Behandelstrategie bij onvoldoende respons

Beoordeeld: 11-12-2023

Uitgangsvraag

Wat dient de behandelstrategie te zijn indien de respons op de behandeling van patiënten met relapsing remitting MS onvoldoende is?

Aanbeveling

Bij klinische en / of radiologische inflammatoire ziekteactiviteit in het afgelopen jaar onder ziektemodulerende therapie

Evalueer of de ziekteactiviteit ontstaan kan zijn voordat het middel werkzaam was.
Evalueer therapietrouw:
- Motiveer patiënten met gebrekkige therapietrouw tot betere therapietrouw of overweeg een switch naar een ander ziektemodulerend middel met vergelijkbare doeltreffendheid.
Bied patiënten onder adequate behandeling met ziektemodulerende therapie een meer doeltreffende behandeling aan bij:
- klinisch duidelijke relapse in het afgelopen jaar op het moment dat het middel werkzaam zou moeten zijn;
- 3 of meer nieuwe T2 laesies binnen een jaar t.o.v. de MRI-scan die gemaakt is op het moment dat het middel werkzaam zou moeten zijn;
- gadolinium aankleurende laesies op een MRI-scan die gemaakt is op het moment dat het middel werkzaam zou moeten zijn.

Bij minimale geïsoleerde radiologische ziekteactiviteit (1-2 nieuwe T2 laesies) onder ziektemodulerende middel in het afgelopen jaar of minimaal klinische ziekteactiviteit mogelijk passend bij een relapse in het afgelopen jaar zonder radiologische ziekteactiviteit of ziekteactiviteit na een langdurig stabiel interval:

Continueer de ziektemodulerende therapie of switch naar een andere therapie met vergelijkbare doeltreffendheid.
Monitor de ziekteactiviteit met MRI hersenen na 6 maanden.

Algemeen

Houd bij switchen van natalizumab of fingolimod naar een andere ziektemodulerende middel rekening met de mogelijkheid van terugkerende ziekteactiviteit of “rebound”.
Bespreek altijd met patiënt de verschillende keuze opties van ziektemodulerende middelen.

Overwegingen

Waarden en voorkeuren

De doeltreffendheid van therapie wordt door behandelaars vaak gedefinieerd als de afwezigheid van klinische relapses en ziekteactiviteit op MRI. Hierbij wordt de volledige afwezigheid van ziekteactiviteit, dus zowel klinisch als radiologsich als een goede uitkomst gezien. Er is tot nu toe geen onderzoek gedaan hoe betekenisvol deze uitkomst is vanuit het perspectief van de patiënt met MS. Relevante uitkomsten als vermoeidheid, depressie, cognitieve klachten, pijn en slaapstoornissen zijn in klinische studies niet meegenomen, en het effect van ziektemodulerende therapieën op deze uitkomsten is ook nauwelijks onderzocht.

Professioneel perspectief

Geen enkel ziektemodulerend middel is geassocieerd met een volledige afwezigheid van klinische en radiologische ziekteactiviteit. Dit wordt aangeduid met de term “no evidence of disease activity” op 3 domeinen (afkorting: NEDA-3). Namelijk: 1. geen relapses, 2. geen EDSS progressie en 3. geen nieuwe of actieve afwijkingen op MRI-hersenen. De proportie patiënten met NEDA-3 na 2 jaar behandeling was in de klinische studies 47% voor natalizumab (AFFIRM), 44% voor cladribine met een behandeling van 3,5 mg/kg lichaamsgewicht (CLARITY; Giovannoni et al. 2011), 32-39% voor alemtuzumab (CARE-MS I+II), 33% voor fingolimod (FREEDOMS), 28% voor dimethylfumaraat (DEFINE), en 23% voor teriflunomide (TEMSO). Deze proporties zijn tussen de verschillende middelen matig tot niet vergelijkbaar vanwege verschillen tussen de studie opzet, maar geven aan dat ziekteactiviteit in geen enkele studie volledig afwezig was.

Het aanwezig blijven van ziekteactiviteit na start van een ziektemodulerende behandeling is een ongunstige voorspeller voor langetermijn prognose. Dobson et al. lieten in een meta-analyse van interferon-β klinische studies zien dat het ontstaan van >2 nieuwe T2 laesies of gadolinium aankleurende laesies op MRI hersenen 6-24 maanden na starten van de behandeling geassocieerd zijn met een hoger risico op relapses en EDSS progressie (Dobson et al., 2014). Verschillende kleinere studies hebben associaties laten zien tussen de aanwezigheid van nieuwe MRI laesies en relapses tijdens de eerste 12 maanden van interferon-β behandeling, en een hoger risico op EDSS progressie. Deze bevindingen hebben geleid tot algoritmes zoals de gemodificeerde RIO-score, waarin de aanwezigheid van relapses (0, 1, 2) en het wel (score: 1) of niet aanwezig zijn van ≥5 nieuwe laesies op MRI hersenen (score: 0) de eerste 12 maanden na start behandeling tot een bepaalde score leidt. Score 0 is geassocieerd met een 23% risico op EDSS-progressie over 3 jaar follow-up, score 1 met 33% progressie, en score 2 of hoger met 65% risico op progressie (Sormani et al., 2013). Als alternatief is de MAGNIMS score voorgesteld, waarin op 12 maanden <3 nieuwe MRI laesies en geen relapses met een 19% risico op EDSS-progressie over 2 jaar follow-up, ≥3 nieuwe MRI laesies zonder relapses of <3 laesies met 1 relapse met een 28% risico op EDSS-progressie, en ≥3 nieuwe laesies en een relapse or ≥2 relapses met een hoog risico op EDSS progressie geassocieerd zijn (Sormani et al., 2016).

Of deze gegevens in interferon-β behandelde patiënten direct extrapoleerbaar zijn naar andere MS ziektemodulerende middelen is onduidelijk. Deze gegevens suggereren dat voor de klinische praktijk het streven naar NEDA-3 niet realistisch is, en dat met minimal evidence of disease activity wellicht genoegen genomen moet worden. In een longitudinale studie in de klinische praktijk werd NEDA-3 tijdens een follow-up periode van 7 jaar maar 7.9% van de meer dan 200 MS patiënten bereikt (Rotstein et al., 2015). Verschillende factoren moeten hierbij in het achterhoofd gehouden worden:

Niet alle ziektemodulerende middelen werken direct vanaf het moment van starten, sommigen hebben een aantal maanden nodig voordat deze werkzaam zijn. Op een herhaalde MRI-hersenen 12 maanden na starten van een therapie kunnen dus ook nog nieuwe laesies te zien zijn die ontstaan zijn toen het middel nog niet werkzaam was. Bij de behandeling met natalizumab in de AFFIRM studie bereikte bijvoorbeeld in het eerste jaar van behandeling 51% van de deelnemers NEDA, vergeleken met 70% in het tweede jaar (Havrdova et al., 2009). Verschillende auteurs breken een lans voor het maken van een re-baselining MRI-hersenen na starten van een ziektemodulerende therapie (Giovannoni et al., 2015). De timing hiervoor hangt af van de snelheid van werking van een ziektemodulerende middel. De werkgroep adviseert in de klinische praktijk een re-baselining scan 3-12 maanden na starten van medicatie, waarbij de timing per middel kan verschillen afhankelijk van het werkingsmechanisme. Hierbij wordt de aanwezigheid van gadolinium-aankleurende laesies op deze scans gezien als teken van ziekteactiviteit en hiermee falen van ziektemodulerende middelen (Giovannoni et al., 2015).
Interferon-β behandelde patiënten kunnen neutraliserende antilichamen maken tegen interferon-β. De frequentie van optreden hiervan werd in de klinische trials met verschillende interferon-β preparaten ingeschat op 3.3-42% De aanwezigheid van deze antilichamen is geassocieerd met een hogere relapse rate, snellere EDSS progressie, meer ziekteactiviteit op MRI hersenen, en escalatie naar tweedelijns therapie (van der Voort et al., 2010). De werkgroep raadt aan om 1 en 2 jaar na starten met interferon-β therapie de afwezigheid van deze antilichamen te controleren. Indien antlichamen tegen interferon-β therapie worden aangetoond, is de werkgroep van mening dat behandeling met interferon-β gestaakt dient te worden. Ook bij therapie met natalizumab is de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen beschreven. De klinische relevantie hiervan staat minder vast.
Het correcte gebruik van ziektemodulerende middelen is een voorwaarde voor werkzaamheid. Burks et al. (2017) rapporteerden in een Amerikaanse studie zowel bij orale als geïnjecteerde immunomodulerende behandelingen een therapietrouw van 73%, waarbij therapietrouw geassocieerd was met een 42% lagere kans op relapses, en 53% lagere kans op ziekenhuisopnames. In een Spaans cohort (Morillo Verdugo et al., 2019) werd een vergelijkbare therapietrouw van 71% gerapporteerd. Hierbij moet onvoldoende doeltreffendheid als reden van therapieontrouw in de interpretatie van deze data meegenomen worden. Deze orde van grootte sluit aan bij cijfers van de WHO (Sabate, 2003), waarbij een gemiddelde therapietrouw van 80% voor chronische medicatie en 20% voor leefstijladviezen wordt gerapporteerd. Behandelaars van mensen met MS schatten in studies bijwerkingen in als de voornaamste reden om medicatie niet in te nemen (86%), terwijl mensen met MS in verschillende “real-world studies” een scala aan reden rapporteren, waaronder vergeten van inname, bijwerkingen, ‘behandelmoeheid’, praktische bezwaren m.b.t. injectie, de perceptie van onvoldoende doeltreffendheid, en niet-realistische verwachtingen m.b.t. positieve effecten op symptomen van MS. De werkgroep vindt dat bij aanwijzingen voor ziekteactiviteit therapietrouw gemonitord moet worden, evenals de oorzakelijke factoren hierin bij de individuele patiënt. Indien deze factoren niet met motivering en begeleiding te ondervangen zijn, valt een switch naar een middel met vergelijkbare doeltreffendheid maar andere bijwerkingen/ gebruik karakteristieken te overwegen.
Gegevens van randomized controlled trials en real-world observationele studies suggereren dat escalatie naar tweedelijns middelen na falen van eerstelijns therapieën geassocieerd is met een betere controle van ziekteactiviteit vergeleken met eerstelijns middelen (Trojano et al., 2017; Khatri et al., 2011; Coles et al., 2012; Spelman et al., 2015; Spelman et al., 2016; He te al., 2015; Kalincik et al., 2015; Baroncini et al., 2016; Barbin et al., 2016; Koch-Henriksen et al., 2017; Chalmer et al., 2019;). De werkgroep adviseert derhalve bij onvoldoende doeltreffendheid van een eerstelijns therapie bij adequaat gebruik, op te schalen naar een therapie met een betere effectiviteit. Indien ziektemodulerende middelen onderbroken worden, moet de snelheid van omzetten afgestemd worden op de halfwaardetijd en biologische beschikbaarheid van het gestopte middel. Bij een aantal middelen kan direct zonder pauze omgezet worden, bij andere middelen zal gewacht moeten worden tot bijvoorbeeld het lymfocytengetal binnen de normaalwaarden valt. De meeste centra hebben hiervoor lokale protocollen, of de samenvatting van producteigenschappen (SmPC) of farmacotherapeutisch kompas kunnen nageslagen worden. In het geval van natalizumab en fingolimod is rebound-ziekteactiviteit na stoppen van medicatie beschreven. De meeste literatuur bestaat uit een veelvoud aan individuele casuïstiek en patiënten series, waarbij rebound activiteit wordt gedefinieerd als het ontstaan van een grotere ziekteactiviteit (klinisch en/of op MRI-scan) dan aanwezig bij de patiënt voor het starten van het geneesmiddel dat gestopt is. In het geval van natalizumab, was een jongere leeftijd, hoger aantal relapses en gadolinium aankleurende laesies voor start behandeling, en minder natalizumab infusies geassocieerd met een hoger risico op ziekte reactivatie na stoppen van natalizumab (Prosperini et al., 2019). Het binnen 6 weken starten met fingolimod was in relapsing remitting MS patiënten die stoppen met natalizumab geassocieerd met minder ziekteactiviteit vergeleken met starten na 8 weken (Leurs et al., 2018). In een patiënten serie van 46 patiënten trad bij 10.9% van alle patiënten waarbij met fingolimod werd gestopt 4-16 weken na staken ernstige relapses met radiologische ziekteactiviteit op (Hatcher et al., 2016).

Balans van gewenste en ongewenste effecten

Aangezien er ook een groep mensen met een goedaardig beloop van MS is, is er een gevaar voor overbehandeling van minimale ziekteactiviteit. Meer effectieve ziektemodulerende therapieën hebben in de regel ook een relatief hoger risico op ernstigere bijwerkingen (Merkel et al., 2017).

Aanvaardbaarheid en haalbaarheid van de aanbevelingen

Volgens de werkgroep zijn de aanbevelingen haalbaar en aanvaardbaar voor de belangrijkste betrokkenen omdat zij grotendeels aansluiten bij de huidige klinische praktijk.

Rationale

Deze aanbevelingen leggen vooral de nadruk op het zoveel mogelijk voorkomen van onderbehandeling van relevante voortdurende ziekteactiviteit, maar ook het voorkomen van overbehandeling van beperkt relevante ziekteactiviteit. De rol van shared decision making in deze afweging en hieruit volgende behandelbeslissingen wordt benadrukt.

Onderbouwing

Achtergrond

Bij patiënten bij wie met ziektemodulerende therapie gestart wordt, zal deze niet bij alle patiënten tot vrijheid van ziekteactiviteit leiden. Monitoring gericht op het detecteren van voortdurende ziekteactiviteit ondanks adequate behandeling met een ziektemodulerende therapie is daarom aangewezen.

Dit hoofdstuk geeft aanbevelingen voor behandelbeslissingen bij ziekteactiviteit tijdens behandeling met een ziektemodulerende therapie.

Samenvatting literatuur

Er is geen systematische literatuuranalyse verricht. In de overwegingen wordt verwezen naar relevante literatuur.

Zoeken en selecteren

Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, omdat de verwachte opbrengst in geen verhouding zou staan tot de inspanning. De werkgroepleden maakten gebruik van door hen zelf verzamelde artikelen (zie overwegingen).

Referenties

Barbin, L., C. Rousseau, N. Jousset, R. Casey, M. Debouverie, S. Vukusic, J. De Seze, D. Brassat, S. Wiertlewski, B. Brochet, J. Pelletier, P. Vermersch, G. Edan, C. Lebrun-Frenay, P. Clavelou, E. Thouvenot, J. P. Camdessanche, A. Tourbah, B. Stankoff, A. Al Khedr, P. Cabre, C. Papeix, E. Berger, O. Heinzlef, T. Debroucker, T. Moreau, O. Gout, B. Bourre, A. Creange, P. Labauge, L. Magy, G. Defer, Y. Foucher, D. A. Laplaud, Cfsep and O. groups. Comparative efficacy of fingolimod vs natalizumab: A French multicenter observational study. Neurology 2016. 86(8): 771-778.
Baroncini, D., A. Ghezzi, P. O. Annovazzi, B. Colombo, V. Martinelli, G. Minonzio, L. Moiola, M. Rodegher, M. Zaffaroni and G. Comi. Natalizumab versus fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis non-responding to first-line injectable therapies. Mult Scler 2016. 22(10): 1315-1326.
Burks, J., Marshall, T. S., & Ye, X. (2017). Adherence to disease-modifying therapies and its impact on relapse, health resource utilization, and costs among patients with multiple sclerosis. ClinicoEconomics and outcomes research : CEOR, 9, 251-260.
Chalmer TA, Kalincik T, Laursen B, Sorensen PS, Magyari M; Members of Danish Multiple Sclerosis Group. Treatment escalation leads to fewer relapses compared with switching to another moderately effective therapy. J Neurol. 2019 Feb;266(2):306-315.
Coles, A. J., C. L. Twyman, D. L. Arnold, J. A. Cohen, C. Confavreux, E. J. Fox, H. P. Hartung, E. Havrdova, K. W. Selmaj, H. L. Weiner, T. Miller, E. Fisher, R. Sandbrink, S. L. Lake, D. H. Margolin, P. Oyuela, M. A. Panzara, D. A. Compston and C.-M. I. investigators. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012. 380(9856): 1829-1839.
Dobson R, Rudick RA, Turner B, Schmierer K, Giovannoni G. Assessing treatment response to interferon-?: is there a role for MRI? Neurology. 2014 Jan 21;82(3):248-54.
Giovannoni G, Cook S, Rammohan K, Rieckmann P, Sørensen PS, Vermersch P, Hamlett A, Viglietta V, Greenberg S; CLARITY study group. Sustained disease-activity-free status in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated with cladribine tablets in the CLARITY study: a post-hoc and subgroup analysis. Lancet Neurol. 2011 Apr;10(4):329-37
Giovannoni G, Turner B, Gnanapavan S, Offiah C, Schmierer K, Marta M. Is it time to target no evident disease activity (NEDA) in multiple sclerosis? Mult Scler Relat Disord. 2015 Jul;4(4):329-33.
Hatcher SE, Waubant E, Nourbakhsh B, Crabtree-Hartman E, Graves JS. Rebound Syndrome in Patients With Multiple Sclerosis After Cessation of Fingolimod Treatment. JAMA Neurol. 2016 Jul 1;73(7):790-4.
Havrdova E1, Galetta S, Hutchinson M, Stefoski D, Bates D, Polman CH, O'Connor PW, Giovannoni G, Phillips JT, Lublin FD, Pace A, Kim R, Hyde R. Effect of natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis: a retrospective analysis of the Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (AFFIRM) study. Lancet Neurol. 2009 Mar;8(3):254-60.
He, A., T. Spelman, V. Jokubaitis, E. Havrdova, D. Horakova, M. Trojano, A. Lugaresi, G. Izquierdo, P. Grammond, P. Duquette, M. Girard, E. Pucci, G. Iuliano, R. Alroughani, C. Oreja-Guevara, R. Fernandez-Bolanos, F. Grand'Maison, P. Sola, D. Spitaleri, F. Granella, M. Terzi, J. Lechner-Scott, V. Van Pesch, R. Hupperts, J. L. Sanchez-Menoyo, S. Hodgkinson, C. Rozsa, F. Verheul, H. Butzkueven, T. Kalincik and M. S. S. Group. Comparison of switch to fingolimod or interferon beta/glatiramer acetate in active multiple sclerosis. JAMA Neurol 2015. 72(4): 405-413.
Kalincik, T., D. Horakova, T. Spelman, V. Jokubaitis, M. Trojano, A. Lugaresi, G. Izquierdo, C. Rozsa, P. Grammond, R. Alroughani, P. Duquette, M. Girard, E. Pucci, J. Lechner-Scott, M. Slee, R. Fernandez-Bolanos, F. Grand'Maison, R. Hupperts, F. Verheul, S. Hodgkinson, C. Oreja-Guevara, D. Spitaleri, M. Barnett, M. Terzi, R. Bergamaschi, P. McCombe, J. Sanchez-Menoyo, M. Simo, T. Csepany, G. Rum, C. Boz, E. Havrdova, H. Butzkueven and M. S. S. 9 Group. Switch to natalizumab versus fingolimod in active relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol 2015. 77(3): 425-435.
Khatri, B., F. Barkhof, G. Comi, H. P. Hartung, L. Kappos, X. Montalban, J. Pelletier, T. Stites, S. Wu, F. Holdbrook, L. ZhangAuberson, G. Francis, J. A. Cohen and T. S. Group. Comparison of fingolimod with interferon beta-1a in relapsingremitting multiple sclerosis: a randomised extension of the TRANSFORMS study. Lancet Neurol 2011. 10(6): 520-529.
Koch-Henriksen, N., M. Magyari, F. Sellebjerg and P. Soelberg Sorensen. A comparison of multiple sclerosis clinical disease activity between patients treated with natalizumab and fingolimod. Mult Scler 2017. 23(2): 234-241.
Leurs Cyra E, Zoé LE van Kempen, Iris Dekker, Lisanne J Balk, Mike P Wattjes, Theo Rispens, Bernard MJ Uitdehaag, Joep Killestein. Switching natalizumab to fingolimod within 6 weeks reduces recurrence of disease activity in MS patients. Mult Scler. 2018 Oct; 24(11): 14531460.
Merkel B, Butzkueven H, Traboulsee AL, Havrdova E, Kalincik T. Timing of high-efficacy therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis: A systematic review. Autoimmun Rev. 2017 Jun;16(6):658-665.
Morillo Verdugo R, Ramírez Herráiz E, Fernández-Del Olmo R, Roig Bonet M, Valdivia García M. Adherence to disease-modifying treatments in patients with multiple sclerosis in Spain. Patient Prefer Adherence. 2019 Feb 13;13:261-272
Prosperini L, Kinkel RP, Miravalle AA, Iaffaldano P, Fantaccini S. Post-natalizumab disease reactivation in ultiple sclerosis: systematic review and meta-analysis. Ther Adv Neurol Disord. 2019 Mar 29;12:1756286419837809.
Rotstein DL, Healy BC, Malik MT, Chitnis T, Weiner HL. Evaluation of no evidence of disease activity in a 7-year longitudinal multiple sclerosis cohort. JAMA Neurol. 2015 Feb;72(2):152-8.
Sabate E. Adherence to long-term therapies. Evidence for action. Geneva: WHO, 2003
Sormani MP, Gasperini C, Romeo M, Rio J, Calabrese M, Cocco E, Enzingher C, Fazekas F, Filippi M, Gallo A, Kappos L, Marrosu MG, Martinelli V, Prosperini L, Rocca MA, Rovira A, Sprenger T, Stromillo ML, Tedeschi G, Tintorè M, Tortorella C, Trojano M, Montalban X, Pozzilli C, Comi G, De Stefano N; MAGNIMS study group. Assessing response to interferon-? in a multicenter dataset of patients with MS. Neurology. 2016 Jul 12;87(2):134-40.
Sormani MP, Rio J, Tintorè M, Signori A, Li D, Cornelisse P, Stubinski B, Stromillo Ml, Montalban X, De Stefano N. Scoring treatment response in patients with relapsing multiple sclerosis. Mult Scler. 2013 Apr;19(5):605-12.
Spelman, T., L. Mekhael, T. Burke, H. Butzkueven, S. Hodgkinson, E. Havrdova, D. Horakova, P. Duquette, G. Izquierdo, F. Grand'Maison, P. Grammond, M. Barnett, J. Lechner-Scott, R. Alroughani, M. Trojano, A. Lugaresi, F. Granella, E. Pucci, S. Vucic and M. S. S. Group. Risk of early relapse following the switch from injectables to oral agents for multiple sclerosis. Eur J Neurol 2016. 23(4): 729-736.
Spelman, T., T. Kalincik, A. Zhang, F. Pellegrini, H. Wiendl, L. Kappos, L. Tsvetkova, S. Belachew, R. Hyde, F. Verheul, F. Grand-Maison, G. Izquierdo, P. Grammond, P. Duquette, A. Lugaresi, J. Lechner-Scott, C. Oreja-Guevara, R. Hupperts, T. Petersen, M. Barnett, M. Trojano and H. Butzkueven. Comparative efficacy of switching to natalizumab in active multiple sclerosis. Ann Clin Transl Neurol 2015. 2(4): 373-387.
Trojano, M., M. Tintore, X. Montalban, J. Hillert, T. Kalincik, P. Iaffaldano, T. Spelman, M. P. Sormani and H. Butzkueven. Treatment decisions in multiple sclerosis - insights from real-world observational studies. Nat Rev Neurol 2017; 13(2): 105-118.
van der Voort LF, Gilli F, Bertolotto A, Knol DL, Uitdehaag BM, Polman CH, Killestein J. Clinical effect of neutralizing antibodies to interferon beta that persist long after cessation of therapy for multiple sclerosis. Arch Neurol. 2010 Apr;67(4):402-7.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 11-12-2023

Laatst geautoriseerd : 11-12-2023

Geplande herbeoordeling :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Multiple Sclerose Vereniging Nederland
Patiëntenfederatie Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de modules voor het addendum is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de indicatiestelling en monitoring van ziektemodulerende therapie bij mensen met MS (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

Mevr. dr. B.A. de Jong, neuroloog, NVN (voorzitter)
Mevr. B. Bakker, patiëntvertegenwoordiger, MS-patiënten Vereniging Nederland
Dhr. drs. R. Haenen, revalidatiearts, VRA
Mevr. K. Harrison, verpleegkundig specialist, V&VN
Dhr. drs. B.J.A. van Hoeve, neuroloog, NVN
Mevr. dr. E. Hoitsma, neuroloog, NVN
Dhr. prof. dr. J. Killestein, neuroloog, NVN
Dhr. drs. J.B. Masselink, ziekenhuisapotheker, NVZA
Dhr. dr. B. Moraal, radioloog, NVVR
Dhr. dr. J. Mostert, neuroloog, NVN
Dhr. dr. J. Murk, arts-microbioloog, NVMM
Mevr. M. Pippel, patiëntvertegenwoordiger, MS-patiënten Vereniging Nederland
Dhr. dr. J. Smolders, neuroloog, NVN
Dhr. dr. M.T. Wijburg, AIOS neurologie, NVN
Mevr. Dr. A. Coumans, Gynaecoloog, NVOG

Met dank aan:

Dhr. Dr. Ir. J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog
Mevr. dr. S. Huygens, gezondheidseconoom, Huygensandversteegh.com
Dhr. dr. M. Versteegh, gezondheidseconoom, Huygensandversteegh.com

Met ondersteuning van:

Mevr. dr. C.T.J. Michels, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Mevr. dr. M.L. Molag, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

*Achternaam werkgroeplid*	*Hoofdfunctie*	*Nevenwerkzaamheden*	*Gemelde belangen*	BelandenCie
*Bakker*	MS Patiënt vertegenwoordiger MSVN	Functionel tester software Thunderbyte AI	geen	Geen restrictie
*Coumans*	Gynaecoloog	Geen	geen	Geen restrictie
*De Jong (voorzitter)*	Functie: neuroloog Werkgever: Amsterdam UMC (1.0 fte)	Voorzitter commissie Addendum MS richtlijn van NVN (onbetaald). Voorzitter commissie MS registratie van NVN (onbetaald). Lid van Toetsingscommissie van NVN (onbetaald). Lid van Medische Advies Commissie van MS Vereniging Nederland (onbetaald). Lid van wetenschappelijk adviesraad van Prinses Beatrixfonds (onbetaald) Lid van het PROMS initiative, onderdeel van Global MSIF Movement (onbetaald)	MS Centrum Amsterdam, Amsterdam UMC, locatie VUmc ontvangt financiële ondersteuning van: Bayer AG, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck, Celgene BMS, Sanofi Genzyme, Novartis, TEVA, Stichting MS Research, NWO, ZonMw, Hersenstichting, Nationaal MS Fonds, Zorgverzekeraars Nederland (ZN) en Health~Holland (TKI). TKI: Dit is een studie gesponsord door Sanofi, het gaat om een Bruton’s tyrosine kinase inhibitor: tolebrutinib (komt niet voor in richtlijn). Dit zijn deels wel en niet persoonsgebonden subsidies (= deels contractonderzoek). Subsidies van instanties zoals MS research, ZonMw, hersenstichting zijn allemaal persoonsgebonden maar hierbij ik ben hierbij geen PI. Ik ben wel PI bij: - subsidie van ZN om onderzoek te doen met de landelijke MS registratie. - fase IV studie waarbij observationeel de kwaliteit en veiligheid van alemtuzumab (Sanofi Genzyme) gemonitord wordt (zit niet in adviesraad, krijg er geen geld voor). Studie gaat over post-surveillance en houdt geen relatie met indicatiestelling. - fase III studie naar tyrosine kinase inhibitors bij MS (dit middel staat niet in de richtlijn en komt naar verwachting niet op korte termijn op de markt). Ontvangen onderzoekssubsidie van Nationaal MS Fonds in 2021: "Leefstijlinterventie voor mensen met MS (LIMS)" met een bedrag € 145.957 Ontvangen onderzoekssubsidie van MS Vereniging Nederland in 2022: “Prevalentie van MS in Nederland” met een bedrag €60.167 Ontvangen onderzoekssubsidie van Stichting MS Research in 2016: "Improving cognitieve functioning among patients with multiple sclerosis by cognitive rehabilitation therapy or mindfulness based cognitive therapy: a dual-center, investigator-blinded, parallel group randomized controlled trial" met een bedrag van € 250.000. Sinds 2012 niet meer lid geweest van een adviesraad van een farmaceutisch bedrijf.	Restrictie als TKIs ter sprake komt in een module.
*Haenen*	Functie: revalidatiearts Werkgever: Zuyderland, Heerlen	Geen	Geen	Geen restrictie.
*Harrisson*	Functie: Verpleegkundig Specialist Werkgever: Tergooi ziekenhuis	Richtlijn Revalidatie bij MS, vergoeding van gemaakte uren. Wetenschappelijke commissie Registratie bij MS, vergoeding van gemaakte uren.	Geen	Geen restrictie.
*Hoitsma*	Functie: neuroloog Werkgever: Alrijne ziekenhuis	Voorzitter landelijke MS werkgroep (onbetaald). Lid wetenschappelijke cie landelijke MS register (onbetaald). Lid landelijke MS nascholingscommissie (onbetaald).	Lokale onderzoeker bij (geen PI over gehele studies): Deelname fase 4 Lemtrada Pass studie (Sanofi Genzyme) Deelname fase 4 Esteem studie (Biogen, NCT02047097) Deelname SUPERNext MS studie (VU) Deelname DOT studie (VU, NCT04260711, stopzetten vs. continueren van DMTs) Deelname BLOOMS studie (ocrelizumab extended dosing) Deelname MSSM studie (studie waarbij wordt gekeken naar het gebruik van de app MS sherpa (Bij beide studies de lokale onderzoeker). Deelname Fase 2 Calliper studie (Immunic AG) PI bij de studie NOISY REBELS (non-inferiority studie: rituximab vs, ocrelizumab) Betreft bij allen betaling onderzoeksactiviteiten.	Geen restrictie.
*Killestein*	Functie: neuroloog (hoogleraar MS) Werkgever: Amsterdam UMC	Adviseur Springer Healthcare - Mednet Neurologie (betaald). Hoofdredacteur Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (TNN), tot februari 2021, (betaald). Voorzitter Horizonscan geneesmiddelen Zorginstituut Nederland. Werkgroep Neurologische aandoeningen inclusief gedrag (onbetaald). Lid Wetenschappelijke Adviesraad Stichting MS Research (onbetaald). Lid editorial board Neurology (onbetaald). Lid editorial board MS Journal (onbetaald).	MS Centrum Amsterdam, Amsterdam UMC, locatie VUmc ontvangt financiële ondersteuning van: Bayer AG, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck, Celgene BMS, Sanofi Genzyme, Novartis, TEVA, Immunic Therapeutics, Stichting MS Research, NWO, ZonMw, Hersenstichting, Nationaal MS Fonds, Zorgverzekeraars Nederland (ZN) en Health~Holland (TKI) 1. Principle investigator NEXT-MS -natalizumab extended dosing bij MS -NCT04225312. Sponsor: Hersenstichting en Stichting MS Research. 2. Principle investigator DOT-MS - discontinuation of therapy in MS, NCT04260711- Sponsor: ZonMW en Stichting MS research 3. Principle investigator BLOOMS trial: efficacy, safety and cost-effectiveness of B cell tailored ocrelizumab versus standard ocrelizumab in RRMS - Sponsor: ZonMW en Treatmeds, moet nog starten. 4. Principle investigator Apps-MS studie - Sponsor: Stichting MS-Research en Health~Holland TKI. 5. Principle investigator Blood platelet-based liquid biopsies for optimization of diagnosis and treatment of patients with multiple sclerosis - Sponsor Merck. à Merck maakt medicatie die gebruikt wordt bij MS, Rebif en Mavencla. Betrfet onderzoek m.b.t. diagnostische biomarker (wel/geen MS). Geen enkele bemoeienis van Merck met de inhoud. 6. Deelname RELAMS - onderzoek naar relapses en pseudorelapses bij MS. 7. Deelname RAM-MS trial: Randomized Autologous heMatopoietic stem cell transplantation versus alemtuzumab, cladribine or ocrelizumab for patients with RRMS. EudraCT Number: 2017-001362-25 Sponsor: Stichting MS Research en Nationaal MS fonds. 8. Lid Steering Committee Ensemble trial Roche, vergoeding naar VUmc. 9. Lid Steering Committee Liberto trial Roche, vergoeding naar VUmc. 10. Lid Steering Committee NOVA trial Biogen, vergoeding naar VUmc. 11. Lid Adjudication Committee Immunic Calliper Phase II trial, vergoeding naar VUmc	Geen restrictie.
*Masselink*	Functie: ziekenhuisapotheker Werkgever: Medisch Spectrum Twente	Lid werkgroep neurologische aandoeningen (incl. gedrag) Horizonscan Geneesmiddelen, onbetaald.	Geen	Geen restrictie.
*Mostert*	Functie: neuroloog Werkgever: Ziekenhuis Rijnstate, Arnhem	Lid hoofdredactieraad Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (onbetaald). Tot mei 2021: 1.5 jaar voorzitter en daarvoor 2 jaar secretaris van de landelijke MS werkgroep (onbetaald).	Lokale onderzoeker bij (geen PI over gehele studies): Deelname NEXT-MS (natalizumab extended dosing bij MS, NCT04225312) Deelname DOT-MS (discontinuation of therapy in MS, NCT04260711) Deelname RELAMS (onderzoek naar relapses bij MS) Deelname BIA study (onderzoek naar darmmicrobioom bij start gebruik van cladribine bij MS) De financiering op contractbasis (per verrichting vergoeding). Geplande deelname aan onderzoek naar het gebruik van MS sherpa (app voor mensen met MS, https://www.mssherpa.nl/) PI bij de studie NOISY REBELS (non-inferiority studie: rituximab vs, ocrelizumab)	Bij wijzigingen, graag contact opnemen met belangencie (n.a.v. non-inferiority study)
*Murk*	Functie: arts-microbioloog Werkgever: Elisabeth-Tweesteden ziekenhuis Tilburg	Redactielid tijdschrift infectieziekten (onbetaald) Scientific expert QCMD (internationale organisatie die externe kwaliteitsrondzendingen voor laboratoria organiseert, coördinator van JC virus programma) (onbetaald) Sectielid infectieziektenserologie SKML, coördinator rondzending H. pylori serologie (Nederlandse organisatie die externe kwaliteitsrondzendingen voor laboratoria organiseert) (onbetaald) Bestuurslid Serology Education (stichting ter bevordering van kennisdisseminatie over infectieziektenserologie) (onbetaald) Ik heb door de industrie gesponsorde nascholingen verzorgd op gebied van MS behandeling en infectieziekten, maar ook over infectieziektenbestrijding in het algemeen (Biogen: in afgelopen 3 jaar, Pfizer: in afgelopen 3 jaar) (betaald naar maatschapsrekening, volgens reguliere richtlijnen voor vergoedingen)	Ik werk als arts-microbioloog in vrije vestiging. Het verrichten van laboratoriumdiagnostiek is een onderdeel van de werkzaamheden waardoor een vrijgevestigde arts-microbioloog gefinancierd wordt. Een toename van diagnostiek kan (in theorie) leiden tot een hoger inkomen.	Geen restrictie.
*Pippel*	Functie: Gemeentesecretaris Werkgever: Gemeente Zandvoort	Lid Adviesplatform MS vereniging	Geen	Geen restrictie.
*Smolders*	Neuroloog, 0.8 FTE afdeling Neurologie, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam Neuroloog, 0.2 FTE, afdeling Immunologie, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam	Bestuurslid MS werkgroep (onbetaald). Onderzoeker, Neuroimmunologie onderzoeksgroep, Nederlands Herseninstituut Amsterdam (onbetaald). Associate editor, Frontiers in Neurology (onbetaald). Kosteneffectiviteitsonderzoek MS in samenwerking met het bedrijf Huygens & Versteegh	Onderzoek wordt gefinancierd door de MS research stichting (Voorschoten), het Nationaal MS fonds (Rotterdam) en de Erasmus Foundation (Rotterdam) Van de collectebusfondsen-studies ben ik PI. De bedrijven betreft onderzoeksprojecten met het centrum, waarbij ik niet als PI fungeer. Onderzoeksprojecten binnen MS centrum ErasMS worden gefinancierd door Merck (BTK inhibitor), Idorsia (preklinisch onderzoek compound), GSK (preklinisch onderzoek compound) en Roche (federated learning project). Onderzoeksproject in het herseninstituut werd van 2021-2023 gefinancierd door Biogen (Pathologische studie T cellen). In verleden: Spreker geaccrediteerde nascholing Novartis 2021 (basaal B cel biologie), hiervoor geen financiële vergoeding Spreker geaccrediteerde nascholing Sanofi 2023 (AHSCT) waarvoor vergoeding werd uitgekeerd aan Erasmus MC t.b.v. MS centrum ErasMS. Veel gewerkt aan de rol van vitamine D supplementen bij de behandeling van MS, valt buiten het bestek van deze richtlijn. Veel gewerkt aan weefselresidente T cellen in de context van MS, en B cellen in post-mortem studies (onbetaald).	Geen restrictie.
*Van Hoeve*	Functie: neuroloog Werkgever: ZorgSaam Zeeuws-Vlaanderen, Terneuzen	Lid van MS zorg Zuid Zuid West, regionaal samenwerkingsverband tussen neurologen uit verschillende ziekenhuis, met MS als aandachtsgebied (onbetaald).	April 2023: Binnenkort deelnemend centrum aan SPIN-P studie (gericht op o.a. etiologische/ prognostische factoren m.b.t. primair progressieve MS). Deelname Ectrims congres (oktober 2023) op uitnodiging Merck	Geen restrictie.
*Wijburg*	Functie: AIOS Neurologie, Werkgever: Amsterdam UMC	Geen	Geen	Geen restrictie.
*Huygens (extern adviseur)*	Eigenaar Huygens & Versteegh B.V.	Tijdelijk senior adviseur ziektemodellen Zorginstituut Nederland (betaald)	Het ErasmuMC/iMTA MS model is ontwikkeld door Simone Huygens & Matthijs Versteegh met een onderzoeksgrant van ErasmusMC tijdens hun dienstverband bij iMTA Erasmus Universiteit Rotterdam. In hun Huygens & Versteegh B.V. maken zij melding van vergoedingen door IQVIA (niet MS gerelateerd), Beigene (niet MS gerelateerd), Optimax (niet MS gerelateerd), ErasmusMC (niet MS gerelateerd), ICER-US (MS gerelateerd, onafhankelijk expert advies of ICER-US rapport kosteneffectiviteit MS geneesmiddelen), EuroQoL (niet MS gerelateerd), iMTA (niet MS gerelateerd), Takeda (niet MS gerelateerd), Chiesi (niet MS gerelateerd) en Merck KGgA (MS gerelateerd, niet gerelateerd aan geneesmiddelen opgenomen in de richtlijn of het model (nieuwe moleculaire entiteit)). De werkzaamheden voor de richtlijn met het ErasmusMC/iMTA model zijn onbezoldigd uitgevoerd.	Geen restrictie.
*Versteegh (extern adviseur)*	Eigenaar Huygens & Versteegh B.V.	Tijdelijk senior adviseur ziektemodellen Zorginstituut Nederland (betaald) Editorial board member Medical Decision Making (onbetaald) Lid EuroQoL research foundation (onbetaald maar met vergoeding reiskosten en congresbezoek) Columnist NTvG (onbetaald)	Het ErasmuMC/iMTA MS model is ontwikkeld door Simone Huygens & Matthijs Versteegh met een onderzoeksgrant van ErasmusMC tijdens hun dienstverband bij iMTA Erasmus Universiteit Rotterdam. In hun Huygens & Versteegh B.V. maken zij melding van vergoedingen door IQVIA (niet MS gerelateerd), Beigene (niet MS gerelateerd), Optimax (niet MS gerelateerd), ErasmusMC (niet MS gerelateerd), ICER-US (MS gerelateerd, onafhankelijk expert advies of ICER-US rapport kosteneffectiviteit MS geneesmiddelen), EuroQoL (niet MS gerelateerd), iMTA (niet MS gerelateerd), Takeda (niet MS gerelateerd), Chiesi (niet MS gerelateerd) en Merck KGgA (MS gerelateerd, niet gerelateerd aan geneesmiddelen opgenomen in de richtlijn of het model (nieuwe moleculaire entiteit)). De werkzaamheden voor de richtlijn met het ErasmusMC/iMTA model zijn onbezoldigd uitgevoerd.	Geen restrictie.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door in de voorbereidende fase de MS-patiënten Vereniging Nederland te vragen om schriftelijke input omtrent knelpunten en aandachtspunten. Patiënten werden tevens in de werkgroep vertegenwoordigd door twee afgevaardigden van de MS-patiënten Vereniging Nederland. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Patiëntenfederatie Nederland en MS-patiënten Vereniging Nederland. De eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met MS. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodule (NVN, 2012; NVN, 2020) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een schriftelijke knelpunteninventarisatie. Een rapportage hiervan kan worden aangevraagd via de Richtlijnendatabase. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Richtlijnendatabase

Multiple Sclerose (MS)