Niet-medicamenteuze behandeling van vermoeidheid bij MS

Beoordeeld: 08-07-2021

Uitgangsvraag

Wat is de waarde van niet-medicamenteuze behandeling van MS-gerelateerde vermoeidheid?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Wat is de waarde van een dieetinterventie bij MS-gerelateerde vermoeidheid?
Wat is de waarde van fysieke training bij MS-gerelateerde vermoeidheid?
Wat is de waarde van cognitieve gedragstherapie bij MS-gerelateerde vermoeidheid?
Wat is de waarde van energiemanagement bij MS-gerelateerde vermoeidheid?
Wat is de waarde van multidisciplinaire revalidatiebehandeling van MS-gerelateerde vermoeidheid?

Aanbeveling

Zoek uit of er sprake is van primaire of secundaire vermoeidheid bij MS (zie module Diagnostiek van vermoeidheid).

Bespreek samen met de patiënt het inzetten van cognitieve gedragstherapie of fysieke training als behandeling voor MS-gerelateerde vermoeidheidsklachten. Informeer de patiënt hierbij over de inhoud en de belasting van de betreffende interventies. Evalueer het effect van de ingezette behandeling na 3 tot 4 maanden.

Besteed tijdens en na afronding van de gekozen interventie aandacht aan het bestendigen van het effect op de langere termijn.

Zet geen dieetinterventie, energiemanagement of multidisciplinaire revalidatiebehandeling in om MS-gerelateerde vermoeidheid te behandelen. Overweeg de principes van energiemanagement alleen in te zetten als er vragen zijn vanuit de patiënt over het verdelen van de activiteiten over de dag.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Uit de literatuursamenvatting blijkt dat zowel fysieke training als cognitieve gedragstherapie (CGT) klinisch relevante effecten zouden kunnen hebben op vermoeidheidsklachten direct na afloop van de interventie. Energiemanagement en multidisciplinaire interventies lijken geen klinisch relevant effect te hebben op vermoeidheidsklachten. De bewijskracht is echter laag.

Er zijn een aantal belangrijke kanttekeningen te maken bij de gevonden studies en resultaten zoals beschreven in de literatuursamenvatting.

Heterogeniteit steekproeven

Een eerste kanttekening betreft de heterogeniteit binnen en tussen de bestudeerde steekproeven.

We zijn voornamelijk geïnteresseerd in de effecten van de behandelingen bij patiënten met primaire vermoeidheid, waarbij primaire vermoeidheid gedefinieerd wordt als vermoeidheid als directe consequentie van de pathofysiologische mechanismen van MS (Chaudhuri, 2004; MacAllister, 2005). Het onderscheid tussen primaire en secundaire vermoeidheid wordt in de literatuur echter vaak niet zo scherp gemaakt en de afwezigheid van secundaire oorzaken van vermoeidheid is in deze literatuurreview dan ook niet als inclusiecriterium gebruikt. Dit betekent dat in de totale bestudeerde steekproef mogelijk zowel patiënten met primaire vermoeidheid als patiënten met secundaire vermoeidheid zijn opgenomen. Het is onbekend of de gevonden resultaten van toepassing zijn voor een patiëntenpopulatie waarbij uitsluitend sprake is van primaire vermoeidheid. In de dagelijkse praktijk is het belangrijk om wel onderscheid tussen primaire en secundaire vermoeidheid te maken, omdat behandeling zich in het geval van secundaire vermoeidheid in eerste instantie zal moeten richten op het identificeren en behandelen van de (beïnvloedbare) oorzaken daarvan.

In deze literatuurreview is wel de aanwezigheid van vermoeidheid als inclusiecriterium gebruikt: bij de patiënten moest de aanwezigheid van vermoeidheid zijn vastgesteld aan de hand van een gevalideerde vermoeidheidsvragenlijst. De gebruikte vragenlijsten en de daarbij gehanteerde cut-off scores verschilden echter aanzienlijk tussen studies, hetgeen de totale bestudeerde steekproef zeer heterogeen maakt. Het blijft daarmee onduidelijk in hoeverre de hier gevonden resultaten van toepassing zijn voor specifieke subgroepen van patiënten (bijvoorbeeld patiënten met matige versus ernstige vermoeidheidsklachten).

Een derde factor die bijdraagt aan de heterogeniteit van de totale bestudeerde steekproef is het feit dat patiënten met sterk uiteenlopende maten van fysieke beperking zijn geïncludeerd: van zeer mild aangedane patiënten tot patiënten die lopen met een loophulpmiddel. Ook hier blijft het dus onduidelijk in hoeverre de gevonden resultaten van toepassing zijn voor specifieke groepen van patiënten (bijvoorbeeld patiënten met matige versus ernstige fysieke beperkingen). Tegelijkertijd worden niet-ambulante patiënten veelal uitgesloten van deelname aan studies, hetgeen de representativiteit van gebruikte steekproeven beperkt en daarmee de mogelijkheden tot generalisatie van deze onderzoeksresultaten.

Heterogeniteit interventies

Een tweede kanttekening betreft de heterogeniteit van de aangeboden interventies. Er was sprake van grote variabiliteit tussen interventies, onder andere in inhoud, vorm, duur, setting en geboden begeleiding. Dit geldt voor alle typen onderzochte interventies: fysieke training, CGT en energiemanagement. In deze literatuurreview is er desondanks voor gekozen om de diverse studies binnen een type interventie te poolen ten behoeve van meta-analyses; de resultaten van deze meta-analyses moeten vanwege de grote variabiliteit echter met de nodige voorzichtigheid geïnterpreteerd worden.

Duurzaamheid effecten

Hoewel direct na afloop van de interventies klinisch relevante positieve effecten worden gezien, lijkt het effect op lange termijn hiervan voor zowel fysieke training als CGT niet aanwezig. Wat nodig is om het positieve effect te bestendigen verdient nadere studie.

Individuele verschillen in geschiktheid

Bij fysieke training moet de patiënt de mogelijkheid hebben om de belasting en het uitvoeren van de training consequent en langdurig aan te kunnen gaan. Daarnaast is doorzettingsvermogen, eventueel ondersteund door coaching, nodig om het trainingsprogramma te kunnen volhouden.

CGT bij MS-gerelateerde vermoeidheid is gericht op het aanpakken van de factoren in het denken en het handelen die de vermoeidheid onderhouden dan wel versterken. Het is van belang dat de patiënt deze uitgangspunten kan herkennen en onderschrijven. Daarnaast is een goed ontwikkeld vermogen om te reflecteren op het eigen denken en handelen van belang. Wanneer aan een van deze twee voorwaarden niet voldaan is, zal de effectiviteit van de behandeling waarschijnlijk beperkt zijn.

Voorstel werkgroep

De behandeling van vermoeidheid begint bij diagnostiek van factoren die een (ondersteunende) rol kunnen spelen in de vermoeidheid en beïnvloedbaar zijn. Te denken valt aan pijn, nycturie, spasticiteit, slaapstoornis, depressie en bijwerking van medicatie. Zie ook de module Diagnostiek van vermoeidheid. Behandelbare factoren moeten behandeld worden conform geldende standaard. Bij niet-behandelbare factoren kan, mede afhankelijk van de voorkeur van patiënt, een keuze gemaakt worden voor de interventie, waarbij CGT en fysieke training het meest aangewezen zijn.

Om een langdurig effect te bewerkstelligen kan het nuttig zijn om aanvullende sessies of gedeeltelijke herhaling aan te bieden. Naast deze interventies kan het, om de participatie te optimaliseren, nuttig zijn om patiënten door een ergotherapeut te laten begeleiden in het oppakken van activiteiten. Hierbij richt de ergotherapeut zich op het uitvoeren van betekenisvolle activiteiten ondanks vermoeidheid. De principes uit de energiemanagement kunnen hierbij van belang zijn.

Gezien de gevonden resultaten in de literatuuranalyse, raadt de werkgroep af om een dieetinterventie, energiemanagement of multidisciplinaire revalidatiebehandeling in te zetten met het doel om MS-gerelateerde vermoeidheid te behandelen.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Het belangrijkste doel van deze interventies voor de patiënt is zich minder vermoeid te voelen, met het idee dat zij bijvoorbeeld meer activiteiten op een dag kunnen ondernemen en beter kunnen participeren. Fysieke training en CGT lijken te kunnen bijdragen aan vermindering van de vermoeidheid, maar dit betekent niet automatisch dat ze dan ook altijd een verbetering in activiteiten en participatie geven. Beide typen interventies vragen echter een grote investering van tijd en energie van de patiënt. Niet alle patiënten met MS zullen hiertoe bereid en/of in de gelegenheid zijn. Het is mogelijk dat een subgroep van patiënten met MS de voorkeur geeft aan medicamenteuze behandeling dan wel geen behandeling van vermoeidheid.

Kosten (middelenbeslag)

Er is voor deze module geen onderzoek gedaan naar de kosteneffectiviteit van de verschillende interventies. Echter, de werkgroep is van mening dat, indien de patiënt positief effect ervaart, het positieve effect zal opwegen tegen de kosten.

De kosten die de patiënt moet maken zijn afhankelijk van zorgverzekeringsvoorwaarden, noodzaak van gespecialiseerde zorgaanbieder en bereikbaarheid van zorgaanbod (denk aan reiskosten). Elke patiënt moet hierin in overleg met behandelaar individuele afwegingen maken.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Qua haalbaarheid is er misschien lichte voorkeur voor fysieke training, omdat fysiotherapie meestal dichtbij patiënt bereikbaar is. Hierbij spelen beschikbaarheid, kosten en wachtlijsten een rol. Fysiotherapie is over het algemeen goed toegankelijk in Nederland, hoewel de kosten voor de patiënt afhankelijk zijn van de zorgverzekering. CGT wordt daarentegen gegeven door psycholoog met specifieke vaardigheden, en met mogelijke wachtlijsten, die de beschikbaarheid verlagen.

Zowel fysieke training als CGT vergen een grote investering van tijd en energie van de patiënt. In de geïncludeerde studies was de adherence vaker suboptimaal. Een goede begeleiding van patiënt bij de afwegingen om voor fysieke training of CGT te kiezen, zal aanvaardbaarheid en haalbaarheid mogelijk kunnen verbeteren.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Fysieke training en CGT lijken klinisch relevante positieve effecten op vermoeidheidsklachten te hebben. Echter, beide typen interventies vergen een grote investering van tijd en energie van de patiënt. Het is aannemelijk dat fysieke training langdurig volgehouden moet worden om blijvend effect op vermoeidheid te sorteren. Vanwege de algemene gezondheidseffecten is het stimuleren van gezond beweeggedrag aan te bevelen. Daarnaast lijkt de duurzaamheid van CBT vooralsnog beperkt.

Vanwege bovengenoemde redenen is het goed om samen met de patiënt een keuze te maken, zodat de interventie passend bij (de situatie van) patient is.

Energiemanagement en multidisciplinaire revalidatiebehandelingen lijken geen klinisch relevant effect te hebben op vermoeidheidsklachten. Voor dieetinterventies is het effect op vermoeidheid niet onderzocht. Deze interventies worden derhalve op dit moment niet aangeraden.

Onderbouwing

Achtergrond

Vermoeidheid is een van de meest gerapporteerde en meest belemmerende klachten en de meest belemmerende factor bij MS. Bij de behandeling van vermoeidheid is lange tijd gedacht dat patiënten met MS veel moeten rusten om energie te sparen en toename van vermoeidheid te voorkomen. De laatste jaren wordt er genuanceerder gedacht over de relatie tussen activiteiten en rust, en wordt er actief behandeling ingezet om de vermoeidheid te verminderen of om er beter mee om te (leren) gaan. Er is echter veel praktijkvariatie in de behandeling van MS-gerelateerde vermoeidheid, en onduidelijkheid over de effectiviteit van de geboden behandelingen. Behandeling kan medicamenteus dan wel niet-medicamenteus van aard zijn. In deze analyse richten we ons op niet-medicamenteuze behandeling van MS-gerelateerde vermoeidheid. Zie hiervoor de module ‘Medicamenteuze behandeling van vermoeidheid’.

Conclusies

Zoekvraag 1: Wat zijn de (on)gunstige effecten van een dieetinterventie op MS-gerelateerde vermoeidheid?

Er is geen conclusie mogelijk; er zijn geen studies gevonden die deze zoekvraag beantwoorden.

Zoekvraag 2: Wat zijn de (on)gunstige effecten van fysieke training op MS-gerelateerde vermoeidheid?

1. Vermoeidheid (cruciale uitkomstmaat)

Laag

GRADE

Fysieke training lijkt een klinisch relevant effect te hebben op de vermoeidheidsklachten bepaald na afloop van de interventie bij vermoeide patiënten met MS.

Bronnen: (Heine, 2017; Hebert, 2011; Escudero-Uribe, 2017; Turner, 2016, Mäurer, 2018)

2. Adverse events (belangrijke uitkomstmaat)

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk of fysieke training effect heeft op het aantal adverse events bij vermoeide patiënten met MS.

Gezien het absolute aantal gemelde AE’s lijkt training wel relatief veilig te zijn.

Bronnen: (Heine, 2017; Hebert, 2011; Escudero-Uribe, 2017, Turner, 2016, Mäurer, 2018)

Zoekvraag 3: Wat zijn de (on)gunstige effecten van CGT op MS-gerelateerde vermoeidheid?

1. Vermoeidheidsklachten (cruciale uitkomstmaat)

Laag

GRADE

Cognitieve gedragstherapie lijkt een gunstig klinisch relevant effect te hebben op de vermoeidheidsklachten bepaald na afloop van de interventie van patiënten met MS.

Bronnen: (Moss-Morris, 2012; Pöttgen, 2018; Thomas, 2013; Van den Akker (2017); Van Kessel, 2008; en Van Kessel, 2016)

2. Adverse events (belangrijke uitkomstmaat)

GRADE

In verband met een zeer laag aantal events en de heterogene wijze waarop deze uitkomstmaat is gerapporteerd, is het niet mogelijk om een conclusie te trekken over het effect van cognitieve gedragstherapie ten opzichte van een controleconditie (standaard zorg, wachtlijst controlegroep, actieve controlegroep) op het aantal adverse events.

Het absolute risico op een adverse event is waarschijnlijk beperkt.

Zoekvraag 4: Wat zijn de (on)gunstige effecten van energiemanagement op MS-gerelateerde vermoeidheid?

1. Vermoeidheid (cruciale uitkomstmaat)

Laag

GRADE

Energiemanagement lijkt geen klinisch relevant effect te hebben op de vermoeidheidsklachten bepaald na afloop van de interventie van patiënten met MS.

Bronnen: (Blikman, 2017; Finlayson, 2011; Kos, 2007 en Mathiowetz, 2005)

2. Adverse events (belangrijke uitkomstmaat)

GRADE

In verband met een zeer laag aantal events is het niet mogelijk om een conclusie te trekken over het effect van energiemanagement ten opzichte van een controleconditie op het aantal adverse events.

Het absolute risico op een adverse event is waarschijnlijk beperkt.

Zoekvraag 5: Wat zijn de (on)gunstige effecten van een multidisciplinaire revalidatiebehandeling op MS-gerelateerde vermoeidheid?

1. Vermoeidheid (cruciale uitkomstmaat)

Laag

GRADE

Een multidisciplinaire poliklinische revalidatiebehandeling lijkt na afloop van de interventie, ten opzichte van begeleiding door een MS-verpleegkundige, geen klinisch relevant effect te hebben op de vermoeidheidsklachten bij patiënten met MS.

Bronnen: (Rietberg, 2014)

2. Adverse events (belangrijke uitkomstmaat)

GRADE

In verband met een zeer laag aantal events is het niet mogelijk om een conclusie te trekken over het effect van een multidisciplinaire poliklinische revalidatiebehandeling ten opzichte van begeleiding door een MS-verpleegkundige op het aantal adverse events.

Samenvatting literatuur

Zoekvraag 1: Wat zijn de (on)gunstige effecten van een dieetinterventie op MS-gerelateerde vermoeidheid?

Er zijn geen studies gevonden die de PICO beantwoorden

Zoekvraag 2: Wat zijn de (on)gunstige effecten van fysieke training op MS-gerelateerde vermoeidheid?

Beschrijving studies

Er konden vijf studies worden geïncludeerd waarbij het effect van fysieke training is onderzocht (Escudero-Uribe, 2017; Hebert, 2011; Heine, 2017; Mäuer, 2017 en Turner, 2016). De specifieke karakteristieken van de vijf studies zijn weergegeven in tabel 1. De onderzochte interventies verschilden sterk in opzet.

Escudero-Uribe (2017) was een pilot RCT naar de effecten van een trainingsprogramma (aerobe training en stretching) inclusief whole-body vibration (n=19) of balanstraining (n=18), ten opzichte van een conditie waarin geen interventie werd aangeboden tijdens de studieperiode (n=18; wachtlijstcontrolegroep). Vijfenvijftig vermoeide patiënten participeerden in de studie (FSS ≥ 4). Zeven patiënten zijn uitgevallen; vier patiënten zijn geëxcludeerd in verband met een relapse, en drie in verband met onvoldoende therapietrouw (< 30% aanwezig bij de trainingssessies). Alle uitvallers kwamen uit één van de twee interventiegroepen. Als uitkomstmaten zijn de Fatigue Severity Scale (FSS) en de Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) meegenomen.

Via de Cochrane review van Heine (2015) kon Hebert (2011) worden geïdentificeerd. Hebert (2011) was een Amerikaanse RCT naar het effect van zes weken vestibulaire revalidatie (n=12) of zes weken fysieke training (aerobe training en stretching; n=12) ten opzichte van geen interventie (n=13; wachtlijstcontrolegroep) op onder andere MS gerelateerde vermoeidheid. Patiënten met MFIS score ≥ 45 en beperkte balans namen deel aan de studie. Eén patiënt uit de wachtlijstgroep is uitgevallen wegens ontevredenheid over zijn/haar allocatie. De resultaten van de vestibulaire revalidatie zijn voor deze literatuursamenvatting niet relevant, en worden verder buiten beschouwing gelaten.

Heine (2017) was een Nederlandse multicenter RCT naar het effect van 16 weken aerobe training op vermoeidheidsklachten, en maakte onderdeel uit van de TREFAMS-ACE study. Negentig ambulante patiënten met ernstige vermoeidheidsklachten (CIS20R ≥35; Checklist Individual Strength) namen deel aan de studie. Het interventieprogramma (n=43) bestond uit 12 door de fysiotherapeut begeleide sessies, en 36 niet-gesuperviseerde trainingen thuis. Patiënten in de controleconditie (n=46) werden 3x45 minuten gezien door een MS-verpleegkundige. De groepen waren niet geheel gelijk: De patiënten in de interventieconditie hadden een lagere EDSS-score (Expanded Disability Status Scale; gemiddeld verschil: -0,6), kortere tijd sinds diagnose (-3,7 jaar), waren jonger (-5,1 jaar) en hadden minder last van de beperkingen bij werk/opleiding. Er waren tijdens de interventieperiode vier drop-outs in de interventieconditie (zwangerschap n=1, niet-gerelateerde comorbiditeit n=1, stemmingsproblemen n=1 en behandelintensiteit n=1) en acht in de controleconditie (moeten reizen n=1, niet-gerelateerde comorbiditeit n=1, te intensief n=1, MS-exacerbatie n=2, onbekend n=2 en ontevreden over de allocatie n=1). Hiernaast misten van een aantal patiënten in de interventieconditie de data. In deze studie werd naast het effect van de interventie op vermoeidheid (CIS20R subschaal vermoeidheid (primaire uitkomstmaat), MFIS, FSS) ook het aantal relapses in kaart gebracht. Data werd geanalyseerd middels longitudinale mixed-model analyses. Hiernaast is er een vergelijking tussen de groepen gemaakt in het aantal patiënten met een klinisch relevante verandering in vermoeidheid (≥ 8 punten op de CIS20R subschaal vermoeidheid).

Mäurer (2017) was een Duitse multicenter RCT naar het effect van een gestructureerd online trainingsprogramma (e-training; bestaande uit twee keer per week krachttraining en één keer per week aerobe training onder supervisie via het internet door een fysiotherapeut of ‘exercise therapist’) ten opzichte van geen e-training op vermoeidheidsklachten bij vermoeide patiënten (MFIS ≥ 14) die behandeld werden met fingolimod. De interventie duurde zes maanden, hierna werd het effect van de interventie geëvalueerd en kregen de patiënten in de controlegroep de gelegenheid deel te nemen aan de e-training. Het streefaantal van 226 patiënten is niet gehaald: uiteindelijk zijn 178 patiënten gerandomiseerd in de studie en is de studie gestopt wegens ‘recruitment saturation’. Van de 94 patiënten in de interventiegroep zijn er tien uitgevallen (terugtrekking consent n=6, adverse events n=2, loss to follow-up n=1, meting overgeslagen n=1), terwijl er van 84 patiënten in de controlegroep zes patiënten zijn uitgevallen (terugtrekking consent n=5, adverse events n=1). Vermoeidheid werd bepaald met de MFIS, en adverse events werden nagevraagd tijdens periodiek telefonisch contact. De data is geanalyseerd met ANCOVA, waarbij de allocatie en geslacht als factoren waren meegenomen en er gecorrigeerd is voor de baseline waarden van de MFIS, EDSS en aeroob vermogen. Novartis Pharma GmbH heeft de studie en ‘medical writing support’ gefinancierd. Zes van de acht auteurs hebben (sterke) banden met farmaceutische bedrijven.

Turner (2016) was een RCT waarin een vergelijking is gemaakt tussen een interventie bestaande uit educatie, grafische feedback, telefonische counseling en ‘telehealth’ monitoring (TC), en een controleconditie bestaande uit alleen ‘self directed’ educatie (EC). De educatie bestond uit de verstrekking van een DVD aan alle patiënten. Op deze DVD werden de gezondheidsvoordelen van fysieke activiteit besproken en stonden educatie, demonstratie en verschillende workouts. Zie ook tabel 1 voor een nadere toelichting op de interventies. Vierenzestig vermoeide patiënten (MFIS ≥ 20) die < 300 minuten per week fysiek actief waren werden geïncludeerd. Eenendertig patiënten werden geloot naar de TC en 33 naar de EC. De interventie duurde zes maanden en het effect op vermoeidheid werd in kaart gebracht met de MFIS. Potentiële adverse events werden uitgevraagd met behulp van de aangepaste 13-item versie van de MS-Related Symptom Checklist. Data werdengeanalyseerd met behulp van ANCOVA, waarbij leeftijd, geslacht, opleidingsniveau en de mobility performance score zijn geïncludeerd als covariaten. Er was slechts één deelnemer met missende gegevens.

Tabel 1 Karakteristieken van de studies waarbinnen het effect van fysieke training is onderzocht

Studie

n interventie/ n controle (totaal)

Belangrijkste inclusiecriteria

Patiënt-karakteristieken, gemiddelde (standaarddeviatie)

Interventie

Controle

Meetinstrumenten voor vermoeidheid

Follow-up duur

Opmerkingen

Escudero-Uribe, 2017

19/18/18 (55)

Inclusiecriteria

* FSS ≥ 4

* EDSS ≤ 4,5

Leeftijd:

I-1: 43,1 (10,2)

I-2: 40,3 (8,9)

C: 43,0 (9,3)

Geslacht

I-1: 63% vrouw

I-2: 64% vrouw

C: 78% vrouw

%Type MS

100% RRMS

EDSS:

I-1: 3,0 (1,0)

I-2: 3,2 (1,1)

C: 3,2 (1,1)

Twaalf weken, 2x per week fysieke training (15-30 min aerobic training en 15-30 min oefeningen gebruik makend van lichaamsgewicht, coördinatie- en balansoefeningen waarbij er gebruik werd gemaakt van whole body vibration (I-1) of van een Balance Trainer system (I-2) en 15 min stretching. De duur en de intensiteit namen gedurende het programma toe, van 60 min per week naar 100 min per week, RPE van 11-12 tot 13-15).

Setting: Groepsprogramma, 4-8 patiënten begeleid door een fysiotherapeut.

Wachtlijstcontrolegroep

Primair:

* FSS

* MFIS

12 weken

De demografische gegevens zijn de gemiddelde van de patiënten die de studie hebben afgerond. Er zijn 7 patiënten uitgevallen (I-1: 3, I-2: 4); 4 door relapse en 3 door onvoldoende therapietrouw.

De patiënten hebben respectievelijk 80% (I-1) en 79,5% (I-2) van de sessie gevolgd.

Hebert (2011)

(Heine, 2015)

13/13 (38)

Inclusiecriteria

* MFIS ≥ 45

* loopafstand ≥ 100 m met of zonder bijv. een kruk.

* verminderde balans staand (<72 op de SOT)

Leeftijd:

I:42,6 (10,4)

C: 50,2 (9,2)

Geslacht:

I: 85% vrouw

C: 85% vrouw

Type MS:

I: 85% RRMS, 15% SPMS

C: 92% RRMS, 8% SPMS

Zes weken, 2x per week, ~40 min fysieke training, gericht op 2x 15 min uithoudingsvermogen (65-75% HRpeak; 11-14 RPE) en stretchen. Hiernaast ook thuistraining en 5 min scholing in vermoeidheidsmanagement.

Setting: Poliklinisch.

Wachtlijstcontrolegroep

Primair:

*MFIS

Postinterventie en 2, 4 weken postinterventie

Heine (2017)

TREFAMS-ACE studie

43/46 (89)

Inclusiecriteria

* CIS20R subschaal vermoeidheid ≥ 35

* EDSS ≤ 6,0

Exclusiecriteria

HADS >11.

Leeftijd:

I: 43,1 (9,8)

C: 48,2 (9,2)

Geslacht

I: 74% vrouw

C: 72% vrouw

%Type MS

I: 72% RRMS, 21% PPMS

C:74% RRMS, 15% PPMS

EDSS: (Mediaan, IQR)

I: 2,5 (2,0-3,5)

C: 3,0 (2,0-3,5)

ziekteduur (mediaan, IQR):

I: 7,0 (2,0-10,0)

C: 12,0 (2,0-19,0)

Zestien weken, 3x per week 30 min aerobic interval training op een fietsergometer. Een training bestond uit 6 intervallen, waarbinnen er 3 min op 40% van Wmax (bepaald tijdens CPET op baseline en na 8 weken) werd gefietst, gevolgd door 1 min op 60% en 1 min op 80%.

Setting: 12 gesuperviseerde trainingen door een fysiotherapeut (polikliniek) en 36 onbegeleide trainingen thuis.

Zestien weken, drie consulten van 45 minuten bij de MS verpleegkundige. Patiënten kregen onder andere informatie over MS gerelateerde vermoeidheid. Ook werd aangegeven dat de zorgen van de patiënt serieus werden genomen.

Primair:

*CIS20R fatigue subschale

Secundair:

* MFIS

* FSS

* overige schalen van de CIS-20r

Postinterventie, 6 en 12 maanden

De gemiddelde (SD) therapietrouw (adherence) in de interventiegroep was 74% (25) voor het aantal sessies en 71% (25) voor de voorgeschreven intensiteit en tijd. Therapietrouw was lager in de tweede 8 weken van het trainingsprogramma (p<0,05).

87% van de patiënten in de controlegroep heeft de drie sessies bij de MS verpleegkundige gevolgd.

Mäurer, 2017

94/84 (178)

Inclusiecriteria

* MFIS ≥ 14

* EDSS ≤ 3,5

* stable fingolimod therapy for > 1 month

Leeftijd:

I: 40,9 (10,4)

C: 39,4 (8,7)

Geslacht

I:68,8 % vrouw

C:67,9 % vrouw

%Type MS

100% RRMS

EDSS:

I: 2,2 (1,0)

C:2,2 (1,1,

Aantal relapses in de laatste 6 maanden:

I: 100% 0, 0% 1

C: 95,2 % 0, 4,8% 1

Zes maanden, geïndividualiseerd trainingsprogramma, 2x in de week krachttraining en 1x per week training op uithoudingsvermogen. Balans en oefeningen gericht op de ‘core stabiliteit’ konden worden toegevoegd. Het schema werd uitgelegd tijdens een tweedaagse introductie groepssessie.

De intensiteit was matig en progressief. Patiënten hielden een beweegdagboek bij en noteerde uitgevoerde oefeningen.

Setting: online, thuis. Begeleiding door een fysiotherapeut of ‘exercise therapist’.

Wachtlijstcontrolegroep

Primair:

*MFIS

Secundair:

* Würzburg Fatigue Inventory for MS scale

Postinterventie en na 12 maanden.

Compliance varieerde tussen de 0 en 442%. 39,8% van de patiënten was niet therapietrouw volgens de gebruikte definities (70% van de sessies gevolgd tussen maand 1 en 6, en meer dan 80% van de sessies in de maanden 5 en 6).

Turner (2016)

31/33 (64)

Inclusiecriteria

* MFIS ≥ 20

* EDSS-S ≤ 6.5

* minder dan 300 minuten per week fysiek actief

Leeftijd:

I: 52,7 (11,6)

C: 53,6 (13,1)

Geslacht

I: 29% vrouw

C: 42% vrouw

%Type MS

I: 65,5% RRMS

C: 69,7% RRMS

MS-gerelateerde beperking zoals bepaald met de Mobility performance Scale :

I: 2,35 (1,5)

C: 2,73 (1,4)

Medicatie voor depressie

I: 73,3 (22) % ja

C: 57,6 (19) % ja

Zes maanden. Naast de DVD (zie hiernaast) ook telefonische counseling en telehealth monitoring om fysieke activiteit te promoten. De telefonische counseling bestond uit 6-wekelijkse sessies waarin geïndividualiseerde feedback en ondersteuning werden gegeven, en waarbij gebruik werd gemaakt van de principes van motivational interviewing. Deze counseling had als doel de patiënten te motiveren en vertrouwen te geven. Voor de telehealth monitoring ontvingen de patiënten een ‘apparaat’ dat aangesloten kon worden op de telefoonlijn. De monitor kon een herinneringen geven voor het doen van fysieke activiteit en vroeg de deelnemer elke week naar de gedane fysieke activiteit en de voorgang qua doelen. Patiënten die de doelen niet haalden kregen vragen over de ervaren barrières. Patiënten die de vragen niet invulden of de doelen niet haalden werden gebeld voor extra counseling en waar nodig het oplossen van problemen.

Alle patiënten ontvingen een DVD waarin de gezondheidsvoordelen van regelmatige fysieke activiteit werden uitgelegd, en waarop ook een educatieprogramma en specifieke workouts stonden. Patiënten werden aangeraden de DVD te bekijken en gebruik te maken van de aanbevelingen op de DVD.

Primair:

* MFIS

6 maanden

99,5% van alle telefonisch counselingsessies zijn doorgegaan, gemiddelde totale tijd van de sessies was 285 min. Gemiddeld is er 1 extra gesprek (gemiddeld 41,8 min) ondernomen.

Percentage dat medicatie tegen depressie neemt:

I: 73%

C: 58%

RRMS: relapsing-remitting MS; SPMS: Secondary progressive MS; PPMS: primary-progressive MS; I: Interventie; C: Controleconditie; IQR: interkwartielafstand; EDSS: Expanded Disability Status Scale; SOT: Sensory Organization Test, HRpeak: peak heart rate, RPE: Borg Rating of Perceived exertion, CPET: cardiopulmonary exercise test; HADS: Hospital Anxiety and Depression Schale.

Meetinstrumenten:

MFIS: Modified Fatigue Impact Scale, 21-items, schaal van 0-84, meet de ervaren impact van vermoeidheid. Hogere scores impliceren een grotere impact van de vermoeidheid.

FSS: 9-items, meet de ernst van de vermoeidheid. Hogere scores impliceren meer ernstige vermoeidheid.

CIS-20R fatigue subscale: Checklist Individual Strength fatigue subscale; 8 items op een 7-punt likert schaal, totaalscore tussen 8 en 56 punten, evalueert diverse aspecten van vermoeidheid.

Resultaten

1. Vermoeidheid (cruciale uitkomstmaat)

De resultaten van de individuele studies op vermoeidheid zijn weergegeven in de bijlage (evidencetabellen). De scores op de vermoeidheidsschalen die waren geïncludeerd als primaireuitkomstmaat en zoals bepaald na afloop van de interventie of na gelijke tijd voor de controlegroep, zijn gepoold, zie ook figuur 1. Van Escudero-Uribe (2017) zijn de scores op de FSS van de whole body vibration groep en de controlegroep geïncludeerd. De resultaten van Mäurer (2018) konden niet geïncludeerd worden, aangezien de post-interventie waarden voor de groepen niet zijn gerapporteerd.

De meta-analyse laat zien dat de vermoeidheidsklachten statistisch significant en klinisch relevant minder zijn na afloop van een interventie bestaande uit fysieke training dan na gelijke tijd in een controleconditie (gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD): -0,51, 95% -0,80 tot -0,23). In Maürer (2018) was er geen statistisch significant verschil en waarschijnlijk ook geen klinisch relevant verschil tussen de groepen gedurende de studieperiode (β=-2,4, 95%BI -5,7 tot 0,92; MFIS); analyses gecorrigeerd voor baseline waarden.

Figuur 1 Het effect van fysieke training/activiteit op vermoeidheidsklachten direct post-interventie

2. Adverse events (belangrijke uitkomstmaat)

Escudero-Uribe (2017) rapporteerde dat er geen sprake was geweest van ongelukken of adverse events gerelateerd aan training.

Hebert (2011) rapporteerde dat één patiënt uit de fysieke training groep door de enkel was gegaan tijdens een training.

Heine (2017) rapporteerde dat de odds voor mensen met relapsing-remitting MS om een relapse te rapporteren 0,3 (95%BI 0,1 tot 0,8) in het voordeel was van de interventiegroep. De odds om voor een relapse behandeld te worden met steroïden voor patiënten met relapsing-remitting MS was 0,9 (95%BI 0,2 tot 3,7; analyses gecorrigeerd voor ziekte-ernst).

Mäurer (2018) rapporteerde een incidentie van AE’s van 58,5% voor de interventiegroep en van 60,7% voor de controlegroep. Er was één SAE in de controlegroep (toename gamma-glutamyl transferase). 89,4% van de patiënten in de interventiegroep en 95,2% in de controlegroep waren ‘relapsvrij’.

Turner (2016) rapporteerde dat er geen statistisch significante verschillen waren in MS-symptomen tussen de groepen tijdens de studieperiode (data verder niet gerapporteerd).

Bewijskracht van de literatuur

RCT’s beginnen op een hoge bewijskracht. De bewijskracht voor de uitkomstmaat vermoeidheid is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (geen blindering; risk of bias) en de imprecisie (de grens van klinische relevantie ligt binnen het betrouwbaarheidsinterval). De uiteindelijke bewijskracht is laag.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat adverse events is met drie niveaus verlaagd, gezien de beperkingen in de onderzoeksopzet (geen blindering; risk of bias), de imprecisie (beperkte aantal events en de studies zijn niet ontworpen om verschillen in AE’s aan te tonen, waarschijnlijk zijn de studies dus ‘underpowered’ geweest) en de heterogeniteit in hoe deze uitkomstmaat is bepaald in de verschillende studies. De uiteindelijke bewijskracht is zeer laag.

Zoekvraag 3: Wat zijn de (on)gunstige effecten van CGT op MS-gerelateerde vermoeidheid?

Beschrijving studies

In totaal konden voor deze uitgangsvraag vijf RCT’s worden geïncludeerd. Drie van deze RCT’s zijn beschreven in de review van Wendebourg (2016). Deze review en de overige twee RCT’s worden hieronder kort besproken, de studiekarakteristieken zijn verder weergegeven in tabel 2. De onderzochte interventies verschilden sterk in setting en de mate van begeleiding.

Wendebourg (2017) was een systematische review naar het effect van patiënteducatieprogramma’s op vermoeidheid bij MS. PubMed en de Cochrane Library werden met een beperkte zoekstrategie tot januari 2016 doorzocht. RCT’s waarin tenminste 30 patiënten hadden deelgenomen (die niet per se vermoeid waren) en vermoeidheid de primaire uitkomstmaat was, werden geïncludeerd. Een educatieprogramma was gedefinieerd als een interventie waar patiënten informatie of scholing krijgen in strategieën om met de vermoeidheid om te gaan. De Cochrane Risk of Bias tool is gebruikt om het risico op vertekening van de geïncludeerde studies in kaart te brengen.

De drie door Wendebourg (2017) geïncludeerde studies waaraan specifiek patiënten met vermoeidheidsklachten hadden deelgenomen en de interventie specifiek uit CGT bestond zijn onder deze vergelijking opgenomen (Moss-Morris, 2012; Thomas, 2013 en Van Kessel, 2008). Een aantal gegevens over deze studies zijn door Wendebourg (2017) niet beschreven, om de gegevens aan te vullen zijn de methode- en resultatensecties van de individuele studies geraadpleegd.

Pöttgen (2018) was een RCT waarin het effect van een online aangeboden 12 weken durende CGT-interventie (ELEVIDA) werd onderzocht. Patiënten met een score van ≥ 43 op de Fatigue Scale of Motor and Cognition (FSMC) werden na het invullen van de baseline vragenlijsten gerandomiseerd naar de interventie (n=139) of de controlegroep (n=136). De uitval in deze studie was behoorlijk (19%; veelal onbekende redenen) en groter in de interventiegroep (na 12 weken n=36) dan in de controlegroep (na 12 weken n=9). De auteurs rapporteren echter dat de drop-outs vrij extreme toename in vermoeidheid moeten hebben gehad voordat de resultaten qua conclusie op basis van statische significantie zouden veranderen. Het effect van de interventie werd primair geëvalueerd op de Chalder Fatigue scale. Een van de co-auteurs werkt voor het bedrijf dat het programma heeft ontwikkeld en uitgeeft.

Van den Akker (2017), onderdeel van TREFAMS-ACE programma, was een Nederlandse multicenter RCT naar het effect van CGT (n=44) ten opzichte van een controleconditie die bestond uit drie 45 minuten consulten door een verpleegkundige (n=47). Het interventieprogramma duurde vier maanden, en in deze vier maanden werden 12 sessies bij gecertificeerde psychologen aangeboden. Vermoeidheid werd in kaart gebracht met behulp van de CIS20r subschaal vermoeidheid (primaire uitkomstmaat), de FSS en de MFIS. Het aantal uitvallers en het aantal non-responders was na vier maanden groter in de controlegroep (zes non-responders en zes drop-outs) dan in de interventiegroep (twee non-responders en drie drop-outs). Data werd geanalyseerd middels mixed-model analyses. Hiernaast is er een vergelijking tussen de groepen gemaakt in het aantal patiënten met een klinisch relevant verandering in vermoeidheid (≥8 punten op de CIS20R subschaal vermoeidheid).

Tabel 2 Karakteristieken van de studies waarbinnen het effect van CGT is onderzocht

Studie

n interventie/ n controle (totaal)

Belangrijkste inclusiecriteria

Patiënt-karakteristieken, gemiddelde (standaarddeviatie)

Interventie

Controle

meetinstrumenten voor vermoeidheid

Follow-up duur

opmerkingen

Moss-Morris (2012)

23/22 (45)

Inclusiecriteria

* Fatigue scale ≥4 bij gebruik van binaire scoringsmethode (Chalder)

* Ambulant, mogelijkheid om > 100 te lopen met of zonder stok.

Leeftijd:

I: 40,1 (17,8)

C: 41,8 (11,4)

Geslacht

I: 70% vrouw,

C: 94% vrouw

Type MS:

I: RRMS 43,5%, SPMS 30,4%

C: RRMS 70,6%, SPMS 11,8%

Time sinds diagnoses in jaren

I: 21 (9,1)

C:16 (7,9)

In staat om 500 m of meer te lopen zonder hulpmiddel of rust:

I: 39,1% ja

C: 58,8% ja

Acht tot tien weken durende online interactieve CGT-behandeling (MS Invigor8) met 8 25-50 minuten durende sessies met huiswerkopdrachten. Hiernaast tot 3 30-60 min telefonische sessies ter ondersteuning.

Setting: Online en telefonisch

Standaardzorg. Deze groep kreeg na de follow-up meting toegang tot het online gedeelte.

Primair:

* Ordinale versie van de Fatigue scale

*MFIS

10 weken

Bij 5 patiënten in de controlegroep was er een ‘bug’ die zorgde dat ze al toegang hadden tot het online gedeelte van het programma. Deze patiënten zijn geëxcludeerd.

20 van de 23 patiënten in de interventiegroep en 16 van de 17 patiënten in de controlegroep hebben deelgenomen aan follow-up metingen.

Het gemiddeld aantal gevolgde sessies na 10 weken was 4,9. Slechts 1 patiënt heeft alle 8 de sessies gevolgd en 3 hadden 7 sessies gevolgd. 65-91% van de telefoonsessies zijn uitgevoerd.

Pöttgen (2018)

139/136 (275)

Inclusiecriteria

* Fatigue Scale of Motor and Cognition ≥43

Leeftijd:

I: 40,8 (11,1)

C: 41,9 (9,4)

Geslacht:

I: 82% vrouw

C: 79% vrouw

Type MS:

I: RRMS 70,5%, SPMS 15,1%

C: RRMS 75,0% SPMS 14%

Ziekte modificerende behandelingen:

I: 30,9% nee

C: 16,9% nee

Antidepressiva:

I: 23,7% ja

C: 20,6% ja

Twaalf weken durend interactief vermoeidheidmanagement programma met huiswerkoefeningen, en dat gebaseerd is op de principes van CGT en gerelateerde psychotherapeutische benaderingen. Patiënten werden aangeraden het programma één of twee keer per week te bezoeken.

Setting: online

Wachtlijstcontrole, men kreeg na 24 toegang tot het programma.

Primair

* Chalder Fatigue Scale

Secundair

* Fatigue Scale for Motor and Cognitive functions

12 (post interventie) en 24 weken

Patiënten uit de interventiegroep hebben het programma gemiddeld 14,5 keer geopend. 11% heeft het programma nooit geopend.

Thomas (2013)

84/80 (164)

Inclusiecriteria

* FSS≥4

* ambulant

Leeftijd:

I: 48,0 (10,2)

C: 50,1 (9,1)

Geslacht:

I: 73% vrouw

C: 73% vrouw

Type MS (zelf gerapporteerd):

I: RRMS 43%, SPMS: 20%

C: RRMS 51%, SPMS 29%

CGT en energie effectiviteitstraining om vermoeidheidservaringen te normaliseren, behulpzame manieren van denken over vermoeidheid aan te leren en het gebruik van energie meer efficiënt te maken. De interventie bestond uit 6 90 min durende sessies begeleid door 2 zorgverleners (verpleegkundigen, ergotherapeuten of fysiotherapeuten).

Setting: Groepstherapie, n= 6 tot 12. Voornamelijk gegeven in hotels.

Standaardzorg

Primair:

Global Fatigue Severity subscale van de FAI

secundair:

* De overige subschalen van de FAI

* Fatigue Symptom Inventory

Eén en 4 maanden na het einde van het programma.

1 jaar (Thomas, 2014).

Aanwezigheid bij de sessies varieerde tussen de 70 en 81%.

Tweeënzeventig patiënten hebben tenminste 4 sessies gevolgd. Tien patiënten hebben geen enkele sessie gevolgd. Twee patiënten zijn na de eerste sessie gestopt.

Dertien patiënten uit de interventiegroep hebben niet deelgenomen aan de eerste follow-up meting (non-responders n=7, uitgevallen i.v.m. persoonlijke redenen n=2, niet fit n=1, relapse n=1, longontsteking n=1, vragenlijst kwijt in de post n=1), tegen 5 patiënten in de controlegroep (non-responders n=2, uitgevallen i.v.m. persoonlijke redenen n=1, nieuwe ziekte n=1, te veel op bord n=1).

Van den Akker (2017)

44/47 (91)

Inclusiecriteria

* CIS20r fatigue ≥35

* EDSS≤6

Exclusiecriteria

HADS >11

Leeftijd:

I: 50,6 (8,3)

C: 46,4 (11,6)

Geslacht:

I: 71% vrouw

C: 83% vrouw

Type MS

I: RRMS 73%, SPMS: 11%

C: RRMS 75%, SPMS 15%

Tijd sinds diagnose, mediaan (IQR):

I: 8,2 (2,9-14,2)

C:5,2 (2,1-1,5)

Mediaan EDSS (IQR):

I: 3,0 (2,8-3,6)

C: 2,5 (2,3-3,0)

HADS depressie

I: 5,6 (3,6)

C: 4,8 (2,8)

Zestien weken ‘patiënt tailored’ CGT bestaande uit 12 sessies begeleid door een gecertificeerde psycholoog. Onderdelen waren het geven van informatie, het formuleren van doelen, adresseren van de gedachten en gedragingen die de vermoeidheid in stand houden, het integreren van de opgedane vaardigheden in het dagelijkse leven en het omgaan met teruggekeerde vermoeidheid.

Setting: Individueel, persoonlijk contact

Drie consulten van 45 min in 16 weken bij de MS verpleegkundige (aandachtcontrole). Patiënten kregen onder andere informatie over MS gerelateerde vermoeidheid. Ook werden de persoonlijke ervaringen van patiënten met het omgaan met vermoeidheid bediscussieerd.

Setting: Individueel, persoonlijk contact

Primair

* CIS-20r fatigue subscale

Secundair

* FSS

* MFIS

* overige schalen van de CIS-20r

Postinterventie, (16 weken), half jaar en na 1 jaar

64% van de patiënten in de interventiegroep heeft ≥10 sessies gevolgd. 79% van de patiënten in de controlegroep heeft de drie gesprekken bij de verpleegkundige gehad.

Van Kessel (2008)

35/37 (72)

Inclusiecriteria

* EDSS≤6

* Fatigue scale ≥4

Exclusiecriteria

psychologische aandoeningen waarbij deelname aan de studie ongepast zou zijn.

Leeftijd:

I:42,9 (9,3)

C:47,0 (9,5)

Geslacht

I: 80% vrouw

C: 70% vrouw

Type MS:

I: RRMS 66%, SPMS: 31%

C: RRMS 49%, SPMS 30%

Gemiddelde EDSS:

I: 3,0 (1,8)

C: 3,8 (1,5)

Acht weken durende CGT, inclusief huiswerkopdrachten, 8 maximaal 50 minuten durende sessies die werden geïndividualiseerd en begeleid door een klinisch psycholoog.

Setting: Persoonlijk (3 sessies) en telefonisch contact (5 sessies)

Acht weken durende relaxatietraining, 8 maximaal 50 minuten durende sessies, ter controle voor de aandacht en tijd van de behandelaar in de interventiegroep. Doel was dat patiënten leerden hoe bewust te ontspannen en de spierspanning te verlagen.

Setting: zelfde als interventie.

* Fatigue Scale

Postinterventie, 3 en 6 maanden na de behandeling

De twee interventies werden gegeven door dezelfde psycholoog.

Eén patiënt uit de interventiegroep heeft niet deelgenomen aan de laatste follow-up meting (geen tijd). Twee patiënten uit de relaxatiegroep hebben de interventie niet gekregen (geen tijd, interventie niet nuttig) en (waarschijnlijk dezelfde) 2 patiënten zijn uitgevallen.

I: Interventie; C: Controleconditie; EDSS: Expanded Disability Status Scale, RRMS: Relapsing-remitting MS; SPMS: Secondary progressive MS; I: Interventie; C: Controleconditie; IQR: interkwartielafstand; CGT: Cognitieve gedragstherapie

*Meetinstrumenten

FAI: Fatigue Assessment Instrument: potentiële range 1-7, hogere scores impliceren een grotere vermoeidheid.

FIS: 40-items, meet de ervaren impact van vermoeidheid. Hogere scores impliceren een grotere impact van de vermoeidheid.

FSS: 9-items, meet de ernst van de vermoeidheid. Hogere scores impliceren meer ernstige vermoeidheid.

MFIS: 21-items, meet de ervaren impact van vermoeidheid. Hogere scores impliceren een grotere impact van de vermoeidheid.

(Chalder) Fatigue scale: 11-items, meet de ernst van de fysieke en mentale vermoeidheid.

work and Social adjustment scale: meet de beperkingen die men ervaart door de vermoeidheid.

CIS-20R: Checklist Individual Strength fatigue subscale; 8 items, totaalscore tussen 8 en 56 punten, evalueert diverse aspecten van vermoeidheid.

GFS: Global Fatigue Severity subscale van de Fatigue Assessment Instrument, range 1-7, hogere scores impliceren ernstigere vermoeidheid.

FSMC: Fatigue Scale for Motor and Cognitive Functions.

Resultaten

1. Vermoeidheid (cruciale uitkomstmaat)

De resultaten van de individuele studies zijn opgenomen in de bijlage (Evidencetabellen). De post-interventie resultaten van de geïncludeerde studies zijn gepooled, zie figuur 2. Moss-Morris (2012) heeft niet specifiek benoemd wat de primaire uitkomstmaat was, voor deze studie zijn de resultaten op de (Chalder) Fatigue Scale geïncludeerd. De resultaten van de studie van Pöttgen (2018) konden niet worden geïncludeerd, aangezien de ruwe data alleen zijn weergegeven in een klein figuur.

CGT had een gunstig effect op de vermoeidheidsklachten in vergelijking tot de geïncludeerde controle condities: SMD: -0,59, 95%BI -1,04 tot -0,13, I²=73% (resultaten niet weergegeven). Zoals in bovenstaande alinea beschreven konden de resultaten van Pöttgen (2018) niet worden geïncludeerd in de analyse, in deze studie werd een statistisch significant verschil gevonden tussen de groepen in scores op de Chalder Fatigue Scale bij het meetmoment na 12 weken, in het voordeel van de interventiegroep (gemiddeld verschil =-2,7, 95%BI -1,2 tot -4,3; analyses met multipele imputaties en gecorrigeerd voor baseline waarden en geslacht).

Figuur 2 Het effect van CGT op vermoeidheidsklachten direct post-interventie

2. Adverse events (belangrijke uitkomstmaat)

Moss-Morris (2012) rapporteerde dat er geen adverse events waren gemeld.

Pöttgen (2018) rapporteerde dat één patiënt uit de controlegroep onverwacht was gestorven, er was verder weinig informatie over deze SAE bekend. Verder waren er acht patiënten uit de interventiegroep en 23 in de controlegroep waarbij de vermoeidheid was toegenomen. Elf patiënten (vijf in de interventiegroep en zes in de controlegroep) overschreden gedurende de studie de klinische grens voor depressie (HADS-D>8) en 17 de grens voor angst (respectievelijk zes en 11 patiënten).

Thomas (2013) rapporteerde dat er geen adverse events zich hadden voorgedaan.

Van Kessel (2008) heeft deze uitkomstmaat niet gerapporteerd. Van Kessel (2008) noemt wel dat zeven patiënten een relapse hebben gehad, maar niet de verdeling van deze patiënten over de studie-armen.

Van der Akker (2017) rapporteerde dat zich tijdens de studieperiode één SAE (relaps; met ziekenhuisopname) in de CGT-groep en twee SAE’s in de controlegroep (relaps n=1, galblaasoperatie n=1) hadden voorgedaan.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat vermoeidheid is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; geen blindering, in sommige studies ook loss to follow-up) en de imprecisie (de grens van klinische relevantie wordt overschreden). De uiteindelijke bewijskracht is laag.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat adverse events is in verband met het lage aantal cases en de heterogeniteit waarop deze uitkomstmaat is bepaald, niet gegradeerd.

Zoekvraag 4: Wat zijn de (on)gunstige effecten van energiemanagement op MS-gerelateerde vermoeidheid?

In totaal konden er vier RCT’s worden geïncludeerd. Drie van deze RCT’s zijn beschreven in de review van Wendebourg (2017). Deze review en de overige RCT worden hieronder kort besproken, de studie karakteristieken zijn verder weergegeven in tabel 3.

Wendebourg (2017) was een systematische review naar het effect van patiënteducatieprogramma’s op vermoeidheid bij MS. PubMed en de Cochrane Library werden met een beperkte zoekstrategie tot januari 2016 doorzocht en RCT’s waarin tenminste 30 patiënten (die niet per se vermoeid waren) hadden deelgenomen en vermoeidheid de primaire uitkomstmaat was geïncludeerd. Een educatieprogramma was gedefinieerd als een interventie waar patiënten informatie of scholing krijgen in strategieën om met de vermoeidheid om te gaan. De Cochrane Risk of Bias tool is gebruikt om het risico op vertekening van de geïncludeerde studies in kaart te brengen.

De drie door Wendebourg (2017) geïncludeerde studies waaraan specifiek patiënten met vermoeidheidsklachten hadden deelgenomen en waarbinnen de interventie specifiek uit energiemanagement of zelfmanagement bestond zijn onder deze vergelijking opgenomen (Finlayson, 2011; Kos, 2007 en Mathiowetz, 2005). Een aantal gegevens over deze studies zijn door Wendebourg (2016) niet beschreven, om de gegevens aan te vullen zijn de methode- en resultatensecties van de individuele studies geraadpleegd.

Blikman (2017), onderdeel van het TREFAMS-ACE-programma, was een Nederlandse multicenter RCT naar het effect van energiemanagement (n=36) ten opzichte van een controleconditie (n=40; zie hieronder). Oorspronkelijk namen 86 patiënten deel. Echter tien patiënten (zes uit de interventiegroep en vier uit de controlegroep) zijn uitgevallen gedurende de interventieperiode, en men heeft deze patiënten verder geëxcludeerd. Het interventieprogramma duurde vier maanden. Patiënten volgden in deze periode 12 sessies bij een ergotherapeut. De patiënten uit de controlegroep volgden drie consulten van 45 minuten bij een verpleegkundige. Vermoeidheid werd in kaart gebracht met behulp van de CIS20r subschaal vermoeidheid (primaire uitkomstmaat), de FSS en de MFIS. Data werden geanalyseerd middels linear mixed-model analyses.

Tabel 3 Karakteristieken van de studies waarbinnen het effect van energiemanagement is onderzocht

Studie

n interventie/ n controle (totaal)

Belangrijkste inclusiecriteria

Patiënt-karakteristieken, gemiddelde (standaarddeviatie)

Interventie

Controle

Meetinstrumenten voor vermoeidheid

Follow-up duur

opmerkingen

Blikman (2017)

36/40 (86)

inclusiecriteria

* CIS20r subschaal vermoeidheid ≥35

* EDSS≤6

Exclusiecriteria

HADS >11

Leeftijd

I: 47,7 (11,0)

C: 46,6 (11,5)

Geslacht

I: 81% vrouw

C: 68% vrouw

%Type MS

I: RRMS 76%, SPMS 17%.

C: RRMS 73%, SPMS 16%.

EDSS, mediaan (IQR)

I: 2,5 (2-4)

C: 1.8 (1-4)

Energieconservatieprogramma, 12 sessies in 4 maanden door een ergotherapeut.

Setting: individueel

Drie consulten van 45 minuten in 16 weken bij de MS verpleegkundige. Patiënten kregen onder andere informatie over MS gerelateerde vermoeidheid.

Primair:

CIS-20r subschaal vermoeidheid

secundair:

* FSS

* MFIS

* overige schalen van de CIS-20r

Postinterventie (16 weken), na een half jaar en na 1 jaar

85% (van de 34 evalueerbare patiënten) had ≥ 6 strategieën geïmplementeerd, met een gemiddelde van 10 strategieën. Deze strategieën werden als effectief gezien (gemiddelde score 7).

Therapietrouw:

I: 83%

C: 86%

Finlayson (2011)

94/96 (190)

Inclusiecriteria

* FSS≥4

* Weighted score on the short version of the Blessed Orientation Memory Concentration test ≥12

De demografische gegevens zijn alleen voor de gehele groep gegeven.

Leeftijd: 56 (9)

geslacht: 79% vrouw

Type MS: RRMS 52%, SPMS 22%

“Allocation group comparisons confirmed the success of the random allocation.”

Zes weken durend vermoeidheidsmanagement-programma. Wekelijks 70 min teleconference begeleid door ergotherapeut. Hiernaast ontvingen de deelnemers een handleiding met een beschrijving van de grote lijnen van de sessies, een ‘worksheet’ en huiswerkopdrachten.

Setting: Groep (n=5-7)

Wachtlijstcontrole, na eerste meetmoment kreeg deze groep de interventie aangeboden.

Primair

* FIS

* FSS

Zeven weken, en na 6 weken, drie maanden en 6 maanden follow-up. Vergelijking tussen de groepen alleen op 6 weken mogelijk.

Zevenenzeventig van de 94 patiënten hebben de interventie ontvangen en gevolgd.

Data waren beschikbaar van 89 patiënten in de interventiegroep en 92 in de wachtlijstgroep.

Kos (2007)

28/23 (51)

Inclusiecriteria

* ≥ 3 op de fatigue subscale of the Guy’s Neurological Disability Scale

* ambulant voor >100m zonder hulpmiddel

Leeftijd

I:42,9 (9,1)

C:44,5 (9,9)

Geslacht

I:71% vrouw

C:65% vrouw

%Type MS

I: RRMS 72%

C: RRMS 61%

Vier weken durend vermoeidheidsmanagement-programma waarin er informatie werd gegeven en er werd gediscussieerd. Vier 2 uur durende sessies. Onderwerpen die bijv. aan bod kwamen: strategieën om met vermoeidheid om te gaan, medicamenteuze behandeling, dieet, het informeren en omgaan met de omgeving, slaap en beweging.

Setting: Groep

Vier weken placebo (vier 2 uur sessies) en wachtlijstcontrole.

Tijdens de placebobehandeling werden onder andere rijvaardigheid, communicatieve vaardigheden en manieren om te tillen besproken. Deze groep kreeg na 6 maanden de interventie aangeboden.

Primair:

MFIS

Secundair:

* FSS

Drie werken en 6 maanden na het programma.

De uitval was 21%, n=4 in de interventiegroep (toenamen in symptomen n=1, heeft minder dan ¾ van het programma gevolgd n=1, heeft de follow-up metingen niet gedaan n=2) en n=6 in de controlegroep (verlies van interesse na de randomisatie n=4, niet deelgenomen aan de follow-up meting n=1, heeft minder dan ¾ van het programma gevolgd n=2).

52% implementeerde al ≥ 3 strategieën op baseline, 54% rapporteerde de implementatie van ≥ 3 strategieën na de interventie en 48% bij de laatste follow-up.

Mathiowetz (2005)

78/91 (169)

Inclusiecriteria

* FSS≥4

De gegevens zijn alleen voor de gehele groep gegeven.

Leeftijd: 48,3 (8,4)

Geslacht: 82,8 %vrouw

Type MS: RRMS 61,5%, SPMS 18,9%

Other factors affecting fatigue: yes 24,3%^#

Er waren geen statistisch significante verschillen in patiëntkarakteristieken per groep.

Zes weken durend Energieconservatieprogramma. Zes 2 uur durende gestructureerde sessies begeleid door ergotherapeuten. De interventie was gebaseerd op de ‘theory of psychoeducational group development’ en onderdelen die aan bod kwamen waren onder andere het belang van rust gedurende de dag, positieve en effectieve communicatie en prioriteren stellen.

Setting: Groep, bestaande uit 7-10 patiënten. In gemeenschapsgebouwen (onder andere kerken, bibliotheken).

Wachtlijscontrole.

*FIS

7 en 13 weken, maar gezien het design van de studie zijn de resultaten op 13 weken voor deze vergelijking niet interessant.

N=16 in de interventiegroep en n=22 in de controlegroep hebben de interventie niet ontvangen.

78% van de patiënten participeerden in ≥5 sessies.

De baseline FIS werd ingevuld na allocatie.

^#onduidelijke welke factoren hierbij werden meegenomen.

*Meetinstrumenten

FIS: 40-items, meet de ervaren impact van vermoeidheid. Hogere scores impliceren een grotere impact van de vermoeidheid.

FSS: 9-items, meet de ernst van de vermoeidheid. Hogere scores impliceren meer ernstige vermoeidheid.

MFIS: 21-items, meet de ervaren impact van vermoeidheid. Hogere scores impliceren een grotere impact van de vermoeidheid.

CIS-20R: Checklist Individual Strength, fatigue subscale; 8 items, totaalscore tussen 8 en 56 punten, evalueert diverse aspecten van vermoeidheid.

Resultaten

1. Vermoeidheid (cruciale uitkomstmaat)

Van slechts twee van de vier studies zijn de resultaten dusdanig gepresenteerd dat deze geïncludeerd zouden kunnen worden in een meta-analyse. We kiezen er daarom voor om hieronder kort de resultaten per studie kort te beschrijven. Een uitgebreidere weergave van resultaten van de studies is te vinden in de bijlage.

Blikman (2017) rapporteerde dat er geen statistisch significante verschillen waren tussen de groepen met betrekking tot de scores op de CIS20r (overall adj β: 0,80, 95%BI -3,73 tot 2,12; 4 maanden (tijdstip na de interventie) adj β: -1,49, 95%BI -5,46 tot 2,48). Ook voor de secundaire uitkomstmaten werden geen statistisch significante verschillen tussen de groepen gevonden (MFIS overall adj β: 0,20, 95%BI -4,17 tot 4,58 en FSS overall adj β: 0,03, 95%BI -0,23 tot 0,28. Analyses zijn gecorrigeerd voor centrum, geslacht, exacerbaties en tijd sinds diagnose.

Kos (2007) heeft de resultaten van de studie slechts beperkt weergegeven. In deze studie werden geen interactie-effecten gevonden, dat wil zeggen dat de scores van beide groepen dus eenzelfde verloop lieten zien gedurende de studie. Een klinische relevante reductie (≥10 punten op de MFIS) was aanwezig bij 17% van de patiënten in de interventiegroep en bij 44% van de patiënten in de placebogroep. De resultaten voor de FSS zijn niet gerapporteerd, er is alleen beschreven dat er geen significante effecten werden gevonden. Door de beperkte rapportage is het niet mogelijk om deze resultaten te poolen in een meta-analyse.

Mathiowetz (2005) heeft om rekening te houden met de drop-outs in de studie de data op drie verschillende manieren geanalyseerd, en rapporteert dat de resultaten van de groepen op de fysieke en sociale subschalen van de FIS bij alle drie methoden statistisch significant van elkaar verschilden. Bij de intention-to-treat analyse waarbij de maximum likelihood methode werd toegepast werden op alle drie de schalen statistisch significante verschillen gevonden (FIS-fysiek: -3,71 (95%BI -6,06 tot -1,37); FIS sociaal: -6,10 (95%BI -10,24 tot -1,95); FIS cognitief: -2,55 (95%BI -4,88 tot -0,21). De ruwe data zijn niet gepresenteerd, deze gegevens konden daarom niet worden opgenomen in een eventuele meta-analyse.

Finlayson (2011) heeft weinig descriptieve gegevens gerapporteerd, maar geeft aan dat er statistisch significante verschillen waren tussen de interventiegroep en wachtlijstcontrolegroep in veranderscores op de FIS subschalen (cognitief -3,1 (6,1), t-test p=0,00; fysiek -2,5 (6,5), t-test p=0,01; sociaal -6,0 (12,1), t-test p=0,00. Er werd geen statistisch significant verschil in de FSS-scores gevonden tussen de groepen (gemiddeld verschil -0,2 (1,0), p=0,24).

Gezien het beperkte aantal studies (n=2) waarvan de resultaten mogelijk konden worden samengenomen, is gekozen om geen meta-analyse uit te voeren. Wel zijn de resultaten van Blikman (2016) en Finlayson (2011) hieronder grafisch weergegeven. Voor Finlayson (2011) zijn de MFIS-resultaten zoals gerapporteerd door Wendebourg (2017) gebruikt.

Figuur 3 Grafische weergave van de post-interventie resultaten op vermoeidheid (Blikman, 2016 en Finlayson, 2011)

2. Adverse events (belangrijke uitkomstmaat)

Blikman (2017) rapporteerde dat zich tijdens de interventieperiode één SEA (relapse) in de interventiegroep en één SEA in de controlegroep (ischemische botziekte) had voorgedaan.

Finlayson (2011) rapporteerde dat er geen adverse events waren gemeld/geïdentificeerd.

Kos (2007) en Mathiowetz (2005) hebben geen informatie over adverse events gerapporteerd (in de resultaten sectie).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat vermoeidheid (zowel de ernst als impact van de vermoeidheid) is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; geen blindering en de beperkte rapportage van de resultaten waardoor het niet mogelijk is om een meta-analyse uit te voeren; -2 niveaus). De uiteindelijke bewijskracht komt uit op laag.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat adverse events is in verband met het lage aantal cases, niet gegradeerd.

Zoekvraag 5: Wat zijn de (on)gunstige effecten van een multidisciplinaire revalidatiebehandeling op MS-gerelateerde vermoeidheid?

Er is één studie gevonden die een multidisciplinaire revalidatiebehandeling heeft onderzocht.

Rietberg (2014) was een Nederlandse RCT naar het effect van een multidisciplinaire poliklinische revalidatiebehandeling (interventieconditie) ten opzichte van begeleiding door een MS-verpleegkundige (controleconditie). Achtenveertig patiënten met chronische vermoeidheid (volgens de MSCCPG definitie) namen deel aan de studie. De neuroloog van de deelnemende patiënten nam een gestandaardiseerde screeningsvragenlijst gericht op vermoeidheidsklachten af en vroeg de patiënten naar hun preferenties qua volgorde van behandeling voor de geïdentificeerde problemen. De resultaten van de screening werden besproken in een multidisciplinair team. Hierna werden patiënten geloot naar één van de twee studie-armen. Patiënten in de interventiegroep (n=23) ontvingen naast ‘huiswerk’ opdrachten een op de patiënt afgestemd programma bestaande uit fysiotherapie (12 weken, 2x 45 m per week begeleide aerobic training), ergotherapie (aantal sessies afhankelijk van hulpvraag, minimaal 2 x 1 uur, focus op vermoeidheidmanagement), maatschappelijk werk (psychosociale ondersteuning middels counseling en praktische ondersteuning, minimaal 2 sessies) of een combinatie. De patiënten in de controleconditie (n=25) ontvingen begeleiding van een MS-verpleegkundige (‘huiswerk’ plus 1x 1 uur per drie weken bespreken van planning van activiteiten, prioritering, energieconservatie, hulpacceptatie, gebruik van hulpmiddelen, voedingsadvies en stimulatie van fysieke activiteit). Gebruikte meetinstrumenten waren onder andere de CIS-20R, MFIS en FSS. Veranderscores na 12 weken werden geanalyseerd met behulp van Mann-Whitney U testen. De uitkomsten van het screeningsonderzoek waren redelijk gelijk tussen de groep, behalve dat de interventiegroep ook het verbeteren van de fysieke conditie als prioriteit had. De behandeltijd tussen de groepen verschilde; interventiegroep gemiddeld (SD) 280 (187) min, controlegroep gemiddeld 163 (106) min. Bij meer patiënten in de contolegroep werd de medicatie aangepast (39% versus 19%).

Resultaten

1. Vermoeidheid (cruciale uitkomstmaat)

De door Rietberg (2014) gerapporteerde resultaten zijn weergegeven in tabel 4. Er werden geen statistisch significante en klinisch relevante verschillen tussen de groepen gevonden.

Tabel 4

Uitkomstmaat	Groep	Verschilscore 0-12 weken, gemiddeld (SD)	Gemiddeld verschil (p-waarde) tussen de groepen op 12 weken.
CIS-20R	Interventiegroep	-0,8 (7,1)	3.0, p=0.39
CIS-20R	Controlegroep	2,2 (10,3)	3.0, p=0.39
FSS	Interventiegroep	-1,6 (7,1)	1.9, p=0.47
FSS	Controlegroep	0,3 (8,5)	1.9, p=0.47
MFIS	Interventiegroep	-1,2 (9,5)	0.6, p=0.71
MFIS	Controlegroep	-0,6 (13,8)	0.6, p=0.71

CIS-20R: Checklist Individual Strength, 20 items, totaalscore tussen 20- en 40 punten.

FSS: 9-items, meet de ernst van de vermoeidheid.

MFIS: 21-items, meet de ervaren impact van vermoeidheid.

Hogere scores geven een slechtere uitkomt aan.

2. Adverse events (belangrijke uitkomstmaat)

In beide groepen is er een patiënt uitgevallen in verband met een exacerbatie.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat vermoeidheid is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; geen blindering, -1) en de inclusie van een enkele studie met een beperkt aantal patiënten (imprecisie, -1). De uiteindelijke bewijskracht komt uit op laag.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat adverse events is in verband met het lage aantal cases, niet gegradeerd.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

1. Wat zijn de (on)gunstige effecten van een dieetinterventie op MS-gerelateerde vermoeidheid?