Diagnostiek, vroege herkenning en klachten MS

Laatst beoordeeld: 30-12-2012

Uitgangsvraag

De uitgangsvragen, die in dit hoofdstuk beantwoord worden zijn:

  1. Hoe kan de diagnose MS zo vroeg mogelijk worden gesteld?
  2. Welke symptomen zijn het meest relevant voor een vroege herkenning van MS?

Aanbeveling

Aanbevolen wordt voor het stellen van de diagnose MS de gereviseerde McDonald-criteria uit 2010 te hanteren.

 

Wanneer op louter klinische gronden voldaan wordt aan de criteria voor disseminatie in tijd en plaats, wordt toch aanbevolen een MRI scan van het CZS te maken ter ondersteuning van de diagnose MS en om andere aandoeningen zo mogelijk uit te sluiten.

 

Aanbevolen wordt om een MRI-scan van het CZS te maken om een indicatie van de ziekteactivitieit te krijgen en om andere aandoeningen zo mogelijk uit te sluiten.

Bij CIS (clinically isolated syndrome) wordt aanbevolen om de mogelijkheid van de diagnose MS met de patiënt te bespreken.

 

Aangezien er therapeutische mogelijkheden bestaan bij een CIS, is het naar de mening van de werkgroep aan te bevelen om verdere diagnostiek te doen.

 

Hoewel liquordiagnostiek niet altijd noodzakelijk is voor de diagnose MS, is dit onderzoek aan te bevelen bij twijfel aan de diagnose CIS of MS.

Overwegingen

Bij slechts één episode van klachten of verschijnselen suspect voor MS wordt gesproken van een “clinically isolated syndrome” (CIS). Volgens de McDonald-criteria mag men na twee objectiveerbare (klinische) aanvallen spreken van multipele sclerose. De werkgroep is echter van mening dat ook in dié gevallen waarbij op klinische gronden voldaan wordt aan de criteria voor disseminatie in tijd en plaats, een MRI-scan van het CZS gemaakt moet worden, hetgeen ook in het meest recente verslag van de diagnostische criteria wordt vermeld (Polman 2011). Het doel hiervan is tweeledig. Enerzijds wordt er gezocht naar laesies in het CZS die de diagnose MS ondersteunen en die een indicatie kunnen geven van de activiteit van de ziekte. Anderzijds kan met dit onderzoek twijfel over een andere oorzaak van de symptomen weggenomen worden.

 

Indien bij iemand met één episode van klachten of verschijnselen de verdenking op MS is gerezen, is het de vraag of alles in het werk gesteld moet worden om dit vermoeden te bevestigen of te ontkrachten. Aangezien er therapeutisch mogelijkheden bestaan bij een CIS, is het naar de mening van de werkgroep raadzaam om verdere diagnostiek te doen. Bovendien geven patiënten met MS aan dat zij graag willen weten wanneer er sprake is van MS. Vroeger is dan beter dan later (Heesen 2003, Janssens 2004). Vanzelfsprekend zijn er omstandigheden denkbaar waarin andere keuzes gemaakt worden, maar de werkgroep is van mening dat als regel de mogelijkheid van de diagnose MS met de patiënt besproken moet worden en dat vervolgens in overleg een diagnostisch traject ingeslagen kan worden. De consensusgroep die de recente McDonald criteria heeft vastgesteld benadrukt dat deze diagnostische criteria gelden voor de patiënten met typische symptomen die aan demyelinisatie van het centrale zenuwstelsel doen denken (Polman 2011). Omdat nagenoeg elk neurologisch symptoom in het kader van MS kan optreden, is het van praktisch nut om een opsomming van verschijnselen te geven die de diagnose MS minder waarschijnlijk maken. Ondanks het feit dat de werkgroep zich realiseert dat een dergelijke lijst zowel onvolledig als weinig specifiek is, is hiervoor toch gekozen.

 

Verschijnselen die de diagnose MS minder waarschijnlijk maken:

  • Geen objectieve neurologische afwijkingen
  • Geen objectieve aanwijzingen voor disseminatie in tijd of plaats
  • MRI niet passend bij MS
  • Sterk progressieve ziekte bij iemand onder de 35 jaar
  • Geen betrokkenheid van de ogen
  • Afwezigheid van afwijkingen in de CSF
  • Gewrichts- of huidklachten
  • Aanvang voor 10e of na 50e levensjaar
  • Acute hemiparese
  • Perifere neuropathie
  • Hemianopsie
  • Prominente vroege dementie, epilepsie
  • Afasie (maar taalstoornissen komen wel voor)
  • Fasciculaties of extrapyramidale verschijnselen
  • Afwezigheid van gevoelsstoornissen
  • Verlaagd bewustzijn
  • Uveitis als vroeg verschijnsel
  • Afwezigheid van mictieklachten bij langer bestaande myelum symptomatologie
  • Pleiocytose van de CSF boven de 50 cellen per microliter

 

MRI-afwijkingen bij aangetoonde witte stoflaesies die een alternatieve diagnose suggereren:

  • Voornamelijk subcorticale afwijkingen, zonder periventriculaire afwijkingen (cave SLE)
  • Meningeale aankleuring, met name basaal (cave sarcoidose)
  • Witte stoflaesies zonder afwijkingen van het myelum
  • Myelumlaesies over meer dan 1 a 2 segmenten (cave neuromyelitis optica)
  • Witte stoflaesies zonder afwijkingen in het corpus callosum
    • Gadolinium aankleuring van (vrijwel) alle laesies die op T2 gewogen opnamen worden gezien (cave ADEM)
    • Symmetrische witte stof afwijkingen (Dysmyeliniserende ziekten o.a. ALD, MLD)
    • Grote focale laesies (M. Schilder, PML)
    • Laesies die arteriële trajecten volgen (MELAS, stroke)

 

Beleid bij het uitsluiten van de diagnose MS

Als eenmaal MS is overwogen en er bij aanvullend onderzoek geen andere diagnose wordt gesteld, is het lastig om de diagnose met zekerheid te verwerpen. Bij de McDonald-criteria worden drie categorieën onderscheiden: “MS”, “mogelijke MS” (afwijkingen passend bij MS, maar niet voldoen aan de criteria) en “geen MS”. Het verwerpen van de diagnose MS blijft sterk afhankelijk van de interpretatie van klinische verschijnselen en zal daardoor een subjectief element in zich hebben. Het ontbreken van objectieve klinische verschijnselen, samen met het ontbreken van afwijkingen passend bij MS bij herhaald aanvullend onderzoek (MRI, liquoronderzoek en VEP), sluit vrijwel zeker de diagnose MS uit.

 

Voor de diagnostiek bij MS zijn ook kwaliteitscriteria MS-zorg vanuit patiëntenperspectief geformuleerd (namelijk criteria 1,2 en 3), zoals weergegeven in de module kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief. 

Inleiding

Multipele sclerose (MS) is de meest voorkomende chronische invaliderende neurologische aandoening bij jong volwassenen. In Nederland zijn er naar schatting 17.000 mensen die aan deze aandoening lijden. Kenmerkend voor MS is de variabiliteit van de verschijnselen, zowel inter- als intra-individueel. Dit vormt een bron van diagnostische onzekerheid en kan zorgen voor een langdurige diagnostische fase. Met de implementatie van hulponderzoek bij de diagnostiek wordt getracht de onzekerheid te verkleinen en het stellen van de diagnose te vervroegen.

 

Het beloop van MS wordt gekenmerkt door een combinatie van het optreden van:

1. Tijdelijke neurologische verslechteringen, die na kortere of langere tijd geheel of gedeeltelijk herstellen en veelal aangeduid worden met de termen ‘relapsen’, ‘relapses’ of ‘Schübe’ (‘schubs’).

2. Geleidelijke progressie van neurologische handicaps over langere tijd. Over de specifieke pathofysiologie van deze beide elementen bestaat geen duidelijkheid.

 

Bij de meeste patiënten wordt het klinisch beeld in aanvang gedomineerd door het optreden van relapsen met herstel (‘relapsing-remitting’; RR). Een minderheid van de patiënten heeft vanaf het begin van de ziekte een (langzaam) progressief beloop (primair progressief; PP), waarbij ook in het verdere beloop relapsen geen rol van betekenis spelen. Deze laatste groep wordt veelal beschouwd als een aparte subgroep, waarbij het niet duidelijk is of er sprake is van een aparte ziekte-entiteit.

 

De uitgangsvragen, die in dit hoofdstuk beantwoord worden zijn:

  1. Hoe kan de diagnose MS zo vroeg mogelijk worden gesteld?
  2. Welke symptomen zijn het meest relevant voor een vroege herkenning van MS?

Voor de tweede uitgangsvraag is de literatuur in het algemeen van oudere datum. Daardoor levert het literatuuronderzoek dat startte vanaf 1990 voor deze uitgangsvraag minder op en is besloten gegevens uit oudere literatuur bij te voegen.

Conclusies

 

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat het stellen van de diagnose MS door middel van de McDonald-criteria uit 2005 een specificiteit heeft van 81%, een sensitiviteit van 62% en een accuratesse van 73%.

 

C      Zipoli 2009

 

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat gebruik van spinale MRI naast MRI van de hersenen leidt tot een verbetering van het vaststellen van disseminatie in plaats.

 

C      Jacobi 2008, Bot 2004

 

Niveau 3

Aanwezigheid van laesies op de MRI-scan ten tijde van een CIS is geassocieerd met een hogere kans op het ontwikkelen van MS.

 

B      Fisniku 2008

 

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat bij het stellen van de diagnose MS door middel van de McDonald-criteria, disseminatie in plaats meer accuraat kan worden vastgesteld door gebruik van MRI-criteria en het bepalen van oligoclonale banden in de CSF, dan door gebruik van MRI-criteria alleen.

 

C      Zipoli 2009

 

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat een MRI, die gemaakt wordt binnen de eerste 30 dagen na ontstaan van de klachten bij mensen met een klinisch geïsoleerd syndroom, een hogere sensitiviteit en specificiteit heeft dan een MRI die meer dan 30 dagen na het ontstaan van de klachten wordt gemaakt.

 

B      Rovira 2009

 

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat bepaling van oligoclonale banden in de liquor cerebrospinalis (CSF) het meest betrouwbaar gebeurt met iso-elektrische focussering met specifieke immunodetectie door immunoblotting.

 

B      Verbeek 2002

 

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat de aanwezigheid van oligoclonale banden en een verhoogde IgG-index in de liquor cerebrospinalis (CSF) een hoge specificiteit (92-95%) en een matige sensitiviteit (75%) hebben voor het aantonen van MS.

 

C      Brasher 1998, McLean 1990

 

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat de aanwezigheid van oligoclonale banden in de CSF de diagnostische accuratesse om bij mensen met CIS de diagnose MS te stellen, verhoogt.

 

C      Zipoli 2009, Villar 2008

 

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat de sets met diagnostische criteria, die worden gebruikt bij de diagnostiek van relapsing-remitting MS, ook kunnen worden toegepast bij de diagnostiek van primair progressieve MS.

 

B      Montalban 2009

C      De Seze 2007

Samenvatting literatuur

De klinische diagnose van MS 

Het stellen van de diagnose MS is, ook voor een ervaren neuroloog, geen eenvoudige zaak. Er kunnen vele klachten en neurologische symptomen voorkomen in het kader van MS. Het gaat er om de diagnose MS ook bij minder karakteristieke afwijkingen te overwegen. Anderzijds is het van belang dat andere oorzaken dan demyelinisatie worden uitgesloten. Zowel voor het eerste als voor het tweede zijn geen precieze criteria voorhanden en dus blijft de klinische inschatting op basis van ervaring van groot belang. Een aantal neurologische symptomen zoals neuritis optica, internucleaire ophthalmoplegie of partieel myelumsyndroom is meer indicatief voor een demyeliniserend proces. Tegelijk kennen velen de verhalen van patiënten waarbij uiteindelijk de diagnose MS is gesteld, maar bij wie de eerste uiting van de ziekte weinig specifiek was.

 

De pijlers waarop de diagnose rust zijn: (1) disseminatie in plaats (minstens twee lokalisaties in het centrale zenuwstelsel (CZS) en (2) disseminatie in tijd (minstens twee relapsen of progressie over langere tijd). Daarnaast moeten andere oorzaken uitgesloten zijn. De diagnose MS is in principe een klinische (waarschijnlijkheids)diagnose. Er is geen diagnostische test die volledige zekerheid geeft. Voor het bepalen van de disseminatie in plaats is het van belang de lokalisatie in het zenuwstelsel, en de daarbij behorende klachten en verschijnselen, vast te stellen. Daarnaast kan er gebruik gemaakt worden van MRI- onderzoek van het CZS. Voor het bepalen van disseminatie in tijd is het klinisch beloop van belang. Daarnaast kan ook hier gebruik gemaakt worden van MRI-onderzoek van het CZS, mits aan de gangbare criteria wordt voldaan: toename van het aantal T2-laesies bij vervolg MRI-onderzoek of -volgens de meest recente criteria- de aanwezigheid van zowel niet aan-kleurende als aankleurende laesies na toediening van gadolinium bij het eerste MRI- onderzoek van de hersenen (Polman 2011). Bovendien kan in sommige situaties onderzoek van de liquor cerebrospinalis (cerebrospinal fluid, CSF) bijdragen aan het stellen van de diagnose MS en het uitsluiten van alternatieve diagnosen, hoewel dit in de meest recente McDonald-criteria alleen nog als een mogelijk criterium voor PP-MS is opgenomen. De meest recente diagnostische criteria zijn opgenomen als appendix.

 

Vroege herkenning door aanvullend onderzoek

MRI-cerebrum

Een systematische review van 29 studies onderzocht de accuratesse van verschillende MRI-criteria bij de vroege diagnostiek van mensen met symptomen verdacht voor MS (CIS) en daarmee de mogelijke invloed van MRI op diagnosestelling en behandelbeleid (Whiting 2006). De studies includeerden 15-1500 patiënten (mediaan 70). De studiekwaliteit werd door de onderzoekers in het algemeen als matig beoordeeld, met name door slechte blindering, gebruik van inadequate referentiemethoden en matige beschikbaarheid van klinische informatie. Een deel van de analysen werd beperkt tot studies die als referentiemethode voor het stellen van de diagnose uitsluitend klinische informatie na follow-up gebruikten. Uit deze analysen kwamen lage negatieve likelihoodratio’s (LR) voor de criteria volgens Barkhof, Fazekas, Paty en McDonald 2001, die variëerden van 0,1-0,5. Dit betekent dat een negatief resultaat op de MRI slechts van beperkte waarde is voor het uitsluiten van het ontwikkelen van MS binnen 3 tot 6 jaar. De waarde van de positieve LR voor de criteria van Barkhof, Fazekas en Paty was kleiner dan 5, waarmee ook de waarde voor het voorspellen van de ontwikkeling van MS binnen 3 tot 6 jaar beperkt is. Voor de criteria van McDonald 2001 was de waarde van de positieve LR beter, te weten 2,7-8,7.

In de review waren twee studies met een follow-up van meer dan 10 jaar opgenomen (Beck 2003, Brex 2002). Op basis van deze studies werden de sensitiviteit en specificiteit van MRI-onderzoek bij de diagnose MS bepaald. Deze variëerden met het aantal laesies dat nodig is voor een positieve diagnose. Bij minder laesies wordt de sensitiviteit hoger, maar de specificiteit lager. Zowel op basis van de positieve (2-3,4) als de negatieve (0,1-0,9) LR concludeerden de auteurs dat MRI een beperkte waarde heeft voor het voorspellen of uitsluiten van de diagnose MS.

Door de werkgroep werd op basis van reacties uit de commentaarronde een meer recente studie toegevoegd. Bij dit onderzoek werd een grote groep mensen met een CIS na een follow-up duur van 20 jaar onderzocht (Fisniku, 2008).  De kans op het ontwikkelen van MS hangt sterk samen met het aantal laesies bij de eerste presentatie. Bij een abnormale MRI-scan bij een CIS is de kans op een tweede episode (clinically definite MS) 82%, versus 21% bij een normale MRI-scan. Omgekeerd is de kans op het uitblijven van verdere ziekteactiviteit bij een abnormale MRI-scan 18%.

In de studie van Korteweg werd de “interobserver agreement” voor het radiologische deel van de McDonald-criteria 2005 nagegaan bij vier radiologen getraind in toepassing van de criteria en vier ongetrainde radiologen (Korteweg 2007). De conclusie was dat voor het toepassen van de MRI-criteria training noodzakelijk is en dat de criteria mogelijk vereenvoudigd moeten worden.

 

Aantonen van disseminatie in plaats (DIP) middels MRI-onderzoek

Voor het aantonen van disseminatie in plaats (DIP) worden in de McDonald-criteria van 2005 twee methoden gehanteerd. Het ene criterium vereist volgens de McDonald-criteria versie 2005 het voldoen aan minimaal 3 van de 4 Barkhof-criteria (MRI-BC), het andere het hebben van minimaal twee T2-laesies en de aanwezigheid van oligoclonale IgG-banden (OB) in de liquor. Door de Europese MAGNIMS multicenter research groep (een studiegroep die MRI-onderzoek bij MS bestudeert) is verder onderzoek gedaan naar deze criteria en zijn deze criteria bijgesteld. DIP kan nu worden vastgesteld door één (of meer) T2-laesie(s) in twee van de vier volgende gebieden: periventriculair, juxtacorticaal, infratentorieel of ruggenmerg (gereviseerde McDonald-criteria 2010). Ten aanzien van aanvullend liquoronderzoek adviseert men verder wetenschappelijk onderzoek; voor het bepalen van DIP is liquoronderzoek in de nieuwste criteria komen te vervallen.

In een prospectief cohortonderzoek onder 58 mensen met “clinically isolated syndrome (CIS)” werden de testeigenschappen van beide methoden vergeleken (Villar 2008). Voor het vaststellen van de aanwezigheid van OB werd een recent ontwikkelde methode gebruikt waarbij OB wordt aangetoond door middel van “isoelectric focusing” en immunodetectie met anti-humaan IgG gelabeld met alkalische fosfatase.

De studiepopulatie bestond uit mensen in de leeftijd van 14 tot 55 jaar die verwezen werden naar een MS-kliniek. Bij 25 van de 28 mensen die aan de MRI-BC criteria voldeden, trad conversie naar MS op gedurende de follow-up periode. Van de 30 mensen die niet aan de criteria voldeden, werd bij 9 conversie naar MS vastgesteld. De sensitiviteit was 73,5%, de specificiteit 87,5% en de accuratesse 79,3%. De positief voorspellende waarde (PVW) voor conversie naar MS over een periode van 6 jaar bedroeg 89,3% en de negatief voorspellende waarde (NVW) 70%.

Aan het tweede criterium (T2 laesies en OB) voldeed 58,6% (n=34). Bij 33 daarvan trad conversie naar MS op. Twee van de 24, die niet aan de criteria voldeden, ontwikkelden MS.

De sensitiviteit van dit criterium was 94,3%, de specificiteit 95,7% en de accuratesse 94,8%. De PVW voor conversie over een periode van 6 jaar bedroeg 97% en NVW 92%. De auteurs concludeerden dat hun resultaten aantoonden dat de combinatie van MRI en liquor-onderzoek de meest accurate manier is om de conversie van CIS in MS te voorspellen.

 

Een recent review (Schäffler 2011) betreft de diagnostische waarde van MRI-scan (met gebruik van de McDonald-criteria) en Liquor onderzoek (CSF) bij het voorspellen van de ontwikkeling van MS bij patiënten met CIS. Voor de MRI-scan is de sensitiviteit tussen 35 en 100 en de specifiteit tussen 36% and 92%. De aanwezigheid van oligoclonale banden in de CSF had een sensitiviteit van 69-91% en een specificiteit van 59-94% en combinatie van MRI en CSF leiden tot een sensitiviteit van 56-100% en een specificiteit van 53-96%. In deze studie werd geconcludeerd dat een combinatie van vereenvoudigde MRI-criteria met CSF-onderzoek de beste benadering zou kunnen zijn bij het vroeg stellen van de diagnose MS.

 

Aantonen van disseminatie in tijd (DIT) middels MRI-onderzoek

In de 2005 McDonald-criteria werd disseminatie in tijd middels MRI vastgesteld door het aantonen van één nieuwe T2-laesie of aankleurende laesie bij een vervolg MRI-scan die tenminste 30 dagen na de eerste scan is gemaakt. Bij de meest recente criteria is deze tijdsgrens van tenminste 30 dagen komen te vervallen. Tevens is het nu mogelijk bij CIS- patiënten DIT aan te tonen door de aanwezigheid van zowel niet aankleurende als aankleurende (niet-symptomatische) laesies na toediening van gadolinium bij het eerste MRI-onderzoek van de hersenen (Polman 2011). Een vervolg MRI is dan niet noodzakelijk (zie appendix McDonald-criteria).

 

In een retrospectieve studie naar de diagnostische waarde van een enkelvoudige MRI in de eerste drie maanden na het optreden van symptomen bij patiënten met CIS werden de gegevens van 250 patiënten in de leeftijd van 14 tot 50 jaar geanalyseerd (Rovira 2009). Er werden drie sets criteria toegepast, te weten de sets van Frohman, Swanton en Barkhof-Tintoré. Vergelijking van de toepassing van de drie sets bij vroege (na gemiddeld 32 dagen) danwel late (na gemiddeld 141 dagen) MRI’s leverde een vergelijkbare hoge specificiteit op, echter de sensitiviteit was lager bij de set van Barkhof-Tintoré. In laatstgenoemde set criteria zijn de eisen voor disseminatie in plaats strenger. Een vergelijking van de sets in relatie tot het moment van MRI liet zien dat een hogere sensitiviteit en specificiteit werden bereikt bij patiënten waarbij de MRI was uitgevoerd binnen 30 dagen na ontstaan van de klachten.

 

In een prospectieve cohortstudie werd het gebruik van een 3.0 Tesla (T) MRI bij het toepassen van de McDonald 2005-criteria en de MRI-criteria van Swanton onderzocht en werd nagegaan of 3.0 T kon leiden tot het eerder stellen van de diagnose MS (Wattjes 2008). In de studie werden 40 patiënten met CIS verdacht voor MS geïncludeerd. Op baseline werden MRI’s bij 1.5 T en 3.0 T gemaakt. Zesendertig patiënten kwamen tweemaal voor een follow-up bezoek (na 3-4 maanden en na 6-7 maanden). Bij 15 werd definitief MS vastgesteld: 6 hadden een tweede event, 5 een nieuwe gadolinium-aankleurende laesie na 3-4 maanden, 2 een nieuwe T2-hyperintense laesie na 4 maanden en 2 een nieuwe T2-hyperintense laesie na 6-7 maanden. Het gebruik van 3.0 T leidde ten opzichte van 1.5 T niet tot een eerdere diagnose.

 

Spinale MRI

Twee studies onderzochten de toegevoegde waarde van spinale MRI bij de diagnostiek van MS. In een cross-sectionele studie bij 104 mensen met MS volgens de criteria van Poser werd een MRI van de hersenen en het ruggenmerg gemaakt (Bot 2004). De deelnemers aan de studie hadden een gemiddelde leeftijd van 37 jaar en een gemiddelde ziekteduur van 18 maanden. Bij 88 was er sprake van een “relapsing-remitting” vorm van MS, bij 16 was de MS primair-progressief. Afwijkingen op de MRI van de hersenen werden gevonden bij 98,1% en op de spinale MRI bij 82,7%. De sensitiviteit van het McDonald-criterium “disseminatie in plaats” bedroeg, indien uitsluitend gebaseerd op MRI van de hersenen, 67,3%. Indien een spinale laesie een laesie in de hersenen verving, steeg de sensitiviteit naar 84,6%.

In een prospectieve cohortstudie werden 21 mensen met een CIS en 14 met mogelijk vroege MS (MVMS) geïncludeerd (Jacobi 2008). Allen hadden pathologische hersenscans; spinale laesies werden gevonden bij 67% van de mensen met CIS en 79% van de mensen met MVMS. Na een follow-up van twee jaar werd bij 13 van 17 mensen met CIS definitief de diagnose MS gesteld (bij 41% op basis van een tweede relaps, bij 59% op basis van MRI-bevindingen). De conclusie van de auteurs van het artikel is dat een gecombineerde MRI van hersenen en ruggenmerg geschikt is als routineonderzoek en bijdraagt aan het vast-stellen van klinisch onopgemerkte spinale laesies. Op basis van de uitkomsten van het prospectieve gedeelte van de studie kon geconcludeerd worden dat spinale MRI leidt tot een geringe verbetering van het vaststellen van disseminatie in plaats en geen waarde heeft voor disseminatie in tijd.

 

Onderzoek van liquor (CSF)

In veel studies is de diagnostische betekenis van CSF-onderzoek in het kader van MS onderzocht, het meest frequent ten aanzien van het aantonen van een oligoclonaal bandpatroon in het IgG gebied. Uit deze studies komt naar voren dat dit fenomeen over het algemeen een vrij goede test is voor de diagnose MS. In hoeverre de diagnostische waarde beïnvloed wordt door de aanwezigheid van MRI afwijkingen is onbekend (Zie ook paragraaf: aantonen van disseminatie in plaats (DIP) middels MRI-onderzoek). Overigens is het zo dat ook bij andere diagnosen oligoclonale banden in de CSF gevonden kunnen worden. De betekenis van een verhoogde IgG index is minder vaak onderzocht en is minder duidelijk. In de recente McDonald criteria is de rol van het CSF onderzoek bij het stellen van de diagnose MS beperkt. Buiten de indicaties die uit de diagnostische criteria naar voren komen, kan liquor onderzoek worden ingezet om andere ziektebeelden uit te sluiten of minder waarschijnlijk te maken.

 

Bij vergelijkend onderzoek naar de gebruikte technieken voor de detectie van oligoclonale IgG-banden bleek dat iso-elektrische focussering met immunodetectie (immunoblotting) de meest betrouwbare techniek is (Verbeek, 2002). Er zijn meerdere consensusrapporten verschenen over de aanbevolen methodiek voor CSF analyse bij MS (Freedman 2005, Andersson 1998; Reiber 2003). Hoewel de rapporten niet voldoen aan de strikte criteria die wij voor de literatuurselectie van deze richtlijn hanteren, hebben deze rapporten betekenis voor de klinische diagnostiek van MS. Daarom worden deze publicaties toch gebruikt en vermeld in de conclusies. In alle rapporten wordt CSF onderzoek met behulp van isoelektrische focussering met immunodetectie als meest betrouwbare methode aanbevolen. Interpretatie van het oligoclonale IgG bandenpatroon dient plaats te vinden aan de hand van 5 te onderscheiden klassieke patronen. Bepaling van de IgG-index wordt in de consensusrapporten als minder betrouwbaar beoordeeld.

 

In een studie bij 50 mensen met mogelijk MS is de diagnostische waarde bepaald van de analyse van de CSF (Brasher 1998). Op basis van gegevens uit het patiëntendossier en van de MRI-scan hebben neurologen de groep verdeeld in mensen met MS en zonder MS.

Vervolgens is gekeken naar de specificiteit en sensitiviteit van de aanwezigheid van oligoclonale banden (OB) in de CSF en van de IgG-index. Voor de aanwezigheid van OB werd een specificiteit van 92% en een sensitiviteit van 75% gevonden. De specificiteit en sensitiviteit van de IgG-index waren vergelijkbaar, namelijk respectievelijk 95% en 75%.

In een grote studie van 206 MS-patiënten werd een sensitiviteit van 90% gevonden voor unieke OB in CSF (McLean, 1990). Ook Zipoli (2009) heeft de diagnostische accuratesse van OB onderzocht en de meerwaarde daarvan bij de vroege diagnostiek van MS. Bij mensen met een CIS en een follow-up periode van minimaal een jaar werden de diagnostische accuratesse van de McDonald-criteria, OB en twee definities voor disseminatie in plaats namelijk gebaseerd op alleen MRI-scan, of gebaseerd op MRI-scan plus aanwezigheid van OB onderzocht. Van de 118 patiënten bleek uiteindelijk dat 28 geen MS hadden. Hiervan voldeed 43% aan de MRI-criteria voor disseminatie in plaats, maar geen enkele deelnemer had OB. Van de overige 90 mensen die wel MS bleken te hebben, voldeed 64% aan de MRI-criteria voor disseminatie in plaats, 63% aan MRI-criteria plus OB, en 80% had OB.

Er werd gevonden dat de aanwezigheid van OB (70%) meer accuraat is om de diagnose MS te stellen dan MRI-criteria voor disseminatie in plaats (58%). Ook de sensitiviteit (78% vs 70%), specificiteit (65% vs 48%), PVW (60% vs 50%) en NVW (80% vs 69%) scoren hoger in vergelijking met de MRI-criteria. De auteurs concludeerden dat het aantonen van OB de diagnostische accuratesse bij het voorspellen van de ontwikkeling van MS bij CIS-patiënten kan verbeteren door het verhogen van de specificiteit en de negatief voorspellende waarde.

 

Klinisch neurofysiologisch onderzoek

Klinisch neurofysiologisch onderzoek in de vorm van zogenaamde ‘evoked potentials’ (EP’s) kan wijzen op demyeliniserende afwijkingen in het onderzochte baansysteem door het aantonen van verlengde latenties van de respons bij relatief intacte vorm en goede reproduceerbaarheid. Een aantal studies heeft de verschillende EP’s geëvalueerd. Over het algemeen wezen deze studies uit dat de diagnostische waarde van EP’s voor MS beperkt is. Van de verschillende EP’s bleek de visuele (VEP) het meest accuraat te zijn (Comi 1999). De VEP is dan ook de enige EP die opgenomen was in de diagnostische criteria bij primair progressieve MS. In de laatste versie (Polman 2011) wordt de VEP niet meer genoemd als diagnostisch instrument bij primair progressieve MS (zie appendix). Buiten de diagnostische criteria kan een VEP worden gebruikt om aan te tonen dat er sprake is van een neuritis optica.

 

Optical Coherence Tomography (OCT)

In een prospectief cohortonderzoek werd de diagnostische accuratesse bepaald van retina- afwijkingen voor het aantonen van ziekteactiviteit bij mensen met MS (Sepulcre 2007). Hierbij is met name gekeken naar de associatie tussen de dikte van de retinale zenuwvezellaag (retinal nerve fiber layer; RNFL) en de ziekteactiviteit gemeten door Optical Coherence Tomography (OCT). De populatie bestond uit 61 mensen met MS en 29 controles gematched voor geslacht en leeftijd. De resultaten uit deze studie laten zien dat de retinale zenuwvezellaag significant dunner is bij mensen met MS in vergelijking met de controlegroep (p=0,004). Bij de mensen met RRMS was de gemiddelde en kwadrant RNFL dunner in vergelijking met de controlegroep (p<0,001) en bij de mensen met CIS, SPMS en PPMS de temporale kwadrant RNFL-dikte (p<0,05).

De RNFL dikte lijkt een hoge specificiteit (>82%) te hebben, maar een lage sensitiviteit (<39%).

Diagnostiek bij primair progressieve MS

In twee studies werden aspecten van diagnostiek bij patiënten met primair progressieve MS onderzocht. In een retrospectieve studie bij 261 mensen met PPMS werd de sensitiviteit bepaald van verschillende sets met diagnostische criteria (De Seze 2007). De herziene criteria van McDonald (Polman 2005) waren sensitiever (74,3% wel en 25,7% geen PPMS) dan de originele McDonald-criteria (69% wel en 31% geen PPMS), maar duidelijk minder sensitief dan de criteria van Thompson (64,4% definitieve MS, bij 32,2% waarschijnlijke MS en bij 3,4% mogelijk MS).

 

In een studie in een cohort van 145 mensen met PPMS dat meer dan 5 jaar gevolgd werd en in een cohort van 55 mensen met PPMS dat minder dan 5 jaar gevolgd werd, werd nagegaan of er een bruikbaar algoritme bestaat dat toepasbaar is voor het aantonen van disseminatie in plaats (DIS) bij alle vormen van MS (Montalban 2009). Hiertoe werden zeven sets met criteria voor DIS toegepast, waarvan een aantal ontwikkeld voor toepassing bij RRMS en een aantal voor toepassing bij PPMS. De sets die getest werden, waren de Tintoré-gemodificeerde Barkhof-criteria, DIS-criteria volgens Swanton, McDonald DIS-OB (oligoclonale banden en 2 spinale of cerebrale laesies op MRI), combinatie van criterium 1 en 3, combinatie van criterium 2 en 3, PPMS DIS-criteria volgens Thompson en PPMS DIS- criteria volgens Thompson en gemodificeerd door Polman. Criteria voor DIS, die uitsluitend gebaseerd waren op uitkomsten van MRI, voldeden minder dan criteria waarin ook de resultaten van liquoronderzoek waren opgenomen. Er werden geen grote verschillen gevonden tussen de verschillende sets. De auteurs concluderen op basis hiervan dat het mogelijk moet zijn 1 set criteria voor DIS te ontwikkelen, die zowel bij RRMS als bij PPMS toegepast kan worden. De McDonald-criteria voor PPMS zijn opgenomen in appendix.

Zoeken en selecteren

Literatuurselectie

Op de vraag hoe MS zo vroeg mogelijk kan worden herkend werden geen artikelen gevonden. Voor de vraag naar de kenmerken en symptomen van een vroege herkenning van MS werden 23 artikelen geselecteerd. Bij de analyse van de literatuur bleek dat bij de diagnostiek van MS internationaal vastgestelde diagnostische criteria (de McDonald criteria) een grote rol spelen (McDonald 2001; Polman 2005; Polman 2011). Vanwege de diagnostische complexiteit werden consensusbijeenkomsten van internationale experts georganiseerd. In die bijeenkomsten werden criteria voor de diagnose MS opgesteld. Recent zijn deze McDonald-criteria gereviseerd. Hoewel deze publicatie verschenen is na de uitgevoerde literatuursearch (juni 2009 - april 2010), zijn het de gangbare diagnostische criteria in binnen- en buitenland. Deze criteria zijn niet boven kritiek verheven en zullen in de toekomst wellicht verder worden aangepast, maar zijn naar het oordeel van de werkgroep de best beschikbare criteria en dus is de werkgroep van oordeel dat dit rapport een prominente plaats moet innemen in deze richtlijn.

Aanvullend werd een consensusverslag geraadpleegd betreffende onderzoek van liquor cerebrospinalis bij MS (Freedman 2005) en is met toestemming gebruik gemaakt van een conceptrichtlijn van een werkgroep van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Tijdens het schrijven van de tekst werd nog een relevant review artikel gepubliceerd, dat is meegenomen in de beoordeling (Schäffler 2011) die door de werkgroep als onmisbaar voor dit hoofdstuk werd beschouwd.

Vroege symptomen

De onderzoeken, die zijn gedaan naar de eerste verschijnselen, geven sterk verschillende resultaten, wat wordt verklaard door de gebruikte onderzoeksmethodiek, de gehanteerde definitie van MS en de onderzochte populatie. Maar er kunnen met enige voorzichtigheid toch conclusies worden getrokken. De studie van McAlpine (1972) geeft als eerste symptomen: parese van de ledematen bij 35% van de gevallen, neuritis optica bij 20%, paresthesieën bij 20%, diplopie bij 10%, vertigo bij 5%, mictiestoornissen bij 5%. De studie van Pati en Poser (1984) vermeldt als eerste symptomen: neuritis optica bij 17%, diplopie bij 13%, sensibiliteitsstoornissen bij 36%, balans- en loopstoornissen bij 18% en parese bij 10%. De meerderheid van de patiënten heeft een monosymptomatisch begin, dat wordt aangeduid als een klinisch geïsoleerd syndroom (clinically isolated syndrome, CIS). Meestal is dit neuritis optica (bij 38%), een myelumsyndroom (bij 25%) of een hersenstamsyndroom (bij 26%) (Tintoré 2008).

Referenties

  1. Andersson M (1994). Cerebrospinal fluid in multiple sclerosis: a consensus report. . J Neurol Neurosurg Psychiatry, 57 (8), 897-902.
  2. Barkhof F, Filippi M, Van Waesberghe JH, Campi A, Miller DH, Ader HJ. (1999). Interobserver agreement for diagnostic MRI criteria in suspected multiple sclerosis. Neuroradiology, 41 (5), 347-350.
  3. Beck RW, Trobe JD, Moke PS, Gal RL, Xing D, Bhatti MT, et al. (2003). High- and low-risk profiles for the development of multiple sclerosis within 10 years after optic neuritis: experience of the optic neuritis treatment trial. Arch Ophthalmol., 121 (7), 944-9.
  4. Bot JC, Barkhof F, Polman CH, Nijeholt GJ, de G, V, Bergers E, et al. (2004). Spinal cord abnormalities in recently diagnosed MS patients: added value of spinal MRI examination. Neurology, 62 (2), 226-233.
  5. Brasher GW, Follender AB, Spiekerman AM. (1998). The clinical value of commonly used spinal fluid diagnostic studies in the evaluation of patients with suspected multiple sclerosis. American Journal of Managed Care, 4 (8), 1119-1121.
  6. Brex PA, Ciccarelli O, O'Riordan JI, Sailer M, Thompson AJ, Miller DH. (2002). A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis. N Engl J Med., 17 (3), 158-64.
  7. Comi G, Leocani L, Medaglini S, Locatelli T, Martinelli V, Santuccio G, Rossi P. (1999). Measuring evoked responses in multiple sclerosis. Mult Scler., 5 (4), 263-7.
  8. Fisniku L, Brex P, Altmann D et al (2008). Disability and T2 MRI lesions: a 20-year follow-up of patients with relapse onset of multiple sclerosis. Brain, 131, 808-817.
  9. De Seze J, Debouverie M, Waucquier N, Steinmetz G, Pittion S, Zephir H, et al. (2007). Primary progressive multiple sclerosis: a comparative study of the diagnostic criteria. Mult Scler, 13 (5), 622-625.
  10. Freedman MS, Thompson EJ, Deisenhammer F, Giovannoni G, Grimsley G, Keir G, e al. (2005). Recommended standard of cerebrospinal fluid analysis in the diagnosis of multiple sclerosis: a consensus statement. Arch Neurol., 62 (6), 865-870.
  11. Heesen C, Kolbeck J, Gold SM, Schulz H, Schulz KH. (2003). Delivering the diagnosis of MS--results of a survey among patients and neurologists. Acta Neurol Scand., 107 (5), 363-8.
  12. Jacobi C, Hahnel S, Martinez-Torres F, Rieger S, Juttler E, Heiland S, et al. (2008). Prospective combined brain and spinal cord MRI in clinically isolated syndromes and possible early multiple sclerosis: impact on dissemination in space and time. Eur J Neurol, 15 (12), 1359-1364.
  13. Janssens AC, de Boer JB, Kalkers NF, Passchier J, van Doorn PA, Hintzen RQ. (2004). Patients with multiple sclerosis prefer early diagnosis. Eur J Neurol., 11 (5), 335-337.
  14. Korteweg T, Uitdehaag BM, Knol DL, Smithuis RH, Algra PR, de VC, et al. (2007). Interobserver agreement on the radiological criteria of the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. European Radiology, 17 (1), 67-71.
  15. Levin N, Mor M, Ben-Hur T. (2003). Patterns of misdiagnosis of multiple sclerosis. IMAJ, 5, 489-490.
  16. McAlpinel (1972). Multiple sclerosis. A reappraissal 2 nd ed. . Edinburgh: Churchill Livingstone, 1, 1-.
  17. McDonald WI, Compston A, Edan G, Goodkin D, Hartung HP, Lublin FD, et al. (2001). Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol, 50 (1), 121-7.
  18. McLean BN, Luxton RW, Thompson EJ. (1990). A study of immunoglobulin G in the cerebrospinal fluid of 1007 patients with suspected neurological disease using isoelectric focusing and the Log IgG-Index. A comparison and diagnostic applications. Brain., 113 (5), 1269-89.
  19. Montalban X, Sastre-Garriga J, Filippi M, Khaleeli Z, Tellez N, Vellinga MM, et al. (2009). Primary progressive multiple sclerosis diagnostic criteria: a reappraisal. Multiple Sclerosis, 15 (12), 1459-1465.
  20. Pati DW, Poser C. (1984). The diagnosis of multiple sclerosis. New York: Thieme- Stratton., 1, 1-.
  21. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, Clanet M, Cohen JA, Filippi M, et al. (2011). Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol., 69 (2), 292-302.
  22. Polman CH, Reingold SC, Edan G et al. (2005). Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the “Mc Donald criteria”. Ann Neurol, 58, 840-846.
  23. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, et al. (1983). New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol, 13, 227-31.
  24. Reiber H, et al., (2003). Quality assurance for cerebrospinal fluid protein analysis: International consensus by an internet-based group discussion. . Clin Chem Lab Med , 41 (3), 331-337.
  25. Rovira A, Swanton J, Tintore M, Huerga E, Barkhof F, Filippi M, et al. (2009). A single, early magnetic resonance imaging study in the diagnosis of multiple sclerosis. Archives of Neurology, 66 (5), 587-592.
  26. Schäffler N, Köpke S, Winkler L, Schippling S, Inglese M, Fischer K, Heesen C. (2011). Accuracy of diagnostic tests in multiple sclerosis - a systematic review. Acta Neurol Scand., 124 (3), 151-64.
  27. Sepulcre J, Murie-Fernandez M, Salinas-Alaman A, Garcia-Layana A, Bejarano B, Villoslada P. (2007). Diagnostic accuracy of retinal abnormalities in predicting disease activity in MS. Neurology, 68 (18), 1488-1494.
  28. Thompson AJ, Montalban X, Barkhof F, Brochet B, Filippi M, Miller DH,et al. (2000). Diagnostic criteria for primary progressive multiple sclerosis: a position paper. . Ann Neurol., 47 (6), 831-835.
  29. Tintoré M, Rovira A, Río J, Tur C, Pelayo R, Nos C, et al. (2008). Do oligoclonal bands add information to MRI in first attacks of multiple sclerosis? . Neurology., 25 (70), 1079-1083.
  30. Verbeek MM, de Reus HP, Weykamp CW. (2002). Comparison of methods for the detection of oligoclonal IgG bands in cerebrospinal fluid and serum: results of the Dutch Quality Control survey. Clin Chem., 48 (9), 1578-80.
  31. Villar LM, García-Barragán N, Sádaba MC, Espiño M, Gómez-Rial J, Martínez-San Millán J, González-Porqué P, Álvarez-Cermeño JC. (2008). Accuracy of CSF and MRI criteria for dissemination in space in the diagnosis of multiple sclerosis. Journal of the Neurological Sciences, 266, 34-37.
  32. Wattjes MP, Harzheim M, Lutterbey GG, Hojati F, Simon B, Schmidt S, et al. (2008). Does high field MRI allow an earlier diagnosis of multiple sclerosis?. Journal of Neurology, 255 (8), 1159-1163.
  33. Whiting P, Harbord R, Main C, Deeks JJ, Filippini G, Egger M, et al. (2006). Accuracy of magnetic resonance imaging for the diagnosis of multiple sclerosis: systematic review. BMJ, 332, 875-884.
  34. Zipoli V, Hakiki B, Portaccio E, Lolli F, Siracusa G, Giannini M, et al. (2009). The contribution of cerebrospinal fluid oligoclonal bands to the early diagnosis of multiple sclerosis. Multiple Sclerosis, 15, 472-478.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 30-12-2012

Laatst geautoriseerd : 30-12-2012

Uiterlijk in augustus 2016 wordt door de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, na raadpleging van of op advies van andere participerende verenigingen, bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zonodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om (delen van) de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. Het voorstel van de werkgroep is om deze richtlijn in “dynamische vorm” jaarlijks bij te stellen en aan te vullen, terwijl parallel aan implementatie wordt gewerkt.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Algemene gegevens

Deze richtlijn is totstandgekomen met financiële steun van ZonMw in het kader van het programma Kennisbeleid Kwaliteit Curatieve Zorg (KKCZ 2008) en Multipele Sclerose Vereniging Nederland.

Aanleiding

Multipele sclerose (MS) is de meest frequente oorzaak van invaliditeit onder jong volwassenen in de westerse wereld. De ziekte wordt gekenmerkt door toenemende lichamelijke en cognitieve beperkingen. 

Op basis van getallen uit omliggende landen en schaarse Nederlandse gegevens schat men dat de ziekte voorkomt bij 1 op de 1000 inwoners. Nederland telt dus ongeveer 17.000 mensen met MS. In 1992 had 55% hiervan ernstige beperkingen (RIVM). De ziekte komt tweeënhalf keer zo vaak voor bij vrouwen als bij mannen. MS treft vooral jonge mensen tussen 20 en 50 jaar; in 90% van de gevallen begint de ziekte tussen het 15e en 50e levensjaar.

Er is geen standaardbehandeling. Dit leidt tot zowel over- als onderconsumptie van beschikbare middelen en tot onduidelijkheid bij patiënten en zorgverleners. Een multi-disciplinaire richtlijn zou hierin verbetering kunnen brengen.

 

De gevolgen van de ziekte voor de mens met MS zijn levenslang en hebben betrekking op alle aspecten van het leven. De beperkingen hebben grote gevolgen voor de maatschappelijke participatie; mensen met MS doen een groot beroep op de medische zorg en de hulpverlening. Door de veelheid aan betrokken zorgverleners is multidisciplinaire afstemming noodzakelijk om de kans dat de patiënt in de maatschappij kan blijven participeren te maximaliseren en de kwaliteit van leven te behouden. Een integrale aanpak en visie op zorg en behandeling van mensen met MS is een voorwaarde voor het verbeteren van de zorg en om de hoge kosten die gepaard gaan met het hebben van MS in te perken. 

Doel en doelgroep

Doelstelling

Bij aanvang van de richtlijnontwikkeling en op basis van een uitgebreide knelpuntenanalyse heeft de werkgroep de volgende doelen geformuleerd voor de richtijn MS:

  1. Uniforme diagnostiek. Traditioneel werd de diagnose MS gesteld op basis van klinische afwijkingen, eventueel aangevuld met Iiquordiagnostiek. Deze richtlijn sluit aan op nieuwe diagnostische criteria die door het gebruik van MRI van de hersenen en het ruggenmerg veranderd zijn.
  2. Uniform medicamenteus beleid bij verschillende vormen van MS, vooral ten aanzien van immunomodulerende middelen.
  3. Een expliciete bijdrage van specialismen die betrokken zijn bij werkhervatting of -handhaving en advisering over het kunnen (blijven participeren) in de maatschappij.
  4. Het ondersteunen van zorgverleners bij het realiseren van een uniform ‘evidence-based’-beleid bij mensen met MS.
  5. Samenwerkingsafspraken tussen relevante ziekenhuisspecialismen en eerstelijn gezondheidszorgprofessionals waar behandeling en zorg elkaar raken (medische behandeling en ondersteuning gecombineerd met de benodigde zorg in de thuissituatie ter bevordering van het behoud van de maatschappelijke participatie).

Doelgroep

De richtlijn is bedoeld voor alle zorgverleners die bij de behandeling en begeleiding van MS-patiënten betrokken zijn: huisartsen, neurologen, revalidatieartsen, urologen, oogartsen, verpleeg­kundigen, fysiotherapeuten, apothekers, ergotherapeuten, psychologen, logo­pedisten, bedrijfsartsen, specialisten ouderengeneeskunde, verzekeringsartsen, psychiaters, seksuologen en maatschappelijk werkers.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling van de werkgroep en de klankbordgroep

Voor het ontwikkelen van deze richtlijn is eind 2008 een multidisciplinaire werkgroep samengesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle bij de diagnostiek en behandeling van mensen met MS betrokken medische disciplines en het CBO (zie ‘Samenstelling van de werkgroep en klankbordgroep’). Deze werkgroep kwam op 21 januari 2009 voor het eerst bij elkaar.

De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging. Een overzicht van de belangenverklaringen van werkgroepleden over mogelijke financiële belangenverstrengeling is opvraagbaar bij het CBO.

Werkgroepleden

  • G.J. (Bert) Aarts, Multiple Sclerose Vereniging Nederland
  • J.L. (Jim) Bender, Nederlandse Vereniging voor Seksuologie
  • Dr. Y. (Yvonne) Bol, Nederlands Instituut van Psychologen
  • H. (Hanneke) Bolt, Nederlandse Vereniging voor Seksuologie
  • Drs. I.J. (Irma) van den Broek - van Lieshout, Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
  • C.E. (Caroline) Bruggeman, Nederlandse Vereniging voor Logopedie en Foniatrie
  • E. (Ernst) Evenhuis, Ergotherapie Nederland
  • Dr. I. (Isaline) Eyssen, Ergotherapie Nederland
  • Dr. J.A.G. (Jan) Geelen, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Dr. V. (Vincent) de Groot, Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • K. (Kitty) Harrison, Landelijke Vereniging MS Verpleegkundigen
  • M.A.P. (Marco) Heerings, Landelijke Vereniging MS Verpleegkundigen
  • Mw. Dr. D.J. (Thea) Heersema, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Dr. B. (Brechtje) Jelles, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Dr. J. (Joep) Killestein, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • F.W. (Floris) Kuipéri, Nederlands Instituut van Psychologen
  • Dr. J.R. (Joke) de Kroon, Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • A.W. (Bertil) Lenderink, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • I.G.C.M. (Irene) Leijten, Verenso, specialisten in ouderengeneeskunde
  • Dr. E.Th.L. (Erik) van Munster, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Mr. A-E. (Yelle) Nuse, Multiple Sclerose Vereniging Nederland
  • R. (Roel) Petter, Nederlandse Vereniging van Maatschappelijk Werkers
  • Drs. M.B. (Marc) Rietberg, Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
  • J.M. (Jeroen) van Roessel, Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde
  • I. (Ingrid) van der Schaaf, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Dr. L.H. (Leo) Visser, Nederlandse Vereniging voor Neurologie, voorzitter richtlijnwerkgroep
  • Drs. H. (Haske) van Veenendaal, Managing consultant, CBO
  • J. (Jan) Wiersma, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • A.F.F. (Anneke) van der Zande, Nationaal MS Fonds


 

Voorzitter(s)

 

Algemeen voorzitter

 

Vroege herkenning van MS

 

Immunomodulerende therapie

 

Cognitieve stoornissen

 

Vermoeidheid en conditieverlies

 

 

Psychosociale problemen

 

 

Arbeid

 

 

Activiteiten en participatie

 

Zorgnetwerk MS

 

Dr. L.H. Visser, Nederlandse Vereniging voor Neurologie

 

Dr. B. Jelles, Nederlandse Vereniging voor Neurologie

 

Dr. J.A.G. Geelen, Nederlandse Vereniging voor Neurologie

 

Dr. Y. Bol, Nederlands Instituut van Psychologen

 

Drs. M.B. Rietberg, Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie

 

I. van der Schaaf & J. Wiersma, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

 

Drs. I.J. van den Broek–van Lieshout, Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde

 

Dr. V. de Groot, Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen

 

M.A.P. Heerings, Landelijke Vereniging MS Verpleegkundigen en Mr. A-E. Nuse, Multiple Sclerose Vereniging Nederland

Inbreng patiëntenperspectief

Patiëntenperspectief

Voor de knelpuntenanalyse hebben de Multiple Sclerose Vereniging Nederland (MSVN) en het Nationaal MS Fonds knelpunten ingebracht tijdens een ‘open space’-bijeenkomst. Een ‘open space’-bijeenkomst is een interactieve bijeenkomst waarbij de inhoudelijke sturing in belangrijke mate wordt bepaald door de deelnemers. Tijdens de bijeenkomst formuleert iedereen deelvragen en lost deze met de aanwezigen op.

De conceptrichtlijn is tevens voorgelegd aan de patiëntenvereniging, de Multiple Sclerose Vereniging Nederland en het Nationaal MS-Fonds. De Multiple Sclerose Vereniging Nederland nam met twee vertegenwoordigers deel aan de werkgroepvergaderingen.

Kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief

De Multiple Sclerose Vereniging Nederland heeft, parallel aan de richtlijnontwikkeling in 2011, onderzoek gedaan naar  Kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief. De resultaten zijn in hoofdstuk 7.6 weergeven. Deze criteria hebben een andere status dan de aanbevelingen in de richtlijn die volgens een evidence-based richtlijnontwikkelproces tot stand zijn gekomen. De criteria geven primair aan wat patiënten als belangrijk ervaren. De Kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief zijn opgesteld op basis van een enquête en focusgroepen onder mensen met MS. In de focusgroepen lag het accent op achterliggende motivaties, meningen, wensen en behoeften van de mensen met MS. In de groepsgesprekken is ingegaan op het waarom van heersende meningen en bepaalde gedragingen. De uitkomsten van dit kwantitatieve en kwalitatieve onderzoek zijn besproken door een groep zorgverleners en een groep patiënten. Vervolgens zijn de geprioriteerde onderwerpen omgezet naar concrete concept-criteria, aan de hand van het AIRE-instrument (Appraisal of Indicators through Research and Evaluation). De conceptcriteria zijn wederom besproken met de groep zorgverleners en expertpatiënten volgens de Delphi methode. Als laatste stap zijn de aangepaste criteria voorgelegd aan een leesgroep, bestaande uit zorgverleners. Gedurende het gehele traject heeft adviseur dr. B.A. de Jong het projectteam bijgestaan.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Implementatie en evaluatie

Bij de ontwikkeling van de richtlijn is rekening gehouden met de implementatie en de uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt verspreid onder relevante beroepsgroepen en organisaties. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en zal er in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. Daarnaast wordt de richtlijn op de CBO-website geplaatst en uitgegeven in boekvorm.

 

De MS Vereniging Nederland is partner in het samenwerkingsverband ‘MS Nederland Kwaliteit van zorg voor mensen met MS’. Vanuit MS Nederland wordt, op basis van de Richtlijn MS,  een zorgmodel voor MS ontwikkeld en geëvalueerd. Om de toepassing en evaluatie van deze richtlijn te stimuleren, zal in een volgende stap de implementatie verder worden opgepakt. Daarnaast worden een samenvattingskaart en een patiëntenversie van de richtlijn te ontwikkeld.

 

De werkgroep zal stimuleren dat de richtlijn wordt getoetst bij de eindgebruiker in de verschillende regio’s en bij de Wetenschappelijke Verenigingen, bijvoorbeeld via visitaties.

Werkwijze

Werkwijze van de werkgroep

De beantwoording van de verschillende uitgangsvragen werd verdeeld over subgroepen, die bestonden uit vertegenwoordigers van relevante disciplines. De voorzitter en het CBO zorgden voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen.

De werkgroep heeft gedurende ruim twee jaar gewerkt aan de tekst voor de conceptrichtlijn. De subgroepen beoordeelden de door het CBO aangeleverde wetenschappelijke onderbouwingen en formuleerden vervolgens de overige overwegingen en aanbevelingen. Tevens schreven de subgroepen consensusteksten wanneer weten-schappelijk bewijs voor het beantwoorden van de uitgangsvraag ontbrak. De teksten werden tijdens plenaire vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren geaccordeerd. De werkgroep is negen maal bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door een redactieteam samengevoegd en op elkaar afgestemd in de conceptrichtlijn. Deze werd op 11 april 2011 aan de verenigingen verstuurd voor commentaar. Na verwerking van het commentaar is de richtlijn op 7 mei 2012 door de werkgroep vastgesteld en opnieuw voorgelegd aan de leden van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (juni 2012). In augustus 2012 is dit commentaar verwerkt in de definitieve versie die in oktober 2012 ter autorisatie naar de mandaterende verenigingen en instanties is gestuurd.

Wetenschappelijke bewijsvoering

De aanbevelingen in deze richtlijn zijn gebaseerd op data uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in de Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR, via Wiley InterScience), Medline en Embase (beiden via OvidSP) en in CINAHL (via Ebscohost) en PsycINFO (via OvidSP). Hierbij werd de taal gelimiteerd tot Nederlands en Engels en werden dierstudies uitgesloten. Er werd gezocht vanaf publicatiejaar 1990 tot en met de datum van de zoekactie (zoekacties vonden plaats tussen juni 2009 en april 2010). Voor de patiëntenpopulatie werden de MeSH (Medical Subject Heading)-termen 'multiple sclerosis', 'multiple sclerosis, chronic progressive' en 'multiple sclerosis, relapsing-remitting' gebruikt, aangevuld met de woorden 'multiple' of 'disseminated' naast 'sclerosis' in titel of samenvatting. De volledige zoekstrategie is per vraag bij het CBO opvraagbaar.

 

Belangrijke selectiecriteria waren: vergelijkend onderzoek met hoge bewijskracht, zoals meta-analyses, systematische reviews, randomized controlled trials (RCT’s) en controlled trials (CT). Waar deze niet voorhanden waren, werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek, vergelijkende patiënt-controle studies of niet vergelijkend onderzoek.

 

De kwaliteit van deze artikelen werd door de epidemiologen van het CBO beoordeeld aan de hand van ‘evidence-based’-richtlijnontwikkeling (EBRO)-beoordelingsformulieren. Op basis van vooraf opgestelde criteria zijn de ‘methodologisch beste’ artikelen geïncludeerd. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs. Daarbij is de indeling gebruikt die is weergegeven in tabel 1. De mate van bewijskracht, het niveau van bewijs en de geselecteerde literatuur in de tekst.

Indeling van de onderbouwing naar mate van bewijskracht

De beschrijving en beoordeling van de artikelen staan in de teksten onder het kopje ‘Samenvatting van de literatuur’. Het wetenschappelijk bewijs is samengevat in een ‘Conclusie’, waarbij het niveau van bewijskracht van het meest relevante bewijs is weergegeven. Zie hiervoor Tabel 1.

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor een aanbeveling zijn er, naast het wetenschappelijk bewijs, andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties en kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie’ in de ‘Overige overwegingen’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur in de context van de dagelijkse praktijk geplaatst en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De  aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het bijbehorend ‘format’ heeft als doel ruimte te bieden voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn te bevorderen.

 

Tabel 1. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

 

Interventie

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade of bijwerkingen, etiologie, prognose*

A1

Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind ver­gelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controle onderzoek, cohort-onderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Niveau van conclusies

 

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2, met consistent resultaat

2

1 onderzoek van niveau A2 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of 1 of meerdere onderzoeken van niveau C

4

Mening van deskundigen

 

Knelpuntenanalyse

Op 23 april 2009 heeft een uitgebreide knelpuntenanalyse plaatsgevonden. Twintig werkgroepleden en twintig patiënten(vertegen­woordigers) inventariseerden gedurende een dag de belangrijkste knelpunten in de zorg voor mensen met MS. Een overzicht van deze knelpunten is te vinden in bijlage 1.

De werkgroep heeft uit het omvangrijke aantal knelpunten een selectie gemaakt. Er is gekeken op welke gebieden de meeste winst te behalen is voor de patiënt en waar de meeste variatie in handelen tussen zorgverleners bestaat. Dat betekent dat de richtlijn andere belangrijke problemen die bij MS voorkomen niet bespreekt. Zo wordt er bijvoorbeeld geen aandacht besteed aan en aanbevelingen gegeven voor loopstoornissen, spasticiteit, mictie- en defaecatie-problematiek, pijn, oogproblemen en palliatieve zorg. De werkgroep beveelt aan om van deze richtlijn een “dynamische richtlijn” te maken, waarbij huidige onderdelen actueel worden gehouden, nieuwe onderdelen kunnen worden toegevoegd en waar ondertussen aan een goede implementatie in de praktijk kan worden gewerkt.

 

De werkgroep is zich ervan bewust dat vanaf medio 2010 een discussie is gestart over de vraag of chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie (CCSVI) een onderdeel vormt van het ziekteproces bij MS en of behandeling van CCSVI deel moet gaan uitmaken van de behandeling van MS. De richtlijn besteedt geen aandacht aan deze discussie omdat dit ten tijde van de start van de richtlijn niet aan de orde was. Dit geldt ook voor andere vragen ((bijvoorbeeld dieet en vitamine D) en de ontwikkeling van medicijnen. Bij herziening van deze richtlijn zal bepaald moeten worden of deze thema's toegevoegd dienen te worden.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.