Gebruik van anti-D rhesus profylaxe bij Miskraam

Beoordeeld: 24-07-2020

Uitgangsvraag

Hoe dient het behandelbeleid van anti-D rhesus profylaxe eruit te zien?

Aanbeveling

Bespreek het gebrek aan evidence en de voor- en nadelen van het geven van anti-D profylaxe aan patiënten die een chirurgische behandeling ondergaan bij een miskraam.

Geef patienten die chirurgisch behandeld zorden voor een miskraam > 7 weken zangerschapsduur anti- D profylaxe.

Bespreek het gebrek aan evidence en de voor- en nadelen van het geven van anti-D aan patiënten die een expectatieve of medicamenteuze behandeling ondergaan bij een miskraam met een CRL > 33 mm.

Geef indien gewenst anti-D profylaxe aan alle rhesus negatieve patiënten met een spontane miskraam of bij medicamenteuze behandeling van een miskraam bij > 10 weken zwangerschapsduur EN een CRL>33mm.

Voor de dosering toediening van anti-D profylaxe volg de huidige richtlijnen van het RIVM en de NVOG.

Overwegingen

Rationale voor geven van anti-D

De werkgroep is van mening, dat in overeenstemming met de richtlijn Zwangerschapsafbreking van de NVOG (NVOG, 2015) en conform de NGvA (NGvA, 2015), bij de behandeling van een miskraam de rhesus factor van de patiënt bekend dient te zijn, behoudens patiënten die een miskraam behandeling ondergaan voor zeven weken.

De werkgroep is van mening dat er weinig kans op schade is geassocieerd met het geven van anti-D profylaxe. Er bestaat altijd een potentieel risico op transfusie van via bloed overdraagbare ziektes wanneer er bloedproducten gegeven worden, maar dit risico wordt door de werkgroep als zeer laag ingeschat gezien de bestaande uitgebreide screening voorafgaand aan het geven van de anti-D. Het risico op allergische (anafylactische) reactie op anti-D profylaxe kan, hoewel zeer laag, potentieel gevaarlijk zijn.

Preventie van immunisatie levert gezondheidswinst in een volgende zwangerschap op, indien er evidence is over zinvolle preventie. Dit is niet het geval bij het toedienen van anti-D bij spontane miskramen (NVOG, 2015). Voor de gevaren van rhesus immunisatie voor een volgende zwangerschap, verwijzen we als werkgroep naar de richtlijn erytrocystenimmunisatie-en zwangerschap van de NVOG (NVOG, 2009). De NICE-richtlijn termination of pregnancy, laat zien dat er zelfs bij een APLA tot veertien weken geen duidelijke evidence is voor het geven van anti-D (NICE, 2019).

De NICE-richtlijnen geven geen evidence over de kans op immunisatie bij chirurgische behandeling van een miskraam. Desondanks is de werkgroep van mening dat er in overeenstemming met de NICE-richtlijn termination of pregnancy en de NVOG-richtlijn zwangerschapsafbreking, aanwijzingen bestaan voor een risico op immunisatie voor patiënten wanneer zij geen anti-D profylaxe krijgen na een chirurgische behandeling van miskraam boven de zeven weken zwangerschapsduur.

De gegeven hoeveelheid anti-D Ig moet voldoende zijn. Er kan van worden uitgegaan dat 1000 IE anti-D Ig 20 ml D positief volbloed (= 10 ml erytrocytenconcentraat) neutraliseert. Het is aannemelijk dat bij ongeveer 0,5% van de bevallingen een FMT > 20 ml voorkomt. In geval van FMT > 20 ml is een hogere (> 1000 IE) dosis anti-D Ig nodig. Het RIVM verwijst voor de doseringen naar de richtlijn van de NVOG. In tabel 1. (Indicaties voor toediening van anti-D aan rhesus-negatieve zwangere vrouwen) op pagina 7 van de richtlijn Erytrocytenimmunisatie en zwangerschap van de NVOG (NVOG, 2009) worden de indicaties en bijbehorende doseringen anti-D beschreven.

Internationaal zijn er verschillen in de aanbeveling voor de dosering. In de NICE-richtlijn Miskraam (NICE, 2012) liet de zeer beperkt beschikbare evidence zien dat een dosering van 250IE even effectief was als een hogere dosering en goedkoper is. Daarom is het advies in de NICE-richtlijn om 250IE anti-D profylaxe te geven aan patiënten met een miskraam die hier chirurgisch voor behandeld worden. Deze dosering is in Nederland niet beschikbaar. Volgens de richtlijn van het RIVM en op de website van het RIVM ‘Extra toediening anti-RhD-Ig bij miskraam’ staat het volgende:

“Dien 375 IE anti-RhD-Ig toe (ongeacht zwangerschapsduur) na chirurgische behandeling en na een spontane miskraam bij een zwangerschapsduur langer dan 10 weken (>10+0) of een CRL meting van > 33 mm. Ook bij missed abortion (NB. werkgroep hanteert de term niet-vitale zwangerschap) dient de amenorroeduur aangehouden te worden om de toediening te kunnen bepalen. Dien 1000 IE anti-D toe bij een partus immaturus, abortus provocatus of zwangerschapsbeëindiging na 20 weken.”

In de bovenstaande tekst van het RIVM, gaat het volgens de werkgroep om een spontane miskraam bij >10+0 weken zwangerschapsduur EN een CRL>33mm. En niet om de gevallen van een spontane miskraam < 10 weken of > 10 weken maar met een lege vruchtzak of CRL<33mm. In deze laatste genoemde gevallen is naar mening van de werkgroep en overeenstemming met de NVOG richtlijn zwangerschapsafbreking, geen anti-D profylaxe geïndiceerd.

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

De kans op het optreden van immunisatie neemt toe wanneer er een groter risico bestaat op menging van maternaal met foetaal bloed. Evidence ontbreekt of de kans op immunisatie toeneemt wanneer een miskraam instrumenteel behandeld wordt. In de literatuur is de vroegste detectie van immunisatie bij 52 dagen zwangerschap geweest (7w3 dagen AM), daarom kan vanaf zeven weken bij een chirurgische ingreep anti-D gegeven worden. De werkgroep is van mening dat patiënten die chirurgisch behandeld worden voor een miskraam > 7 weken zwangerschapsduur anti-D profylaxe dienen te krijgen.

Dit mogelijk verhoogd risico op menging maternaal met foetaal bloed is niet aanwezig bij een spontane miskraam bij een zwangerschapsduur <10 weken, een CRL< 33mm of een lege vruchtzak. De werking van medicamenteuze behandeling van een miskraam is vooral op gebaseerd op nabootsen van fysiologische veranderingen zoals bij een spontane miskraam. Het risico op significante menging van maternaal en foetaal bloed is hierbij waarschijnlijk niet hoog. Het medicamenteus behandelen van een miskraam leidt niet tot een verhoogd risico op immunisatie en dient aan deze groep patiënten niet routinematige anti-D profylaxe gegeven te worden. Anti-D profylaxe dient wel geadviseerd te worden bij een spontane miskraam of medicamenteuze behandeling van een miskraam bij >10 weken zwangerschapsduur EN een CRL van >33mm.

Bespreek bij de nadelen van het geven van anti-D, naast eerder genoemde zeer kleine kans op overdracht van zeer zeldzame of nog onbekende ziekten uit bloedproducten, de bijwerkingen, zoals genoemd in het farmacotherapeutisch kompas: Soms (0,1-1%): hoofdpijn. Huidreactie, erytheem, jeuk. Koorts, koude rillingen, malaise. Zelden (0,01-0,1%): overgevoeligheid, anafylactische shock. Tachycardie, hypotensie. Dyspneu. Misselijkheid, braken. Artralgie. Exantheem. Reacties op de injectieplaats.

Onderbouwing

Achtergrond

Tijdens de zwangerschap kunnen door de moeder gevormde erytrocytenantistoffen van de IgG klasse tegen niet lichaamseigen rode bloedcellen, de zogenaamde irregulaire erytrocytenantistoffen (IEA), de placenta passeren en aan de erytrocyten van de foetus binden. Dit kan leiden tot bloedcelafbraak (hemolyse) bij de foetus of bij de pasgeborene; het ziektebeeld dat op kan treden wordt hemolytische ziekte van de foetus en pasgeborene genoemd (HZFP).

Met de screening op erytrocytenimmunisatie in het eerste trimester van de zwangerschap, wordt nagegaan of het bloed van de moeder irregulaire erytrocytenantistoffen (IEA) bevat die een abnormale afbraak van bloedcellen bij het (ongeboren) kind veroorzaken. Ook wordt de aan- of afwezigheid van het rhesus (D)- en rhesus (c)-antigeen (afgekort tot respectievelijk RhD en Rhc) in het bloed van de moeder bepaald (NVOG, 2009).

Bij de behandeling van een miskraam boven de zeven weken kan er erytrocyetenimmunisatie optreden. Primaire preventie van D-immunisatie is mogelijk door intramusculaire toediening van humaan anti-D-immunoglobuline (anti-D Ig) aan D-negatieve vrouwen na expositie aan D-positieve erytrocyten (NVOG, 2009).

Zoeken en selecteren

Voor het beantwoorden van deze uitgangsvraag heeft de werkgroep zich gebaseerd op huidig beleid rondom indicaties en doseringen anti-D in de zwangerschap. De volgende informatiebronnen zijn hiervoor gebruikt:

RIVM-informatie Bloedgroepantistoffen (RIVM, 2019)
De richtlijn erytrocytenimmunisatie en zwangerschap van de NVOG (NVOG, 2009)
De NICE-richtlijn Ectopic pregnancy and miscarriage (NICE, 2012).

Referenties

Fiala C, Fux M, Gemzell Danielsson K. Rh-prophylaxis in early abortion. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003 Oct;82(10):892-903. Review. PubMed PMID: 12956838.
Nederlands Genootschap van Abortusartsen (NGvA). Richtlijn behandeling van vrouwen die een zwangerschapsafbreking ondergaan. 2015.
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG). Richtlijn Zwangerschapsafbreking tot 24 weken. 2015
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG). Richtlijn Erytrocytenimmunisatie en zwangerschap. 2009. https://www.nvog.nl/wp-content/uploads/2018/03/Erytrocytenimmunisatie-en-zwangerschap_.pdf
NICE. NICE-guideline ‘Ectopic pregnancy and miscarriage: diagnosis and initial management’. 2012 & Update in 2019.
NICE. NICE-guideline ‘Termination of pregnancy’. 2019.
RIVM. Bloedgroepantistoffen. 2019. (https://www.rivm.nl/Onderwerpen/B/Bloedonderzoek_zwangeren/Voor_professionals/Aandoeningen/Bloedgroepantistoffen).

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 24-07-2020

Laatst geautoriseerd : 24-07-2020

Geplande herbeoordeling : 01-01-2026

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de NVOG of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De NVOG is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de verschillende richtlijnmodules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Module¹

Regiehouder(s)²

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn³

Frequentie van beoordeling op actualiteit⁴

Wie houdt er toezicht op actualiteit⁵

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling⁶

Anti-D rhesus profylaxe

NVOG

2020

2025

1x 5 jaar

NVOG

Wijzigingen in beleid RIVM

^[1] Naam van de module

² Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

³ Maximaal na vijf jaar

⁴ (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

⁵ Regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

⁶ Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:

Nederlands Genootschap van Abortusartsen
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Patiëntenfederatie Nederland
Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen
Vereniging voor Fertiliteitsartsen
Beroepsvereniging Echoscopisten Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van verschillende relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten die een miskraam hebben doorgemaakt. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

Drs. E. Hink, gynaecoloog, werkzaam in het Radboudumc, Nijmegen, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (voorzitter).
M.M.J. van den Berg MSc., fertiliteitsarts, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Vereniging van Fertiliteitsartsen.
Dr. F.M. van Dunné, gynaecoloog, werkzaam in het Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
Prof. dr. M. Goddijn, hoogleraar Voortplantingsgeneeskunde & gynaecoloog, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
M. Hermus, verloskundige, werkzaam bij Verloskundigen Oosterhout, Oosterhout, Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen. (tot april 2019)
Drs. A. B. Hooker, gynaecoloog, werkzaam in het Zaans Medisch Centrum, Zaandam, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
Dr. S. Kuc, fertiliteitsarts, werkzaam in het St. Antonius Ziekenhuis, Utrecht, Vereniging van Fertiliteitsartsen.
Dr. M. Lemmers, AIOS gynaecologie, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
Dr. R.H.F. van Oppenraaij, gynaecoloog, werkzaam in het Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
A.J.Y. van Sluis, echoscopist, oa. werkzaam bij Rivas Zorggroep, Gorinchem, Beroepsvereniging Echoscopisten Nederland.
K. Spijkers, patiëntvertegenwoordiger, Utrecht, Patiëntenfederatie Nederland.

Meelezer

A. Beuckens, Beleidsmedewerker KNOV, Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen. (vanaf mei 2019)

Met ondersteuning van

A.A. Lamberts MSc., senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
Dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
L.H.M. Niesink-Boerboom MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in de tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Overzicht Belangenverklaringen
Achternaam	Hoofdfunctie	Nevenwerkzaamheden	Persoonlijke financiële belangen	Persoonlijke relaties	Extern gefinancierd onderzoek	Intellectuele belangen en reputatie	Overige belangen	Getekend op	Actie?
van den Berg	Fertiliteitsarts, Amsterdam UMC locatie AMC	ESHRE, Bestuurslid SIG Implantation & Ectopic Pregnancy (onbetaald) Travelgrants t/m juli 2021	geen	geen	geen	geen	geen	18-7-2018	Geen actie nodig
Dunné	Gynaecoloog, Haaglanden Medisch Centrum (HMC) te Den Haag	Lid Werkgroep Otterlo (landelijke richtlijnen commissie Obstetrie) (onbetaald)	geen	geen	geen	geen	geen	9-3-2018	Geen actie nodig.
Goddijn	Hoogleraar Voortplantingsgeneeskunde, gynaecoloog, pijlerhoofd Voortplantingsgeneeskunde, Amsterdam UMC	-Bestuurslid SIG Fertiliteitspreservatie NVOG (vice-voorzitter/ onbetaald) -ESHRE, Exco lid, bestuurswerkzaamheden. (onbetaald) Travelgrants t/m juli 2019. -Voorzitter stichting NNF: beheer Pink Ribbon subsidie, landelijke fertiliteitspreservatie tools/logistiek ontwikkelen. (Onbetaald)	geen	geen	Onderzoeks financiering vanuit ZonMw en KWF/Pink Ribbon. Niet conflicterend met onderwerp richtlijn. Sinds mei 2019 werkzaam bij Locatie VUMC en AMC (Amsterdam UMC). Locatie VUMC ontving research en onderwijs grants van Guerbet, Merck & Ferring, niet conflicterend met onderwerp RL.	geen	geen	5-3-2018	Geen actie nodig.
Hink	Gynacoloog perinatoloog Radboudumc te Nijmegen	geen	geen	geen	geen	geen	geen	19-3-2018	Geen actie nodig
Hooker	Gynaecoloog, Zaans Medisch Centrum (ZMC), te Zaandam. Arts-onderzoeker verbonden aan het VU medisch centrum, te Amsterdam	Docent 2-daagse cursus Zicht op Ziekenhuizen, studiecentrum voor Bedrijf en Overheid. Onderwerp: kwaliteit en veiligheid in de zorg en veranderde positie van de medisch specialist. (betaald). -Consultant bij firma Fziomed (USA), advies bij ontwikkelen middel ter preventie intra-uteriene verklevingen (betaald)	Adviseur firma Fziomed (USA), advies bij ontwikkelen middel ter preventie intra-uteriene verklevingen (betaald). -Tot 2013 lid geweest van advies commissie van Nordic Pharma, leverancier van Hyalobarier® in Nederland (onbetaald). Nu geen relatie met firma.	geen	Was hoofdonderzoeker van de Post Abortion Prevention of Adhesion (PAPA-studie) een gerandomiseerde studie naar preventie van verklevingen na chirurgische behandeling van een miskraam. Vrouwen, na herhaalde chirurgische behandeling werden tussen 2011 en 2015 gerandomiseerd voor chirurgische behandeling met Hyaluronzuur (Hyalobarrier ®) of alleen chirurgische behandeling. Hyaluronzuur werd destijds door de firma Anika Therapeutics, fabrikant van Hyalobarrier ® beschikbaar gesteld	Zie kolom extern gefinancierd onderzoek	geen	12-5-2018	Besloten dat indien er een vraag over dit specifieke onderwerp in het raamwerk wordt opgenomen Angelo Hooker hier geen voortrekker van zal zijn. Verder geen actie nodig
Klapwijk-Hermus	Verloskundigen Oosterhout – eerstelijns verloskundige, eigenaar praktijk	Promotietraject, onderwerp: evaluatie van geboortecentra in Nederland. Afrondend, (onbetaald) -Protocollencommissie Annature Geboortezorg, (vacatiegeld) -Annature commissie Wetenschap en Onderwijs,(vacatiegeld) -Lokale Perinatal Audit, (vacatiegeld)	geen	geen	geen	geen	geen	14-5-2018	Geen actie nodig
Kuc	Fertiliteitsarts , St. Antonius Ziekenhuis, te Nieuwegein	Bestuurslid vereninging van fertiliteitsartsen VVf (onbetaald)	geen	geen	geen	geen	geen	3-5-2018	Geen actie nodig
Lamberts	Adviseur Kennisinstituut	Beleidsmedewerker Kwaliteit NVKG	geen	geen	geen	geen	geen	2014	Geen actie nodig
Lemmers	AIOS Gynaecologie VUMC te Amsterdam	Arts-onderzoeker (onbetaald). Uitvoeren Cochrane review medicamenteuze behandeling miskraam tot 20 weken.	geen	geen	geen	geen	geen	15-3-2018	Geen actie nodig. Extra kennis wegens Cochrane review is een voordeel.
Oppenraaij	Gynaecoloog, Maasstad Ziekenhuis, te Rotterdam	Bestuurslid werkgroep jonge zwangerschap NVOG (onbetaald)	geen	geen	Deelname ahrends studie van Bayer onderzoek naar nieuwe medicatie bij vrouwen met endometriose. Onderzoek is inmiddels gesloten zonder enige inclusie in ons ziekenhuis.	geen	geen	5-5-2018	Geen actie nodig. Onderzoek heeft slechts twee weken in het betreffende ziekenhuis gelopen zonder inclusie. Geen relatie met onderwerp richtlijn.
Sluis	Obstetrisch en Gynaecologisch echoscopiste bij Screeningscentrum Fara te Ede (8u per week) -Obstetrisch en Gynaecologisch echoscopiste in het Beatrix Ziekenhuis te Gorinchem (10u per week) -Praktijkdocente Echoscopie Basis (obst.&gyn) bij Fontys Hogeschool te Eindhoven (gemiddeld 8u per maand) -Mede-eigenaar Echopraktijk EyeBaby te Arnhem (1e lijns-echoscopie/opleiding)- (12u per week)	Bestuurslid BEN, (onbetaald) -Obstetrisch en Gynaecologisch echoscopiste bij Screeningscentrum Esperance te Arnhem tot 01-09-18 (betaald).	geen	geen	geen	geen	geen	1-6-2018	Geen actie nodig
Spijkers	Senior Beleidsadviseur/ projectmanager Patiëntenfederatie Nederland	Voorzitter Stichting Samen voor Duchenne, (onbetaald) -Lid Community Advisory Board Duchenne Muscular Dystrophy, (onbetaald) -Fellow EUPATI (European Patient Academy for Technological Innovation, R&D medicines), (onbetaald)	geen	geen	geen	geen	geen	24-5-2018	Geen actie nodig
Viester	Adviseur Kennisinstituut	geen	geen	geen	geen	geen	geen	2018	Geen actie nodig
Beuckens (meelezer)	Beleidsmedewerker kwaliteit en implementatie KNOV	Coaching/luisterend oor - betaald (minder dan 5 keer per jaar)	geen	geen	geen	geen	geen	2019	Geen actie nodig

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de Patiëntenfederatie Nederland zitting te laten nemen in de werkgroep. Patiëntenverenigingen Freya en VSOP zijn eveneens gevraagd zitting te nemen in de werkgroep, zij gaven echter aan de voorkeur te hebben om alleen bij de invitational conference aanwezig te zijn en input te leveren tijdens de commentaarfase. Er is in samenwerking met de Patiëntenfederatie Nederland op 1 mei 2019 een focusgroep georganiseerd, de resultaten hiervan zijn meegenomen in de richtlijntekst. Een verslag van de bijeenkomst is als aanverwant product opgenomen bij de richtlijn. Er heeft een invitational conference plaatsgevonden aan de start van het traject waar verschillende patiëntenorganisaties voor waren uitgenodigd (Freya, VSOP, Patiëntenfederatie Nederland, Stichting Kind&Ziekenhuis). Een verslag hiervan is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. Tijdens de oriënterende zoekactie werd gezocht op literatuur naar patiëntenperspectief (zie Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VSOP, Freya en de Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

Voor deze richtlijn is waar mogelijk uitgegaan van de NICE-richtlijn ‘Ectopic pregnancy and miscarriage: Diagnosis and initial management in early pregnancy of ectopic pregnancy and miscarriage’ uit 2012. Bruikbare onderdelen zijn van een update voorzien zodat ook recente evidence is meegenomen.

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen tijdens de invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er is op 1 februari 2019 oriënterend gezocht naar literatuur over patiëntenvoorkeuren en patiëntrelevante uitkomstmaten (patiëntenperspectief) in de databases Medline (Ovid) & Embase (Elsevier). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende hoeveelheid studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Matig	er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van Zorg’ en onder het kopje Patiëntenperspectief.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

NICE. Ectopic pregnancy and miscarriage: Diagnosis and initial management in early pregnancy of ectopic pregnancy and miscarriage. 2012. Update in 2019.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Kennisinstituut van Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. 2015

Richtlijnendatabase

Miskraam