Multiple Sclerose (MS)

Initiatief: NVN Aantal modules: 63

Autologe Stamceltransplantatie

Uitgangsvraag

Wat is de rol van autologe hematopoietische stamceltherapie (aHSCT) in de behandeling van patiënten met MS?

Aanbeveling

Overweeg het gebruik van autologe hematopoietische stamceltransplantatie (aHSCT) bij mensen met MS die ziekte activiteit hebben ondanks het gebruik van de sterkst werkende medicijnen.

 

Neem bij de indicatiestelling voor behandeling met aHSCT de volgende aspecten in acht:

  • Patiënten met zeer actieve RRMS* met onvoldoende respons ondanks adequate behandeling met bij voorkeur twee van de hoog effectieve tweedelijns ziektemodulerende therapieën (natalizumab, ocrelizumab, rituximab, ofatumumab, cladribine**, alemtuzumab**) gedurende ten minste 6 maanden;
  • Leeftijd 18-55 jaar;
  • EDSS-score ≥3 en <6,5 (in de stabiele fase van de ziekte); en
  • Ziekteduur <10 jaar.

* Definitie zeer actieve RRMS:

  • ≥ 1 klinisch relevante relapses EN actieve laesies op MRI gedefinieerd als:
    • ≥2 gadolinium aankleurende T1-laesies op een MRI ≥3 maanden na start de hoog effectieve therapie, OF
    • ≥3 nieuwe/groeiende T2-laesies op MRI vergeleken met een MRI ≥3 maanden na start van de hoog effectieve therapie.
  • Actieve MRI laesies moeten <1 jaar oud zijn.

** Als enige jaren na het doorlopen van de 2 behandelcycli ziekteactiviteit optreedt betekent dit niet per definitie dat de ingezette inductietherapie gefaald heeft en verticaal geswitcht moet worden. Er kan ook worden gekozen voor het herhalen van een behandelcyclus of een horizontale switch kan overwogen worden.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

In deze module is literatuuronderzoek verricht naar de effectiviteit van aHSCT in vergelijking met eerstelijns en tweedelijns medicatie bij patiënten met relapsing-remitting, primair of secundair progressieve MS. Er werden zes studies (vijf observationeel en één RCT) gevonden. De studiepopulaties in de studies zijn relatief klein, met enkele methodologische beperkingen (risk of bias, imprecisie). De bewijskracht van de literatuur is daardoor zeer laag voor de cruciale uitkomstmaten ‘annualized relapse rate’, ‘disease progression’ en ‘adverse events’. Dit betekent dat nieuwe studies kunnen leiden tot nieuwe inzichten. Derhalve kunnen er op basis van de literatuur geen sterke conclusies worden getrokken over de effectiviteit van een aHSCT in vergelijking met eerstelijns en tweedelijns medicatie.

 

Uit alle studies blijkt dat aHSCT inflammatoire ziekte activiteit bij mensen met MS tegengaat. In de oudere studies (Sormani, 2017) was er sprake van hoge mortaliteit die met de aanpassing van de behandelregimes sterk is afgenomen. Nog steeds kan een aHSCT gepaard gaan met ernstige bijwerkingen, tot aan overlijden toe (Bose, 2021). Van andere bijwerkingen (infecties, auto-immuniteit, optreden maligniteiten) is momenteel nog onvoldoende bekend in welke mate zij op korte en langere termijn optreden bij mensen met MS die behandeld worden met aHSCT (Bose, 2021).

Het is bekend dat met oudere leeftijd de inflammatoire ziekte activiteit sterk afneemt (Koch , 2021). Ook is bekend dat in de progressieve fase, waarbij sprake is van meer beperkingen (hogere EDSS), er minder inflammatoire ziekte activiteit aanwezig is (Schwehr, 2019; Koch, 2021). Uit een meta-analyse naar het effect van aHSCT blijkt dat mortaliteit toeneemt en de effectiviteit van de behandeling afneemt bij patiënten met een hogere leeftijd (>36 jaar), een hogere EDSS (>5.5) en in de progressieve fase (Sormani, 2017).

 

De werkgroep is van mening dat aHSCT goed werkt tegen inflammatoire ziekte activiteit bij MS. Gezien de onduidelijkheid over de veiligheid van aHSCT op korte en langere termijn bij mensen met MS en het ontbreken van goede vergelijkingen met de huidige behandelingen (Brittain, 2022), is het gebruik van aHSCT volgens de werkgroep alleen geïndiceerd wanneer er ondanks het optimale gebruik van de huidige beschikbare therapieën sprake is van forse inflammatoire ziekte activiteit. Dit komt overeen met internationale aanbevelingen van de European Committee for Treatment and Research in MS (ECTRIMS, 2022) en National MS Society van de Verenigde Staten (Miller, 2021).

De werkgroep is van mening dat bij voorkeur twee soorten tweedelijnsmiddelen ten minste 6 maanden geprobeerd moeten zijn om te kunnen spreken van optimaal gebruik van de huidige beschikbare therapieën. Forse inflammatoire ziekte activiteit definiëren we als minimaal een klinische relevante relaps met daarbij minimaal 2 aankleurende lesies op de scan of minimaal 3 nieuwe T2 lesies op een MRI scan vergeleken met een MRI scan die minimaal 3 maanden na start therapie gemaakt is. Daarnaast moet bij het gebruik van inductietherapieën (alemtuzumab en cladribine) rekening gehouden worden met het tijdstip waarop deze therapieën gegeven zijn. Als dit > 1 jaar geleden is, kan beter een andere behandeling dan stamcelbehandeling geprobeerd worden.

Stamcelbehandeling heeft het meeste effect en de minste nadelige effecten bij jonge patiënten die in de relapsing remitting fase zitten met relatief weinig beperkingen. De werkgroep adviseert derhalve om zeer terughoudend te zijn met stamcelbehandeling bij patiënten in de progressieve fase van de ziekte, leeftijd >55 jaar, EDDS ≥6.5, en ziekteduur >10 jaar (Miller, 2021).

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Patiënten hebben in de klinische praktijk relatief veel vragen over aHSCT bij MS. In meerdere televisieprogramma’s, nationale tijdschriften en kranten hebben patiënten met MS hun gunstige ervaringen van de aHSCT verteld. Dit heeft er toe geleid dat het merendeel van de patiënten geloven dat aHSCT zeer gunstig is voor hun MS (tot aan genezing aan toe). Voordat stamceltherapie vergoed werd in Nederland, vertrokken patiënten op eigen gelegenheid naar het buitenland voor deze behandeling. Sommige patiënten gingen naar erkende klinieken in Zweden, Engeland en België; de meesten gingen naar meer commercieel ingestelde klinieken in Mexico of Rusland. Neurologen hopen dat met het beschikbaar komen van de vergoeding van stamcelbehandeling in Nederland mensen met MS niet meer naar het buitenland gaan voor deze behandeling.

 

Kosten (middelenbeslag)

Aangezien deze behandeling eenmalig gegeven wordt, is de verwachting dat aHSCT op de lange termijn goedkoper is dan de huidige middelen zoals ocrelizumab en natalizumab die respectievelijk rond de €24.000 en €18.000 per patiënt per jaar kosten (Farmacotherapeutisch Kompas – Ocrelizumab, Natalizumab). Het Zorginstituut stelt in een budget impact analyse dat aHSCT naar verwachting een kostenbesparing oplevert in vergelijking met de ziektemodulerende therapieën (Zorginstituut, 2022). Aangezien aHSCT alleen gegeven wordt wanneer er ondanks het optimale gebruik van de huidige beschikbare therapieën sprake is van forse inflammatoire ziekte activiteit, is het de verwachting dat er relatief weinig (10 á 20) patiënten per jaar behandeld zullen moeten worden. De impact op het zorgbudget zal dus gering zijn.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Veel neurologen en patiënten zijn blij dat stamcelbehandeling voor mensen met MS beschikbaar is gekomen in Nederland. Hierdoor kunnen patiënten met een juiste indicatie in Nederland de behandeling krijgen en kunnen neurologen aan de groep die geen indicatie heeft voor stamcelbehandeling dit met meer overtuiging uitleggen. Derhalve kunnen neurologen beter onderbouwen dat een reis naar het buitenland niet nodig is.

Stamceltherapie wordt veelvuldig gebruikt voor andere aandoeningen en meerdere centra in Nederland kunnen deze behandeling aanbieden. Aangezien het de verwachting is dat het om een kleine groep patiënten gaat acht de werkgroep het verstandig dat aHSCT voor MS slechts in een paar centra in Nederland beschikbaar komt. Om te zorgen dat de selectie van geschikte patiënten zorgvuldig gebeurt is er een landelijke commissie geformeerd waarop alle mogelijke geschikte kandidaten besproken worden. Na goedkeuring in deze bespreking kan de behandeling gegeven worden in één van de daarvoor aangewezen hoog gespecialiseerde centra.

 

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Overweeg het gebruik van aHSCT, indien tweedelijns ziektemodulerende middelen onvoldoende respons geven bij patiënten met MS. Gezien de onduidelijkheid over de veiligheid van aHSCT op korte en langere termijn bij mensen met MS en het ontbreken van goede vergelijkingen met de huidige behandelingen, is het gebruik van aHSCT volgens de werkgroep alleen geïndiceerd wanneer er ondanks het optimale gebruik van de huidige beschikbare therapieën sprake is van forse inflammatoire ziekte activiteit. De werkgroep adviseert hierbij om bij de indicatiestelling voor behandeling met aHSCT een aantal factoren mee te wegen (i.e. leeftijd, EDSS, ziekteduur, de mate van actieve ziekte, de mate van respons).

Onderbouwing

Er zijn diverse behandelingen die de verschillende klachten van MS kunnen verlichten. Het doel van autologe hematopoietische stamceltransplantatie (aHSCT) bij MS is om het afweersysteem te resetten. Hiermee zouden nieuwe MS relapses voorkomen en achteruitgang geremd kunnen worden. In principe bestaat aHSCT uit drie stappen:

1) stamcellen worden uit het bloed of beenmerg van de patiënt gehaald en tijdelijk ingevroren,

2) de patiënt krijgt chemotherapie en antilichamen toegediend waarmee het bestaande afweersysteem wordt aangetast,

3) de patiënt krijgt zijn eigen stamcellen terug via een infuus, waarmee het afweersysteem opnieuw wordt opgebouwd.

Voor de afbraak van het bestaande afweersysteem zijn verschillende behandelingen mogelijk. De meest gebruikte chemotherapieën zijn cyclophosphamide en BEAM (carmustine, cytarabine, etoposide, melfalan). Als immuuntherapie wordt vaak gekozen voor rituximab of Anti Thymocyten Globuline (ATG). Het meest optimale behandelregime staat nog ter discussie. Hoewel er nog discussie heerst over de effectiviteit en veiligheid van aHSCT behandeling bij MS-patiënten, laten de eerste wetenschappelijke inzichten een positief effect van aHSCT behandeling zien bij sommige vormen van MS. Stamceltherapie wordt in Nederland sinds december 2022 vergoed als behandeling voor mensen met MS die veel ziekteactiviteit hebben ondanks het gebruik van de sterkst werkende medicijnen (Zorginstituut, 2022). MS-patiënten uit Nederland vertrokken daarvoor vaak naar het buitenland om daar aHSCT te ondergaan. Door stamceltherapie ook in Nederland te kunnen aanbieden aan mensen met MS hopen behandelaars dat mensen hiervoor niet meer naar het buitenland gaan. In deze module wordt de rol van aHSCT als behandeling van MS geëvalueerd.

1. Annualized relapse rate (critical)

Very low

 

 GRADE

aHSCT may reduce the annualized relapse rate when compared to standard DMTs in patients with MS, but the evidence is very uncertain.

 

Sources: Burt, 2019; Boffa, 2020; Häußler, 2019; Mariottini, 2019; Zhukovsky, 2020

 

2. Disease progression (critical)

Very low

 

 GRADE

aHSCT may reduce disease progression when compared to standard DMTs in patients with MS, but the evidence is very uncertain.

 

Sources: Burt, 2019; Boffa, 2020; Häußler, 2019; Mariottini, 2019; Zhukovsky, 2020

 

3. Adverse events (critical)

Very low

 

 GRADE

aHSCT may have a non-inferior effect regarding adverse events when compared to standard DMTs in patients with MS, but the evidence is very uncertain.

 

Sources: Alping, 2021; Boffa, 2020; Burt, 2019; Häußler, 2019; Mariottini, 2019; Zhukovsky, 2020

 

4. MRI outcomes (important)

Very low

 

 GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of aHSCT on MRI outcomes when compared to standard DMTs in patients with MS.

 

Sources: Burt, 2019; Boffa, 2020; Häußler, 2019; Zhukovsky, 2020

 

5. Mortality (important)

Very low

 

 GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of aHSCT on mortality when compared to standard DMTs in patients with MS.

 

Sources: Alping, 2021; Burt, 2019; Boffa, 2020; Häußler, 2019; Mariottini, 2019; Zhukovsky, 2020

 

6. Cost-effectiveness (important)

- GRADE

No evidence was found regarding the effect of aHSCT on cost-effectiveness when compared with standard DMTs in patients with MS.

 

Sources: -

Description of studies

Alping (2021) performed a population-based cohort study to compare safety outcomes after treatment with alemtuzumab and aHSCT matched to non-induction therapies (natalizumab, dimethyl fumarate, rituximab, fingolimod), linking data from the Swedish MS register to national health care and demographic registers. In this analysis, we specifically assessed the comparison between the alemtuzumab and aHSCT groups. Authors identified 132 alemtuzumab-treated and 139 aHSCT-treated SPMS/RRMS/PPMS patients.The aHSCT-group (aHSCT Cy/ATG: n=94, mean age ± SD: 32.4 ± 7.5, 70% female, mean duration of disease ± SD: 7.3 ± 6.2 years; aHSCT BEAM/ATG: n=45, mean age ± SD: 34.6 ± 7.9, 64% female, mean duration of disease ± SD: 7.3 ± 4.7 years) had a follow-up of 4.2 years. The alemtuzumab-group (mean age ± SD: 35.0 ± 7.8 years, %Female: 60%, mean duration of disease ± SD: 6.5 ± 5.1 years) had a follow-up of 3.5 years. Relevant outcome measure were adverse events and mortality.

 

Boffa (2020) performed a retrospective cohort study comparing efficacy and safety of aHSCT and alemtuzumab in aggressive RRMS. A total of 57 patients received aHSCT (BEAM/ATG) (n=25, 76% female, mean age ± SD: 32 ± 9 years, mean follow-up ± SD: 51 ± 48 months, mean duration of disease ± SD: 9.5 ± 5.4 years) or alemtuzumab (n=32, 75% female, mean age ± SD: 35 ± 8 years, mean follow-up ± SD: 29 ± 11 months, mean duration of disease ± SD: 7.2 ± 5.9 years). Relevant outcome measures were number of relapses, MRI outcomes, disease progression, and adverse events.

 

Burt (2019) performed a multicentre RCT to compare the effect of nonmyeloablative HSCT versus disease-modifying therapy (DMT) on disease progression. A total of 110 patients with RRMS, at least 2 relapses while receiving DMT in the prior year, and an Expanded Disability Status Scale (EDSS) score of 2.0 to 6.0 were randomized at four centres in the USA, Europe, and South America. Patients were randomly assigned to HSCT (cyclophosphamide/ATG) (n=55, 62% female, mean age ± SD: 35.6 ± 8.4 years, mean duration of disease ± SD: 63.1 ± 44.8 months) or DMT (n=55, 66% female, mean age ± SD: 35.6 ± 8.2 years, mean duration of disease ± SD: 84.8 ± 61.2 months). Among 110 randomized patients, 103 remained in the trial, with 98 evaluated at one-year and 23 evaluated yearly for five-years. Relevant outcome measures include disease progression, number of relapses, mortality, and MRI lesions.

 

Häußler (2019) performed a registry-based cohort study to assess disease activity in SPMS/RRMS/PPMS patients treated either with aHSCT or alemtuzumab. A total of 19 patients received aHSCT (BEAM/ATG) (mean age ± SD: 35.1 ± 10.0 years, 63% female, mean follow-up [range]: 58.8 [29-140] months, mean duration of disease ± SD: 5.4 ± 4.2 years) and 21 patients received alemtuzumab (mean age ± SD: 39.0 ± 10.0 years, 67% female, mean follow-up [range]: 27.6 [11-52] months, mean duration of disease ± SD: 11.3 ± 6.8 years) between 2007 and 2018 in Germany. Relevant outcome measures were defined as the number of relapses, disease progression, and MRI outcomes.

 

Mariottini (2019) conducted a retrospective comparative study to evaluate the safety and efficacy of aHSCT following natalizumab discontinuation compared with conventional disease-modifying therapies (DMTs). Patients affected by RRMS who discontinued natalizumab after receiving at least six infusions were included. A total of 52 patients received aHSCT (BEAM/ATG) (n=11, 82% female, median age at natalizumab withdrawal [IQR]: 35 [31-43] years, median duration of disease [IQR]: 13 [5-16] years) or DMTs (n=41, 76% female, median age at natalizumab withdrawal [IQR]: 39 [35-47] years, median disease duration [IQR]: 9 [5-13] years) were included. Patients were followed for 3 years. Relevant outcome measures were mortality, adverse events, number of relapses, and disease progression.

 

Zhukovsky (2020) performed an observational cohort study comparing the outcome and safety of patients with RRMS treated with aHSCT using a cyclophosphamide- based conditioning regimen or alemtuzumab. A total of 144 patients received aHSCT (cyclophosphamide/ATG) (n=69, %Female: 71%, median age [IQR]: 30 [26-37] years, mean follow-up ± SD: 2.8 ± 1.6 years, mean duration of disease ± SD: 6.4 ± 5.7 years) or alemtuzumab (n=75, %Female: 56%, median age [IQR]: 35 [30-41] years, mean follow-up ± SD: 2.9 ± 1.1 years, mean duration of disease ± SD: 7.0 ± 5.4 years). Relevant outcome measures were disease progression, number of relapses, MRI outcomes, and adverse events.

 

Results

1. Number of relapses (critical)

Five studies (Burt, 2019; Boffa, 2020; Häußler 2019; Mariottini, 2019; Zhukovsky, 2020) reported on the number of relapses. Data could not be pooled due to the low number of events (Häußler, 2019), lack of sufficient data (Mariottini, 2019 did not provide SD/SE/CI uncertainty regarding the data), and varying definitions of the number of relapses.

Burt (2019) reported on the proportion of patients with relapse. At 1 year, the proportion of patients with relapse was 1.92% (95%CI 0.27 to 12.9) and 64.8% (95%CI 52.2 to 77.2) in the HSCT-group and DMT-group, respectively. At 5 years, the proportion of patients with relapse was 15.4% 95%CI 8.01 to 28.4) and 5.2% (95%CI 74.5 to 93.1) in the HSCT-group and DMT-group, respectively.

Boffa (2020) reported that a relapse-free survival of 84% in the aHSCT group and a 69% in the alemtuzumab group (HR: 0.13, CI95% 0.02 to 0.63). A multivariate analysis (accounting for the effects of sex, age, baseline ARR and baseline EDSS) showed that th ARR at 12 was lower in aHSCT-treated patients (0.0 vs 0.17; p=0.03).

Häußler (2019) reported on the proportion of patients with relapse. In the aHSCT-group, no relapses (0%) occurred within a mean follow-up of 5.4 years. In the alemtuzumab-group, 87.3% of the patients had no relapses (95%CI 71.8 to 100).

Mariottini (2019) reported that the previous provided natalizumab treatment, ARR was 0.28 for the aHSCT-group and 0.21 for the DMT-group. In the wash-out period, ARR increased for both groups (aHSCT-group: 1.29, DMT-group: 1.15). At 3 years after the last natalizumab infusion, the ARR was 0.00 for the aHSCT-group and 0.67 for the DMT-group.

Zhukovsky (2020) reported the ARR which was defined as the number of relapses occurring during a time divided by the number of years in that time period. In the aHSCT-group, the ARR decreased from 1.4 (SD 1.2) at 1 year prior to treatment to 0.04 (SD 0.2) post-treatment. In the DMT-group, the ARR decreased from 0.54 (SD 0.81) at 1 year prior to treatment to 0.1 (SD 0.3) post-treatment.

Although data could not be pooled, studies showed an effect in the number of relapses, favouring aHSCT.

 

2. Disease progression (EDDS) (critical)

Five studies reported on the disease progression (Burt, 2019; Boffa, 2020; Häußler 2019; Mariottini, 2019; Zhukovsky, 2020). Most data were presented in median values and the follow-up varied between studies, thus data could not be pooled.

Burt (2019) reported the proportion of patients with disease progression, defined as an EDSS score increase after at least 1 year of 1.0 point or more on 2 evaluations 6 months apart. In the HSCT-group, the mean baseline EDSS score was 3.4 (SD 1.2) and decreased in 1 year to 2.4 (SD 1.4). In the DMT-group, the mean EDSS score at baseline was 3.3 (SD 1.0) and increased in 1 year to 4 (SD 1.7). This resulted in a between-group difference of -1.7 (95%CI -2.03 to -1.29), favouring HSCT.

Boffa (2020) reported a median EDSS score at baseline of 6 (IQR 4.5 to 7)in the aHSCT-group, and the median EDSS score of 4 (IQR 3 to 6) after 1 year. In the alemtuzumab-group, the baseline median EDSS score was 3 (IQR 1 to 4) and the median EDSS score was 2 (IQR 1 to 3) after 1 year.

Häußler (2019) defined disease progression as 12-month confirmed EDSS increase of ≥1.0 points for EDSS ≤5.0 and ≥0.5 points for EDSS ≥5.5. The baseline median EDSS score was 4.5 (IQR 2.0) and 4.7 (IQR: 1.7) in the aHSCT- and alemtuzumab-group, respectively. After 1 year, 7 out of 19 (35.7%, 95%CI 15.5 to 82.4) of the aHSCT-group experienced confirmed EDSS improvement, whereas none of the alemtuzumab-treated patients showed improvements in their EDSS score. EDSS progression was similar in both groups.

Mariottini (2019) reported median EDSS scores at the last NTZ administration and at 3 years of follow-up were 3.25 (IQR 2.0 to 4.5) and 3.75 (IQR 2.0 to 4.5) for the aHSCT-group and 2.0 (IQR 1.5 to 4.5) and 4.25 (IQR 1.5 to 6.0) for the DMT-group. At 3 years of follow-up, 44.4% of the patients in the aHSCT-group showed confirmed improvement of EDSS score compared with 6.1% of the patients in the DMT-group.

Zhukovsky (2020) reported a median EDSS score at baseline of 3 (IQR 2 to 4) in the aHSCT-group, and the median EDSS change score of 1 (IQR -2.5 to 0.5) after 3 years. In the alemtuzumab-group, the baseline median EDSS score was 2 (IQR 1 to 2.5) and the median EDSS change score was 0 (IQR -0.5 to 1) after 3 years. However, since the data are median values (data is skewed), no statement can be made about the clinically relevant differences between both groups.

 

3. Adverse events (critical)

Six studies reported on adverse events (Alping, 2021; Boffa, 2020; Burt, 2019; Häußler 2019; Mariottini, 2019; Zhukovsky, 2020). Data could not be pooled due to diversity in the type of adverse events reported, varying follow-up periods.

Alping (2021) reported the incidence rate for adverse events per 1,000 person-years. Regarding thyroid disease, in the aHSCT-group 14 events (incidence rate: 33.6, 95%CI 18.4 to 56.4) and in the alemtuzumab-group 32 events occurred (incidence rate: 109.1, 95%CI 74.6 to 154). Regarding non-thyroid in both groups one event occurred. Regarding infections, in the aHSCT-group 66 events (incidence rate: 55.7, 95%CI 33.6 to 87) and in the alemtuzumab-group 19 events occurred (incidence rate: 275.4, 95%CI 213 to 350.4).

Burt (2019) reported post-transplantation infections. The rate of post-transplantation infection per patient per year was 19% in the HSCT-group and 23% in the DMT-group.

Boffa (2020) reported various adverse events. In the aHSCT-group, 8 patients had serious infusion associated reactions, 24 patients had serious infectious adverse events, and 3 patients had autoimmune disorders. In the alemtuzumab-group, 1 patients had serious infusion associated reactions, 3 patients had serious infectious adverse events, and 14 patients had autoimmune disorders.

Häußler (2019) assessed early and long-term adverse events in the aHSCT-group, but in the alemtuzumab-treated patients only long-term adverse events were assessed. In the aHSCT-group, 18 out of 19 (95%) patients had early adverse events. Fever of unknown origin was the most common early adverse event (n=11, 58%). Long-term side effects in the aHSCT-group were polyarthritis (n=1, 5%), autoimmune thyroid disease (n=1, 5%), and infertility (n=1, 5%). In the alemtuzumab-group, long-term adverse events were auto-immune thyroid disease (n=3, 14%), severe idiopathic thrombocytopenic purpura (n=2, 10%), and alopecia areata (n=1, 5%).

Mariottini (2019) reported adverse events in 63.9% of the patients in the aHSCT-group. The most common adverse events were Epstein barr virus infections (45.5%) and fever of unknown origin (45.5%). No adverse events (0%) were reported for the DMT-group.

Zhukovsky (2020) reported both early (defined as within 100 days) and late adverse events (after 100 days). Grade 3 adverse events were defined according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). In the aHSCT-group, one or more early adverse events occurred in 48 out of 69 (70%) patients. The most reported early adverse event was febrile neutropenia (58%). Late grade 3 adverse events occurred in 1.4% in the aHSCT-group. In the alemtuzumab-group no patients (0%) had early adverse events. Regarding long-term adverse events, thyroid disease was most common (46%) in the alemtuzumab-group. Late grade 3 adverse events occurred in 6.7% in the alemtuzumab-group.

 

4. MRI outcomes (important)

Four studies reported on MRI events (Burt, 2019; Boffa, 2020; Häußler, 2019; Zhukovsky, 2020). Data could not be pooled due to low number of events. Burt (2019) reported that mean MRI T2-weighted lesion volume at 6 moths and at one year follow-up. In the HSCT group, mean MRI T2-weighted lesion volume decreased from baseline 100% to 75.5% (SD 16) at 6 months and 68.3% (SD 21) at 1 year. In the HSCT group, mean MRI T2-weighted lesion volume increased from baseline 100% to 129% (SD 54) at 6 months and 134.3 (SD 46) at 1 year. The between-group difference in change in T2-weighted lesion volume at first year was -66% (95%CI -70.6 to -61.3).

Boffa (2020) reported on MRI activity based on an MRI activity-free survival at 3 years, which was 85% versus 59% (HR 0.13; 95%CI 0.03 to 0.59), favouring the HSCT group.

Häußler (2019) reported that within 5.4 years of (mean) follow-up, no MRI activity occurred in the aHSCT-group. In the alemtuzumab-group, 48.9% showed no new T2 lesions (95%CI 20.7 to 100.0).

Zhukovsky (2020) defined an MRI event as the appearance of any T2 lesion >3 mm or gadolinium enhancing lesion in the brain or spinal cord not present on the baseline scan. The baseline scan was the last MRI scan made before treatment commenced. The freedom from MRI events at three years was assessed at 93% (95%CI 86% to 99%) in the aHSCT-group and 55% (95%CI 44% to 69%) in the alemtuzumab group.

Although data could not be pooled, the all individual studied showed an effect favouring aHSCT.

 

5. Mortality (important)

Six studies reported on mortality (Alping, 2021; Burt, 2019; Boffa, 2020; Häußler, 2019; Mariottini, 2019; Zhukovsky, 2020). Due to low events data could not be pooled. Burt (2019), Boffa (2020), Mariottini (2019), and Zhukovsky (2020) reported no deaths in the aHSCT and alemtuzumab-group. Häußler (2019) reported one death in the aHSCT-group (due to BCR/ABL-positive chronic myeloid leukemia after 4 years) and no deaths in the alemtuzumab-group. Alping (2021) reported that there were 4 deaths recorded in the alemtuzumab-group (incidence rate: 8.6, 95%CI 2.3 to 22, n=2 suicides, n=1 heart attack, n=1 multiorgan failure) and there was one death reported in the aHSCT-group incidence rate: 1.7, 95%CI 0.0 to 9.6, n=1 suicide).

 

6. Cost-effectiveness (important)

None of the included studies reported on cost-effectiveness of the aHSCT therapy compared to DMTs.

 

Level of evidence of the literature

1. Annualized relapse rate (critical)

As the five included studies contain four observational studies, the level of evidence starts at grade low. The level of evidence regarding the outcome annualized relapse rate was downgraded to very low because of bias due to inadequate blinding and inadequate adjustment (risk of bias, -1) and relatively small number of included patients (imprecision, -1).

 

2. Disease progression (EDDS) (critical)

As the five included studies contain four observational studies, the level of evidence starts at grade low. The level of evidence regarding the outcome measure disease progression was downgraded to very low because of bias due to inadequate blinding and inadequate adjustment (risk of bias, -1) and relatively small number of included patients (imprecision, -1).

 

3. Adverse events (critical)

As the six included studies contain five observational studies, the level of evidence starts at grade low. The level of evidence regarding the outcome measure adverse events was downgraded to very low because of bias due to inadequate blinding and inadequate adjustment (risk of bias, -1) and relatively small number of included patients (imprecision, -1).

 

4. MRI outcomes (important)

As the four included studies contain three observational studies, the level of evidence starts at grade low. The level of evidence regarding the outcome measure MRI outcomes was downgraded to very low because of bias due to inadequate blinding and inadequate adjustment (risk of bias, -1) and relatively small number of included patients (imprecision, -1).

 

5. Mortality (important)

As the six included studies contain five observational studies, the level of evidence starts at grade low. The level of evidence regarding the outcome measure mortality was downgraded to very low because of bias due to inadequate blinding and inadequate adjustment (risk of bias, -1) and relatively small number of included patients (imprecision, -1).

 

6. Cost-effectiveness (important)

None of the included studies reported on the outcome cost-effectiveness, thus no conclusions could be drawn regarding cost-effectiveness.

A systematic review of the literature was performed to answer the following question: What is the effectiveness of different forms of autologous hematopoietic stemcell transplantation (aHSCT) compared to standard first-line or second-line disease-modifying therapies (DMTs) in patients with MS?

 

P: Patients with MS.

I: Autologous hematopoietic stemcell transplantation (aHSCT).

C: Current practice with second-line treatment (alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab) or first-line treatment ((peg)interferon-bèta, glatirameeracetaat, teriflunomide, ozanimod, dimethylfumaraat).

O: Number of relapses (annualized relapse rate [ARR]), MRI outcomes (new lesions, number of coloured lesions, brain atrophy), disease progression (EDDS), adverse events, mortality, cost-effectiveness.

 

Relevant outcome measures

The guideline development group considered number of relapses (in patients with RRMS), disease progression (in patients with SPMS), adverse events as a critical outcome measure for decision making; and MRI outcomes (new lesions, number of coloured lesions, brain atrophy), mortality, and cost-effectiveness as an important outcome measure for decision making.

 

Per outcome, the working group defined the following differences as a minimal clinically (patient) important differences.

Dichotomous outcomes (in relative risk):

  • Mortality: ≤0.8 or ≥1.25
  • Adverse events: ≤0.8 or ≥1.25
  • MRI outcomes (brain atrophy): ≤0.8 or ≥1.25

Continuous outcomes (in relative risk):

  • Annualized relapse rate (ARR): ≥20%
  • MRI outcomes (new lesions, number of coloured lesions): ≥20% or ≥ two lesions
  • Disease progression (EDDS): ≥20%
  • Cost-effectiveness: ≥20%

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 1995 until 13 October 2021. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 421 hits. Studies for this module were selected based on the following criteria:

  • systematic reviews (searched in at least two databases, and detailed search strategy, risk of bias assessment and results of individual studies available), randomized controlled trials, or observational comparative studies;
  • full-text English language publication;
  • adults aged ≥ 18 years;
  • studies including ≥ 20 (ten in each study arm) patients; and
  • studies according to the PICO.

Fifteen studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading full text, nine studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and six studies were included.

 

Results

Five observational studies and one RCT were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

  1. Alping P, Burman J, Lycke J, et al. Safety of Alemtuzumab and Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation Compared to Noninduction Therapies for Multiple Sclerosis. Neurology. 2021 Mar 16;96(11):e1574-e1584. doi: 10.1212/WNL.0000000000011545.
  2. Boffa G, Lapucci C, Sbragia E, Varaldo R, Raiola AM, Currò D, Roccatagliata L, Capello E, Laroni A, Mikulska M, Gualandi F, Uccelli A, Angelucci E, Mancardi GL, Inglese M. Aggressive multiple sclerosis: a single-centre, real-world treatment experience with autologous haematopoietic stem cell transplantation and alemtuzumab. Eur J Neurol. 2020 Oct;27(10):2047-2055. doi: 10.1111/ene.14324. Epub 2020 Jun 16. PMID: 32418281.
  3. Bose G, Thebault S, Rush CA, Atkins HL, Freedman MS. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis: A current perspective. Mult Scler. 2021 Feb;27(2):167-173. doi: 10.1177/1352458520917936. Epub 2020 May 4. PMID: 32364422.
  4. Brittain G, Coles AJ, Giovannoni G, Muraro PA, Palace J, Petrie J, Roldan E, Scolding NJ, Snowden JA, Sharrack B. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for immune-mediated neurological diseases: what, how, who and why? Pract Neurol. 2022 Sep 26:pn-2022-003531. doi: 10.1136/pn-2022-003531. Epub ahead of print. PMID: 36162855.
  5. Burt RK, Balabanov R, Burman J, Sharrack B, et al. Effect of Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation vs Continued Disease-Modifying Therapy on Disease Progression in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Jan 15;321(2):165-174. doi: 10.1001/jama.2018.18743. PMID: 30644983; PMCID: PMC6439765.
  6. Farmacotherapeutisch Kompas - Natalizumab. Geraadpleegd op 15-12-2022. Link: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/n/natalizumab#kosten
  7. Farmacotherapeutisch Kompas - Ocrelizumab. Geraadpleegd op 15-12-2022. Link: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/o/ocrelizumab
  8. ECTRIMS, 2022. European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis. Highlights from the 9th ECTRIMS Focused Workshop, 2022. Link: https://www.ectrims.eu/wp-content/uploads/2022/03/9th-ECTRIMS-Focused-Workshop-2022.pdf
  9. Häußler V, Ufer F, Pottgen J, et al. aHSCT is superior to alemtuzumab in maintaining NEDA and improving cognition in multiple sclerosis. Ann Clin Transl Neurol. 2021 Jun;8(6):1269-1278. doi: 10.1002/acn3.51366
  10. Koch MW, Mostert J, Zhang Y, Wolinsky JS, Lublin FD, Strijbis E, Cutter G. Association of Age With Contrast-Enhancing Lesions Across the Multiple Sclerosis Disease Spectrum. Neurology. 2021 Sep 28;97(13):e1334-e1342. doi: 10.1212/WNL.0000000000012603. Epub 2021 Aug 10. PMID: 34376508; PMCID: PMC8589289.
  11. Mariottini A , Innocenti C, Forci B, et al. Safety and efficacy of autologous hematopoietic stem-cell transplantation following natalizumab discontinuation in aggressive multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2019 Apr;26(4):624-630. doi: 10.1111/ene.13866.
  12. Miller AE, Chitnis T, Cohen BA, Costello K, Sicotte NL, Stacom R; National Medical Advisory Committee of the National Multiple Sclerosis Society. Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplant in Multiple Sclerosis: Recommendations of the National Multiple Sclerosis Society. JAMA Neurol. 2021 Feb 1;78(2):241-246. doi: 10.1001/jamaneurol.2020.4025. PMID: 33104165.
  13. Schwehr NA, Kuntz KM, Butler M, Enns EA, Shippee ND, Kingwell E, Tremlett H, Carpenter AF; BeAMS Study Group. Age-related decreases in relapses among adults with relapsing-onset multiple sclerosis. Mult Scler. 2020 Oct;26(12):1510-1518. doi: 10.1177/1352458519866613. Epub 2019 Jul 29. PMID: 31354041; PMCID: PMC6986982.
  14. Sormani MP, Muraro PA, Schiavetti I, Signori A, Laroni A, Saccardi R, Mancardi GL. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: A meta-analysis. Neurology. 2017 May 30;88(22):2115-2122. doi: 10.1212/WNL.0000000000003987. Epub 2017 Apr 28. Erratum in: Neurology. 2017 Jul 11;89(2):215. PMID: 28455383.
  15. Zhukovsky C, Sandgren S, Silfverberg T, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation compared with alemtuzumab for relapsing-remitting multiple sclerosis: an observational study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021 Feb;92(2):189-194. doi: 10.1136/jnnp-2020-323992.
  16. Zorginstituut, 2022. Standpunt stamceltransplantatie bij zeer actieve RRMS. 13 december 2022. Link: https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/standpunten/2022/12/13/standpunt-stamceltransplantatie-bij-zeer-actieve-rrms

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics2

Intervention (I)

Comparison / control (C)3

Follow-up

Outcome measures and effect size4

Comments

Alping, 2021

Type of study: A nationwide register-based cohort study

 

Setting and country: Registry data, Sweden

 

Funding: Patient-Centered Outcomes Research Institute (PCORI) award

 

Conflicts of interest: None.

 

Inclusion criteria: All first-ever treatments with alemtuzumab and aHSCT registered in the MS register and started between January 1, 2008, and December 31, 2017.

 

Exclusion criteria: Patients were excluded if they were <15 years of age at therapy start.

 

N total at baseline:

Intervention: 139

Control:132

 

Important prognostic factors2:

Age ± SD

I: 33.5

C: 35.0 (7.8)

Sex

I: 32.7% M

C: 40% M

 

Groups comparable at baseline? No

aHSCT (68% high-dose cyclophosphamide and anti-thymocyte globulin [ATG], 32% BCNU, etoposide, cytosine- arabinoside, and melphalan/ATG).

 

Patients treated with alemtuzumab.

Reference therapy= Non-induction therapies (rituximab, fingolimod, natalizumab, and dimethyl fumarate)

 

Length of follow-up:

I: 3.5 years

C: 4.2 years

 

Loss-to-follow-up:

Data were missing for some of baseline variables, and the missingness varied between the treatment groups, but there

were no missing observations for the outcome variables.

Missings ranged from

22% to 81%.

 

Adverse events

Incidence rate for thyroid disease per 1,000 person-years

I: 34 [95%CI 18–56]

C: 109 [95%CI 75–154]

Mortality

Incidence rate per 1,000 person-years

I: 8.6 (95%CI: 2.3–22.0)

C: 1.7 (95%CI: 0.0–9.6)

 

Authors conclusion: The incidence of infections is higher in the aHSCT-group compared to alemtuzumab and noninduction therapies

Limitations: short follow-up (3-4 years) limiting to assess long term outcomes (cancer). Possibility for surveillance bias (aHSCT more closely monitored?)

Burt, 2019

Type of study: Open-label RCT

 

Setting and country: multi-centre: USA, European, and South American centers.

 

Funding and conflicts of interest: None.

Inclusion criteria: Relapsing-remitting MS according to McDonald criteria, age 18 to 55 years, 2 or more clinical relapses or 1 relapse and MRI gadolinium-enhancing lesion(s) at a separate time within the previous 12 months despite receiving treatment with DMT, and an Expanded Disability Status Scale (EDSS) score between 2.0 and 6.0.

 

Exclusion criteria: Primary or secondary progressive multiple sclerosis; hereditary neurologic diseases; pregnancy; pulmonary, cardiac, renal, or liver dysfunction; abnormal platelet or white blood cell counts; active infec-tion; prior treatment with alemtuzumab or mitoxantrone; or use of natalizumab within the prior 6 months, fingolimod within 3 months, or, for teriflunomide (which undergoes extensive enterohepatic recycling), failure of oral cholestyramine to decrease teriflunomide to a plasma concentration of less than 0.02 μg/mL.

 

N total at baseline:

Intervention: 55

Control:55

 

Important prognostic factors2:

Age ± SD

I: 35.6 (8.4)

C: 35.6 (8.2)

Sex: M%

I: 38% M

C: 34% M

 

Groups comparable at baseline? Yes: no significant differences between both groups regarding baseline, except for duration of disease

Patients randomized to HSCT: use of DMT was discontinued and variable washout periods were ob- served before admission for HSCT (6 months for natali- zumab, 3 months for fingolimod and dimethyl fumarate, and 4 months for rituximab). Patients who were receiving teriflunomide underwent either oral cholestyramine or activated charcoal clearance. Interferons and glatiramer acetate were continued until mobilization.

 

Patients randomized to the DMT-group received an FDA-approved DMT of higher efficacy or a different class than the therapy they were taking at the time of randomization, based on the judgment of their treating neurologist. Patients in this group could receive immune-modulating or immunosuppressive drugs such as methylprednisolone, rituximab, intravenous immunoglobulin, or cyclophosphamide.

 

Length of follow-up:

Median 2 years

 

Loss-to-follow-up:

I: 4 (7%)

Reasons: outside transplantation

 

C: 3 (5%)

Reasons (did not receive intervention)

 

 

 

Proportion of patients with relapses at 5 years

I: 15.4% (95%CI 8.01%- 28.4%)

C: 5.2% (95%CI 74.5%-93.1%)

EDSS (median [IQR]) after 1 year

I: 2 [1.5-3.4]

C: 4 [2.5-5.5]

Adverse events

Rate of infection (post-transplantation) per patient per year

I: 0.19

C: 0.23

MRI outcomes

After 1 year (decrease from baseline, Mean SD)

I: 68.3% (20.7%)

C: 134.3% (45.6%)

Mortality

I: 0%

C: 0%

 

Authors conclusion: Patients with relapsing-remitting MS, nonmyeloablative HSCT, compared with DMT, resulted in prolonged time to disease progression.

 

Limitations: Physician who recorded relapses was not blinded, relatively small number of patients, cross-over option, alemtuzumab and ocrelizumab were excluded from use in the DMT group

 

 

Other remarks: The crossover prevented comparison of the HSCT and DMT-groups after 1 year.

 

Boffa, 2020

Type of study:

Observational study (non-randomized, retrospective)

 

Setting and country: Italy, single center.

 

Funding and conflicts of interest: None.

Inclusion criteria:

Patients with aggressive RRMS if one or more of the following were present:

* multiple (≥2) relapses with

incomplete resolution in the past year;

* >2 MRI scans showing new or

enlarging T2 lesions or gadolinium-enhancing lesions

despite active treatment;

* EDSS ≥ 4 within 5 years of onset;

* no response to therapy with one or more active DMTs for up to 1 year.

All consecutive aggressive RRMS patients treated with alemtuzumab or with a myeloablative aHSCT protocol were eligible for this study.

 

Exclusion criteria:

Patients meeting Lorscheider

criteria for SPMS were excluded.

 

N total at baseline:

I: 25

C: 32

 

Important prognostic factors2:

Age mean (SD)

I: 32.1 (9.9)

C: 35.1 (8)

Females, n (%)

I: 19 (76)

C: 24 (75)

Median (IQR) EDSS

I: 6 (4.5–7)

C: 3 (1–4)

Mean (SD) ARR

I: 3.2 (1.7)

C: 1.7 (1.6)

MRI activity at baseline, n (%)

I: 22 (88)

C: 14 (44)

 

Groups comparable at baseline? No: aHSCT patients had a higher EDSS (median score 6 vs. 3), higher ARR (mean ARR 3.2 vs. 1.7)

and a higher number of baseline T1 gadolinium-enhancing lesions on MRI

(mean number 15.5 vs. 1.6)

Peripheral haematopoietic stem cells (PBSC) were mobilized by cyclophosphamide (4 g/m2). After 5 days,

filgrastim was administered daily (5 mg/kg SCs) until the completion of the stem cell harvest. Haematopoietic

stem cells were then collected with a leukapheresis procedure and an unmanipulated graft containing between

3 and 8*106 CD34+/kg cells was cryopreserved.

Patients were then transplanted using a myeloablative

conditioning regimen (BEAM + ATG) which includes BCNU (carmustine, 300 mg/m2 at day -6); cytosinearabinoside (200 mg/m2 at day -5); etoposide (200 mg/m2 from day -5 to day -2); and melphalan (140 mg/m2 at day -1) followed by rabbit anti-thymocyte globulin (ATG) at a total dose of 3.75 mg/kg/day

at days + 1 and + 2 after PBSC infusion (day 0). Valacyclovir (500 mg/day by mouth) and sulfamethoxazole/

trimethoprim (800 + 160 mg 3 times/week, associated with folic acid) from discharge until CD4+ lymphocyte

count reached values > 200/mm3 were prescribed.

Alemtuzumab treatment was administered as scheduled, with the first course consisting of 12 mg/day on 5

consecutive days and the second of 12 mg/day on 3

consecutive days, 12 months apart. Premedication

treatment included paracetamol, methylprednisolone (1

g iv) and chlorpheniramine hydrochloride. From the

first day of treatment, all patients started prophylaxis

with valacyclovir (500 mg/day for 1 month) and sulfamethoxazole/ trimethoprim (800 + 160 mg 3 times/week, associated with folic acid). In two patients, where allergy to sulfonamides was reported, antibacterial prophylaxis was not performed. As for aHSCT patients,

antibacterial prophylaxis was discontinued when the T

CD4+ lymphocyte count reached values > 200/mm3.

Diet recommendations for listeria prevention were

given to all patients in both treatment groups.

Mean (SD) follow-up, m

I: 50.9 (48.2)

C: 29.3 (11.3)

 

 

aHSCT vs. Alemtuzumab

 

Relapsvrije overleving 3 jaar)

84% vs. 69% (HR 0.13, 95%BI: 0.02 tot 0.63)

ARR

*12 maanden: 0.0 vs. 0.17, p = 0.03; *24 maanden: 0.1 vs. 0.09, niet-significant; *36 maanden: 0.05 vs. 0.35, p = 0.02

Invaliditeit

In beide groepen verbeterde de EDSS-score. De interactie behandeling x tijd in herhaalde ANCOVA metingen, rekening houdend met de effecten van leeftijd en geslacht, toonde een

significant effect van aHSCT bij het bevorderen van EDSS-verbetering in

vergelijking met alemtuzumab (p=0.035).

 

Complicaties

*Mortaliteit: 0 vs. 0.

*Ernstige infusie

geassocieerde reacties: 8 vs. 1

*Ernstige infectieuze

bijwerkingen: 24 vs. 3

*Auto-immuunziekten: 3 vs.14

 

MRI-activiteitsvrije

overleving (3 jaar)

85% vs. 59%. (HR 0.13 (95%BI: 0.03 tot 0.59)

Authors conclusion: Alemtuzumab and aHSCT are effective treatment choices for aggressive multiple sclerosis. aHSCT seems to be superior to alemtuzumab in inducing complete disease control and in promoting short-term disability improvement.

 

Limitations

*Retrospective study and the two study populations were quite unbalanced in terms of age, EDSS score, ARR and MRI activity at the baseline evaluation.

*Clinical assessment was not blinded and this might have introduced some bias.

*Single-centre design of the study has minimized the inter-rater variability in evaluating efficacy and safety issues.

Mariottini, 2019

 

Type of study: Retrospective comparative study

 

Setting and country: Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi, Italy

 

Funding and conflicts of interest: Mariottini, Forci, Barilaro, Magnani, Massacesi: reports non-financial support from pharma.

Mechi, Saccardi, Repice: fees and non-financial support from pharma. Role of pharma unclear.

Inclusion criteria:

Patients affected by RRMS according to the Poser and Mc Donald criteria and who discontinued NTZ after receiving at least six infusions.

 

Exclusion criteria: Not reported.

 

N total at baseline:

I: 11

C:41

 

Important prognostic factors2:

Age median [IQR]

I: 35 [31–43]

C: 39 [35–47]

Sex: Male in %

I: 18% M

C: 24% M

 

Groups comparable at baseline? Yes

aHSCT was offered to patients who showed clinical and/ or radiological disease activity during NTZ treatment or who had received NTZ as first DMT due to highly active disease.

 

 

Patients who refused transplant or had contraindications to the procedure and those who showed mild or no disease activity received conventional treatments. A first-line (interferons, glatiramer acetate, dimethylfumarate) or second-line DMT [fingolimod, alemtuzumab, rituximab, cyclophosphamide (Cy), mitoxantrone] was chosen by the treating neurologist according to the patient’s disease activity, comorbidities and tolerability.

 

Length of follow-up:

3 years

 

Missings: Not reported.

 

 

ARR: mean

I: 0.00

C: 0.67

(P<0.0001)

EDSS: median [IQR]

I: 3.75 [IQR 2.0–4.5]

C: 4.25 [IQR 1.5–6.0]

Adverse events

I: 63.9% (Epstein barr virus infection (45.5%) and fever of unknown origin (45.5%)

C: 0%

 

Authors conclusion: An aggressive therapy should be established after NTZ with the shortest possible wash-out period. aHSCT after 6 months from NTZ withdrawal appears to be safe.

 

Limitations: Small sample size, especially in the aHSCT arm (n=11). Other remarks: Patients who underwent aHSCT were selected for more aggressive disease course.

 

 

 

Häußler, 2021

 

Type of study: registry-based cohort study

 

Setting and country: University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Germany

 

Funding and conflicts of interest: None.

Inclusion criteria: Patients were considered eligible if they had clinically definite MS with high inflammatory activity, that is, recurrent attacks under previous DMTs or rapid clinical progression as defined in working definitions of aggressive disease up- ported by new T2 or gadolinium (Gd)-enhancing MRI lesions

 

Exclusion criteria:

Not reported?

 

N total at baseline:

Intervention: 19

Control:21

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I: 35.1 (10.0)

C: 66.7 (SD?)

Sex:

I: 36.8% M

C: 33.3% M

 

Groups comparable at baseline? Yes

Patients treated with aHSCT: performed in line with the 2012 guidelines of the EBMT according to the Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation trial in MS (ASTIMS) protocol.

 

 

Patients treated with alemtuzumab.

 

Mean [range] follow-up in months

I: 27.6 [11-52]

C: 58.8 [29-140]

 

 

 

 

 

 

 

 

Proportion of relapses within 5.4 years

I: no relapse (0%)

C: 87.3% had no relapses (95%CI 71.8–100.0, p = 0.120).

EDSS (12 months confirmed EDSS improvement)

I: 35.7% (95%CI 15.5–82.4)

C: 0%

(p = 0.033).

MRI activity within 5.4 years

I: 0%

C: 48.9% showed no new T2 lesions (95%CI 20.7–100.0, p = 0.001)

Adverse events

I: 58% (fever of unknown origin)

C: not reported

Mortality

I:5%

C: 0%

Authors conclusion: aHSCT suppresses inflammatory activity more effectively than alemtuzumab and might enable improvement of overall disability and cognition in MS.

Limitations: Risk of bias. (selection and detection bias). Small sample size.

 

Other remarks: shorter follow-up in the intervention group.

 

Zhukovsky, 2020

 

Type of study:

Observational study

 

Setting and country: Uppsala University Hospital or

Sahlgrenska University Hospital are recorded in the SMSreg, Sweden.

 

Funding and conflicts of interest: None.

Inclusion criteria:

Patients treated with AHSCT or ALZ

 

Exclusion criteria:

Not reported

 

N total at baseline:

I: 69

C: 75

 

Important prognostic factors2:

Age median [IQR]

I: 30 [26-3]

C: 35 [30-41]

Sex %M

I: 29% M

C: 40% M

 

Groups comparable at baseline? No, but adjusted in analyses.

aHSCT: received a conditioning regimen of cyclophosphamide (200 mg/ kg) and rabbit anti-thymocyte globulinerG (6.0 mg/kg)

 

Patients treated with alemtuzumab received a dose of 60mg over 5days and a repeated dose of 36mg over 3days after 1year. New courses of 36mg were administrated if clinical relapses and/or new MRI lesions occurred. An intravenous infusion of 1000 mg methylprednisolone was administered on days 1–3. Aciclovir was given as prophylaxis against herpes virus infection for 1month after the last ALZ infusion.

 

 

Length of follow-up:

3 years

 

 

 

ARR (mean (SD) after 2.8/2.9 years of follow-up)

I: 0.04 (0.2)

C: 0.1 (SD:0.3)

p-value=0.03

ΔEDSS at 3 years of follow-up median [IQR]

I: -1 (-2.5-0.5)

C: 0 (-0.5-1)

p-value (<0.0001)

Adverse events

I: grade 3 of higher 70%

C: none

Freedom from MRI events

I: 93% (95%CI: 86%-99%)

C: 55% (95%CI: 44%-93%)

p-value=0.5

Mortality

I: 0%

C: 0%

 

Authors conclusion: Treatment with AHSCT was associated with a higher likelihood of maintaining ’no evidence of disease activity’. Adverse events were more frequent with aHSCT in the first 100 days, but thereafter more common in patients treated with ALZ.

Limitations: non-randomised intervention, baseline imbalance.

 

 

 

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials; based on Cochrane risk of bias tool and suggestions by the CLARITY Group at McMaster University)

Study reference

 

Was the allocation sequence adequately generated?

 

Was the allocation adequately concealed?

 

 

Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?

 

Were patients / healthcare providers / data collectors / outcome assessors / data analysts blinded?

Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?

 

 

 

Are reports of the study free of selective outcome reporting?

 

Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?

 

 

Overall risk of bias

If applicable/ necessary, per outcome measure

 

 

Burt, 2019

Definitely yes

 

Reason: Randomization via computer-generated block sequences.

Definitely yes

 

Reason: Only study coordinators were notified by email.

Definitely no

 

Reason: Open label trial. Evaluating neurologist for EDSS and NRS was masked to treatment assignment, the physician who recorded relapses was not masked.

Probably No

 

Reason: Missing percentage was comparable between the intervention and control group. Four (7%) patients in the control group were lost to follow-up because they received aHSCT at outside facilities. Three (5.5%) patients in the intervention group were lost to follow-up in the intervention group (2 having secondary progressive MS and 1 for recurrent infections).

Probably yes

 

Reason: All relevant outcomes were reported, but no study protocol previously published.

Probably No

 

Reasons: (1) Relatively small sample size. (2) Cross over limited ability to collect follow-up data for patients receiving DMT. (3) Exclusion of alemtuzumab in DMT-group might decrease in complications and risk related to HSCT in the crossover group. (4) exclusion of Ocrelizumab (>2017 FDA approval) might oversetimate the effect of aHSCT. (5) Variation between sites.

Some concerns

  

Risk of bias table for interventions studies (cohort studies based on risk of bias tool by the CLARITY Group at McMaster University)

Author, year

Selection of participants

 

Was selection of exposed and non-exposed cohorts drawn from the same population?

 

 

 

 

Exposure

 

Can we be confident in the assessment of exposure?

 

Outcome of interest

 

Can we be confident that the outcome of interest was not present at start of study?

 

 

 

 

 

Confounding-assessment

 

Can we be confident in the assessment of confounding factors? 

 

Confounding-analysis

 

Did the study match exposed and unexposed for all variables that are associated with the outcome of interest or did the statistical analysis adjust for these confounding variables?

Assessment of outcome

 

Can we be confident in the assessment of outcome?

 

 

Follow up

 

 

Was the follow up of cohorts adequate? In particular, was outcome data complete or imputed?

 

Co-interventions

 

Were co-interventions similar between groups?

 

 

 

 

Overall Risk of bias

 

 

 

 

 

 

Boffa, 2020

Definitely yes

 

Reason:

Participants were selected from the same centre.

Probably yes

 

Reason: Specific criteria were used. The AHSCT-group seems to contain a relatively large proportion of pt with active RRMS given the ARR and no. MRI leasions.

 

Probably yes

 

Reason: Demonstration that outcome of interest was not present at start of study

Probably yes

 

Reason:

Confounding assessment was performed.

Probably yes

 

Reason:

Confounding assessment was performed.

*ARR: multivariate

Analyse, adjustement for age, gender, baseline ARR and

baseline EDSS.

*EDSS: Repeated measures ANCOVA, including correction for age and gender.

Probably no

 

Reason: No description

Probably yes

 

Reason: Complete follow up

No information

 

 

Some concerns

Mariottini, 2019

Definitely yes

 

Reason:

Participants were selected from the same centre.

Definitely yes

 

Reason:

Specific criteria were used.

Not applicable

 

 

Probably yes

 

Reason:

Confounding assessment was not performed.

Probably no

 

Reason:

Analysis was not adjusted for important prognostic factors, however, baseline characteristics did not differ between the treatment groups.

Probably yes

 

Reason:

Outcome measures were well assessed (clinically)

Probably no

 

Reason:

Follow-up time was not different between groups.

No information

 

 

Some concerns

Häußler, 2021

Definitely yes

 

Reason:

Participants were selected from the same centre.

Definitely yes

 

Reason:

Exposure was assessed from hospital records.

Not applicable

 

 

Probably no

 

Reason:

Confounding assessment was performed.

Probably no

 

Reason:

Analysis was adjusted for disease duration and divergent follow-up times were taken into account in the analysis. Baseline characteristics were comparable between groups.

Probably yes

 

Reason:

Outcome measures were well assessed (clinically).

Probably yes

 

Reason:

Mean follow-up was longer in the control group compared with the intervention group.

 

No information

 

 

Some concerns

Alping, 2021

Definitely yes

 

Reason:

Participants were selected from a registry.

Definitely yes

 

Reason:

Exposure was assessed from pharamacy records.

Not applicable

 

 

Probably yes

 

Reason:

Confounding assessment was not performed.

Probably no

 

Reason:

Analysis was not adjusted for confounders. There were minor differences in baseline characteristics between the groups.

Probably yes

 

Reason:

The outcomes were identified through their respective registers.

 

Probably yes

 

Reason:

Follow-up was slightly longer in the intervention group.

No information

 

 

Some concerns

Zhukovsky, 2019

 

Definitely yes

 

Reason:

Participants were selected from the same centre/ hospital.

Definitely yes

 

Reason:

Exposure was assessed from hospital records.

Not applicable

 

 

Probably yes

 

Reason:

Confounding assessment was not performed.

Probably no

 

Reason:

Analysis was not adjusted for confounders. There were minor differences in baseline characteristics between the groups.

Probably yes

 

Reason:

 

Outcome measures were well defined and measured (health records.

Probably no

 

Reason:

Follow-up time was not different between groups.

No information

 

 

Some concerns

 

Table of excluded studies

Author, year

Reason for exclusion

Ge, 2019

Individual studies do not comply the PIC0

Zhang, 2020

No comparator group

Tat Kuan, 2017

Wrong comparator/before/after trial

Sormani, 2017

No comparator group

Nash, 2017

No comparator group

Atkins, 2016

No comparator group

Mancardi, 2008

Review article

Mancardi, 2015

Small number of patients in the intervention group

Mariottini, 2020

Review article

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 11-12-2023

Laatst geautoriseerd  : 11-12-2023

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2028

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Multiple Sclerose Vereniging Nederland
  • Patiëntenfederatie Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de modules voor het addendum is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de indicatiestelling en monitoring van ziektemodulerende therapie bij mensen met MS (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Mevr. dr. B.A. de Jong, neuroloog, NVN (voorzitter)
  • Mevr. B. Bakker, patiëntvertegenwoordiger, MS-patiënten Vereniging Nederland
  • Dhr. drs. R. Haenen, revalidatiearts, VRA
  • Mevr. K. Harrison, verpleegkundig specialist, V&VN
  • Dhr. drs. B.J.A. van Hoeve, neuroloog, NVN
  • Mevr. dr. E. Hoitsma, neuroloog, NVN
  • Dhr. prof. dr. J. Killestein, neuroloog, NVN
  • Dhr. drs. J.B. Masselink, ziekenhuisapotheker, NVZA
  • Dhr. dr. B. Moraal, radioloog, NVVR
  • Dhr. dr. J. Mostert, neuroloog, NVN
  • Dhr. dr. J. Murk, arts-microbioloog, NVMM
  • Mevr. M. Pippel, patiëntvertegenwoordiger, MS-patiënten Vereniging Nederland
  • Dhr. dr. J. Smolders, neuroloog, NVN
  • Dhr. dr. M.T. Wijburg, AIOS neurologie, NVN
  • Mevr. Dr. A. Coumans, Gynaecoloog, NVOG

Met dank aan:

  • Dhr. Dr. Ir. J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog
  • Mevr. dr. S. Huygens, gezondheidseconoom, Huygensandversteegh.com
  • Dhr. dr. M. Versteegh, gezondheidseconoom, Huygensandversteegh.com

Met ondersteuning van:

  • Mevr. dr. C.T.J. Michels, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Mevr. dr. M.L. Molag, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Achternaam werkgroeplid

Hoofdfunctie

Nevenwerkzaamheden

Gemelde belangen

BelandenCie

Bakker

MS Patiënt vertegenwoordiger MSVN

Functionel tester software Thunderbyte AI

geen

Geen restrictie

Coumans

Gynaecoloog

Geen

geen

Geen restrictie

De Jong (voorzitter)

Functie: neuroloog
Werkgever: Amsterdam UMC (1.0 fte)

Voorzitter commissie Addendum MS richtlijn van NVN (onbetaald).

Voorzitter commissie MS registratie van NVN (onbetaald).
Lid van Toetsingscommissie van NVN (onbetaald).
Lid van Medische Advies Commissie van MS Vereniging Nederland (onbetaald).

Lid van wetenschappelijk adviesraad van Prinses Beatrixfonds (onbetaald)

Lid van het PROMS initiative, onderdeel van Global MSIF Movement (onbetaald)

MS Centrum Amsterdam, Amsterdam UMC, locatie VUmc ontvangt financiële ondersteuning van: Bayer AG, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck, Celgene BMS, Sanofi Genzyme, Novartis, TEVA, Stichting MS Research, NWO, ZonMw, Hersenstichting, Nationaal MS Fonds, Zorgverzekeraars Nederland (ZN) en Health~Holland (TKI*).

 

*TKI: Dit is een studie gesponsord door Sanofi, het gaat om een Bruton’s tyrosine kinase inhibitor: tolebrutinib (komt niet voor in richtlijn).

 

Dit zijn deels wel en niet persoonsgebonden subsidies (= deels contractonderzoek). Subsidies van instanties zoals MS research, ZonMw, hersenstichting zijn allemaal persoonsgebonden maar hierbij ik ben hierbij geen PI. Ik ben wel PI bij:

- subsidie van ZN om onderzoek te doen met de landelijke MS registratie.

- fase IV studie waarbij observationeel de kwaliteit en veiligheid van alemtuzumab (Sanofi Genzyme) gemonitord wordt (zit niet in adviesraad, krijg er geen geld voor). Studie gaat over post-surveillance en houdt geen relatie met indicatiestelling.

- fase III studie naar tyrosine kinase inhibitors bij MS (dit middel staat niet in de richtlijn en komt naar verwachting niet op korte termijn op de markt).

Ontvangen onderzoekssubsidie van Nationaal MS Fonds in 2021: "Leefstijlinterventie voor mensen met MS (LIMS)" met een bedrag € 145.957

 

Ontvangen onderzoekssubsidie van MS Vereniging Nederland in 2022: “Prevalentie van MS in Nederland” met een bedrag €60.167

Ontvangen onderzoekssubsidie van Stichting MS Research in 2016: "Improving cognitieve functioning among patients with multiple sclerosis by cognitive rehabilitation therapy or mindfulness based cognitive therapy: a dual-center, investigator-blinded, parallel group randomized controlled trial" met een bedrag van € 250.000.


Sinds 2012 niet meer lid geweest van een adviesraad van een farmaceutisch bedrijf.

Restrictie als TKIs ter sprake komt in een module.

Haenen

Functie: revalidatiearts
Werkgever: Zuyderland, Heerlen

 Geen

Geen

Geen restrictie.

Harrisson

Functie: Verpleegkundig Specialist

Werkgever: Tergooi ziekenhuis

Richtlijn Revalidatie bij MS, vergoeding van gemaakte uren.
Wetenschappelijke commissie Registratie bij MS, vergoeding van gemaakte uren.

Geen

Geen restrictie.

Hoitsma

Functie: neuroloog
Werkgever: Alrijne ziekenhuis

Voorzitter landelijke MS werkgroep (onbetaald).
Lid wetenschappelijke cie landelijke MS register (onbetaald).
Lid landelijke MS nascholingscommissie (onbetaald).

Lokale onderzoeker bij (geen PI over gehele studies):

  1. Deelname fase 4 Lemtrada Pass studie (Sanofi Genzyme)
  2. Deelname fase 4 Esteem studie (Biogen, NCT02047097)
  3. Deelname SUPERNext MS studie (VU)
  4. Deelname DOT studie (VU, NCT04260711, stopzetten vs. continueren van DMTs)
  5. Deelname BLOOMS studie (ocrelizumab extended dosing)
  6. Deelname  MSSM studie (studie waarbij wordt gekeken naar het gebruik van de app MS sherpa (Bij beide studies de lokale onderzoeker).
  7. Deelname Fase 2 Calliper studie (Immunic AG)
  8.   PI bij de studie NOISY REBELS (non-inferiority studie: rituximab vs, ocrelizumab)

Betreft bij allen betaling onderzoeksactiviteiten.

Geen restrictie.

Killestein

Functie: neuroloog (hoogleraar MS)
Werkgever: Amsterdam UMC

Adviseur Springer Healthcare - Mednet Neurologie (betaald).

Hoofdredacteur Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (TNN), tot februari 2021, (betaald).

 

Voorzitter Horizonscan geneesmiddelen Zorginstituut Nederland. Werkgroep Neurologische aandoeningen inclusief gedrag (onbetaald).

Lid Wetenschappelijke Adviesraad Stichting MS Research (onbetaald).

Lid editorial board Neurology (onbetaald).

Lid editorial board MS Journal (onbetaald).

 

 

MS Centrum Amsterdam, Amsterdam UMC, locatie VUmc ontvangt financiële ondersteuning van: Bayer AG, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck, Celgene BMS, Sanofi Genzyme, Novartis, TEVA, Immunic Therapeutics, Stichting MS Research, NWO, ZonMw, Hersenstichting, Nationaal MS Fonds, Zorgverzekeraars Nederland (ZN) en Health~Holland (TKI)

 

1. Principle investigator NEXT-MS -natalizumab extended dosing bij MS -NCT04225312. Sponsor: Hersenstichting en Stichting MS Research.

2. Principle investigator DOT-MS - discontinuation of therapy in MS, NCT04260711- Sponsor: ZonMW en Stichting MS research

3. Principle investigator BLOOMS trial: efficacy, safety and cost-effectiveness of B cell tailored ocrelizumab versus standard ocrelizumab in RRMS - Sponsor: ZonMW en Treatmeds, moet nog starten.

4. Principle investigator Apps-MS studie - Sponsor: Stichting MS-Research en Health~Holland TKI.

5. Principle investigator Blood platelet-based liquid biopsies for optimization of diagnosis and treatment of patients with multiple sclerosis - Sponsor Merck. à Merck maakt medicatie die gebruikt wordt bij MS, Rebif en Mavencla. Betrfet onderzoek m.b.t. diagnostische biomarker (wel/geen MS). Geen enkele bemoeienis van Merck met de inhoud.

6. Deelname RELAMS - onderzoek naar relapses en pseudorelapses bij MS.

7. Deelname RAM-MS trial: Randomized Autologous heMatopoietic stem cell transplantation versus alemtuzumab, cladribine or ocrelizumab for patients with RRMS. EudraCT Number: 2017-001362-25 Sponsor: Stichting MS Research en Nationaal MS fonds.

8. Lid Steering Committee Ensemble trial Roche, vergoeding naar VUmc.

9. Lid Steering Committee Liberto trial Roche, vergoeding naar VUmc.

10. Lid Steering Committee NOVA trial Biogen, vergoeding naar VUmc.

11. Lid Adjudication Committee Immunic Calliper Phase II trial, vergoeding naar VUmc

Geen restrictie.

Masselink

Functie: ziekenhuisapotheker

Werkgever: Medisch Spectrum Twente

Lid werkgroep neurologische aandoeningen (incl. gedrag) Horizonscan Geneesmiddelen,
onbetaald.

Geen

Geen restrictie.

Mostert

Functie: neuroloog
Werkgever: Ziekenhuis Rijnstate, Arnhem

Lid hoofdredactieraad Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (onbetaald).

 

Tot mei 2021: 1.5 jaar voorzitter en daarvoor 2 jaar secretaris van de landelijke MS werkgroep (onbetaald).

Lokale onderzoeker bij (geen PI over gehele studies):

  1. Deelname NEXT-MS (natalizumab extended dosing bij MS, NCT04225312)
  2. Deelname DOT-MS (discontinuation of therapy in MS, NCT04260711)
  3. Deelname RELAMS (onderzoek naar relapses bij MS)
  4. Deelname BIA study (onderzoek naar darmmicrobioom bij start gebruik van cladribine bij MS)

De financiering op contractbasis (per verrichting vergoeding).

Geplande deelname aan onderzoek naar het gebruik van MS sherpa (app voor mensen met MS, https://www.mssherpa.nl/)
PI bij de studie NOISY REBELS (non-inferiority studie: rituximab vs, ocrelizumab)

Bij wijzigingen, graag contact opnemen met belangencie (n.a.v. non-inferiority study)

Murk

Functie: arts-microbioloog

Werkgever: Elisabeth-Tweesteden ziekenhuis Tilburg

Redactielid tijdschrift infectieziekten (onbetaald)
Scientific expert QCMD (internationale organisatie die externe kwaliteitsrondzendingen voor laboratoria organiseert, coördinator van JC virus programma) (onbetaald)

 

Sectielid infectieziektenserologie SKML, coördinator rondzending H. pylori serologie (Nederlandse organisatie die externe kwaliteitsrondzendingen voor laboratoria organiseert) (onbetaald)


Bestuurslid Serology Education (stichting ter bevordering van kennisdisseminatie over infectieziektenserologie) (onbetaald)



Ik heb door de industrie gesponsorde nascholingen verzorgd op gebied van MS behandeling en infectieziekten, maar ook over infectieziektenbestrijding in het algemeen (Biogen: in afgelopen 3 jaar, Pfizer: in afgelopen 3 jaar) (betaald naar maatschapsrekening, volgens reguliere richtlijnen voor vergoedingen)

Ik werk als arts-microbioloog in vrije vestiging. Het verrichten van laboratoriumdiagnostiek is een onderdeel van de werkzaamheden waardoor een vrijgevestigde arts-microbioloog gefinancierd wordt.
Een toename van diagnostiek kan (in theorie) leiden tot een hoger inkomen.

Geen restrictie.

Pippel

Functie: Gemeentesecretaris

Werkgever: Gemeente Zandvoort

Lid Adviesplatform MS vereniging

Geen

Geen restrictie.

Smolders

Neuroloog, 0.8 FTE afdeling Neurologie, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam

Neuroloog, 0.2 FTE, afdeling Immunologie, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam

Bestuurslid MS werkgroep (onbetaald).


Onderzoeker, Neuroimmunologie onderzoeksgroep, Nederlands Herseninstituut Amsterdam (onbetaald).


Associate editor, Frontiers in Neurology (onbetaald).

 

Kosteneffectiviteitsonderzoek MS  in samenwerking met het bedrijf Huygens & Versteegh

Onderzoek wordt gefinancierd door de MS research stichting (Voorschoten), het Nationaal MS fonds (Rotterdam) en de Erasmus Foundation (Rotterdam) Van de collectebusfondsen-studies ben ik PI. De bedrijven betreft onderzoeksprojecten met het centrum, waarbij ik niet als PI fungeer.

Onderzoeksprojecten binnen MS centrum ErasMS worden gefinancierd door Merck (BTK inhibitor), Idorsia (preklinisch onderzoek compound), GSK (preklinisch onderzoek compound) en Roche (federated learning project).

Onderzoeksproject in het herseninstituut werd van 2021-2023 gefinancierd door Biogen (Pathologische studie T cellen).

 

In verleden:

  • Spreker geaccrediteerde nascholing Novartis 2021 (basaal B cel biologie), hiervoor geen financiële vergoeding
  • Spreker geaccrediteerde nascholing Sanofi 2023 (AHSCT) waarvoor vergoeding werd uitgekeerd aan Erasmus MC t.b.v. MS centrum ErasMS.
  • Veel gewerkt aan de rol van vitamine D supplementen bij de behandeling van MS, valt buiten het bestek van deze richtlijn.
  • Veel gewerkt aan weefselresidente T cellen in de context van MS, en B cellen in post-mortem studies (onbetaald).

Geen restrictie.

Van Hoeve

Functie: neuroloog

Werkgever: ZorgSaam Zeeuws-Vlaanderen, Terneuzen

Lid van MS zorg Zuid Zuid West, regionaal samenwerkingsverband tussen neurologen uit verschillende ziekenhuis, met MS als aandachtsgebied (onbetaald). 

April 2023: Binnenkort deelnemend centrum aan SPIN-P studie (gericht op o.a. etiologische/ prognostische factoren m.b.t. primair progressieve MS).

Deelname Ectrims congres (oktober 2023) op uitnodiging Merck

Geen restrictie.

Wijburg

Functie: AIOS Neurologie,

Werkgever: Amsterdam UMC

Geen

Geen

Geen restrictie.

 

Huygens (extern adviseur)

Eigenaar Huygens & Versteegh B.V.

Tijdelijk senior adviseur ziektemodellen Zorginstituut Nederland (betaald)

Het ErasmuMC/iMTA MS model is ontwikkeld door Simone Huygens & Matthijs Versteegh met een onderzoeksgrant van ErasmusMC tijdens hun dienstverband bij iMTA Erasmus Universiteit Rotterdam. In hun Huygens & Versteegh B.V. maken zij melding van vergoedingen door IQVIA (niet MS gerelateerd), Beigene (niet MS gerelateerd), Optimax (niet MS gerelateerd), ErasmusMC (niet MS gerelateerd), ICER-US (MS gerelateerd, onafhankelijk expert advies of ICER-US rapport kosteneffectiviteit MS geneesmiddelen), EuroQoL (niet MS gerelateerd), iMTA (niet MS gerelateerd), Takeda (niet MS gerelateerd), Chiesi (niet MS gerelateerd) en Merck KGgA (MS gerelateerd, niet gerelateerd aan geneesmiddelen opgenomen in de richtlijn of het model (nieuwe moleculaire entiteit)).  De werkzaamheden voor de richtlijn met het ErasmusMC/iMTA model zijn onbezoldigd uitgevoerd.

Geen restrictie.

 

Versteegh (extern adviseur)

Eigenaar Huygens & Versteegh B.V.

Tijdelijk senior adviseur ziektemodellen Zorginstituut Nederland (betaald)

Editorial board member Medical Decision Making (onbetaald)

Lid EuroQoL research foundation (onbetaald maar met vergoeding reiskosten en congresbezoek)

Columnist NTvG (onbetaald)

Het ErasmuMC/iMTA MS model is ontwikkeld door Simone Huygens & Matthijs Versteegh met een onderzoeksgrant van ErasmusMC tijdens hun dienstverband bij iMTA Erasmus Universiteit Rotterdam. In hun Huygens & Versteegh B.V. maken zij melding van vergoedingen door IQVIA (niet MS gerelateerd), Beigene (niet MS gerelateerd), Optimax (niet MS gerelateerd), ErasmusMC (niet MS gerelateerd), ICER-US (MS gerelateerd, onafhankelijk expert advies of ICER-US rapport kosteneffectiviteit MS geneesmiddelen), EuroQoL (niet MS gerelateerd), iMTA (niet MS gerelateerd), Takeda (niet MS gerelateerd), Chiesi (niet MS gerelateerd) en Merck KGgA (MS gerelateerd, niet gerelateerd aan geneesmiddelen opgenomen in de richtlijn of het model (nieuwe moleculaire entiteit)).  De werkzaamheden voor de richtlijn met het ErasmusMC/iMTA model zijn onbezoldigd uitgevoerd.

Geen restrictie.

 

 

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door in de voorbereidende fase de MS-patiënten Vereniging Nederland te vragen om schriftelijke input omtrent knelpunten en aandachtspunten. Patiënten werden tevens in de werkgroep vertegenwoordigd door twee afgevaardigden van de MS-patiënten Vereniging Nederland. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Patiëntenfederatie Nederland en MS-patiënten Vereniging Nederland. De eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

 

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

 

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met MS. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodule (NVN, 2012; NVN, 2020) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een schriftelijke knelpunteninventarisatie. Een rapportage hiervan kan worden aangevraagd via de Richtlijnendatabase. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

 

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

 

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

 

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

 

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

 

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

 

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

 

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

 

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Symptomatische behandeling