Follow-up na medicamenteuze behandeling bij Miskraam

Beoordeeld: 24-07-2020

Uitgangsvraag

Hoe dient follow-up na een medicamenteuze behandeling van een miskraam eruit te zien?

Aanbeveling

Bespreek dat echoscopie het niet evacueren van de niet-vitale zwangerschap kan uitsluiten, maar dat echoscopie niets zegt over de compleetheid van de evacuatie. Het klinisch beeld van aanhoudend bloedverlies is hierbij leidend.

Verricht een (bij voorkeur) vaginale echoscopie bij patiënten met nauwelijks of geen reactie op de medicamenteuze behandeling voor een miskraam en bij patiënten met een klinisch beeld passend bij een incomplete miskraam.

Overwegingen

Er is geen onderzoek beschikbaar dat onderbouwt of een echoscopische controle of een expectatief beleid na een medicamenteuze behandeling van een miskraam beter is (ten aanzien van diagnostiek van een miskraamrest en/of reductie van de kans op re-interventie). Nut van echoscopische controle hangt af van de sensitiviteit en specificiteit. Deze zullen waarschijnlijk hoog zijn bij een beeld van een resterende vruchtzak in situ en bij een streepvormig cavum. Maar de sensitiviteit en specificiteit kan lager zijn voor een miskraamrest. Dit hangt mogelijk ook af van de termijn tussen de miskraam en de echoscopische controle.

Het succes van een behandeling van een niet-vitale vroege zwangerschap met misoprostol ligt tussen de 65 tot 80% (zie de algemene inleiding). Wanneer de medicamenteuze behandeling niet resulteert in enige reactie (geen bloedverlies en buikkrampen) dan is het de vraag hoe nuttig een echoscopische controle na 1 of 2 weken zal zijn. Een chirurgische behandeling als vervolgstap zou dan eventueel ook zonder echoscopie afgesproken kunnen worden. Echter praktisch gezien dient er nog aanvullend uitleg over de procedure gegeven te worden en is een consult op de poli anesthesie gewenst voor controle en uitleg van de anesthesie / sedatie. Aangezien patiënten dan toch op consult komt, dan kan een echoscopie ter controle mogelijk ondersteuning bieden om de behandelopties te bespreken.

Wanneer de medicamenteuze behandeling resulteert in enige klachten van bloedverlies en krampen maar minder dan verwacht of indien het vaginaal bloedverlies en/of pijnlijke krampen voor een langere periode aanhoudt dan is de kans groter op een incomplete miskraam. Een echoscopie kan daar dan uitsluitsel over geven en de start zijn van een eventuele vervolgtraject. De vraag is hoelang het effect van misoprostol in dat geval afgewacht dient te worden en wanneer een echoscopie dan ingepland dient te worden. De RCOG stelt dat indien de anterior-posterior endometriumdikte >15 mm, er een verdenking is op een incomplete miskraam of miskraamrest. Hoe vroeger de echoscopie na de miskraam verricht wordt, des te groter de kans is dat er nog sprake is van een anterior-posterior endometriumdikte van >15 mm met mogelijk wisselende echodensiteiten (regelmatig geduid als ‘rommelig cavum’). Dit hoeft dan nog niet meteen te duiden op een miskraamrest, mogelijk dat er nog losse resten miskraamweefsel, endometrium of stolsels aanwezig zijn. Uit onderzoek waarbij ze seriële echoscopische controles hebben uitgevoerd werd nog tot 4 weken een stijging gezien van het cumulatief percentage complete miskramen (Fernlund, 2018). De kans bestaat dus dat indien er te vroeg echoscopisch gekeken wordt er mogelijk ten onrechte de diagnose miskraamrest gediagnosticeerd wordt. Die kans is het grootst indien er na een week echoscopisch gekeken wordt en het kleinst na 6 tot 8 weken na de miskraam wanneer een volgende menstruatie heeft plaatsgevonden.

Indien de medicamenteuze behandeling resulteert in een klinisch beeld van een miskraam dan kan een controle echoscopie hieraan zekerheid bieden. Een echoscopisch leeg cavum biedt geruststelling en een mogelijkheid om het traject af te sluiten. Gezien bovenstaande is het verstandig om de echo niet te vroeg in te plannen. Mogelijke stolsels, los miskraamweefsel of decidua weefsel kan ten onrechte geduid worden als een incomplete miskraam en leiden tot onnodige behandelingen.

De vraag is ook of een echoscopie bij een klinisch beeld van een complete miskraam noodzakelijk is. Bij patiënten met een spontane miskraam wordt namelijk ook niet standaard een echoscopie verricht, alleen indien er sprake is van aanhoudende klachten. Een expectatief beleid of een controle (urine) zwangerschapstest na 6 tot 8 weken zou ook een mogelijkheid kunnen zijn.

Uit onderzoek na medicamenteuze behandeling bij zwangerschapsafbrekingen, met name verricht in ontwikkelingslanden, bleek dat het bepalen van een urine zwangerschapstest 6 weken na de afbreking even betrouwbaar is als een echoscopische controle om het effect van de behandeling te bepalen met een RR van 1,00 (95% BI 0,99-1,01) (Baiju, 2019). De vraag is in hoeverre deze data te extrapoleren is naar de miskraampopulatie aangezien het vitale zwangerschappen betrof, vaak vroeg voor 6 weken zwangerschapsduur en doel was niet om de kans op een zwangerschapsrest te bepalen maar om zeker van te zijn dat er geen sprake was van een doorgaande zwangerschap.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Een vrouw die gaat starten met een medicamenteuze behandeling voor een miskraam wenst het liefst na deze behandeling een complete miskraam te hebben doorgemaakt om dit ongewenste traject spoedig te kunnen afsluiten zodat ze weer verder kan gaan met haar kinderwens. Het is van belang dat ze zekerheid heeft dat ze een complete miskraam heeft doorgemaakt, en zo niet dat ze tijdig zeker weet dat er sprake is van een incomplete miskraam of nog een complete niet-vitale zwangerschap in situ zodat een mogelijke vervolg behandeling ingezet kan worden. Echter de controle zou niet moeten leiden tot onnodig (herhaal) onderzoek en onnodige behandelingen.

De anamnese geeft meestal al een goed beeld over het effect van de behandeling, een echoscopie kan het beeld bevestigen en dus extra zekerheid geven of een echoscopie kan bij twijfel over het effect uitsluitsel geven. Dit onderzoek wordt doorgaans niet als zeer belastend beschouwd, echter blijft het een invasief onderzoek waar sommige patiënten moeite mee kunnen hebben.

Kosten (middelenbeslag)

Een echoscopische controle bestaat uit een consult en een vaginale echoscopie. Vaak zal dit consult de DBC niet verzwaren, maar wel leiden tot een extra poliklinische belasting. Een eventuele vervolgbehandeling brengt wel extra kosten met zich mee. Indien er sprake is van een klinische miskraamrest zou dit ook bij een eventueel expectatief beleid kunnen leiden tot een vervolgbehandeling, dit levert dan geen meerkosten op. Echter indien er sprake is van een onterechte diagnose miskraamrest en een onterechte behandeling dan zijn er logischerwijs wel meer kosten mee gemoeid. De MisoREST trial (Lemmers, 2016) toonde aan dat de kosten ongeveer 1000 euro hoger waren bij een chirurgische behandeling t.o.v. een expectatief beleid.

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Er zijn geen bezwaren voor expectatief beleid dan wel voor een echoscopische controle. Vanuit medisch oogpunt is er ook de wens om zekerheid te hebben over het effect van de miskraambehandeling.

Haalbaarheid en implementatie

Echoscopische controle is geïmplementeerd in de reguliere zorg. Er zijn geen vraagstukken met betrekking tot de haalbaarheid en beschikbaarheid.

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Na de medicamenteuze behandeling van een miskraam wordt in de meeste klinieken meestal standaard een vaginale echoscopisch onderzoek uitgevoerd. Het kan meer duidelijkheid bieden bij een behandeling welke voor 65-80% succesvol is. De vraag is of het zinvol is om in alle gevallen een echoscopie uit te voeren. Indien de vrouw geen of nauwelijks bloedverlies gehad heeft of als de vrouw aanhoudende klachten heeft van vaginaal bloedverlies en of pijn onder in de buik, dan is er een grote kans op een incomplete miskraam of miskraamrest. De werkgroep is van mening dat een echoscopie in dit geval een meerwaarde heeft en verricht dient te worden om het vervolgbeleid te bepalen.

Indien de vrouw anamnestisch een complete miskraam heeft doorgemaakt, waarna het bloedverlies en pijn onder in de buik gestopt is, dan is er een kleine kans op een incomplete miskraam of miskraamrest. Het klinisch beeld kan hierin leidend zijn en er kan overwogen worden om dan geen echoscopie te verrichten. Een echoscopie kan wel extra zekerheid bieden (wat vaak toch gewenst is vanuit patiënt- en arts-perspectief), maar moet dan verricht worden om het evacueren van de zwangerschap uit te sluiten en niet om aan te tonen of er sprake is van een complete miskraam. Een echoscopie zou dan mogelijk eerder leiden tot een foutief gestelde diagnose miskraamrest, zeker als de echoscopie op korte termijn na de miskraambehandeling verricht wordt. De klachten van aanhoudend vaginaal bloedverlies zou hierbij leidend moeten zijn.

De timing van de vaginale echoscopie is afhankelijk van de indicatie. Indien de vrouw na 1 week na start van de medicamenteuze behandeling voor een miskraam nog geen of nauwelijks reactie heeft gehad dan zal verder afwachten geen nut hebben en kan een echoscopie verricht worden, zodat een eventuele vervolgbehandeling besproken kan worden. Indien een vrouw voldoet aan de klinische criteria voor een incomplete miskraam (persisterend vaginaal bloedverlies, toename vaginaal bloedverlies en/of aanhoudende pijn onder in de buik) dan kan een echoscopie verricht worden. Meestal zal dit zijn tussen minimaal 1 tot 6 weken na de initiële medicamenteuze miskraam behandeling.

Onderbouwing

Achtergrond

De anamnese en eventueel lichamelijk onderzoek geven veel informatie over de mogelijke uitkomst van de miskraambehandeling. Indien een vrouw vaginaal bloedverlies en weefselverlies heeft doorgemaakt waarbij het bloedverlies en krampen gestopt zijn, dan is de kans op een complete miskraam groot. Indien een vrouw geen of nauwelijks bloedverlies heeft doorgemaakt dan is de kans groot dat de miskraam niet geëvacueerd is. Bij aanhoudend vaginaal bloedverlies moet er gedacht worden aan een incomplete miskraam.

Er is geen consensus of en, zo ja, wanneer echoscopisch onderzoek na een medicamenteuze behandeling van een miskraam moet worden uitgevoerd of dat follow up door middel van een zwangerschapstest of expectatief beleid voldoende is. Regelmatig wordt echoscopisch onderzoek na een medicamenteuze miskraam behandeling aangeboden om het effect van de behandeling te controleren. Het kan meer duidelijkheid bieden bij een behandeling welke voor 65-80% succesvol is. Na de echoscopie kan men aan de patiënt zekerheid geven over het resultaat: een complete miskraam (endometriumdikte <15mm), of een incomplete miskraam waarbij er sprake kan zijn van een complete niet-vitale zwangerschap intra-uterien of een miskraamrest. Het voordeel van het verrichten van een echoscopie is dat de patiënt geïnformeerd wordt over het effect van de medicamenteuze behandeling en of er nog een indicatie bestaat voor een vervolg behandeling. Een nadeel van de echoscopisch onderzoek is dat er mogelijk een vals positief beeld passend bij een miskraamrest gezien wordt en dat er ten onrechte een behandeling van een miskraamrest afgesproken wordt.

Expectatief beleid of het verrichten van een (urine) zwangerschapstest na 2 tot 6 weken kan na een klinisch beeld van een complete miskraam mogelijk ook voldoende zijn. Een voordeel is dat de patiënt niet naar het ziekenhuis hoeft te komen en een (vaginale) echo hoeft te ondergaan. Een nadeel van een expectatief beleid is dat een mogelijke incomplete miskraam (initieel) gemist kan worden en dat een eventuele vervolgbehandeling later opgestart zal worden.

Deze uitgangsvraag gaat over situaties waarin er geen sprake is van een acute situatie en geldt dus niet voor casus waarbij de vrouw zich presenteert met ruim vaginaal bloedverlies, een intra-uteriene infectie of een andere complicatie na een medicamenteuze behandeling van een miskraam.

Samenvatting literatuur

Er zijn geen studies gevonden die antwoord geven op de vraag: Dient de follow-up na een medicamenteuze behandeling van een miskraam middels een expectatief beleid of een echoscopisch onderzoek te worden uitgevoerd?

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Dient de follow-up na een medicamenteuze behandeling van een miskraam middels een expectatief beleid of een echoscopisch onderzoek te worden uitgevoerd?

P patiënten die medicamenteus zijn behandeld voor een miskraam;

I echoscopische follow-up;

C zwangerschapstest of expectatief beleid;

O patiënttevredenheid, re-interventies, complicaties.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte patiënttevredenheid en re-interventies voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en complicaties een voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaat.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

De werkgroep definieerde vooraf voor geen van de uitkomstmaten klinische (patiënt) relevante verschillen. We hanteerden daarom, indien van toepassing, de onderstaande grenzen voor klinische relevantie voor dichotome uitkomstmaten en vergeleken de resultaten met deze grenzen: RR < 0,80 of > 1,25) (GRADE recommendation) of Standardized mean difference (SMD=0,2 (klein); SMD=0,5 (matig); SMD=0,8 (groot). De interpretatie van continue uitkomstmaten is sterk context gebonden en hiervoor werden a priori geen grenzen voor klinische relevante benoemd.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (Elsevier) is op 9 januari 2019 met relevante zoektermen gezocht naar studies die expectatief beleid en een echoscopisch onderzoek vergelijken na medicamenteuze behandeling van een miskraam. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 132 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

gepubliceerd in het Nederlands of Engels;
gepubliceerd na 1990;
studiedesign RCT, cohort of SR;
patiënten die medicamenteus zijn behandeld voor een miskraam.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 12 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 12 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 0 studies definitief geselecteerd.

Er zijn geen onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse.

Referenties

Lemmers M, Verschoor MA, Oude Rengerink K, Naaktgeboren C, Opmeer BC, Bossuyt PM, Huirne JA, Janssen CA, Radder C, Klinkert ER, Langenveld J, Catshoek R, Van der Voet L, Siemens F, Geomini P, Van Hooff MH, Van der Ploeg JM, Coppus SF, Ankum WM, Mol BW; MisoREST study group. MisoREST: surgical versus expectant management in women with an incomplete evacuation of the uterus after misoprostol treatment for miscarriage: a randomized controlled trial. Hum Reprod. 2016 Nov;31(11):2421-2427. Epub 2016 Sep 2. PubMed PMID: 27591236.
Baiju N, Acharya G, D'Antonio F, Berg RC. Effectiveness, safety, and acceptability of self-assessment of the outcome of first-trimester medical abortion: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2019 Aug 31. doi: 10.1111/1471-0528.15922. [Epub ahead of print] Review. PubMed PMID: 31471989.
Fernlund A, Jokubkiene L, Sladkevicius P, Valentin L. Misoprostol treatment vs expectant management in women with early non-viable pregnancy and vaginal bleeding: a pragmatic randomized controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018 Jan;51(1):24-32. doi: 10.1002/uog.18940. Epub 2017 Dec 5. PubMed PMID: 29072372.

Evidence tabellen

Exclusietabel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Sotiriadis, 2005	Vergelijkt operatie, medicatie en afwachtend beleid met elkaar. Voldoet niet aan PICO.
Lemmers, 2018	Vergelijkt operatie met afwachtend beleid. Voldoet niet aan PICO.
Fernlund, 2018	Vergelijkt medicamenteuze behandeling met afwachtend beleid. Voldoet niet aan PICO.
Petersen, 2017	Bekijkt de voorspellende waarde van de verandering in βeta-unit human chorionic gonadotropin levels (%ΔβhCG) op behandeluitkomsten. Voldoet niet aan PICO.
Lemmers, 2017a	Vergelijkt operatie met afwachtend beleid. Voldoet niet aan PICO.
Lemmers, 2017b	Vergelijkt operatie met afwachtend beleid. Voldoet niet aan PICO.
Colleselli, 2016	Evaluatie follow-up protocol, vergelijkt groepen met verschillende echo-beelden (wel/geen vruchtzak) Voldoet niet aan PICO.
Al-Ma’ani, 2015	Geen medicamenteuze behandeling. Voldoet niet aan PICO.
Verschoor, 2013	Vergelijkt operatie met afwachtend beleid. Voldoet niet aan PICO.
Dempsey, 2008	Vergelijkt medicamenteuze behandeling met operatie. Voldoet niet aan PICO.
Lavecchia, 2016	Voorspellende waarden van echo’s op operatie en opname emergency department. Voldoet niet aan PICO.
Napolitano, 2014	Zwangerschapsafbreking (medical termination of pregnancy)

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 24-07-2020

Laatst geautoriseerd : 24-07-2020

Geplande herbeoordeling : 01-01-2026

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de NVOG of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De NVOG is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de verschillende richtlijnmodules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Module¹

Regiehouder(s)²

Jaar van autorisatie

Eerst-volgende beoordeling actualiteit richtlijn³

Frequentie van beoordeling op actualiteit⁴

Wie houdt er toezicht op actualiteit⁵

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling⁶

Bijlagen bij module Follow-up na medicamenteuze behandeling

NVOG

2020

2025

1x per 5 jaar

NVOG

Zodra er een studie verschijnt die aan de PICO voldoet kan de richtlijn geüpdatet worden

[1] Naam van de module

2 Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

3 Maximaal na vijf jaar

4 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

5 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

6 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:

Nederlands Genootschap van Abortusartsen
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Patiëntenfederatie Nederland
Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen
Vereniging voor Fertiliteitsartsen
Beroepsvereniging Echoscopisten Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van verschillende relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten die een miskraam hebben doorgemaakt. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

Drs. E. Hink, gynaecoloog, werkzaam in het Radboudumc, Nijmegen, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (voorzitter).
M.M.J. van den Berg MSc., fertiliteitsarts, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Vereniging van Fertiliteitsartsen.
Dr. F.M. van Dunné, gynaecoloog, werkzaam in het Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
Prof. dr. M. Goddijn, hoogleraar Voortplantingsgeneeskunde & gynaecoloog, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
M. Hermus, verloskundige, werkzaam bij Verloskundigen Oosterhout, Oosterhout, Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen. (tot april 2019)
Drs. A. B. Hooker, gynaecoloog, werkzaam in het Zaans Medisch Centrum, Zaandam, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
Dr. S. Kuc, fertiliteitsarts, werkzaam in het St. Antonius Ziekenhuis, Utrecht, Vereniging van Fertiliteitsartsen.
Dr. M. Lemmers, AIOS gynaecologie, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
Dr. R.H.F. van Oppenraaij, gynaecoloog, werkzaam in het Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
A.J.Y. van Sluis, echoscopist, oa. werkzaam bij Rivas Zorggroep, Gorinchem, Beroepsvereniging Echoscopisten Nederland.
K. Spijkers, patiëntvertegenwoordiger, Utrecht, Patiëntenfederatie Nederland.

Meelezer

A. Beuckens, Beleidsmedewerker KNOV, Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen. (vanaf mei 2019)

Met ondersteuning van

A.A. Lamberts MSc., senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
Dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
L.H.M. Niesink-Boerboom MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in de tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Overzicht Belangenverklaringen
Achternaam	Hoofdfunctie	Nevenwerkzaamheden	Persoonlijke financiële belangen	Persoonlijke relaties	Extern gefinancierd onderzoek	Intellectuele belangen en reputatie	Overige belangen	Getekend op	Actie?
van den Berg	Fertiliteitsarts, Amsterdam UMC locatie AMC	ESHRE, Bestuurslid SIG Implantation & Ectopic Pregnancy (onbetaald) Travelgrants t/m juli 2021	geen	geen	geen	geen	geen	18-7-2018	Geen actie nodig
Dunné	Gynaecoloog, Haaglanden Medisch Centrum (HMC) te Den Haag	Lid Werkgroep Otterlo (landelijke richtlijnen commissie Obstetrie) (onbetaald)	geen	geen	geen	geen	geen	9-3-2018	Geen actie nodig.
Goddijn	Hoogleraar Voortplantingsgeneeskunde, gynaecoloog, pijlerhoofd Voortplantingsgeneeskunde, Amsterdam UMC	-Bestuurslid SIG Fertiliteitspreservatie NVOG (vice-voorzitter/ onbetaald) -ESHRE, Exco lid, bestuurswerkzaamheden. (onbetaald) Travelgrants t/m juli 2019. -Voorzitter stichting NNF: beheer Pink Ribbon subsidie, landelijke fertiliteitspreservatie tools/logistiek ontwikkelen. (Onbetaald)	geen	geen	Onderzoeks financiering vanuit ZonMw en KWF/Pink Ribbon. Niet conflicterend met onderwerp richtlijn. Sinds mei 2019 werkzaam bij Locatie VUMC en AMC (Amsterdam UMC). Locatie VUMC ontving research en onderwijs grants van Guerbet, Merck & Ferring, niet conflicterend met onderwerp RL.	geen	geen	5-3-2018	Geen actie nodig.
Hink	Gynacoloog perinatoloog Radboudumc te Nijmegen	geen	geen	geen	geen	geen	geen	19-3-2018	Geen actie nodig
Hooker	Gynaecoloog, Zaans Medisch Centrum (ZMC), te Zaandam. Arts-onderzoeker verbonden aan het VU medisch centrum, te Amsterdam	Docent 2-daagse cursus Zicht op Ziekenhuizen, studiecentrum voor Bedrijf en Overheid. Onderwerp: kwaliteit en veiligheid in de zorg en veranderde positie van de medisch specialist. (betaald). -Consultant bij firma Fziomed (USA), advies bij ontwikkelen middel ter preventie intra-uteriene verklevingen (betaald)	Adviseur firma Fziomed (USA), advies bij ontwikkelen middel ter preventie intra-uteriene verklevingen (betaald). -Tot 2013 lid geweest van advies commissie van Nordic Pharma, leverancier van Hyalobarier® in Nederland (onbetaald). Nu geen relatie met firma.	geen	Was hoofdonderzoeker van de Post Abortion Prevention of Adhesion (PAPA-studie) een gerandomiseerde studie naar preventie van verklevingen na chirurgische behandeling van een miskraam. Vrouwen, na herhaalde chirurgische behandeling werden tussen 2011 en 2015 gerandomiseerd voor chirurgische behandeling met Hyaluronzuur (Hyalobarrier ®) of alleen chirurgische behandeling. Hyaluronzuur werd destijds door de firma Anika Therapeutics, fabrikant van Hyalobarrier ® beschikbaar gesteld	Zie kolom extern gefinancierd onderzoek	geen	12-5-2018	Besloten dat indien er een vraag over dit specifieke onderwerp in het raamwerk wordt opgenomen Angelo Hooker hier geen voortrekker van zal zijn. Verder geen actie nodig
Klapwijk-Hermus	Verloskundigen Oosterhout – eerstelijns verloskundige, eigenaar praktijk	Promotietraject, onderwerp: evaluatie van geboortecentra in Nederland. Afrondend, (onbetaald) -Protocollencommissie Annature Geboortezorg, (vacatiegeld) -Annature commissie Wetenschap en Onderwijs,(vacatiegeld) -Lokale Perinatal Audit, (vacatiegeld)	geen	geen	geen	geen	geen	14-5-2018	Geen actie nodig
Kuc	Fertiliteitsarts , St. Antonius Ziekenhuis, te Nieuwegein	Bestuurslid vereninging van fertiliteitsartsen VVf (onbetaald)	geen	geen	geen	geen	geen	3-5-2018	Geen actie nodig
Lamberts	Adviseur Kennisinstituut	Beleidsmedewerker Kwaliteit NVKG	geen	geen	geen	geen	geen	2014	Geen actie nodig
Lemmers	AIOS Gynaecologie VUMC te Amsterdam	Arts-onderzoeker (onbetaald). Uitvoeren Cochrane review medicamenteuze behandeling miskraam tot 20 weken.	geen	geen	geen	geen	geen	15-3-2018	Geen actie nodig. Extra kennis wegens Cochrane review is een voordeel.
Oppenraaij	Gynaecoloog, Maasstad Ziekenhuis, te Rotterdam	Bestuurslid werkgroep jonge zwangerschap NVOG (onbetaald)	geen	geen	Deelname ahrends studie van Bayer onderzoek naar nieuwe medicatie bij vrouwen met endometriose. Onderzoek is inmiddels gesloten zonder enige inclusie in ons ziekenhuis.	geen	geen	5-5-2018	Geen actie nodig. Onderzoek heeft slechts twee weken in het betreffende ziekenhuis gelopen zonder inclusie. Geen relatie met onderwerp richtlijn.
Sluis	Obstetrisch en Gynaecologisch echoscopiste bij Screeningscentrum Fara te Ede (8u per week) -Obstetrisch en Gynaecologisch echoscopiste in het Beatrix Ziekenhuis te Gorinchem (10u per week) -Praktijkdocente Echoscopie Basis (obst.&gyn) bij Fontys Hogeschool te Eindhoven (gemiddeld 8u per maand) -Mede-eigenaar Echopraktijk EyeBaby te Arnhem (1e lijns-echoscopie/opleiding)- (12u per week)	Bestuurslid BEN, (onbetaald) -Obstetrisch en Gynaecologisch echoscopiste bij Screeningscentrum Esperance te Arnhem tot 01-09-18 (betaald).	geen	geen	geen	geen	geen	1-6-2018	Geen actie nodig
Spijkers	Senior Beleidsadviseur/ projectmanager Patiëntenfederatie Nederland	Voorzitter Stichting Samen voor Duchenne, (onbetaald) -Lid Community Advisory Board Duchenne Muscular Dystrophy, (onbetaald) -Fellow EUPATI (European Patient Academy for Technological Innovation, R&D medicines), (onbetaald)	geen	geen	geen	geen	geen	24-5-2018	Geen actie nodig
Viester	Adviseur Kennisinstituut	geen	geen	geen	geen	geen	geen	2018	Geen actie nodig
Beuckens (meelezer)	Beleidsmedewerker kwaliteit en implementatie KNOV	Coaching/luisterend oor - betaald (minder dan 5 keer per jaar)	geen	geen	geen	geen	geen	2019	Geen actie nodig

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de Patiëntenfederatie Nederland zitting te laten nemen in de werkgroep. Patiëntenverenigingen Freya en VSOP zijn eveneens gevraagd zitting te nemen in de werkgroep, zij gaven echter aan de voorkeur te hebben om alleen bij de invitational conference aanwezig te zijn en input te leveren tijdens de commentaarfase. Er is in samenwerking met de Patiëntenfederatie Nederland op 1 mei 2019 een focusgroep georganiseerd, de resultaten hiervan zijn meegenomen in de richtlijntekst. Een verslag van de bijeenkomst is als aanverwant product opgenomen bij de richtlijn. Er heeft een invitational conference plaatsgevonden aan de start van het traject waar verschillende patiëntenorganisaties voor waren uitgenodigd (Freya, VSOP, Patiëntenfederatie Nederland, Stichting Kind&Ziekenhuis). Een verslag hiervan is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. Tijdens de oriënterende zoekactie werd gezocht op literatuur naar patiëntenperspectief (zie Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VSOP, Freya en de Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

Voor deze richtlijn is waar mogelijk uitgegaan van de NICE-richtlijn ‘Ectopic pregnancy and miscarriage: Diagnosis and initial management in early pregnancy of ectopic pregnancy and miscarriage’ uit 2012. Bruikbare onderdelen zijn van een update voorzien zodat ook recente evidence is meegenomen.

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen tijdens de invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er is op 1 februari 2019 oriënterend gezocht naar literatuur over patiëntenvoorkeuren en patiëntrelevante uitkomstmaten (patiëntenperspectief) in de databases Medline (Ovid) & Embase (Elsevier). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende hoeveelheid studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Matig	er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van Zorg’ en onder het kopje Patiëntenperspectief.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

NICE. Ectopic pregnancy and miscarriage: Diagnosis and initial management in early pregnancy of ectopic pregnancy and miscarriage. 2012. Update in 2019.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Kennisinstituut van Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. 2015

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.