Start ziektemodulerende middelen

Beoordeeld: 11-12-2023

Uitgangsvraag

Bij welke patiënten met relapsing remitting MS is het starten van ziektemodulerende middelen geïndiceerd?

Aanbeveling

Adviseer aan alle patiënten met actieve relapsing remitting MS in het afgelopen jaar te starten met een ziektemodulerend middel.

Overweeg initieel een afwachtend beleid* bij:

alle patiënten die het afgelopen jaar geen actieve relapsing remitting MS hebben
bij patiënten met gunstige prognostische factoren

*Bij afwachtend beleid monitor de patiënt klinisch en radiologisch met MRI hersenen bij 3-6 en 12 maanden.

Betrek bij de indicatiestelling voor behandeling met een ziektemodulerend middel de volgende factoren:

Klinisch prognostische factoren:
- ernst van relapse
- mate van herstel
- symptomen herleidbaar tot lokalisaties infratentorieel of myelum
Klinisch gunstige factoren:
- 1 of geen relapse in de eerste 5 jaar ziekte
- EDSS-score <=2 na 5 jaar follow-up
Diagnostisch ongunstig prognostische factoren:
- op MRI scan hersenen een groot aantal (10 of meer) of een groot volume van T2- laesies op voor MS karakteristieke locaties
- gadolinium aankleurende laesies
- laesies infratentorieel en/of myelum
- unieke oligoclonale banden in liquor
Vroeg starten met een ziektemodulerend middel is een gunstig prognostische factor voor ziektebeloop
Zwangerschapswens op korte termijn (binnen een jaar).

Bespreek met de patiënt diens overwegingen voor het wel of niet starten van medicatie en kom samen tot een besluit.

Overwegingen

Waarden en voorkeuren

Er is volgens de richtlijncommissie grote variatie in de voorkeuren van patiënten wat behandelen versus niet behandelen betreft. Shared-decision making is dan ook aangewezen. Shared-decision making is een overlegmodel waarin de behandelend arts patiënten helpt te bepalen wat de beste therapie is die hun waarden en voorkeuren belichaamt (Berger et al., 2018).

Ter info: in het onderzoek van Kremer et al. (2018), een Nederlandse studie, onderzocht men welke aspecten belangrijk zijn in de keuze van ziektemodulerende middelen. Hiervoor liet men neurologen, verpleegkundigen en patiënten dezelfde 27 aspecten scoren. De top 3 waren: effect op ziekteprogressie, effect op kwaliteit van leven en effect op relapse. Voor het aspect veiligheid verschilde de score: veiligheid scoorde op de vierde plaats bij neurologen en MS-verpleegkundigen en plaats acht bij patiënten. De gerapporteerde informatie had betrekking op de gemiddelde patiënt.

Professioneel perspectief

De aanbevelingen in dit hoofdstuk zijn gebaseerd op de klinische en niet-klinische parameters zoals deze in de geadapteerde richtlijn van de Europese werkgroep zijn meegenomen. Hersenatrofie gemeten met MRI wordt in verschillende klinische trials als eindpunt meegenomen. Hoewel deze parameter op groepsniveau verschillen tussen behandelarmen laat zien, heeft deze een grote interindividuele variatie en is derhalve (nog) niet bruikbaar als parameter in de dagelijkse klinische praktijk (Tur et al., 2018). Derhalve komt deze uitkomstmaat door de werkgroep in deze richtlijn niet aan bod. In de Europese richtlijn worden belangrijke uitkomstmaten als kwaliteit van leven en effect op cognitieve beperking niet gerapporteerd.

Verschillende fase 2 en 3 studies onderzochten cognitief functioneren met de Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT, een onderdeel binnen de MSFC) en de Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests (BRB-N). Deze studies (Kalb et al., 2018) laten gemengde resultaten zien, wat waarschijnlijk aan een korte follow-up duur en methodologische problemen te wijten is. Een recent MS Society expert panel adviseerde de Symbol Digit Modalities Test (SDMT) in trial designs mee te nemen om hier extra licht op te werpen (Kalb et al., 2018).

Tur et al. (2018) inventariseerden in een recente review de MS specifieke kwaliteit van leven meetinstrumenten die gebruikt zijn in klinische trials zoals de 29-items MS impact scale (MSIS-29), Patient-reported indices in MS (PRIMUS), en MS Quality of Life-54 (MSQoL-54). De MSIS-29 is niet als uitkomstmaat gebruikt in vergelijkende studies tussen ziektemodulerende therapie en placebo in relapsing remitting MS. Kappos et al. (2006) rapporteren zonder data te tonen dat in de BENEFIT studie de MSQoL-54 in essentie niet veranderde tijdens follow-up van mensen met een klinisch geïsoleerd syndroom en geen verschillen liet zien tussen interferon-b-1b en placebogroep. Calabresi et al. (2014) rapporteerden in de Freedoms II studie geen verschil in PRIMUS of MSQoL-54 tussen fingolimod en placebo-behandelde mensen met relapsing remitting MS. Hoewel meer studies naar niet MS-specifieke kwaliteit van leven gekeken hebben, bieden deze data volgens de werkgroep onvoldoende ondersteuning voor uitspraken over het effect van ziektemodulerende therapieën over MS-specifieke kwaliteit van leven.

Starten of watchful waiting:

Er zijn in verschillende onbehandelde MS cohorten subgroepen geïdentificeerd met een gunstig beloop van hun MS. De gerapporteerde proporties relapse-onset patiënten met een EDSS <3-≤4 na 10-15 jaar follow-up varieert van 26-37.6% met een uitschieter naar 80% (Reynders et al., 2017). Deze subgroepen werden vooral gekarakteriseerd door jonge vrouwen met 1 relapse in de eerste 5 jaar van hun ziekte en een EDSS-score < 2 na 5 jaar vervolg. Omgekeerd lijken dus vooral patiënten met actieve ziekte en progressie at-risk voor accumulatie van beperking. Dit wordt ondersteund door longitudinale cohortstudies, waarin de volgende voorspellers van blijvende beperking geïdentificeerd werden: aantal cerebrale T2 laesies bij begin van ziekte, aanwezigheid van gadolinium aankleurende laesies op moment van diagnose, laesies die infratentorieel en in het myelum gelokaliseerd zijn, piramidale verschijnselen. Het gebruik van ziektemodulerende therapie was in deze cohorten geassocieerd met een lagere kans op blijvende invaliditeit (Barkhof et al., 1997; Jokubaitis et al, 2015; Wattjes et al., 2015; Thompson et al., 2017; Tintoré et al., 2015). Hiermee kan behandeling van actieve ziekte in MS de kans op progressieve beperking en progressieve ziekte wellicht verminderen, al is dit nog nooit aangetoond in fase 3 registratie studies. Enige ondersteuning kan gevonden worden in studies naar het natuurlijk beloop van MS. In niet met ziektemodulerende middelen behandelde relapse-onset cohorten wordt een life-time risico van 50% op secundair progressieve MS beschreven (Tedeholm et al., 2015; Tremlett et al., 2008; Eriksson et al., 2003; Debouverie et al., 2009). In behandelde cohorten ligt deze puntschatting lager: mogelijk een life-time risico van 15-30% (Thompson et al., 2018; Lorscheider et al., 2016; Cree et al., 2016; Trojano et al., 2007). De interpretatie van deze cijfers wordt echter bemoeilijkt door de verschillende definities van secundair progressieve MS.

De werkgroep vindt dat, indien er geen aanwijzingen zijn voor actieve ziekte in het afgelopen jaar, initieel een afwachtend beleid tot de behandelmogelijkheid hoort. Behalve waarden en voorkeuren van de patiënt (zie hierboven), evenals mogelijke nadelige effecten van behandeling (zie hieronder) kunnen ook praktische overwegingen zoals een zwangerschapswens <1 jaar een rol spelen. Indien ervoor gekozen wordt om niet te starten met een ziektemodulerend middel dan is het advies om klinisch en radiologisch de patiënt te monitoren, op aanwijzingen voor actieve ziekte bij anamnese en lichamelijk onderzoek, door o.a. na 3-6 en 12 maanden na diagnose een MRI hersenen (in principe zonder contrast) te herhalen en op basis van de nieuw verkregen gegevens nogmaals het gekozen beleid te evalueren (Wattjes et al. 2015).

Vroeg of laat starten

Indien er wel aanwijzingen voor actieve ziekte zijn, hebben verschillende studies onderzocht of het behandelen versus wachten met therapie van invloed op eerder genoemde eindpunten is.

Extensiestudies waren beschikbaar voor 4 trials met interferon-b. Deze studies lieten zien dat vroeg starten ten opzichte van laat starten leidde tot een lagere annualized relapse rate, minder nieuwe of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 2 en 4 jaar (Kieseier et al., 2015; PRISMS-4, 2001), en geringer aantal studiedeelnemers met verslechterde invaliditeit na een follow-up duur van 2 en 8 jaar (Kieseier et al., 2015; Kappos et al., 2006). Na een follow-up duur van 16 jaar was er weinig verschil tussen de verschillende behandel groepen in de mate van invalditeit, het aantal studiedeelnemers die een EDSS-score van 6 haalden, of het aantal studiedeelnemers die converteerden naar secundair progressieve MS (Ebers et al., 2010).

De enige extensiestudie over glatirameeracetaat met ongeveer 6 jaar follow-up suggereert voordeel van voortdurende behandeling, omdat de deelnemers die in de studie bleven (ca 80%) persisterend een lage annualized relapse rate hielden en ongeveer 70% geen toename in EDSS score (Johnson et al., 2000).

In de enige extensiestudie over teriflunomide was er na een follow-up duur van 9 jaar weinig verschil tussen vroeg en later starten wat betreft de annualized relapse rate, terwijl het percentage studiedeelnemers met verslechterde invaliditeit lager was in de groep die vroeg startte (O’Connor et al., 2016).

Ten aanzien van dimethylfumaraat rapporteerde één extensiestudie na een follow-up duur van 5 jaar dat er weinig verschil was tussen de groepen die vroeg en later startten wat betreft de annualized relapse rate, terwijl het percentage studiedeelnemers met verslechterde invaliditeit lager was in de groep die vroeg startte (Gold et al., 2016).

M.b.t. fingolimod lieten twee extensiestudies zien dat de groep die vroeg startte een lagere annualized relapse rate had, een groter percentage studiedeelnemers bij wie de invaliditeit niet verslechterde, minder nieuwe T2 laesies, gadolinium aankleurende laesies en percentage veranderingen in het hersenvolume na een follow-up duur van 4.5 jaar (Kappos et al., 2015).

De enige extensie studie over cladribine laat geen duidelijke verschil zien tussen de verschillende behandelgroepen (cladribine gevolgd door cladribine, cladribine gevolgd door placebo, placebo gevolgd door cladribine waarvan 2 jaar in fase drie studieverband gevolgd door 2 jaar extensie fase) ten aanzien van aantal studiedeelnemers die relapse vrij waren of kans op bevestigde ziekteprogressie uitgedrukt als bevestigde EDSS progressie (Giovannoni et al. 2018).

Deze extensiestudies tonen vaak nadelen van uitstel van behandeling met ziektemodulerende therapie bij actieve relapsing remitting MS. Hiernaast wordt in prospectieve cohort studies ook een voordeel van vroege behandeling met ziektemodulerende therapie op het risico op nieuwe aanvallen en progressie van EDSS-score gerapporteerd (Tintore et al., 2015) . Derhalve is de werkgroep van mening dat het uitstellen van therapie bij patiënten met actieve ziekte nadelige gevolgen kan hebben en er dus een indicatie is tot het behandelen van relapsing remitting MS patiënten met actieve ziekte.

Therapietrouw en keuzehulp

Voor een doeltreffende behandeling met een ziektemodulerende therapie is therapietrouw van belang. Burks et al. (2017) rapporteerden in een Amerikaanse studie zowel bij orale als geïnjecteerde ziektemodulerende behandelingen een therapietrouw van 73%, waarbij therapietrouw geassocieerd was met een 42% lagere kans op relapses, en 53% lagere kans op ziekenhuisopnames. In een Spaans cohort (Morillo Verdugo et al., 2019) werd een vergelijkbare therapietrouw van 71% gerapporteerd. Hierbij moet onvoldoende doeltreffendheid als reden van therapieontrouw in de interpretatie van deze data meegenomen worden. Deze orde van grootte sluit aan bij cijfers van de WHO (Sabate, 2003), waarbij een gemiddelde therapietrouw van 80% voor chronische medicatie en 20% voor leefstijladviezen wordt gerapporteerd. Behandelaars van mensen met MS schatten in studies bijwerkingen in als de voornaamste reden om medicatie niet in te nemen (86%), terwijl mensen met MS in verschillende real-world studies een scala aan redenen rapporteren, waaronder vergeten van inname, bijwerkingen, ‘behandelmoeheid’, praktische bezwaren m.b.t. injectie, de perceptie van onvoldoende doeltreffendheid, en niet-realistische verwachtingen m.b.t. positieve effecten op symptomen van MS. Een positief effect van een goede counseling vooraf op therapietrouw lijkt daarom aannemelijk. In een recent review paper concluderen Ben-Zacharia et al. (2018) dat er redelijk bewijs is uit vragenlijsten en cohortstudies dat shared decision making therapietrouw in MS bevordert. Gecontroleerde studies laten wisselende resultaten zien, maar worden in betrouwbaarheid beperkt door gebrek aan standaardisatie in definities en meetinstrumenten. Door mensen met MS wordt shared decision making hoog gewaardeerd. In een Amerikaanse studie (Kasper et al., 2008) geeft 90% van de respondenten met MS de voorkeur aan een shared decision making, terwijl 10% een beslissing exclusief door de behandelaar hoger waardeert. De doeltreffendheid van een keuzehulp in dit proces wordt ondersteund door een Cochrane review (Stacey et al., 2011) waarin 86 gecontroleerde studies naar keuzehulpen vergeleken werden. Door gebruik van een keuzehulp hadden deelnemers meer kennis en een betere risicoperceptie, waren meer betrokken bij het overlegproces, en maakten keuzes die beter bij de individuele voorkeuren pasten. Er was een trend zichtbaar naar een gunstig effect op therapietrouw, maar die was niet significant. Gemiddeld genomen duurde een consult bij het gebruik van de keuzehulp 2.5 minuut langer. De werkgroep vindt hierom een gezamenlijk proces van besluitvorming uitgevoerd door een zorgverlener met goede kennis van zaken aan te bevelen, waarbij de keuzehulp zoals de consultkaart een potentieel doeltreffende toevoeging is.

Balans van gewenste en ongewenste effecten

De kwaliteit van bewijs is voor de meeste uitkomstmaten wat betreft tolereerbaarheid en veiligheid (zeer) laag. Dit geldt in wat mindere mate voor de met effectiviteit samenhangende uitkomstmaten. Dit impliceert dat de netto-baten (gewenste versus ongewenste effecten) van de besproken middelen onzeker zijn.

Samenvattend is MS een chronische ziekte waarbij het moeilijk is om voor de individuele patiënt te voorspellen hoe de ziekte zal gaan verlopen. Alle geregistreerde ziektemodulerende medicijnen voor MS hebben een remmend effect op de ziekte, ofschoon de mate van zekerheid hierover varieert van groot tot gering. Ze kunnen allemaal bijwerkingen hebben. Het effect en de bijwerkingen van de medicatie zijn voor de individuele patiënt moeilijk van tevoren te voorspellen. Per patiënt zal op basis van prognostische factoren, comorbiditeit en de voorkeur van de patiënt een beslissing genomen moeten worden over wel/niet starten met een ziektemodulerend middel.

Kosten en middelen

Nederlandse kosteneffectiviteitsstudies voor starten met medicatie versus afwachten zijn de richtlijnwerkgroep niet bekend. In een recente modelleringsstudie gebaseerd op de Nederlandse situatie (Huygens et al., 2021) werd gerapporteerd dat het behandelen van MS met ziektemodulerende therapieën kosten met zich meebrengt, maar dat er hiermee ook een winst in quality-adjusted life years (QALY’s) voor mensen met MS gerealiseerd wordt (Versteegh et al., 2022). Deze modellen zijn vooral gebaseerd op resultaten van klinische trials, waarin vooral patiënten geïncludeerd zijn met klinisch en/of radiologisch actieve ziekte en daarom ook enkel op deze groep van toepassing.

Aanvaardbaarheid en haalbaarheid

Volgens de werkgroep zijn de aanbevelingen haalbaar en aanvaardbaar voor de belangrijkste betrokkenen omdat zij grotendeels aansluiten bij de huidige klinische praktijk.

Rationale

Deze aanbevelingen leggen de nadruk op het zo veel mogelijk voorkomen van onderbehandeling van relevante ziekteactiviteit, maar ook op het voorkomen van overbehandeling bij afwezige ziekteactiviteit. De rol van shared decision making in deze afwegingen en hieruit volgende behandelbeslissingen wordt benadrukt.

Onderbouwing

Achtergrond

Ziektemodulerende therapie kan worden ingezet om het risico op relapses en ziekteprogressie te verminderen. In onderstaande literatuursamenvatting worden de voordelen en nadelen van de verschillende ziektemodulerende middelen ten opzichte van placebo besproken. In de volgende module (2.4.2) worden de relatieve voordelen en nadelen van deze middelen ten opzichte van elkaar besproken.

Voor de definitie van relapsing remitting MS zie ‘Definities en begrippen’.

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

De meeste trials waren multicenter trials en werden door de industrie gesponsord. De middelen interferon-b/peginterferon-β, glatirameeracetaat, teriflunomide, dimethylfumaraat, fingolimod, natalizumab en cladribine werden vergeleken met een placebo.

Studiepopulaties

De studiegrootte varieerde tussen de 301 en 1430. In 70% van de trials was het aantal deelnemers meer dan 1000. Meer vrouwen dan mannen werden geïncludeerd (% vrouwen varieerde van 68% tot 85%). De gemiddelde leeftijd van de studiedeelnemers varieerde van 35 tot 41 jaar. De gemiddelde initiële EDSS-score bij de start van het onderzoek varieerde van 2.4 tot 2.9. De gemiddelde follow-up duur in de studies varieerde van 48 tot 156 weken. Het percentage studiedeelnemers dat eerder een ziektemodulerend middel had gebruikt varieerde van 7.6 tot 75. De gemiddelde ziekteduur varieerde van 1.3 tot 10.6 jaar. In de helft van de studies was dit circa 5 jaar.^[1] De inclusie- en exclusiecriteria die voor de trials werden gehanteerd zijn samengevat in tabel 1.

_{[1]De cijfers kunnen afwijken van de cijfers die in de Europese richtlijntekst worden vermeld. De reden is dat de Europese richtlijntekst geen onderscheid heeft gemaakt tussen placebo gecontroleerde en head-to-head vergelijkingen.}

Tabel 1. Inclusiecriteria gebruikt in 16 RCTs

Inclusie- en exclusiecriteria

Vollmer et al., 2014

BRAVO Study

Inclusion criteria

-age 18–55 years

-diagnosis of RRMS (revised McDonald criteria), and EDSS scores of 0–5.5

-patients must have had at least one relapse in the previous 12 months, two relapses in the previous 24 months, or one relapse in the previous 12–24 months plus one GdE lesion in the previous 12 months.

Exclusion criteria

-progressive forms of MS

-corticosteroid use for relapses in the previous 30 days

-use of experimental drugs, investigational drugs, or immunosuppressive therapy (including mitoxantrone) in the previous 6 months

-use of glatiramer acetate in the previous 2 months; and prior use of natalizumab, laquinimod, cladribine, or any IFNb at any time.

Confavreux et al., 2014

TOWER study

Inclusion criteria

-age 18 to 55 years

-relapsing multiple sclerosis (RRMS) meeting 2005 McDonald criteria, with or without underlying progression

-expanded Disability Status Scale (EDSS) score of 5.5 points or less

-at least one relapse in the previous year or at least two relapses in the previous 2 years, and no relapse in the 30 days before randomization.

Exclusion criteria

-other relevant diseases

-pregnant, breastfeeding, or planned to conceive or father a child during the study

-previously or concomitantly received cytokine therapy, interferon-b, or glatiramer acetate within 3 months of randomization, or use of natalizumab or other immunosuppressive agents.

Calabresi et al., 2014a

ADVANCE study

Inclusion criteria

-diagnosis of RRMS as defined by the McDonald criteria

-age 18–65 years

-a score of 0–5 on the Expanded Disability Status Scale (which ranges from 0 to 10, with higher scores indicating greater disability), and

at least two clinically documented relapses in the previous 3 years, with at least one having occurred within the past 12 months.

Exclusion criteria

-progressive forms of MS

-pre-specified laboratory abnormalities, and

-previous treatment with interferon for MS for more than 4 weeks or discontinuation less than 6 months before baseline.

Calabresi et al., 2014b

FREEDOMS II study

Inclusion criteria

-age 18–55 years

-diagnosed with RRMS according to the 2005 revised McDonald criteria

-one or more confirmed relapses during the preceding year (or two or more confirmed relapses during the previous 2 years)

-expanded Disability Status Scale (EDSS) score of 0–5.5, and no relapse or steroid treatment within 30 days before randomization

-both treatment naive and previously treated patients were included in the study

-previously treated patients if interferon-b or glatiramer acetate therapy was stopped at least 3 months before randomization and natalizumab treatment at least 6 months before randomization.

Exclusion criteria

-clinically significant systemic disease or immune suppression (drug-induced or disease-induced)

-active infection or macular oedema, diabetes mellitus, or a history of malignancy (apart from successfully treated basal or squamous-cell skin carcinoma), and specific cardiac, pulmonary, or hepatic disorders.

Khan et al., 2013

GALA study

Inclusion criteria

-age 18 to 55 years

-a confirmed RRMS diagnosis (according to the revised McDonald criteria16)

-expanded Disability Status Scale (EDSS) score of ≤5.5, and were relapse-free for ≥30 days

-≥ 1 documented relapse in the 12 months prior to screening, ≥ 2 documented relapses in the 24 months prior to screening, or 1 documented relapse between 12 and 24 months prior to screening with at least 1 documented T1 gadolinium (Gd)-enhancing lesion in an MRI performed within 12 months of screening.

Women of childbearing potential were required to practice an acceptable method of birth control.

Exclusion criteria

-progressive forms of MS and previous treatment with GA or any other glatiramoid

-treatment with immunomodulators including interferon-b and intravenous immunoglobulin, within 2 months of screening

-use of immunosuppressive agents, including mitoxantrone and fingolimod, cytotoxic agents, or chronic (>30 days) systemic corticosteroid treatment within 6 months of screening

-treatment with cladribine, natalizumab, or any other monoclonal antibody treatment within 2 years of screening

-known sensitivity to Gd or mannitol

-inability to successfully undergo MRI scanning.

Gold et al., 2012

DEFINE study

Inclusion criteria

-age of 18 to 55 years

-a diagnosis of RRMS as defined according to theMcDonald criteria

-a baseline score of 0 to 5.0 on the Expanded Disability Status Scale and disease activity as evidenced by at least one clinically documented relapse within 12 months before randomization or a brain magnetic resonance imaging (MRI) scan, obtained within 6 weeks before randomization, that showed at least one gadolinium-enhancing lesion.

Exclusion criteria

-progressive forms of MS

-another major disease that would preclude participation in a clinical trial

-abnormal results on prespecified laboratory tests, or

-recent exposure to contraindicated medications.

Fox et al., 2012

CONFIRM trial

Inclusion criteria

-age 18 to 55 years

-diagnosis of RRMS (McDonald criteria)

-a score of 0 to 5 on the Expanded Disability Status Scale and

at least one clinically documented relapse in the previous 12 months or at least one gadolinium-enhancing lesion 0 to 6 weeks before randomization

Exclusion criteria

-progressive forms of MS

-other clinically significant illness

-prespecified laboratory abnormalities, and

prior exposure to glatiramer acetate or contraindicated medications.

O’Connor et al., 2011

TEMSO study

Inclusion criteria

-age 18 to 55 years

-diagnosis of MS (McDonald criteria), and a relapsing clinical course, with or without progression

-a score of 5.5 or lower on the Expanded Disability Status Scale

-at least two clinical relapses in the previous 2 years or one relapse during the preceding year, but no relapses in the 60 days before randomization.

Exclusion criteria

-other systemic diseases, were pregnant

-planned to conceive during the trial period.

Giovannoni et al., 2010

CLARITY study

Inclusion criteria

-a diagnosis of RRMS (according to the McDonald criteria)

-lesions consistent with MS on magnetic resonance imaging (MRI) (according to the Fazekas criteria)

-at least one relapse within 12 months before study entry

-a score of no more than 5.5 on the Kurtzke Expanded Disability Status.

Exclusion criteria

-two or more previous disease-modifying therapies failed or immunosuppressive therapy at any time before study entry or cytokine based therapy, intravenous immunoglobulin therapy, or plasmapheresis within 3 months before study entry

-abnormal results on hematologic testing (a platelet or neutrophil count below the lower limit of the normal range or a leukocyte count of half the lower limit of the normal range) within 28 days before study entry

-a disorder that could compromise immune function (including systemic disease or infection with the human immunodeficiency virus or human T-cell lymphotropic virus), or

a relapse within 28 days before study entry.

Kappos et al., 2010

FREEDOMS study

Inclusion criteria

-age of 18 to 55 years

-a diagnosis of MS, according to the revised McDonald criteria

-a relapsing–remitting course

-one or more documented relapses in the previous year or two or more in the previous

2 years, and

a score of 0 to 5.5 on the Expanded Disability Status Scale

-interferon-b or glatiramer acetate therapy had to have been stopped 3 or more months before randomization.

Exclusion criteria

-relapse or corticosteroid treatment within 30 days before randomization

-active infection, macular edema, diabetes mellitus, immune suppression (drug- or disease-induced), or clinically significant systemic disease.

Polman et al., 2006

AFFIRM study

Inclusion criteria

-age of 18 to 50 years

-diagnosis of RRMS;

-a score of 0 to 5.0 on the Expanded Disability Status Scale (EDSS),

-undergone magnetic resonance imaging (MRI) showing lesions consistent with MS; and

-at least one medically documented relapse within the 12 months before the study began.

Exclusion criteria

-primary progressive, secondary progressive, or progressive RRMS

-a relapse within 50 days before the administration of the first dose of the study drug,

-treatment with cyclophosphamide or mitoxantrone within the previous year, or treatment with interferon-b, glatiramer acetate, cyclosporine, azathioprine, methotrexate, or intravenous immunoglobulin within the previous 6 months,

-treatment with interferon-b, glatiramer acetate, or both for more than six months.

PRISMS 1998

Inclusion criteria

-at least two relapses in the preceding 2 years and had Kurtzke EDSS scores of 0–5.0

Exclusion criteria

-any previous systemic treatment with interferons, lymphoid irradiation, or cyclophospamide, or with other immunomodulatory or immunosuppressive treatments in the preceding 12 months.

Jacobs et al., 1996

MSCRG study

Inclusion criteria

-definite MS for at least 1 year,

-baseline Expanded Disability Status Score of 1.0 to 3.5 inclusive,

-at least 2 documented exacerbations in the prior 3 years,

-no exacerbations for at least 2 months at study entry, and

age 18 to 55 years

Our definition of RRMS included patients with complete remissions (returned to baseline pre-exacerbation disability status) and patients with incomplete remissions (did not return to their baseline pre-exacerbation disability status because of new residua).

Exclusion criteria

-prior immunosuppressant or interferon therapy, adrenocorticotropic hormone or corticosteroid treatment within 2 months of study entry,

-pregnancy or nursing,

-an unwillingness to practice contraception,

-the presence of chronic-progressive MS, or any disease other than MS compromising organ function.

Johnson et al., 1995

DEFINE trial

Inclusion criteria

-all patients met the criteria of clinically definite MS or laboratory supported definite MS

-male and female patients between the ages of 18 and 45 years were eligible

-they were all ambulatory with an EDSS score of 0 through 5.0

-a history of at least two clearly identified and documented relapses in the 2 years prior to entry,

-onset of the first relapse at least 1 year before randomization, and

a period of neurologic stability and freedom from corticosteroid therapy of at least 30 days prior to entry.

Exclusion criteria

-ever received copolymer 1 or previous immunosuppressive therapy with cytotoxic chemotherapy (azathioprine, cyclophosphamide, or cyclosporine) or lymphoid irradiation.

-pregnancy or lactation,

-insulin-dependent diabetes mellitus,

-positive HIV or HTLV-I serology,

-evidence of Lyme disease, or

-required use of aspirin or chronic nonsteroidal anti-inflammatory drugs during the course of the trial.

IFNB MS

Group, 1993

Inclusion criteria

- ages of 18 and 50 years,

- ambulatory with Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) scores of 5.5 or less, and

- at least two acute exacerbations during the previous 2 years.

- clinically stable for at least 30 days before entry and received no ACTH or prednisone during this period.

Exclusion criteria

-Prior treatment with azathioprine or cyclophosphamide.

*Een studie (Fox et al., 2012) had naast placebo twee behandelarmen met verschillende middelen (dimethylfumaraat en glatirameeracetaat) en telt als 2 RCTs mee.

Interventies

Deze zijn samengevat in tabel 2.

Tabel 2 Interventies

Eerste auteur, jaar van publicatie (follow-up duur)	Geneesmiddel	Toedieningsweg	Dosering	Controle
Vollmer et al., 2014 (follow-up: 152 wk)	Interferon b-1a	Intramusculair	30 µg 1x/week	placebo
PRISMS 1998 (follow-up: 104 wk)	Interferon b-1a	Subcutaan	44µg 3x/week	placebo
Jacobs et al., 1996; (follow-up: 52 wk)	Interferon b-1a	Intramusculair	30 µg 1x/week	placebo
IFNB MS Group, 1993 (follow-up: 156 wk)	Interferon b-1b	Subcutaan	1.6 milj. IE om de dag	placebo
Calabresi et al., 2014a (follow-up: 48 wk)	Peginterferon b-1a	Subcutaan	125 µg om de 2 weken	placebo
Khan et al., 2013 (follow-up: 52 wk)	Glatirameeracetaat	Subcutaan	40 mg 3x/week	placebo
Fox et al., 2012 (follow-up: 104 wk)	Glatirameeracetaat	Subcutaan	20 mg/dag	placebo
Johnson et al., 1995; (follow-up: 104 wk)	Glatirameeracetaat	Subcutaan	20 mg/dag	placebo
Confavreux et al., 2014; (follow-up: 104 wk)	Teriflunomide	Oraal	14mg/dag	placebo
O'Connor et al., 2011 (follow-up: 104 wk)	Teriflunomide	oraal	14mg/dag	placebo
Fox et al., 2012 (follow-up: 104 wk)	Dimethylfumaraat	Oraal	240 mg/2x daags	placebo
Gold et al., 2012 (follow-up: 104 wk)	Dimethylfumaraat	Oraal	240 mg/2x daags	placebo
Calabresi et al., 2014b (follow-up: 104 wk)	Fingolimod	Oraal	0.5 mg/dag	placebo
Kappos et al., 2010 (follow-up: 104 wk)	Fingolimod	Oraal	0.5 mg/dag	placebo
Polman et al., 2006 (follow-up: 104 wk)	Natalizumab	intraveneus	300 mg om de 4 weken	placebo
Giovannoni et al, 2010 (follow-up: 96 wk)	Cladribine	oraal	1. Cladribine tabletten (2 kuren van 3.5 mg per kg lichaamsgewicht gevolgd door 2 kuren met placebo in de eerste 48 weken; in de tweede periode van 48 weken 2 kuren) 2. Cladribine (4 kuren van 5.25 mg per kg lichaamsgewicht in de eerste 48 weken; in de tweede periode van 48 weken 2 kuren)	placebo

Review 1: Interferon versus placebo[2]

_{[2] Conform de Europese richtlijn zijn alle soorten interferon samengenomen.}

Klinische effectiviteit

1.1 “Annualized Relapse Rate”

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014; Vollmer et al.2014) rapporteerden over de annualized relapse rate (ARR). (Peg)Interferon-β verminderde in vergelijking met een placebo de ARR met 0.1 (95% BI: 0.04 tot 0.16 minder).

Figuur 1.1 Annualised relapse rate interferon versus placebo (48-104 weeks’ follow-up)

1.2 Proportie vrij van een relapse

Vijf RCTs onderzochten deze uitkomstmaat. Drie RCTs (PRISMS, 1998; Jacobs et al., 1996; INFB MS group, 1993) rapporteerden over de proportie patiënten die na 104 weken vrij van een relapse waren gebleven. Calabresi (2014a) rapporteerde over de proportie patiënten die na 48 weken vrij van een relapse waren gebleven, Vollmer (2014) rapporteerde over de proportie patiënten die na 156 weken vrij van een relapse waren gebleven. De resultaten zijn in tabel 1 samengevat. Gebruik van interferon-β zorgde er in deze studies voor dat meer patiënten vrij bleven van een relapse: ca. 8-13% meer dan de patiënten die een placebo kregen in een tijdsbestek van 48 tot 156 weken.

Tabel 1. Proportie patiënten vrij van een relapse; interferon-β versus placebo

Follow-up duur	Proportie vrij van een relapse		Relatieve toename proportie vrij van een relapse interferon-β vs. Placebo
Follow-up duur	Interferon-β	Placebo
48 weken	82.4%	71.6%	RR: 1.15 (95% BI: 1.08-1.23)
104 weken	31.1%	18.3%	RR: 1.73 (95% BI: 1.35-2.21)
156 weken	21.8%	13.8%	RR: 1.58 (95% BI: 0.91-2.74)

Figuur 1.2 Proportie vrij van een relapse interferon versus placebo (48-104 weeks’ follow-up)

1.3 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)

Drie RCTs onderzochten deze uitkomstmaat. Twee RCTs met een follow-up duur van 104 weken (Vollmer et al., 2014; Jacobs et al., 1996) rapporteerden over de proportie patiënten met toenemende invaliditeit die na 6 maanden werd bevestigd. Calabresi (2014a) rapporteerde over de proportie patiënten met toenemende invaliditeit die na 3 maanden werd bevestigd met een follow-up duur van 48 weken, Vollmer (2014) rapporteerde over de proportie patiënten met toenemende invaliditeit met een follow-up duur van 156 weken. De resultaten zijn in tabel 2 samengevat. Gebruik van interferon-β zorgde er in deze studies voor dat bij minder patiënten de invaliditeit toenam: ca. 4-12% minder dan bij patiënten die een placebo kregen.

Tabel 2. Proportie patiënten met toenemende invaliditeit; interferon-β versus placebo

Bevestigd na hoeveel maanden	Proportie patiënten met toenemende invaliditeit		Reductie risico op toenemende invaliditeit interferon-β vs. Placebo
	Interferon-β	placebo
Bevestigd na 3 maanden	6.1%	10%	RR: 0.61 (95% BI: 0.39-0.93)
Bevestigd na 6 maanden	10%	14%	RR: 0.71 (95% BI: 0.51-0.98)
Niet bevestigd	26.6%	39%	RR: 0.68 (95% BI: 0.47-0.98)

Figuur 1.3 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in EDSS interferon versus placebo (48-104 weeks’ follow-up)

Effectiviteit-niet klinisch

1.4 Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies

Twee RCTs onderzochten deze uitkomstmaten. Calabresi (2014a) rapporteerde over het aantal nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies. Patiënten die interferon-β kregen, hadden in vergelijking met patiënten die een placebo kregen, gemiddeld 7.3 laesies minder (95% BI: 5.75-8.85). PRISMS (1998) rapporteerde over het aantal patiënten die vrij waren van nieuwe of groter wordende T2 laesies. 24.8% van de patiënten die interferon-β kregen, waren vrij van nieuwe of groter wordende T2 laesies. Bij patiënten die een placebo kregen, was dit percentage 8.7. In relatieve termen: RR=2.8 (95% BI: 1.69-4.63).

1.5 Gadolinium aankleurende laesies (gemiddeld aantal; aantal patiënten zonder deze laesies; aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies; cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies)

Een RCT (Vollmer et al., 2014) rapporteerde over het cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies. Bij patiënten die interferon-β kregen was het cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies na 12 en 24 maanden 1.44 minder (95% BI: 0.91-1.97) dan bij patiënten die een placebo kregen.

Tolereerbaarheid en veiligheid

1.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen of om willekeurige reden (zoals gerapporteerd in Europese richtlijn)

Drie RCTs (Vollmer et al., 2014; PRISMS, 1998; Jacobs et al., 1996) rapporteerden over studieuitval vanwege bijwerkingen na een follow-up duur van 104 weken, zie figuur 1.4. Twee RCTs (Vollmer et al., 2014; PRISMS, 1998) rapporteerden over studieuitval om willekeurige redenen na een follow-up duur van 104 weken vanwege bijwerkingen, zie figuur 1.5. Een RCT (Calabresi et al., 2014a) rapporteerde over studieuitval vanwege bijwerkingen en om een willekeurige reden na een follow-up duur van 48 weken. Een RCT (IFNB MS group, 1993) rapporteerde over het studieuitval vanwege bijwerkingen en om een willekeurige reden na een follow-up duur van 156 weken. De resultaten zijn in tabel 3 samengevat. Gebruik van interferon-β zorgde er in deze studies voor dat bijna 2 tot 5 keer zo veel patiënten die interferon-β gebruikten stopten met deelname aan de studie vanwege bijwerkingen. Op stoppen om een willekeurige reden lijkt gebruik van interferon-β minder effect te hebben.

Tabel 3. Uitkomsten met betrekking tot studieuitval vanwege bijwerkingen of anderszins (interferon-β vs. placebo)

Uitkomstmaten	Risicoverschil (interferon-β vs. placebo)	Relatieve risico (RR; 95% BI) (interferon-β vs. placebo)
Studieuitval vanwege bijwerkingen (follow-up 48 weken; 1 studie; n=1012)	3.7%	4.69 (1.8-12.19)
Studieuitval vanwege bijwerkingen (follow-up 104 weken; 3 studies; n=1630)	2.1%	1.72 (1.04-2.86)
Studieuitval vanwege bijwerkingen (follow-up 156 weken; 1 studie; n=247)	6.5%	4.96 (1.11-22.17)
Studieuitval om willekeurige reden (follow-up 48 weken; 1 studie; n=1012)	5.7%	1.64 (1.15-2.34)
Studieuitval om willekeurige reden (follow-up 104 weken; 2 studies; n=1458)	-3.7%	0.84 (0.65-1.07)
Studieuitval om willekeurige reden (follow-up 156 weken; 1 studie; n=247)	-1.0%	0.95 (0.57-1.59)

Figuur 1.4 Studieuitval vanwege bijwerkingen interferon versus placebo (104 weeks’ follow-up)

Figuur 1.5 Studieuitval vanwege willekeurige reden interferon versus placebo (104 weeks’ follow-up)

Infecties, mortaliteit, neoplasmata (alle), maligniteiten

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.

Kwaliteit van bewijs

In deze studies waren nog niet de relapsing remitting MS patiënten conform 2017 Mc Donald criteria vertegenwoordigd bij wie MS kan worden gediagnosticeerd door spreiding in tijd te vervangen door aanwezig zijn van unieke oligoclonale banden in liquor. Inclusie van deze patiënten zou de uitkomsten annualized relapse rate, progressie van invaliditeit en vrij van relapses in deze studies wellicht hebben beïnvloed. De werkgroep meent dat het effect op deze uitkomsten niet dusdanig groot is dat er sprake is van een ernstige mate van indirect bewijs. De werkgroep heeft om die reden dan ook niet afgewaardeerd.

1.1 Annualized relapse rate bij een follow-up duur van 48-104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (detectiebias en performance bias).

1.2a Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 48 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is afgewaardeerd met één niveau vanwege ernstige risk of bias (detectiebias).

1.2b Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 104 en 156 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’) en met één niveau vanwege ernstige risk of bias (onduidelijk randomisatieprocedure en blindering van randomisatie, en mogelijk selectieve rapportage van uitkomsten).

1.3 Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 48, 104 en 156 weken

1.4a Nieuwe of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 48 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (detectiebias).

1.4b Vrij van nieuwe of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (ernstig risico op selectieve rapportage van uitkomsten) en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal events).

1.5 Cumulatieve gadolinium aankleurende laesie bij een follow-up duur van 12 en 24 maanden

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (performance bias).

1.6a Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 48 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’).

1.6b Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 104 en 156 weken

1.6c Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 48 en 104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’).

1.6d Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 156 weken

Conclusies interferon versus placebo bij patiënten met relapsing remitting MS

1.1 Annualized relapse rate bij een follow-up duur van 48-104 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48-104 weken voor de annualized relapse rate gemiddeld 0.1 relapse (95% BI: 0.04 tot 0.16 minder) per patiënt per jaar minder zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bronnen: Calabresi et al., 2014; Vollmer et al.2014

1.2a Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 48 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48 weken voor de proportie patiënten vrij van relapse een toename van het relatieve effect zien met 15% (RR: 1.15; 95% BI: 1.08-1.23) en een risicoverschil van 107 patiënten vrij van relapse meer per 1000 (95% BI: 57 meer tot 165 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bronnen: Calabresi et al., 2014

1.2b Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 104 en 156 weken

Laag

GRADE

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 en 156 weken voor de proportie patiënten vrij van relapse een toename van het relatieve effect zien met 73% (RR: 1.73; 95% BI: 1.35-2.21) respectievelijk 58% (RR: 1.58; 95% BI: 0.91-2.74), en een risicoverschil van 134 patiënten vrij van relapse meer per 1000 (95% BI: 64 meer tot 222 meer) respectievelijk 80 meer per 1000 (95% BI: 12 minder tot 240 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

Bronnen: PRISMS, 1998; Jacobs et al., 1996; INFB MS group, 1993; Vollmer et al., 2014

1.3 Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 48, 104 en 156 weken

Laag

GRADE

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48, 104 en 156 weken voor toenemende invaliditeit een vermindering van het relatieve risico zien met 39% (RR: 0.61; 95% BI: 0.39-0.93), 29% (RR: 0.71; 95% BI: 0.51-0.98) en 32% (RR: 0.68; 95% BI: 0.47-0.98), en een risicoverschil van 39 patiënten met toenemende invaliditeit minder (95% BI: 7 minder tot 61 minder), 41 patiënten met toenemende invaliditeit minder (95% BI: 3 minder tot 68 minder) en 125 patiënten met toenemende invaliditeit minder per 1000 (95% BI: 8 minder tot 207 minder) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

Bronnen: Vollmer et al., 2014; Jacobs et al., 1996; Calabresi et al., 2014

1.4a Nieuwe of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 48 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48 weken voor nieuwe of groter wordende T2 laesies gemiddeld 7.3 laesies minder (95% BI: 5.75-8.85) zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bron: Calabresi et al., 2014a

1.4b Vrij van nieuwe of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 104 weken

Laag

GRADE

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor de proportie vrij van nieuwe of groter wordende T2 laesies een toename van het relatief effect zien met 180% (RR: 2.8; 95% BI: 1.69-4.63) en een risicoverschil van 157 patiënten vrij van nieuwe of groter wordende T2 laesies meer per 1000 (95% BI: 60 meer tot 316 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

Bron: PRISMS, 1998

1.5 Cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 12 en 24 maanden

Redelijk

GRADE

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 12-24 maanden voor het cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies 1.44 laesies minder (95% BI: -1.97;-0.91) zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bron: Vollmer et al., 2014

1.6a Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 48 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48 weken voor studieuitval vanwege bijwerkingen een bijna vijfvoudige toename van het relatieve risco zien (RR: 4.69; 95% BI: 1.8-12.19) en een risicoverschil van 37 patiënten meer met studieuitval vanwege bijwerkingen per 1000 (95% BI: 8 meer tot 112 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bron: Calabresi et al., 2014a

1.6b Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 104 en 156 weken

Laag

GRADE

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 en 156 weken voor studieuitval vanwege bijwerkingen een toename van het relatieve risico zien met 72% (RR: 1.72; 95% BI: 1.04-2.86) respectievelijk een bijna vijfvoudige toename van het relatieve risco (RR: 4.96; 95% BI: 1.11-22.17) en een risicoverschil van 23 patiënten meer met studieuitval vanwege bijwerkingen (95% BI: 1 meer tot 59 meer) respectievelijk 64 patiënten meer per 1000 (95% BI: 2 meer tot 344 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

Bronnen: Vollmer et al., 2014; PRISMS, 1998; Jacobs et al., 1996; IFNB MS group, 1993

1.6c Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 48 en 104 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48 en 104 weken voor studieuitval om willekeurige reden een toename van het relatieve risico zien met 64% (RR:1.64; 95% BI: 1.15-2.34) respectievelijk een afname van het relatieve risico met 16% (RR: 0.84; 95% BI: 0.65-1.07) en een risicoverschil van 56 patiënten meer met studieuitval om willekeurige reden (95% BI: 13 meer tot 118 meer) respectievelijk 27 patiënten minder per 1000 (95% BI: 60 minder tot 12 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bronnen: Vollmer et al., 2014; PRISMS, 1998; Jacobs et al., 1996; IFNB MS group, 1993

1.6d Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 156 weken

Laag

GRADE

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 156 weken voor studieuitval om willekeurige reden een afname van het relatieve risico zien met 5% (RR: 0.95; 95% BI: 0.57-1.59) en een risicoverschil van 10 patiënten minder met studieuitval om willekeurige reden per 1000 (95% BI: 84 minder tot 115 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

Bronnen: IFNB MS group, 1993

Review 2: Glatirameeracetaat versus placebo

Klinische effectiviteit

2.1“Annualized Relapse Rate”

Twee RCTs (Fox et al., 2012; Khan et al., 2013) rapporteerden over de annualized relapse rate (ARR). Glatirameeracetaat verminderde in vergelijking met een placebo de ARR met 0.14 (95% BI: -0.21;-0.06), zie figuur 2.1.

Figuur 2.1 Annualised relapse rate glatirameer versus placebo (52-96 weeks’ follow-up)

2.2 Proportie vrij van een relapse

Drie RCTs (Johnson et al., 1995; Fox et al., 2012; Khan et al., 2013) rapporteerden over de proportie patiënten die na 52-104 weken vrij van een relapse waren gebleven. Patiënten die naar glatirameeracetaat waren gerandomiseerd bleven in deze studies in een tijdsbestek van 52 tot 104 weken meer vrij van een relapse: de relatieve toename was 17% (RR: 1.17; 95% BI: 1.10-1.24), het risicoverschil 9.8% (95% BI: 5.8 meer tot 13.9 meer) vergeleken met patiënten met een placebo, zie figuur 2.2.

Figuur 2.2 Proportie vrij van een relapse glatirameer versus placebo (52-104 weeks’ follow-up)

2.3 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)

Twee RCTs (Johnson et al., 1995; Fox et al., 2012) rapporteerden over de proportie patiënten met toenemende invaliditeit na een follow-up duur van 96-104 weken, zie figuur 2.3. Johnson (1995) rapporteerde over de proportie patiënten met toenemende invaliditeit na een follow-up duur van 128 weken. De resultaten zijn in tabel 4 samengevat. Glatirameeracetaat zorgde er in deze studies voor dat bij minder patiënten de invaliditeit toenam: ca. 3-6% minder dan bij patiënten die een placebo kregen.

Tabel 4. Proportie patiënten met toenemende invaliditeit; glatirameeracetaat versus placebo

Follow-up duur	Proportie patiënten met toenemende invaliditeit		Reductie risico op toenemende invaliditeit glatirameeracetaat vs. placebo
Follow-up duur	Glatirameeracetaat	placebo
96-104 weken	17.3%	20.0%	RR: 0.86 (95% BI: 0.66-1.11)
128 weken	23.2%	29.4%	RR: 0.79 (95% BI: 0.52-1.20)

Figuur 2.3 Toenemende invaliditeit glatirameeracetaat versus placebo (96-104 weeks’ follow-up)

Effectiviteit-niet klinisch

2.4 Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies

Een RCT (Fox et al., 2012) rapporteerde over het aantal nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies. Patiënten die glatirameeracetaat kregen, hadden in vergelijking met patiënten die een placebo kregen, gemiddeld 9.4 laesies minder (95% BI: -14.26;- 4.54) bij een follow-up duur van 96 weken.

2.5 Gadolinium aankleurende laesies (gemiddeld aantal; aantal patiënten zonder deze laesies; aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies; cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies)

Een RCT (Fox et al., 2012) rapporteerde over het gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 96 weken. Patiënten die glatirameeracetaat kregen, hadden in vergelijking met patiënten die een placebo kregen, gemiddeld 1.3 gadolinium aankleurende laesies minder (95% BI: -2.26; -0.34).

Een RCT (Khan et al., 2013) rapporteerde over het cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 52 weken. Patiënten die glatirameeracetaat kregen, hadden in vergelijking met patiënten die een placebo kregen, gemiddeld 0.73 laesies minder (95% BI: -1.15;-0.31). Over het aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies en het aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijn en bijlagen.

Tolereerbaarheid en veiligheid

2.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen of om willekeurige reden (zoals gerapporteerd in Europese richtlijn)

Drie RCTs onderzochten deze uitkomstmaten. Twee RCTs (Fox et al., 2012; Johnson et al., 1995) rapporteerden over studieuitval vanwege bijwerkingen en over studieuitval om een willekeurige reden na een follow-up duur van 96-104 weken. Kahn (2013) rapporteerde over studieuitval vanwege bijwerkingen of om een willekeurige reden na een follow-up duur van 52 weken. De resultaten zijn in tabel 5 samengevat. Een eenduidig beeld levert dit niet op. De studies die 2 jaar duurden laten wel zien dat glatirameeracetaat het risico op stoppen met een factor 2 à 3 verhoogt.

Tabel 5. Uitkomsten met betrekking tot studieuitval vanwege bijwerkingen of anderszins (glatirameeracetaat vs. placebo)

Uitkomstmaten	Risicoverschil (glatirameeracetaat vs. placebo)	Relatieve risico (RR; 95% BI) (glatirameeracetaat vs. placebo)
Studieuitval vanwege bijwerkingen (follow-up 96-104 weken; 2 studies; n=1655)	2.0%	2.63 (1.17-5.90)
Studieuitval vanwege bijwerkingen (follow-up 52 weken; 1 studie; n=723)	-0.2%	0.92 (0.39-2.13)
Studieuitval om willekeurige reden (follow-up 96-104 weken; 2 studies; n=1655)	-3.0%	0.86 (0.66-1.11)
Studieuitval om willekeurige reden (follow-up 52 weken; 1 studie; n=723)	2.2%	1.32 (0.89-1.97)

Figuur 2.4 Studieuitval vanwege willekeurige redenen glatirameeracetaat versus placebo (96-104 weeks’ follow-up)

Figuur 2.5 Studieuitval vanwege bijwerkingen glatirameeracetaat versus placebo (96-104 weeks’ follow-up)

2.7 Infecties, mortaliteit, neoplasmata (alle), maligniteiten

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen. Voor aanvullende infromatie zie SmPC van betreffende medicijn en tabel in hoofdstuk 2.3.2.

Kwaliteit van bewijs

2.1 Annualized relapse rate bij een follow-up duur van 52-96 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (performance bias, redenen voor uitval verschillen tussen behandel- en placebogroep).

2.2 Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 52-96 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (performance bias, redenen voor uitval verschillen tussen behandel- en placebogroep, en selectieve rapportage van uitkomsten).

2.3 Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 96-104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’) en met één niveau vanwege ernstige risk of bias (performance bias, redenen voor uitval verschillen tussen behandel- en placebogroep, en selectieve rapportage van uitkomsten).

2.4 Nieuwe of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 96 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal events) en met één niveau vanwege ernstige risk of bias (performance bias, redenen voor uitval verschillen tussen behandel- en placebogroep).

2.5a Gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 96 weken

2.5b Cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 52 weken

De kwaliteit van bewijs is hoog.

2.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 52 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’).

2.7 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 96-104 weken

2.8 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 52 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’).

2.9 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 96-104 weken

Conclusies glatirameeracetaat versus placebo

2.1 Annualized relapse rate bij een follow-up duur van 52-96 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 52-96 weken voor de annualized relapse rate gemiddeld 0.14 relapses minder (95% BI: -0.21;-0.06) per patiënt per jaar zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bronnen: Fox et al., 2012; Khan et al., 2013

2.2 Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 52-96 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 52-96 weken voor de proportie patiënten vrij van relapse een toename van het relatieve effect zien met 17% (RR: 1.17; 95% BI: 1.10-1.24) en een risicoverschil van 98 patiënten vrij van relapse meer per 1000 (95% BI: 58 meer tot 139 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bronnen: Johnson et al., 1995; Fox et al., 2012; Khan et al., 2013

2.3 Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 96-104 en 128 weken

Laag

GRADE

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96-104 en 128 weken voor toenemende invaliditeit een vermindering van het relatieve risico zien met 14% (RR: 0.86; 95% BI: 0.66-1.11) respectievelijk 21% (RR: 0.79; 95% BI: 0.52-1.20) en een risicoverschil van 28 patiënten minder (95% BI: 68 minder tot 22 meer) respectievelijk 62 patiënten minder met toenemende invaliditeit per 1000 (95% BI: 141 minder tot 59 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

Bronnen: Johnson et al., 1995; Fox et al., 2012

2.4 Nieuwe of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 96 weken

Laag

GRADE

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96 weken voor nieuwe of groter wordende T2 laesies gemiddeld 9.4 laesies minder (95% BI: -14.26;-4.54) zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

Bron: Fox et al., 2012

2.5a Gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 96 weken

Laag

GRADE

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96 weken voor het gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies gemiddeld 1.3 laesies minder (95% BI: -2.26; -0.34) zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

Bron: Fox et al., 2012

2.5b Cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 52 weken

Hoog

GRADE

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 52 weken voor het cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies gemiddeld 0.73 laesies minder (95% BI: -1.15; -0.31) zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt dicht bij het geschatte effect).

Bron: Khan et al., 2013

2.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 52 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 52 weken een vermindering van het relatieve risico zien met 8% (RR: 0.92; 95% BI: 0.39-2.13) en een risicoverschil van 2 patiënten minder met studieuitval vanwege bijwerkingen per 1000 (95% BI: 18 minder tot 34 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bronnen: Fox et al., 2012; Johnson et al., 1995

2.7 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 96-104 weken

Laag

GRADE

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96-104 weken bijna een verdrievouding van het relatieve risico zien (RR: 2.63; 95% BI: 1.17-5.90) en een risicoverschil van 19 patiënten meer met studieuitval vanwege bijwerkingen per 1000 (95% BI: 2 meer tot 58 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

Bronnen: Fox et al., 2012; Johnson et al., 1995

2.8 Studieuitval om een willekeurige reden bij een follow-up duur van 52 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 52 weken een toename van het relatieve risico zien met 32% (RR: 1.32; 95% BI: 0.89-1.97) en een risicoverschil van 22 patiënten meer met studieuitval om een willekeurige reden per 1000 (95% BI: 7 minder tot 65 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bron: Kahn et al., 2013

2.9 Studieuitval om een willekeurige reden bij een follow-up duur van 96-104 weken

Laag

GRADE

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96-104 weken een vermindering van het relatieve risico zien met 14% (RR: 0.86; 95% BI: 0.66-1.11) en een risicoverschil van 28 patiënten minder met studieuitval om een willekeurige reden per 1000 (95% BI: 68 minder tot 22 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

Bron: Kahn et al., 2013

Review 3: Teriflunomide versus placebo

Klinische effectiviteit

3.1 “Annualized Relapse Rate”

Twee RCTs (Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011) rapporteerden over de annualized relapse rate (ARR). Teriflunomide verminderde in vergelijking met een placebo de ARR met 0.18 (95% BI: 0.11-0.24) ten opzichte van placebo bij een follow-up duur van 48 tot 108 weken, zie figuur 3.1.

Figuur 3.1 Annualised relapse rate teriflunomide versus placebo (48-108 weeks’ follow-up)

3.2 Proportie vrij van een relaps

Twee RCTs (Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011) rapporteerden over de proportie patiënten die na 48-108 weken vrij van een relapse waren gebleven. Patiënten die naar teriflunomide waren gerandomiseerd bleven in deze studies in een tijdsbestek van 48 tot 108 weken meer vrij van een relapse: ca. 13% verschil met patiënten met een placebo (RR: 1.25; 95% BI: 1.16-1.36).

Figuur 3.2 Proportie vrij van een relapse teriflunomide versus placebo (48-108 weeks’ follow-up)

3.3 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)

Twee RCTs (Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011) rapporteerden over de proportie patiënten met toenemende invaliditeit na een follow-up duur van 104-108 weken. Teriflunomide zorgde er in deze studies voor dat bij minder patiënten de invaliditeit toenam: ca. 5-6% minder dan bij patiënten die een placebo kregen (RR: 0.76; 95% BI: 0.62-0.93).

Figuur 3.3 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in EDSS teriflunomide versus placebo (48-108 weeks’ follow-up)

Effectiviteit-niet klinisch

3.4 Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en bijlagen.

3.5 Gadolinium aankleurende laesies (gemiddeld aantal; aantal patiënten zonder deze laesies; aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies; cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies)

Een RCT (O’Connor et al., 2011) rapporteerde over het gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 108 weken. Patiënten die teriflunomide kregen, hadden in vergelijking met patiënten die een placebo kregen, gemiddeld 1.07 gadolinium aankleurende laesies minder (95% BI: 0.74-1.40) bij een follow-up duur van 108 weken. In de Europese richtlijntekst en bijlagen werd niet gerapporteerd over het aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies, aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies en het cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies.

Tolereerbaarheid en veiligheid

3.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen of om willekeurige reden (zoals gerapporteerd in Europese richtlijn)

Twee RCTs (Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011) rapporteerden over studieuitval vanwege bijwerkingen en over studieuitval om een willekeurige reden na een follow-up duur van 48-108 weken. De resultaten zijn in tabel 6 samengevat. Volgens deze studies verhoogt teriflunomide het risico op stoppen vanwege bijwerkingen met een factor 1.5 à 2, en heeft teriflunomide geen effect op stoppen om een willekeurige reden.

Tabel 6. Uitkomsten met betrekking tot studieuitval vanwege bijwerkingen of anderszins (teriflunomide vs. placebo)

Uitkomstmaten	Risicoverschil (teriflunomide vs. placebo)	Relatieve risico (RR; 95% BI) (teriflunomide vs. placebo)
Studieuitval vanwege bijwerkingen (follow-up 48-108 weken; 2 studies; n=1482)	5.9%	1.77 (1.02-3.07)
Studieuitval om willekeurige reden (follow-up 48-108 weken; 2 studies; n=1482)	-0.2%	1.0 (0.86-1.16)

Figuur 3.4 Studieuitval om willekeurige redenen teriflunomide versus placebo (48-108 weeks’ follow-up)

3.7 Infecties

Twee RCTs (Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011) rapporteerden over infecties bij een follow-up duur van 48-108 weken. Patiënten die teriflunomide kregen hadden in vergelijking met placebo minder infecties: een risicoverschil van 5.8% (RR 0.85; 95% BI: 0.75-0.98).

Figuur 3.5 Risico op infecties teriflunomide versus placebo (48-108 weeks’ follow-up)

3.8 Mortaliteit

Een RCT (Confavreux et al., 2014) rapporteerde over mortaliteit bij een follow-up duur van 48 weken. Teriflunomide had in vergelijking met placebo geen effect op de mortaliteit (RR 1.0; 95% BI: 0.99-1.01).

3.9 Neoplasmata (alle), maligniteiten

Twee RCTs (Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011) rapporteerden over neoplasmata bij een follow-up duur van 48-108 weken. Teriflunomide had in vergelijking met placebo geen effect op het optreden van neoplasmata volgens deze studies (RR 1.0; 95% BI: 0.99-1.01).

Figuur 3.6 Risico op kanker teriflunomide versus placebo (48-108 weeks’ follow-up)

In de Europese richtlijn en bijlagen wordt niet separaat over maligniteiten gerapporteerd.

Kwaliteit van bewijs

In deze studies waren nog niet de relapsing remitting MS patiënten conform huidige diagnostische criteria vertegenwoordigd bij wie MS kan worden gediagnosticeerd door spreiding in tijd te vervangen door aanwezig zijn van unieke oligoclonale banden in liquor. Inclusie van deze patiënten zou de uitkomsten annualized relapse rate, progressie van invaliditeit en vrij van relapses in deze studies wellicht hebben beïnvloed. De Nederlandse richtlijnwerkgroep meent dat het effect op deze uitkomsten niet dusdanig groot is dat er sprake is van een ernstige mate van indirect bewijs. De Nederlandse werkgroep heeft om die reden dan ook niet afgewaardeerd.

3.1 “Annualized Relapse Rate” bij een follow-up duur van 48-108 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (30% uitvallers en verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie).

3.2 Proportie vrij van een relapse bij een follow-up duur van 48-108 weken

3.3 Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 104-108 weken

3.4 Gadolinium aankleurende laesies (gemiddeld aantal) bij een follow-up duur van 104-108 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (onduidelijke blindering van randomisatie).

3.5 Studieuitval om een willekeurige reden bij een follow-up duur van 48-108 weken

3.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 48-108 weken

De kwaliteit van bewijs is zeer laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (30% uitvallers en verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie), met één niveau vanwege inconsistente uitkomsten, en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (geringe aantal ‘events’).

3.7 Infecties bij een follow-up duur van 48-108 weken

3.8 Mortaliteit bij een follow-up duur van 48-108 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (30% uitvallers en verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie) en met één niveau voor ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’).

3.9 Neoplasmata (alle) bij een follow-up duur van minimaal 60 maanden

De kwaliteit van bewijs is zeer laag. Er is met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (30% uitvallers en verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie), met één niveau voor ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’) en met één niveau voor indirect bewijs: de follow-up duur van 48-108 weken was aanzienlijk korter dan de minimale follow-up duur van 60 maanden die de Nederlandse werkgroep noodzakelijk acht voor een beoordeling van het risico op het optreden van maligniteiten.

Conclusies

3.1 Annualized relapse rate bij een follow-up duur van 48-108 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van teriflunomide door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48-108 weken voor de annualized relapse rate gemiddeld 0.18 relapses minder (95% BI: -0.24;-0.11) per patiënt per jaar zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bronnen: Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011

3.2 Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 48-108 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van teriflunomide door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48-104 weken voor de proportie patiënten vrij van relapse een toename van het relatieve effect zien met 25% (RR: 1.25; 95% BI: 1.16-1.36) en een risicoverschil van 133 patiënten vrij van relapse meer per 1000 (95% BI: 85 meer tot 192 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bronnen: Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011

3.3 Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 104-108 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van teriflunomide door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104-108 weken voor toenemende invaliditeit een vermindering van het relatieve risico zien met 24% (RR: 0.76; 95% BI: 0.62-0.93) en een risicoverschil van 56 patiënten minder met toenemende invaliditeit (95% BI: 16minder tot 89 minder) respectievelijk 56 patiënten minder met toenemende invaliditeit per 1000 (95% BI: 16 minder tot 89 minder) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bronnen: Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011

3.4 Gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 96 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van teriflunomide door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96 weken voor het gemiddelde aantal gadolinium aankleurende laesies gemiddeld 1.07 laesies minder zien (95% BI: -1.40;-0.74) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bron: O’Connor et al., 2011

3.5 Studieuitval om een willekeurige reden bij een follow-up duur van 48-108 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van teriflunomide door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48-108 weken voor studieuitval om een willekeurige reden geen verschil zien (RR: 1.0; 95% BI: 0.86-1.16) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bronnen: Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011

3.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 48-108 weken

Zeer laag

GRADE

Gebruik van teriflunomide door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48-108 weken voor studieuitval vanwege bijwerkingen bijna een verdubbeling van het relatieve risico zien (RR: 1.77; 95% BI: 1.02; 3.07) en een risicoverschil van 56 patiënten meer met studieuitval vanwege bijwerkingen per 1000 (95% BI: 1 meer tot 151 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect verschilt waarschijnlijk aanzienlijk van het geschatte effect).

Bronnen: Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011

3.7 Infecties bij een follow-up duur van 48-108 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van teriflunomide door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48-108 weken voor infecties een vermindering van het relatieve risico met 15% zien (RR: 0.85; 95% BI: 0.75;0.98) en een risicoverschil van 55 patiënten minder met infecties per 1000 (95% BI: 7 minder tot 92 minder) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bronnen: Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011

3.8 Mortaliteit bij een follow-up duur van 48 weken

Laag

GRADE

Gebruik van teriflunomide door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48 weken voor mortaliteit geen verschil zien (RR: 1.0; 95% BI: 0.99-1.01) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

Bronnen: Confavreux et al., 2014

3.9 Neoplasmata bij een follow-up duur van 48-108 weken

Zeer laag

GRADE

Gebruik van teriflunomide door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48-108 weken voor neoplasmata geen verschil zien (RR: 1.0; 95% BI: 0.99-1.01) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect verschilt waarschijnlijk aanzienlijk van het geschatte effect).

Bronnen: Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011

Review 4: dimethylfumaraat versus placebo

Klinische effectiviteit

4.1 “Annualized Relapse Rate”

Twee RCTs (Fox et al., 2012; Gold et al., 2012) rapporteerden over de annualized relapse rate (ARR). Dimethylfumaraat verminderde in vergelijking met een placebo de ARR met 0.19 (95% BI: 0.13-0.25) ten opzichte van placebo bij een follow-up duur van 104 weken, zie figuur 4.1.

Figuur 4.1 Annualized relapse rate dimethylfumaraat versus placebo (104 weeks’ follow-up)

4.2 Proportie vrij van een relapse

Twee RCTs (Fox et al., 2012; Gold et al., 2012) rapporteerden over de proportie patiënten die na 104 weken vrij van een relapse waren gebleven. Patiënten die naar dimethylfumaraat waren gerandomiseerd bleven in deze studies in een tijdsbestek van 104 weken meer vrij van een relapse: ca. 13.7% verschil met patiënten met een placebo (RR: 1.28; 95% BI: 1.14-1.43), zie figuur 4.2.

Figuur 4.2 Proportie vrij van relapse dimethylfumaraat versus placebo (104 weeks’ follow-up)

4.3 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)

Twee RCTs (Fox et al., 2012; Gold et al., 2012) rapporteerden over de proportie patiënten met toenemende invaliditeit na een follow-up duur van 104 weken. Dimethylfumaraat zorgde er in deze studies voor dat bij minder patiënten de invaliditeit toenam: ca. 7-8% minder dan bij patiënten die een placebo kregen (RR: 0.66; 95% BI: 0.51-0.85), zie figuur 4.3.

Figuur 4.3 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in EDSS dimethylfumaraat versus placebo (104 weeks’ follow-up)

Effectiviteit-niet klinisch

4.4 Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies

Twee RCTs (Fox et al., 2012; Gold et al., 2012) rapporteerden over het gemiddelde aantal nieuwe of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 104 weken. Dimethylfumaraat verminderde dit aantal met 13.36 (95% BI: 10.09-16.63) ten opzichte van placebo.

Figuur 4.4 Nieuwe T2 laesies of groter wordende T2 laesies dimethylfumaraat versus placebo (104 weeks’ follow-up)

4.5 Gadolinium aankleurende laesies (gemiddeld aantal; aantal patiënten zonder deze laesies; aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies; cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies)

Twee RCTs (Fox et al., 2012; Gold et al., 2012) rapporteerden over het gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 104 weken. Patiënten die dimethylfumaraat kregen, hadden in vergelijking met patiënten die een placebo kregen, gemiddeld 1.64 gadolinium aankleurende laesies minder (95% BI: 1.1-2.17) bij een follow-up duur van 104 weken, zie figuur 4.5.

Figuur 4.5 Gadolonium aankleurende laesies dimethylfumaraat versus placebo (104 weeks’ follow-up)

In de Europese richtlijntekst en bijlagen werd niet gerapporteerd over het aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies, aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies en het cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies.

Tolereerbaarheid en veiligheid

4.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen of om willekeurige reden (zoals gerapporteerd in Europese richtlijn)

Twee RCTs (Fox et al., 2012; Gold et al., 2012) rapporteerden over studieuitval vanwege bijwerkingen en over studieuitval om een willekeurige reden na een follow-up duur van 104 weken, zie figuur 4.6 en 4.7. De resultaten zijn in tabel 7 samengevat. Volgens deze studies heeft dimethylfumaraat geen effect op stoppen vanwege bijwerkingen en om een willekeurige reden.

Tabel 7. Uitkomsten met betrekking tot studieuitval vanwege bijwerkingen of anderszins (dimethylfumaraat vs. placebo)

Uitkomstmaten	Risicoverschil (dimethylfumaraat vs. placebo)	Relatieve risico (RR; 95% BI) (dimethylfumaraat vs. placebo)
Studieuitval vanwege bijwerkingen (follow-up 104 weken; 2 studies; n=1546)	-0.5%	0.97 (0.78-1.21)
Studieuitval om willekeurige reden (follow-up 104 weken; 2 studies; n=1546)	-0.7%	0.97 (0.80-1.16)

Figuur 4.6 Studieuitval vanwege willekeurige redenen dimethylfumaraat versus placebo (104 weeks’ follow-up)

Figuur 4.7 Studieuitval vanwege bijwerkingen dimethylfumaraat versus placebo (104 weeks’ follow-up)

4.7 Infecties

Eén RCT (Fox et al., 2012) rapporteerde volgens de Europese richtlijn over (ernstige) infecties. Volgens Fox et al. verhoogde dimethylfumaraat het risico op ernstige infecties: een risicoverschil van 3.3% (RR: 1.42; 95% BI: 0.55-3.7). Ook het risico op infecties was enigszins verhoogd: een risicoverschil van 0.7% (RR: 1.16; 95% BI: 0.88-1.51).

4.8 Mortaliteit

Twee RCTs (Fox et al., 2012; Gold et al., 2012) rapporteerden over mortaliteit bij een follow-up duur van 104 weken. Dimethylfumaraat had in vergelijking met placebo geen effect op de mortaliteit (RR 1.0; 95% BI: 0.99-1.01).

Figuur 4.8 Mortaliteit dimethylfumaraat versus placebo (104 weeks’ follow-up)

4.9 Neoplasmata (alle), maligniteiten

Twee RCTs (Fox et al., 2012; Gold et al., 2012) rapporteerden over neoplasmata bij een follow-up duur van 104 weken. Dimethylfumaraat had in vergelijking met placebo geen effect op het optreden van neoplasmata (RR 1.0; 95% BI: 0.99-1.01).

In de Europese richtlijn en bijlagen wordt niet separaat over maligniteiten gerapporteerd.

Kwaliteit van bewijs

In deze studies waren nog niet de relapsing remitting MS patiënten conform huidige diagnostische criteria vertegenwoordigd bij wie MS kan worden gediagnosticeerd door spreiding in tijd te vervangen door aanwezig zijn van unieke oligoclonale banden in liquor. Inclusie van deze patiënten zou de uitkomsten annualized relapse rate, progressie van invaliditeit en vrij van relapses in deze studies wellicht hebben beïnvloed. De werkgroep meent dat het effect op deze uitkomsten niet dusdanig groot is dat er sprake is van een ernstige mate van indirect bewijs. De werkgroep heeft om die reden dan ook niet afgewaardeerd.

4.1 “Annualized Relapse Rate” bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie).

4.2 Proportie vrij van een relapse bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie), en met één niveau voor inconsistente uitkomsten (I²>50%). Er werd niet afgewaardeerd voor ernstige onnauwkeurigheid want dit is waarschijnlijk een gevolg van inconsistentie.

4.3 Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie) en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal events).

4.4 Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies bij een follow-up duur van 104 weken

4.5 Gadolinium aankleurende laesies (gemiddeld aantal) bij een follow-up duur van 104 weken

4.6a Studieuitval om een willekeurige reden bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie) en met één niveau vanwege onnauwkeurigheid (gering aantal events).

4.6b Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie) en met één niveau vanwege onnauwkeurigheid (gering aantal events).

4.7a Infecties bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd voor ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’).

4.7b Ernstige infecties bij een follow-up -duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep) en met één niveau vanwege onnauwkeurigheid (gering aantal events).

4.8 Mortaliteit bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd voor ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’).

4.9 Neoplasmata (alle) bij een follow-up duur van 60 maanden

De kwaliteit van bewijs is zeer laag. Er is met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (30% uitvallers en verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie), met één niveau voor ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’) en met één niveau voor indirect bewijs: de follow-up duur van 104 weken was aanzienlijk korter dan de minimale follow-up duur van 60 maanden die de Nederlandse werkgroep noodzakelijk acht voor een beoordeling van het risico op het optreden van maligniteiten.

Conclusies dimethylfumaraat versus placebo

4.1 Annualized relapse rate bij een follow-up duur van 104 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor de annualized relapse rate gemiddeld 0.19 relapses minder (95% BI: -0.25;-0.13) per patiënt per jaar zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bronnen: Fox et al., 2012; Gold et al., 2012

4.2 Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 104 weken

Laag

GRADE

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor de proportie patiënten vrij van relapse een toename van het relatieve effect zien met 28% (RR: 1.28; 95% BI: 1.14-1.43) en een risicoverschil van 158 patiënten vrij van relapse meer per 1000 (95% BI: 79 meer tot 242 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

Bronnen: Fox et al., 2012; Gold et al., 2012

4.3 Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 104 weken

Laag

GRADE

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor toenemende invaliditeit een vermindering van het relatieve risico zien met 34% (RR: 0.66; 95% BI: 0.51-0.85) en een risicoverschil van 76 patiënten minder met toenemende invaliditeit (95% BI: 33 minder tot 109 minder) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

Bronnen: Fox et al., 2012; Gold et al., 2012

4.4 Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies bij een follow-up duur van 104 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor nieuwe of groter wordende T2-laesies gemiddeld 13.36 laesies minder (95% BI: -16.63;-10.09) zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bronnen: Fox et al., 2012; Gold et al., 2012

4.5 Gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 104 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies gemiddeld 1.64 laesies minder (95% BI: -2.17; -1.1) zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bronnen: Fox et al., 2012; Gold et al., 2012

4.6a Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 104 weken

Laag

GRADE

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor studieuitval vanwege bijwerkingen een vermindering van het relatieve risico zien met 3% (RR: 0.97; 95% BI: 0.78; 1.21) en een risicoverschil van 5 patiënten minder met studieuitval vanwege bijwerkingen per 1000 (95% BI: 37 minder tot 35 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

Bronnen: Fox et al., 2012; Gold et al., 2012

4.6b Studieuitval om een willekeurige reden bij een follow-up duur van 104 weken

Laag

GRADE

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor studieuitval om een willekeurige reden een vermindering van het relatieve risico zien met 3% (RR: 0.97; 95% BI: 0.80; 1.16) en een risicoverschil van 7 patiënten minder met studieuitval om een willekeurige reden per 1000 (95% BI: 46 minder tot 36 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

Bronnen: Fox et al., 2012; Gold et al., 2012

4.7a Infecties bij een follow-up duur van 104 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor infecties een toename van het relatieve risico zien met 16% (RR: 1.16; 95% BI: 0.88; 1.51) en een risicoverschil van 34 patiënten meer met infecties per 1000 (95% BI: 25 minder tot 108 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bron: Fox et al., 2012

4.7b Ernstige infecties bij een follow-up duur van 104 weken

Laag

GRADE

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor ernstige infecties een toename van het relatieve risico zien met 42% (RR: 1.42; 95% BI: 0.55; 3.70) en een risicoverschil van 7 patiënten meer met ernstige infecties per 1000 (95% BI: 8 minder tot 46 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bron: Gold et al., 2012

4.8 Mortaliteit bij een follow-up duur van 104 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor mortaliteit geen verschil zien (RR: 1.0; 95% BI: 0.99-1.01) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bronnen: Fox et al., 2012; Gold et al., 2012

4.9 Neoplasmata bij een follow-up duur van 60 maanden

Zeer laag

GRADE

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor neoplasmata geen verschil zien (RR: 1.0; 95% BI: 0.99-1.01) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect verschilt waarschijnlijk aanzienlijk van het geschatte effect).

Bronnen: Fox et al., 2012; Gold et al., 2012

Review 5. Fingolimod versus placebo

Klinische effectiviteit

5.1 “Annualized Relapse Rate”

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010) rapporteerden over de annualized relapse rate (ARR). Fingolimod verminderde in vergelijking met een placebo de ARR met 0.21 (95% BI: 0.16-0.25) ten opzichte van placebo bij een follow-up duur van 104 weken.

Figuur 5.1 Annualised relapse rate fingolimod versus placebo (104 weeks’ follow-up)

5.2 Proportie vrij van een relapse

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010) rapporteerden over de proportie patiënten die na 104 weken vrij van een relapse waren gebleven. Patiënten die naar fingolimod waren gerandomiseerd bleven in deze studies in een tijdsbestek van 104 weken meer vrij van een relapse: 23% verschil met patiënten met een placebo (RR: 1.44; 95% BI: 1.28-1.63).

Figuur 5.2 Proportie vrij van een relapse fingolimod versus placebo (104 weeks’ follow-up)

5.3 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010) rapporteerden over de proportie patiënten met toenemende invaliditeit na een follow-up duur van 104 weken. Fingolimod zorgde er in deze studies voor dat bij minder patiënten de invaliditeit toenam: ca. 5-6% minder dan bij patiënten die een placebo kregen (RR: 0.71; 95% BI: 0.56-0.90).

Figuur 5.3 Toenemende invaliditeit fingolimod versus placebo (104 weeks’ follow-up)

Effectiviteit-niet klinisch

5.4 Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010) rapporteerden over het gemiddelde aantal nieuwe of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 104 weken. Fingolimod verminderde dit aantal met 7.03 (95% BI: 5.84-8.22) ten opzichte van placebo.

Figuur 5.4 Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies fingolimod versus placebo (104 weeks’ follow-up)

5.5 Aantal patiënten vrij van nieuwe of groter wordende T2 laesies

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010) rapporteerden over het aantal patiënten vrij van nieuwe of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 104 weken. In de groep fingolimod hadden meer patiënten (27.3% meer) geen nieuwe of groter wordende T2 laesies in een tijdsbestek van 104 weken dan patiënten die een placebo kregen (RR 2.16; 95% BI: 1.77-2.63).

Figuur 5.5 Aantal patiënten vrij van nieuwe of groter wordende T2 laesies fingolimod versus placebo (104 weeks’ follow-up)

5.6 Gadolinium aankleurende laesies (gemiddeld aantal)

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010) rapporteerden over het gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 104 weken. Patiënten die fingolimod kregen, hadden in vergelijking met patiënten die een placebo kregen, gemiddeld 0.87 gadolinium aankleurende laesies minder (95% BI: 0.64-1.1) bij een follow-up duur van 104 weken.

Figuur 5.6 Gadolinium aankleurende laesies (gemiddeld aantal) fingolimod versus placebo (104 weeks’ follow-up)

5.7 Gadolinium aankleurende laesies (aantal patiënten zonder deze laesies)

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010) rapporteerden over het aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 104 weken. 23 à 24% patiënten meer die fingolimod kregen, hadden in vergelijking met patiënten die een placebo kregen, geen gadolinium aankleurende laesies (RR 1.36 95% BI: 1.27-1.45) bij een follow-up duur van 104 weken.

Figuur 5.7 Gadolinium aankleurende laesies (aantal patiënten zonder deze laesies) fingolimod versus placebo (104 weeks’ follow-up)

In de Europese richtlijntekst en bijlage werd niet gerapporteerd over het aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies en het cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies.

Tolereerbaarheid en veiligheid

5.8 Studieuitval vanwege bijwerkingen of om willekeurige reden (zoals gerapporteerd in Europese richtlijn)

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010) rapporteerden over studieuitval vanwege bijwerkingen en over studieuitval om een willekeurige reden na een follow-up duur van 104 weken. De resultaten zijn in tabel 8 samengevat. Volgens deze studies verhoogt fingolimod ten opzichte van placebo het risico op stoppen vanwege bijwerkingen met een factor 1.4, en vermindert fingolimod het risico op stoppen om een willekeurige reden.

Tabel 8. Uitkomsten met betrekking tot studieuitval vanwege bijwerkingen of anderszins (fingolimod vs. placebo)

Uitkomstmaten	Risicoverschil (fingolimod vs. placebo)	Relatieve risico (RR; 95% BI) (fingolimod vs. placebo)
Studieuitval vanwege bijwerkingen (follow-up 104 weken; 2 studies; n=1556)	4.7%	1.42 (0.92-2.17)
Studieuitval om willekeurige reden (follow-up 104 weken; 2 studies; n=1556)	-6.0%	0.75 (0.57-0.99)

Figuur 5.8 Studieuitval vanwege willekeurige redenen fingolimod versus placebo (104 weeks’ follow-up)

Figuur 5.9 Studieuitval vanwege bijwerkingen fingolimod versus placebo (104 weeks’ follow-up)

5.9 Infecties

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010) rapporteerden over infecties bij een follow-up duur van 104 weken. In vergelijking met een placebo resulteerde fingolimod in enige toename van infecties: een risicoverschil van 3.2% (RR: 1.04; 95% BI: 0.99 1.09).

Figuur 5.10 Risico op infecties fingolimod versus placebo (104 weeks’ follow-up)

Mortaliteit

In de Europese richtlijn en bijlagen werd niet over mortaliteit gerapporteerd.

5.10 Neoplasmata (alle), maligniteiten

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010) rapporteerden over neoplasmata bij een follow-up duur van 104 weken. In één studie (Calabresi et al., 2014) ging gebruik van fingolimod gepaard met een groter risico op een neoplasma: een risicoverschil van (RR 1.61; 95% BI: 0.68-3.84), in de andere studie (Kappos et al., 2010) juist met een geringer risico (RR 0.39; 95% BI: 0.12-1.24) in vergelijking met een placebo. Het gepoolde effect was een relatief risico van 0.84 (95% BI: 0.21-3.34).

Figuur 5.11 Neoplasmata fingolimod versus placebo (104 weeks’ follow-up)

In de Europese richtlijn en bijlagen wordt niet separaat over maligniteiten gerapporteerd.

Kwaliteit van bewijs

In deze studies waren nog niet de relapsing remitting MS patiënten conform huidige diagnostische criteria vertegenwoordigd bij wie MS kan worden gediagnosticeerd door spreiding in tijd te vervangen door aanwezig zijn van unieke oligoclonale banden in liquor. Inclusie van deze patiënten zou de uitkomsten annualized relapse rate, progressie van invaliditeit en vrij van relapses in deze studies wellicht hebben beïnvloed. De werkgroep meent dat het effect op deze uitkomsten niet dusdanig groot is dat er sprake is van een ernstige mate van indirect bewijs. De werkgroep heeft om die reden dan ook niet afgewaardeerd.

5.1 “Annualized Relapse Rate” bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in mate van en redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie).

5.2 Proportie vrij van een relapse bij een follow-up duur van 104 weken

5.3 Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in mate van en redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie), en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal events).

5.4 Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies bij een follow-up duur van 104 weken

5.5 Aantal patiënten vrij van nieuwe of groter wordende T2 laesies

5.6 Gadolinium aankleurende laesies -laesies (gemiddeld aantal) bij een follow-up duur van 104 weken

5.7 Aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 104 weken

5.8a Studieuitval om een willekeurige reden bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in mate van en redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie) en met één niveau vanwege onnauwkeurigheid (gering aantal events).

5.8b Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 104 weken

[3] De inconsistentie is daarin gelegen dat de ene studie een groter effect laat zien dan de andere studie, namelijk een relatief risico van 1.77 en een van 1.14.

5.9 Infecties

5.10 Neoplasmata (alle) bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is zeer laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in mate van en redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie), met één niveau vanwege inconsistentie (I² = 63%), en met één niveau vanwege onnauwkeurigheid (gering aantal events). Er is niet verder afgewaardeerd voor indirect bewijs, de follow-up duur was namelijk aanzienlijk korter dan de minimale follow-up duur van 60 maanden, omdat de kwaliteit van bewijs al zeer laag is.

Conclusies

5.1 Annualized relapse rate bij een follow-up duur van 104 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van fingolimod door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor de annualized relapse rate gemiddeld 0.21 relapses minder (95% BI: -0.25;-0.16) per patiënt per jaar zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).