Behandeling van een Miskraam

Beoordeeld: 24-07-2020

Uitgangsvraag

Hoe dient de behandeling van een miskraam eruit te zien?

Verdient een afwachtend beleid of een chirurgische behandeling van een miskraam de voorkeur?
Verdient een afwachtend beleid of een medicamenteuze behandeling van een miskraam de voorkeur?
Verdient een chirurgische behandeling of een medicamenteuze behandeling van een miskraam de voorkeur?

Aanbeveling

Bespreek met de patiënt de verschillende behandelopties voor een miskraam en besluit samen wat de best passende behandeling is (Shared Decision Making).

Bied patiënten met een miskraam expectatief beleid aan en indien gewenst een medicamenteuze behandeling.

Overweeg een chirurgische behandeling bij patiënten:

met een verhoogd bloedingsrisco;
die geen 24/7 toegang hebben tot medische spoedzorg;
met een verdenking op een geïnfecteerde miskraam;
met ruim bloedverlies en hemodynamische instabiliteit
met een traumatische ervaring op het gebied van miskraam, IUVD of fluxus post partum;
die om een andere reden geen expectatief beleid of medicamenteus beleid kunnen of willen ondergaan.

Overwegingen

De onderstaande overwegingen en aanbevelingen gelden voor het overgrote deel van de populatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft.

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Zoals hierboven beschreven zijn er meerdere behandelopties voor een miskraam. Minst invasief zijn expectatief beleid, en medicamenteuze behandeling. Invasiever is de chirurgische behandeling. Hoewel invasief is chirurgische behandeling wel het meest effectief voor de succesvolle behandeling van een miskraam. Toch zijn ook afwachtend beleid en medicamenteuze therapie zeer succesvol. Het succespercentage van deze twee laatst genoemde behandelingen is sterk afhankelijk van de gekozen definitie van succes. Hoe langer men bereid is om af te wachten des te succesvoller deze behandeling zal zijn. Vaak wordt een periode van minimaal twee weken bedoeld vanaf de diagnose (Casikar, 2010). Ook voor medicamenteuze behandeling geldt dat de miskraam vaker compleet zal zijn indien er wordt gekozen voor een langer interval tussen de medicatie en de beoordeling op compleetheid.

In veel studies opgenomen in deze richtlijn werd ‘noodzaak tot (re) interventie’ als uitkomstmaat genomen. Wat de aanleiding gaf tot de interventie was wisselend: medische noodzaak zoals ruim bloedverlies, of de vraag van de patiënt voor alsnog een chirurgische behandeling, of de verdenking op een incomplete miskraam. Het echoscopisch beoordelen van een uterus ten aanzien van de compleetheid van een miskraam is lastig en leidt dan ook geregeld tot het onterecht stellen van de diagnose incomplete miskraam. Dit maakt een directe vergelijking tussen chirurgische behandeling en medicamenteus beleid, of chirurgische behandeling en expectatief beleid lastiger. Het bloedverlies dat bij de medicamenteuze behandeling vaak langer aanhoudt dan bij een chirurgische behandeling is een reden dat patiënten vaker om een interventie vragen. In de vergelijking tussen expectatief beleid en medicamenteus beleid is er een klein voordeel van medicatie. Deze behandeling leidt vaker tot een complete miskraam.

Wat betreft andere secundaire uitkomstmaten waren er nauwelijks verschillen tussen de verschillende behandelmodaliteiten. Chirurgische behandeling leidt minder vaak tot de noodzaak voor bloedtransfusie in vergelijking met afwachtend beleid (0,2% versus 1,7%), voor chirurgische behandeling versus medicamenteuze behandeling werd dit verschil niet gevonden. Voor de overige secundaire uitkomstmaten werden geen verschillen gevonden. Het voorkomen van infecties was niet verschillend, de patiënttevredenheid was vergelijkbaar bij alle behandelmodaliteiten en er werden geen verschillen gevonden in uitkomsten met betrekking tot toekomstige fertiliteit en levend geboren kinderen in de zwangerschappen erna (Hooker, 2014). Het is bekend dat er na een chirurgische behandeling intra-uteriene adhesievorming kan optreden. Dit wordt vaker gezien na meerdere chirurgische behandelingen. De klinische relevantie is veelal niet duidelijk. Een meta-analyse (Hooker, 2014) kon geen relatie met verminderde fertiliteit aantonen, terwijl gelijke zwangerschapsuitkomsten werden gezien na conservatieve, medicamenteuze of instrumentele behandelingen. In de studies geïncludeerd voor deze analyse wordt geen verschil gevonden ten aanzien van fertiliteit na behandeling van een miskraam. In een groot aantal studies is niet gekeken naar toekomstige fertiliteit, en in de studies waar dit wel als uitkomstmaat is gebruikt, wordt hoogstwaarschijnlijk geen verschil gevonden door gebrek aan power bij een relatief lage incidentie.

Er wordt eveneens geen verschil gevonden in aantal levend geboren kinderen bij patiënten die middels expectatief beleid, medicamenteus of middels chirurgische behandeling worden behandeld voor een miskraam. Ook hier is opnieuw erg weinig onderzoek verricht met een follow-up duur lang genoeg om de uitkomst van een volgende zwangerschap te beoordelen. Er is wel uitgebreid observationeel onderzoek waarbij wordt gezien dat bij patiënten met een eerdere chirurgische behandeling vanwege een miskraam de kans op vroeggeboorte < 37 weken in een volgende zwangerschap is verhoogd OR 1,29 (95% BI 1,17 tot 1,42) en de kans op een extreme vroeggeboorte onder de 32 weken significant verhoogd is met een OR van 1.69 (95% BI 1.20; 2.38). (Lemmers, 2016).

Termijn chirurgische behandeling

Een zuigcurettage is mogelijk tot 12 weken en een instrumentele abortus (dilatatie en chirurgische behandeling) tot een zwangerschapsduur van 22 weken. De literatuur geeft aan dat, hoe verder de zwangerschapsduur, chirurgische behandeling middels dilatatie & chirurgische behandeling, toegepast bij beëindiging van de zwangerschap (vooral indien sprake van een re-operatie vanwege een rest), het risico op intra-uteriene adhesies verhoogd is. Het risico op vroeggeboorte is ook verhoogd mogelijk ten gevolge van schade aan de cervix ten gevolge van het chirurgisch ingrijpen (McCarthy, 2013; Gilman Barber, 2014; Hooker, 2014; Hooker, 2016; Hooker, 2017).

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Patiënten horen voorgelicht te worden over de verschillende behandelopties waarbij de eigenschappen van de behandeling en mogelijke voor- en nadelen zullen worden besproken. Uit eerdere studies bleek dat patiënten vaak met verschillende argumenten voorkeur hebben voor een bepaalde behandeling. Veel patiënten zullen een vlotte behandeling willen en het grootste gedeelte van deze populatie heeft een actieve kinderwens. Bij een keuze tot behandeling spelen argumenten een rol als ‘meer natuurlijk/’of dat de behandeling mogelijk is in de eigen omgeving ‘(medicamenteuze behandeling) versus ‘er zo snel mogelijk vanaf willen zijn’ (instrumentele behandeling). De behoefte om afscheid te nemen van een (intacte) foetus kan mee spelen in de voorkeur voor medicamenteuze behandeling. Er is beperkt bewijs dat na een chirurgische behandeling de duur tot een volgende zwangerschap niet korter is in vergelijking met afwachtend beleid of medicamenteuze therapie. Juist bij patiënten met een actieve kinderwens is het daarom van belang om een behandeling te kiezen die zo weinig mogelijk invloed heeft op toekomstige fertiliteit en zwangerschap.

Kosten (middelenbeslag)

Een chirurgische behandeling is kostbaarder dan medicamenteus of afwachtend beleid. De medicatie is goedkoop en dus zal medicamenteuze behandeling nauwelijks in kosten verschillen in vergelijking met afwachtend beleid aangezien de follow-up vergelijkbaar is. Er wordt wisselend gerapporteerd over de extra kosten van de chirurgische behandeling, afhankelijk van het land en de omstandigheden en afhankelijk vanuit welk perspectief de kosten worden bekeken. Ondanks de mogelijk extra bezoeken door patiënten met afwachtend of medicamenteus beleid blijft chirurgische behandeling een duurdere behandeloptie.

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Afhankelijk van de setting waarin de zorg voor een miskraam geleverd wordt kan er vanuit het perspectief van de zorgverlener een voorkeur zijn voor een bepaalde behandeling. Doorgaans is een chirurgische behandeling in een academisch ziekenhuis lastiger te plannen en zal mede om die reden vaker in eerste instantie gekozen worden voor expectatief of medicamenteus beleid. Als er om logistieke redenen een behandeling niet mogelijk is kan een doorverwijzing naar een streekziekenhuis of abortuskliniek verzorgd worden, dit geldt ook voor een medicamenteuze behandeling.

Haalbaarheid en implementatie

In Nederland worden in alle ziekenhuizen alle behandelopties voor de behandeling van een miskraam aan patiënten aangeboden. Patiënten zijn doorgaans tevreden over de behandeling die zij ondergingen. De tevredenheid is groter wanneer patiënten zelf mee beslissen over de behandeling die zij ondergaan. Uit patiëntpreferentie studies blijkt dat patiënten doorgaans een vlotte behandeling willen voor de miskraam, maar tegelijkertijd ook een behandeling wensen die zo min mogelijk invloed heeft op toekomstige fertiliteit en zwangerschap.

Van belang is dat samen met de vrouw wordt gekeken naar een behandeling die op dat moment het beste bij haar past.

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Voor de ontwikkeling van deze richtlijn is de huidige NICE-richtlijn als uitgangspunt genomen, aangevuld met meer uitgangsvragen en een up-to-date literatuur search. De NICE-richtlijn beveelt expectatief beleid als eerstelijns behandeloptie aan voor patiënten met een miskraam. Andere behandelopties moeten worden overwogen indien de patiënt een verhoogd bloedingsrisico heeft, er eerdere traumatische ervaring is op het gebied van miskraam, IUVD of hemorragie post partum of indien er de verdenking is op infectie.

Indien afwachtend beleid geen acceptabele behandeloptie is voor de patiënt dan zou zij medicatie voorgeschreven moeten krijgen. Chirurgische behandelingwordt volgens de NICE-richtlijn niet standaard aangeboden.

De werkgroep is van mening dat expectatief beleid en medicamenteus beleid altijd overwogen horen te worden voor de behandeling van een miskraam. Hoewel chirurgische behandeling de meest effectieve behandeling is voor een miskraam, is deze behandeling in observationeel onderzoek geassocieerd met meer kans complicaties als intra-uteriene adhesies en vroeggeboorte (Lemmers, 2016). Desalniettemin kunnen er indicaties blijven bestaan voor het verrichten van een chirurgische behandeling zoals het niet 24/7 toegang hebben tot medische spoedzorg, en de argumenten zoals ook hierboven beschreven uit de NICE-richtlijn (NICE, 2012 & 2019). Zuigcurettages zijn veelal mogelijk tot een CRL van 12 weken, waar dilatatie en chirurgische behandeling (instrumentele abortus) mogelijk is tot een zwangerschapsduur van 22 weken.

Onderbouwing

Achtergrond

Tot op heden bestaat er in Nederland, behoudens de NHG-standaard Miskraam, geen landelijke richtlijn die de behandeling van een miskraam beschrijft. Er zijn verschillende behandelopties voor een vrouw bij wie een miskraam is vastgesteld: afwachtend beleid, medicamenteuze behandeling of een chirurgische interventie (chirurgische behandeling). In de praktijk wordt er regelmatig gekozen voor een geplande chirurgische behandeling. Voor de patiënt is dit een snelle manier om de miskraam af te ronden. Echter, deze behandeling is duurder en brengt potentieel meer risico’s met zich mee op korte en lange termijn dan de alternatieven. Het beantwoorden van de uitgangsvraag kan ervoor zorgen dat de patiënten de juiste informatie krijgen van de betrokken hulpverlener om zo een weloverwogen beslissing te kunnen nemen.

Conclusies

Uitgangsvraag 1

Verdient een afwachtend beleid of een chirurgische behandeling van een miskraam de voorkeur?

1. Uitkomstmaat ‘Succesvolle behandeling’ (cruciaal)

Redelijk

GRADE

Chirurgische behandeling leidt waarschijnlijk tot meer succesvolle behandelingen vergeleken met afwachtend beleid bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bronnen (Trinder, 2006; Shelley, 2005; De Waard, 2002; Nielsen, 1995; Al- Ma’ani, 2014; Nadarajah, 2014; Kong, 2013; Dangalla, 2012).

2. Uitkomstmaat ‘Complicaties- ernstig bloedverlies’ (cruciaal)

Laag

GRADE

Er is mogelijk geen verschil in ernstig bloedverlies na chirurgische behandeling vergeleken met afwachtend beleid bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bron (Kong, 2013).

3. Uitkomstmaat ‘Complicaties- bloedtransfusie’ (cruciaal)

Redelijk

GRADE

Er is waarschijnlijk een lager risico op bloedtransfusies na chirurgische behandeling vergeleken met afwachtend beleid bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bronnen (Al-Ma’ani, 2014; Nadarajah, 2014; Dangalla, 2012; Trinder, 2006; Shelley, 2005; De Waard, 2002).

4. Uitkomstmaat ‘Complicaties – Infectie na de behandeling’ (cruciaal)

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil te zijn in infecties na een chirurgische behandeling vergeleken met afwachtend beleid bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bronnen (Al-Ma’ani, 2014; Dangalla, 2012; Trinder, 2006; Shelley, 2005; De Waard, 2002; Chipchase, 1997; Nielsen, 1995).

5. Uitkomstmaat ‘Pijn – duur’ (belangrijk)

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of er een verschil is in duur (aantal dagen) van pijn na behandeling na chirurgische behandeling in vergelijking met afwachtend beleid bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bronnen (Al-Ma’ani, 2014; Kong, 2013; Shelley, 2005; de Waard, 2002; Chipchase, 1997; Nielsen, 1995).

6. Uitkomstmaat ‘Pijnbeleving’ (belangrijk)

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of er een verschil is in pijnbeleving na chirurgische behandeling in vergelijking met afwachtend beleid bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bron (Shelley, 2005).

7. Uitkomstmaat ‘Tevredenheid ten aanzien van de behandeling’ (belangrijk)

Laag

GRADE

Er is mogelijk geen verschil in tevredenheid tussen chirurgische behandeling of afwachtend beleid bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bronnen (Nadarajah, 2014; Dangalla, 2012; Chipchase, 1997).

8. Uitkomstmaat ‘Fertiliteit - zwangerschapskans (belangrijk) & Uitkomstmaat 9. Fertiliteit-aantal levendgeborene in een volgende zwangerschap’ (belangrijk)

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk of er verschillen zijn in fertiliteit (zwangerschapskans en aantal levendgeborene in volgende zwangerschappen) tussen chirurgische behandeling in vergelijking met afwachtend beleid bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bronnen (Smith, 2009; Blohm, 1997; Chipchase, 1997).

Uitgangsvraag 2

Verdient een afwachtend beleid of een medicamenteuze behandeling van een miskraam de voorkeur?

1. Uitkomstmaat ‘Succesvolle behandeling’ (cruciaal)

Redelijk

GRADE

Medicamenteuze behandeling leidt waarschijnlijk niet tot klinisch relevant meer succesvolle behandelingen vergeleken met afwachtend beleid bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bronnen (Fernlund, 2018; Kong 2013; Torre, 2012; Trinder, 2006; Shelley, 2005; Ngai, 2001; Nielsen, 1999)

2. Uitkomstmaat ‘Complicaties- ernstig bloedverlies’ (cruciaal)

Laag

GRADE

Er is mogelijk geen verschil in ernstig bloedverlies bij medicamenteuze behandeling vergeleken met afwachtend beleid bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bron (Kong, 2013)

3. Uitkomstmaat’ Complicaties – bloedtransfusies’ (cruciaal)

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil te zijn in bloedtransfusies bij medicamenteuze behandeling vergeleken met afwachtend beleid bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bronnen (Fernlund, 2018; Ngai, 2001; Shelley, 2005; Trinder, 2006; Torre, 2012)

4. Uitkomstmaat ‘Complicaties – infecties na de behandeling’ (cruciaal)

Redelijk

GRADE

Er is waarschijnlijk geen verschil in risico op infecties bij medicamenteuze behandeling vergeleken met afwachtend beleid bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bronnen (Kong, 2013; Trinder, 2006; Shelley, 2005; Ngai, 2001; Nielsen, 1999)

5. Uitkomstmaat ‘Pijn – duur’ (belangrijk)

Laag

GRADE

Er is mogelijk geen verschil in duur van de pijn bij medicamenteuze behandeling vergeleken met afwachtend beleid bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bronnen (Fernlund, 2018; Kong, 2013; Shelley, 2005).

6. Uitkomstmaat ‘Pijnbeleving’ (belangrijk)

Laag

GRADE

Er is mogelijk geen verschil in pijnbeleving tussen medicamenteuze behandeling en afwachtend beleid bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bronnen (Fernlund, 2018; Shelley, 2005; Nielsen, 1999)

7. Uitkomstmaat ‘Tevredenheid’ (belangrijk)

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk of er een verschil is in tevredenheid ten aanzien van medicamenteuze behandeling ten opzichte van afwachtend beleid bij patiënten met een gediagnosticeerde miskraam.

Bronnen (Kong, 2013; Nielsen, 1999)

8. Uitkomstmaat ‘Fertiliteit - aantal levendgeborene uit een volgende zwangerschap’ (belangrijk)

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk of er een verschil is in ‘fertiliteit – aantal levendgeborene’ tussen medicamenteuze behandeling of afwachtend beleid bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bronnen (Smith, 2009)

Uitgangsvraag 3

Verdient een chirurgische behandeling of een medicamenteuze behandeling van een miskraam de voorkeur?

1. Uitkomstmaat ‘Succesvolle behandeling’ (cruciaal)

Hoog

GRADE

Chirurgische behandeling leidt tot meer succesvolle behandelingen (gedefinieerd als geen noodzaak voor ongeplande interventies) vergeleken met medicamenteus beleid bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bronnen: (Chigbu, 2012; Chung, 1999; Dabash, 2010; Dao, 2007; de Jonge, 1995; Demetroulis, 2001; Egarter, 1995; Fang, 2009; Graziosi, 2004; Montesinos, 2011; Moodliar, 2005; Muffley, 2002; Niinimaki, 2006; Patua, 2013; Sahin, 2001; Shaheen, 2017; Shelley, 2005; Shuaib, 2013; Shwekerela, 2007; Taylor, 2011; Trinder, 2006; Zhang, 2005)

2. Uitkomstmaat ‘Complicaties – ernstig bloedverlies’ (cruciaal)

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil in ernstig bloedverlies bij medicamenteuze behandeling vergeleken met chirurgische behandeling bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bronnen: (Kong, 2013; Patua, 2013)

3. Uitkomstmaat ‘Complicaties – bloedtransfusie’ (cruciaal)

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil in bloedtransfusies bij medicamenteuze behandeling vergeleken met chirurgische behandeling bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bronnen: (Dabash, 2010; Davis, 2007; de Jonge, 1995; Demetroulis, 2001; Graziosi, 2004; Muffley, 2002; Shelley, 2005; Shuaib, 2013; Trinder, 2006)

4. Uitkomstmaat ‘Complicaties – infecties na behandeling’ (cruciaal)

Laag

GRADE

Er is mogelijk geen verschil in infecties tussen medicamenteuze of chirurgische behandeling bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bronnen: (Chung, 1999; Kong, 2013; Moodliar, 2005; Sahin, 2001; Shelley, 2005; Shuaib, 2013; Shwekerela, 2007; Trinder, 2006; Zhang, 2005)

5. Uitkomstmaat ‘Pijn – duur’ (belangrijk)

Laag

GRADE

Er is mogelijk geen verschil in pijnduur tussen medicamenteuze of chirurgische behandeling bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bronnen: (Chung, 1999; Dao, 2007; Demetroulis, 2001; Dabash, 2010; Kong, 2013; Montesinos, 2011; Shelley, 2005; Taylor, 2011)

6. Uitkomstmaat ‘Pijnbeleving’ (belangrijk)

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of er een verschil is in pijnbeleving tussen medicamenteuze of chirurgische behandeling bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bronnen: (Chigbu, 2012; Das, 2012; Dao, 2007; Fang, 2009; Graziosi, 2004; Moodliar, 2005; Patua, 2013; Shelley, 2005; Shwekerala, 2007; Zhang, 2005)

7. Uitkomstmaat ‘Tevredenheid’ (belangrijk)

Laag

GRADE

Er is mogelijk geen verschil in patiënttevredenheid tussen medicamenteuze of chirurgische behandeling bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bronnen: (Chigbu, 2012; Dabash, 2010; Dao, 2007; Demetroulis, 2001; Fang, 2009; Montesinos, 2011; Niinimaki, 2006; Sahin, 2001; Shuaib, 2013; Shwekerela, 2007; Taylor, 2011)

8. Uitkomstmaat ‘Fertiliteit – aantal levendgeborene uit een volgende zwangerschap’ (belangrijk)

Laag

GRADE

Er is mogelijk geen verschil in ‘fertiliteit – aantal levendgeborene’ tussen medicamenteuze of chirurgische behandeling bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam.

Bronnen: (Smith, 2009; Tam, 2005, Graziosi, 2004)

Samenvatting literatuur

Uitgangsvraag 1

Verdient een afwachtend beleid of een chirurgische behandeling van een miskraam de voorkeur?

Beschrijving studies

In totaal werden elf studies geïncludeerd die chirurgische behandeling vergeleken met afwachtend beleid, zeven studies die eerder waren geïncludeerd in de NICE-richtlijn (2012) (Smith, 2009; Trinder, 2006; Shelley, 2005; De Waard, 2002; Chipchase, 1997, Nielsen, 1995; Blohm, 1997) en vier studies gepubliceerd na de search van de NICE-richtlijn (Al Ma’ani, 2014; Nadarajah, 2014; Kong, 2013; Dangalla, 2012).

De studie van Al-Ma’ani (2014) is een RCT waarin patiënten werden geïncludeerd met incomplete miskraam en niet-vitale zwangerschap (n=234). Succesvolle behandeling na expectatief beleid was gedefinieerd als spontane complete evacuatie van de uterus binnen 4 weken na inclusie. Succesvolle behandeling na chirurgische ingreep was gedefinieerd als het niet herhalen van chirurgische behandeling binnen 4 weken.

De studie van Nadarajah (2014) is een RCT waarin patiënten werden geïncludeerd met incomplete miskraam en niet-vitale zwangerschap volgens de RCO-richtlijn (n=360). Succesvolle behandeling was gedefinieerd als complete evacuatie van de uterus zonder enige complicaties binnen 6 weken.

De studie van Kong (2013) is een RCT waarin patiënten werden geïncludeerd met incomplete miskraam en niet-vitale zwangerschap (n=180). Patiënten werden gerandomiseerd naar medicamenteuze behandeling, chirurgische behandeling of afwachtend beleid.

De studie van Dangalla (2012) is een RCT waarin patiënten met een ongecompliceerde incomplete miskraam (miskraamrest 15 tot 50mm) werden geïncludeerd (n=160) en chirurgische behandeling werd vergeleken met afwachtend beleid. De uitkomstmaat succesvolle behandeling werd gerapporteerd op 1, 2, en 4 weken na behandeling en was gedefinieerd als complete miskraam na een bepaalde periode.

Resultaten

1. Uitkomstmaat ‘Succesvolle behandeling (complete evacuatie van zwangerschapsrest)’ (cruciaal)

In drie studies werd de uitkomstmaat gedefinieerd als ‘noodzaak voor ongeplande chirurgische interventie’ gerapporteerd (Nielsen, 1995; Shelley, 2005; Trinder, 2006). De Waard (2002) rapporteerde succesvolle behandeling na 6 weken. In de groep afwachtend beleid was succesvolle behandeling gedefinieerd als spontane miskraam binnen 6 weken en in de groep chirurgische behandeling indien er geen vervolgbehandeling (herhaalde chirurgische behandeling) nodig was. Al-Ma’ani (2014) definieerde succesvolle behandeling na expectatief beleid als spontane complete evacuatie van de uterus binnen 4 weken na inclusie. Succesvolle behandeling na chirurgische ingreep was gedefinieerd als het niet herhalen van chirurgische behandeling binnen 4 weken. Nadarajah (2014) definieerde succesvolle behandeling als complete evacuatie van de uterus zonder enige complicaties binnen 6 weken. Kong (2013) en Dangalla (2012) definieerden succesvolle behandeling als complete miskraam na 4 weken.

Het gepoolde effect laat zien dat in de interventiegroep het percentage succesvolle behandelingen 95% (913/961) was en in de controlegroep was het percentage succesvolle behandelingen 72,8% (727/998) (figuur 1). Dit leidde tot een risk ratio van 1,27 (95% BI 1,01 tot 1,61, p=0.04) met een random effect model en met een hoge heterogeniteit (I²=98%). Dit houdt in dat het percentage succesvolle behandelingen klinisch relevant hoger is in de groep die chirurgisch behandeld is.

Figuur 1. Uitkomstmaat succesvolle behandeling vergelijking chirurgisch versus afwachtend beleid.

Z: p-waarde van het gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I²: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de uitkomstmaat ‘succesvolle behandeling’ is met een niveau verlaagd gezien het overschrijden van de grens van klinische relevantie (imprecisie). Het niveau van bewijskracht wordt gegradeerd als ‘redelijk’.

2. Uitkomstmaat ‘Complicaties – ernstig bloedverlies’ (cruciaal)

Kong (2013) rapporteerde de uitkomstmaat ‘ernstig bloedverlies’. In de groep chirurgisch behandeld werd bij één patiënt ernstig bloedverlies gerapporteerd (1/60) en geen ernstig bloedverlies in de groep afwachtend beleid (0/60).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ernstig bloedverlies is met twee niveaus verlaagd gezien het zeer beperkt aantal patiënten (slechts een studie). Het niveau van bewijskracht wordt gegradeerd als ‘laag’.

3. Uitkomstmaat Complicaties -Bloedtransfusie (cruciaal)

De uitkomstmaat bloedtransfusies werd in zes studies gerapporteerd (Al-Ma’ani, 2014; Nadarajah, 2014; Dangalla, 2012; Trinder, 2006; Shelley, 2005; De Waard, 2002).

Figuur 2. Uitkomstmaat bloedtransfusie vergelijking chirurgisch versus afwachtend beleid.

Z: p-waarde van het gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

Het gepoolde effect laat zien dat in de interventiegroep het percentage bloedtransfusies 0,2% (2/852) was en in de controlegroep was het percentage bloedtransfusies 1,7% (14/845) (figuur 2). Dit leidde tot een risk ratio van 0,27 (95% BI 0,08 tot 0,91, p=0,03) met een random effect model en met een lage heterogeniteit (I2=0%). Dit houdt in dat er klinisch relevant minder bloedtransfusies zijn in de groep chirurgisch behandeld vergeleken met de groep afwachtend beleid.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘bloedtransfusie’ is met een niveau verlaagd gezien het overschrijden van de grens van klinische relevantie (imprecisie). Het niveau van bewijskracht wordt gegradeerd als ‘redelijk’.

4. Uitkomstmaat Complicaties- Infectie na de behandeling (cruciaal)

De uitkomstmaat infectie werd in zeven studies gerapporteerd (Al-Ma’ani, 2014; Dangalla, 2012; Trinder, 2006; Shelley, 2005; De Waard, 2002; Chipchase, 1997; Nielsen, 1995).

Figuur 3. Uitkomstmaat infectie na de behandeling vergelijking chirurgisch versus afwachtend beleid. Z: p-waarde van het gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval.

Het gepoolde effect laat zien dat in de interventiegroep het percentage infecties 3,5% (26/745) was en in de controlegroep was het percentage infecties 2,4% (19/788) (figuur 3). Dit leidde tot een risk ratio van 1,53 (95% BI 0,85 tot 2,75, p=0,16) met een random effect model en met een lage heterogeniteit (I2=0%).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘infectie na de behandeling’ is met twee niveaus verlaagd gezien het overschrijden van de grens van klinische relevantie en de grens van geen effect (imprecisie) en is ‘laag’.

5. Uitkomstmaat Pijn – duur (belangrijk)

Duur van de pijn werd in zes studies gerapporteerd (Al-Ma’ani, 2014; Kong, 2013; Shelley, 2005; de Waard, 2002; Chipchase, 1997; Nielsen, 1995).

Al-Ma’ani (2014) rapporteerde een significant kortere duur in de groep chirurgisch behandeld (gemiddelde 5,5 dagen (sd 1,7)) vergeleken met de groep afwachtend beleid (gemiddelde 8,1 dagen (sd 2,7), p= 0,0001).

Kong (2013) rapporteerde een gemiddelde duur in de groep chirurgisch behandeld (van 4,91 dagen (sd 4,20) vergeleken met een gemiddelde van 4,12 dagen (sd 4,28) in de groep afwachtend beleid. Dit was niet verschillend tussen beide groepen.

Nielsen (1995) rapporteerde geen significant verschil tussen de groepen met een gemiddelde van 1,92 dagen (sd 1,47) in de groep afwachtend beleid (n=103) ten opzichte van 1,69 dagen (sd 1,46) in de groep chirurgisch behandeld (n= 52)

Shelley (2005) rapporteerde een langere pijnduur in de groep die chirurgisch werd behandeld. In de groep afwachtend beleid (n=15) was de mediaan 3,0 (range 0,0 tot 11,0) en in de groep chirurgisch behandeld (n=12) was de mediaan 2,0 (range 0,2 tot 12,0)

De Waard (2002) rapporteerde geen significant verschil in aantal dagen pijn tussen de groepen. In de groep afwachtend beleid (n=64) was de mediaan 14 (IQR 7 tot 24) en in de groep chirurgisch behandeld (n=58) was de mediaan 11 (IQR 6 tot 26).

Chipchase (1997) rapporteerde geen verschil in aantal dagen pijn tussen de groepen. In de groep afwachtend beleid (n=19) was de mediaan 0 (range 0 tot 5) en in de groep chirurgisch behandeld (n=16) was de mediaan 0 (range 0 tot 2).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘pijn – duur’ is met drie niveaus verlaagd gezien de beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, geen blindering) en de tegenstrijdige resultaten (inconsistentie) naar ‘zeer laag’.

6. Uitkomstmaat Pijnbeleving (belangrijk)

Eén studie (Shelley, 2005) rapporteerde de uitkomstmaat pijnintensiteit. Shelley (2005) rapporteerde in de groep afwachtend beleid (n=15) een mediaan van 3 (range 1 tot 7) en in de groep chirurgisch behandeld (n=12) een mediaan van 3 (range 1 tot 10).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de uitkomstmaat ‘pijnbeleving‘ is met drie niveaus verlaagd gezien de beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, blindering) en zeer beperkt aantal patiënten (imprecisie, n=27, slechts één studie) naar ‘zeer laag’.

7. Uitkomstmaat Tevredenheid (belangrijk)

Drie studies rapporteerden tevredenheid ten aanzien van de behandeling (Chipchase, 1997; Dangalla, 2012; Nadarajah, 2014).

Chipchase (1997) rapporteerde tevredenheid in de groep afwachtend beleid bij 100% van de patiënten (19/19) en in de groep chirurgisch behandeld 87,5% van de patiënten (14/16) (RR 1,14, 95%BI 0,95 tot 1,38). In deze studie werd niet beschreven hoe tevredenheid werd gemeten.

Dangalla (2012) rapporteerde zowel in de groep afwachtend beleid (78/80) als in de groep chirurgisch behandeld (78/80) 97,5% van de patiënten als tevreden, in deze studie werd niet beschreven hoe tevredenheid werd gemeten.

Nadarajah (2014) rapporteerde tevredenheid gemeten op een schaal van 1 tot 10. Er was geen verschil in tevredenheid ten aanzien van de behandeling tussen de groep afwachtend beleid en de groep chirurgisch behandeld (7,57 in beide groepen, n=180).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de uitkomstmaat ‘tevredenheid’ is met twee niveaus verlaagd vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (risico op bias, geen blindering) en het beperkt aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van bewijskracht wordt gegradeerd als ‘laag’.

8. Uitkomstmaat Fertiliteit – (spontane) zwangerschapskans (belangrijk)

Twee studies rapporteerden het aantal spontane zwangerschappen (Blohm, 1997; Chipchase, 1997).

Blohm (1997) rapporteerde cumulatieve conceptie na 6 maanden in de groep afwachtend beleid was 0,7 ten opzichte van 0,6 in de groep chirurgische behandeling (schattingen op basis van een grafiek; data niet gerapporteerd in de tekst). Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de groepen (geen p waarden gerapporteerd) .

Chipchase (1997) rapporteerde de uitkomstmaat conceptie als aantal zwangerschappen/aantal met een zwangerschapswens (%). In de groep afwachtend beleid was dit 9/12 (75%) en in de groep chirurgische behandeld 6/9 (66,7%) (RR=1,13, 95%BI van 0,64 tot 1,98)

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘(spontane) zwangerschapskans’ is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en het zeer beperkt aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht wordt gegradeerd als ‘zeer laag’.

9. Uitkomstmaat Fertiliteit-aantal levendgeborene in een volgende zwangerschap (belangrijk)

Smith (2009) rapporteerde geen verschil in het aantal levendgeborene in een volgende zwangerschap (lange termijn follow-up van de MIST trial, Trinder, 2006). In de groep chirurgisch behandeld was dit 81,7% (192/235) en in de groep afwachtend beleid was dit 79,0% (177/224) (RR 0,99, 95%BI 0,91 tot 1,07).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘fertiliteit- aantal levendgeborene in een volgende zwangerschap’ is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet en het beperkt aantal patiënten (imprecisie, slechts één studie). Het niveau van de bewijskracht wordt gegradeerd als ‘zeer laag’.

Uitgangsvraag 2

Verdient een afwachtend beleid of een medicamenteuze behandeling van een miskraam de voorkeur?

Beschrijving studies

In totaal zijn zeven studies geïncludeerd die medicamenteuze behandeling vergeleken met afwachtend beleid, waarvan vier studies eerder beschreven in de NICE-richtlijn van 2012 (Trinder, 2006; Shelley, 2005; Nielsen, 1999; Ngai, 2001) en drie studies uit de aanvullende literatuursearch (Fernlund, 2018; Kong 2013; Torre, 2012).

Vier studies vergeleken behandeling met misoprostol (MISO) met afwachtend beleid (Fernlund, 2018; Kong 2013; Shelley, 2005; Ngai, 2001) en drie studies vergeleken de combinatie van misoprostol met mifepriston (MIFE+MISO) met afwachtend beleid (Torre, 2012; Trinder, 2006; Nielsen, 1999).

De studie van Kong (2013) is hierboven beschreven (2a). De studie van Fernlund (2018) is een RCT waarin patiënten met een niet-vitale zwangerschap (n=94) werden geïncludeerd en behandeld met afwachtend beleid of vaginale misoprostol (vaginaal). De studie van Torre (2012) is een RCT waarin patiënten werden geïncludeerd met een incomplete miskraam of niet-vitale zwangerschap <14 weken (n=182) en behandeld met mifepriston en misoprostol (vaginaal) of afwachtend beleid gedurende één week.

Resultaten

1. Uitkomstmaat ‘Succesvolle behandeling’ (cruciaal)

De uitkomstmaat succesvolle behandeling bij patiënten die medicamenteus of afwachtend werden behandeld, is apart gerapporteerd voor behandeling met misoprostol of een combinatie van misoprostol en mifepriston.

Fernlund (2018) rapporteerde de uitkomstmaat succesvolle behandeling als ‘complete evacuatie zonder noodzaak tot chirurgische interventie ’ (binnen 10, 17 ,25 en 31 dagen). Binnen 31 dagen in de groep MISO 81/94 (86,2%) en in de groep afwachtend beleid 55/90 (61,1%) (verschil 25,1 (11,6 tot 37,5). Kong (2013) rapporteerde ‘noodzaak voor ongeplande chirurgische interventie’. In de groep medicamenteus behandeld 42/60 (70%) en in de groep afwachtend beleid 46/60 (79,3%). Shelley (2005) rapporteerde ‘noodzaak voor ongeplande chirurgische interventie’ in de groep afwachtend beleid 3/15 (20%) en in de groep MISO 2/10 (20%). Succesvolle uitkomst in de groep afwachtend beleid is 12/15 en in de groep MISO 8/10. Ngai (2001) rapporteerde succesvolle behandeling gedefinieerd als ‘geen chirurgische interventie tot de tijd tot volgende menstruatie’. In de groep medicamenteus behandeld 25/30 (83,3%) en in de groep afwachtend beleid 14/29 (48,3%), p<0.05.

Torre (2012) rapporteerde het aantal chirurgische interventies in beide groepen. In de groep medicamenteus behandeld 17/89 (19,1%) en in de groep afwachtend beleid 37/85 (43,5%) (p= 0,001). De percentages patiënten die geen tweede interventie ondergingen verschilden significant in de groep medicamenteus behandeld 72/89 (81%) en in de groep afwachtend beleid 48/85 (56%). Trinder (2006) rapporteerde ‘noodzaak voor ongeplande chirurgische interventie’ (chirurgische behandeling binnen 8 weken). In de groep afwachtend beleid 177/398 (44%) en in de groep medicamenteuze behandeling 142/398 (35,6%). Succesvolle behandeling in de groep medicamenteus behandeld 256/398 (64%) en in de groep afwachtend beleid 221/398 (56%). Nielsen (1999) rapporteerde het aantal patiënten met een ‘leeg cavum’ binnen vijf dagen na inclusie. In de groep MISO 49/60 (82%) en de groep afwachtend beleid 47/62 (76%) (OR= 1,41, 95%BI: 0,59 tot 3,41).

Figuur 4. Uitkomstmaat succesvolle behandeling vergelijking medicamenteus versus afwachtend beleid.

Z: p-waarde van het gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

Het gepoolde effect laat zien dat in de groep medicamenteus behandeld het percentage succesvolle behandelingen 72% (533/741) was en in de groep afwachtend beleid was het percentage succesvolle behandelingen 60% (443/739) (figuur 4). Dit leidde tot een risk ratio van 1,20 [95% BI 1,05 tot 1,38, p=0,008] met een random effect model en met een hoge heterogeniteit (I2=65%). Hetgeen inhoudt dat het percentage succesvolle behandelingen niet klinisch relevant hoger is in de groep medicamenteus behandeld dan in de expectatieve groep.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de uitkomstmaat ‘succesvolle behandeling’ met een niveau verlaagd vanwege tegenstrijdige resultaten (heterogeniteit) en is ‘redelijk’.

2. Uitkomstmaat ‘Complicaties – ernstig bloedverlies’ (cruciaal)

Kong (2013) rapporteerde in beide groepen geen gevallen van ernstig bloedverlies (gedefinieerd als de saturatie van meer dan een dik maandverband per uur voor meer dan 2 uur achtereen of meer dan 1 dik maandverband per 30 min gedurende 1 uur).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de uitkomstmaat ‘complicaties - ernstig bloedverlies’ is met twee niveaus verlaagd gezien het beperkt aantal patiënten (imprecisie, n=88, slechts een studie) naar ‘laag’.

3. Uitkomstmaat ‘Complicaties – bloedtransfusie’ (cruciaal)

Vijf studies rapporteerden de uitkomstmaat bloedtransfusies (Fernlund, 2018; Ngai, 2001; Shelley, 2005; Trinder, 2006; Torre, 2012)

Figuur 5. Uitkomstmaat bloedtransfusies vergelijking medicamenteus versus afwachtend beleid.

Z: p-waarde van het gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

Het gepoolde effect laat zien dat in de groep die medicamenteus behandeld werd het percentage bloedtransfusies 0,8% (5/627) was en in de groep afwachtend beleid was het percentage bloedtransfusies 1,3% (8/621) (figuur 5). Dit leidde tot een risk ratio van 0,62 [95% BI 0,20 tot 1,90, p=0,40] met een random effect model en met een lage heterogeniteit (I²=0%).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de uitkomstmaat ‘complicaties - bloedtransfusie’ is met twee niveaus verlaagd gezien het overschrijden van de grens van klinische relevantie en is ‘laag’.

4. Uitkomstmaat ‘Complicaties – infecties na de behandeling’ (cruciaal)

Vijf studies rapporteerden de uitkomstmaat infecties na de behandeling (Kong, 2013; Trinder, 2006; Shelley, 2005; Ngai, 2001; Nielsen, 1999)

Figuur 6. Uitkomstmaat infecties vergelijking medicamenteus versus afwachtend beleid.

Z: p-waarde van het gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

Het gepoolde effect laat zien dat in de groep medicamenteus behandeld het percentage infecties 2,1% (12/559) was en in de groep afwachtend beleid was het percentage infecties 2,3% (13/565) (figuur 6). Dit leidde tot een risk ratio van 0,91 [95% BI 0,40 tot 2,11, p=0,83] met een random effect model en met een lage heterogeniteit (I²=3%). Dit houdt in dat het percentage infecties niet klinisch relevant verschilt tussen de groepen.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de uitkomstmaat ‘complicaties – infecties na de behandeling‘ is met een niveau verlaagd gezien het brede betrouwbaarheidsinterval (imprecisie) en is ‘redelijk’.

5. Uitkomstmaat ‘Pijn – duur’ (belangrijk)

Drie studies rapporteerden de uitkomstmaat pijn duur (Fernlund, 2018; Kong, 2013; Shelley, 2005). Fernlund (2018) rapporteerde het aantal dagen ernstige pijn. Er was geen verschil in aantal dagen pijn tussen de groepen. In de groep medicamenteus behandeld was het aantal dagen 1,3 (sd 1,6) en in de groep afwachtend beleid was het aantal dagen 1,3 (sd 1,5) (verschil 0,02 95%BI van -0,5 tot 0,5).

Kong (2013) rapporteerde een gemiddelde duur in de groep medicamenteus behandeld van 5,4 dagen (sd 3,95) vergeleken met een gemiddelde van 4,1 dagen (sd 4,28) in de groep afwachtend beleid (verschil 1,3 95%BI -0,17 tot 0,77).

Shelley (2005) rapporteerde geen verschil in pijnduur tussen de groepen. In de groep afwachtend beleid (n=15) was de mediaan 3,0 (range 0,0 tot 11,0) en in de groep medicamenteus behandeld (n=11) was de mediaan 3,0 (range 0,2 tot 16,0).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘pijn – duur’ is met twee niveaus verlaagd gezien de beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, geen blindering) en het geringe aantal patiënten (imprecisie) naar ‘laag’.

6. Uitkomstmaat ‘Pijnbeleving’ (belangrijk)

Drie studies rapporteerden de uitkomstmaat pijnintensiteit (Fernlund, 2018; Shelley, 2005; Nielsen, 1999).

Fernlund (2018) rapporteerde het aantal patiënten met ernstige pijn (geen definitie van ernstig in de studie beschreven) in de groep medicamenteus behandeld was dit 64/91 (70,3%) en in de groep afwachtend beleid 47/77 (61,0%). Er was geen statistisch significant verschil tussen de groepen (gemiddeld verschil 9,3, 95%BI van −5,8 tot 24,2).

Shelley (2005) rapporteerde pijnintensiteit met behulp van een aangepaste versie van de Brief Pain Inventory (BPI). De mediaan in de groep medicamenteus behandeld (n=11) was 3 (range 1 tot 8) en in de groep afwachtende beleid (n=15) was de mediaan 3 (range 1 tot 7). Nielsen (1999) rapporteerde pijnintensiteit meteen VAS score (0-100). De groep medicamenteus behandeld (n=60) had een gemiddelde pijnscore van 66,1 (sd 26,3) de groep afwachtend beleid (n=62) had een gemiddelde pijnscore van 62,0 (sd 30,1). Er was geen significant verschil tussen de groepen (gemiddeld verschil -4,10, 95%BI -12,97 tot 4.77).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘pijnbeleving’ is met twee niveaus verlaagd gezien de beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, geen blindering) en het geringe aantal patiënten (imprecisie) naar ‘laag’.

7. Uitkomstmaat ‘Tevredenheid’ (belangrijk)

Twee studies rapporteerden de uitkomstmaat tevredenheid (Kong, 2013; Nielsen, 1999).

Kong (2013) rapporteerde de CSQ8-score. Tevredenheid was lager in de groep medicamenteus behandeld (3,17, sd 0,67, n=60) ten opzichte van de groep afwachtend beleid (3,41, sd 0,50, n=60, p < 0,05).

Nielsen (1999) rapporteerde gemiddelde tevredenheid in de groep afwachtend beleid (25,2 sd 25,6, n = 62) en in de groep medicamenteuze behandeling (28,6, sd 24,8, n = 60). Er was geen significant verschil tussen de groepen (gemiddeld verschil 3,40, 95%BI -11.32 tot 4,52, p= 0,174).

De bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘tevredenheid’ is met drie niveaus verlaagd gezien de beperkingen in onderzoeksopzet (risk of bias, geen blindering) het geringe aantal patiënten (imprecisie) en tegenstrijdige resultaten (inconsistentie) naar ‘zeer laag’

8. Uitkomstmaat ‘Fertiliteit – aantal levendgeborene uit een volgende zwangerschap’ (belangrijk)

Smith (2009) rapporteerde geen verschil in het aantal levendgeborene uit een volgende zwangerschap (lange termijn follow-up van de MIST trial, Trinder, 2006). In de groep medicamenteus behandeld was dit 78,7% (181/230) en in de groep afwachtend beleid was dit 79,0% (177/224) (RR 0,99, 95%BI 0,91 tot 1,10).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘fertiliteit - aantal levendgeborene in een volgende zwangerschap’ is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet en het beperkt aantal patiënten (imprecisie, slechts één studie). Het niveau van de bewijskracht wordt gegradeerd als ‘zeer laag’.

Uitgangsvraag 3

Verdient een chirurgische behandeling of een medicamenteuze behandeling van een miskraam de voorkeur?

Beschrijving studies

In de literatuursamenvatting zijn 24 studies opgenomen die eerder zijn beschreven in de NICE-richtlijn uit 2012 (Chung, 1999; Dabash, 2010; Dao, 2007; Davis, 2007; de Jonge, 1995; Demetroulis, 2001; Egarter, 1995; Fang, 2009; Graziosi, 2004; Graziosi, 2005a; Graziosi, 2005b; Lee, 2001; Montesinos, 2011; Moodliar, 2005; Muffley, 2002; Niinimaki, 2006; Sahin, 2001; Shelley, 2005; Shwekerela, 2007; Smith, 2009; Tam, 2005; Taylor, 2011; Trinder, 2006; Zhang, 2005) en 6 studies uit de geactualiseerde literatuurzoekactie (Shaheen, 2017; Das, 2014; Kong, 2013; Patua, 2013; Shuaib, 2013; Chigbu, 2012). De studie van Kong (2013) is hierboven beschreven (1).

De studie van Shaheen (2017) is een RCT waarin patiënten met een niet-vitale zwangerschap <12 weken (n=120) werden geïncludeerd en chirurgische behandeling werd vergeleken met misoprostol (vaginaal).

De studie van Das (2014) is een RCT waarin patiënten met een incomplete miskraam <12 weken (n=222) werden geïncludeerd en chirurgische behandeling werd vergeleken met behandeling met misoprostol.

De studie van Patua (2013) is een RCT waarin patiënten met een incomplete miskraam (n=100) werden geïncludeerd en chirurgische behandeling werd vergeleken met behandeling met misoprostol (vaginaal).

De studie van Shuaib (2013) is een RCT waarin patiënten met een niet-vitale zwangerschap werden geïncludeerd en waarin chirurgische behandeling werd vergeleken met behandeling met misoprostol (vaginaal).

De studie van Chigbu (2012) is een RCT waarin patiënten werden geïncludeerd met een incomplete miskraam (n=320) en waarin chirurgische behandeling werd vergeleken met behandeling met misoprostol (oraal).

Resultaten

1. Uitkomstmaat ‘Succesvolle behandeling’ (cruciaal)

In de NICE-richtlijn uit 2012 werd de uitkomstmaat gedefinieerd als ‘noodzaak voor ongeplande chirurgische interventie’ gerapporteerd. Dit betrof een chirurgische behandeling (waaronder re-interventie) als gevolg van niet succesvolle initiële behandeling, spoedchirurgie voorafgaand aan toegewezen behandeling, chirurgische behandeling op verzoek van de vrouw of behandeling als gevolg van een complicatie van de initiële behandeling. De meta-analyse van 18 studies eerder beschreven in de NICE-richtlijn (NICE, 2012) (Chung, 1999; Dabash, 2010; Dao, 2007; de Jonge, 1995; Demetroulis, 2001; Egarter, 1995; Fang, 2009; Graziosi, 2004; Montesinos, 2011; Moodliar, 2005; Muffley, 2002; Niinimaki, 2006; Sahin, 2001; Shelley, 2005; Shwekerela, 2007; Taylor, 2011; Trinder, 2006; Zhang, 2005) werd aangevuld met vier studies (Shaheen, 2017; Patua, 2013; Chigbu, 2012; Shuaib, 2013).

Patua (2013) rapporteerde ‘miskraamrest / noodzaak tot (herhaalde) zuigcurettage’. Chigbu (2012) definieerde succesvolle behandeling als ‘niet leidend tot een secundaire chirurgische behandeling’. Shuaib (2013) rapporteerde succesvolle behandeling als ‘complete evacuatie zonder de noodzaak om chirurgisch te behandelen en bevestigd middels echoscopie’. In de groep medicamenteus behandeld was het percentage succesvolle behandeling 80,7% (42/52) en in de groep chirurgisch behandeld was dit 100% (55/55). In tien casus in de groep medicamenteus behandeld (10/52) volgde chirurgische behandeling.

Figuur 7. Uitkomstmaat succesvolle behandeling- ongeplande interventie vergelijking medicamenteus versus chirurgisch.

Z: p-waarde van het gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval.

Das (2012) rapporteerde succesvolle behandeling gedefinieerd als ‘complete evacuatie’ na 7 dagen. In de groep medicamenteus behandeld was dit 97,3% (108/111) en in de groep chirurgisch behandeld 98,2% (109/111). Kong (2013) rapporteerde complete miskraam na 2 weken. In de groep medicamenteus behandeld was dit 70% (42/60) en in de groep chirurgisch behandeld was dit 98,1% (52/60). Shaheen (2017) rapporteerde succesvolle behandeling gedefinieerd als complete evacuatie. In de groep medicamenteus behandeld was dit 65% (13/52) en in de groep chirurgisch behandeld was dit 96,3% (26/52).

Het gepoolde effect laat zien dat in de groep medicamenteus behandeld het percentage ongeplande interventies 19,9% (551/2768) was en in de groep chirurgisch behandeld was het percentage ongeplande interventies 2,2% (53/2407 (figuur 7). Dit leidde tot een risk ratio van 7,49 [95% BI 5,74 tot 9,76, p <0,00001] met een random effect model en met een lage heterogeniteit (I²=0%). Dit houdt in dat het percentage ongeplande interventies klinisch relevant hoger is in de groep medicamenteus behandeld vergeleken met de groep chirurgisch behandeld.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat succesvolle behandeling is ‘hoog’.

2. Uitkomstmaat ‘Complicaties – ernstig bloedverlies’ (cruciaal)

Twee studies rapporteerden de uitkomstmaat ernstig bloedverlies (Kong, 2013; Patua, 2013). Kong (2013) definieerde ernstig bloedverlies als “saturatie van meer dan 1 dik maanverband elke uur in meer dan 2 uur of meer dan 1 maandverband per 30 minuten in 1 uur”. Patua (2013) definieerde ernstig bloedverlies als “saturatie van meer dan 5 dikke maanverbanden per 24 uur of verlies van ruim bloedverlies en/of stolsels”.

Figuur 8. Uitkomstmaat complicaties – ernstig bloedverlies vergelijking medicamenteus versus chirurgisch.

Z: p-waarde van het gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval.

Het gepoolde effect laat zien dat het percentage ernstig bloedverlies 6,6% (7/106) was in de groep medicamenteus behandeld en 2,7% (3/110) in de groep chirurgisch behandeld (figuur 8). Dit leidde tot een risk ratio van 0,44 [95% BI 0,13 tot 1,49, p=0,19] met een random effect model en met een lage heterogeniteit (^I2=0%).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘complicaties - ernstig bloedverlies’ is met twee niveaus verlaagd gezien het zeer beperkt aantal patiënten (imprecisie) naar ‘laag’.

3. Uitkomstmaat ‘Complicaties – bloedtransfusie’ (cruciaal)

Negen studies rapporteerden de uitkomstmaat bloedtransfusies (Dabash, 2010; Davis, 2007; de Jonge, 1995; Demetroulis, 2001; Graziosi, 2004; Muffley, 2002; Shelley, 2005; Shuaib, 2013; Trinder, 2006).

Figuur 9. Uitkomstmaat bloedtransfusies vergelijking medicamenteus versus chirurgisch.

Z: p-waarde van het gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval.

Het gepoolde effect laat zien dat in de groep die medicamenteus werd behandeld het percentage bloedtransfusies 1,1% (16/1405) was en in de groep chirurgisch behandeld was het percentage bloedtransfusies 0,7% (8/1118) (figuur 9). Dit leidde tot een risk ratio van 0,71 [95% BI 0,33 tot 1,52, p=0,38] met een random effect model en met een lage heterogeniteit (I²=0%).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘complicaties – bloedtransfusie’ is met twee niveaus verlaagd (imprecisie) en is ‘laag’.

4. Uitkomstmaat ‘Complicaties – infecties na behandeling’ (cruciaal)

Negen studies rapporteerden de uitkomstmaat infectie (incidentie tot 15 dagen) (Chung, 1999; Kong, 2013; Moodliar, 2005; Sahin, 2001; Shelley, 2005; Shuaib, 2013; Shwekerela, 2007; Trinder, 2006; Zhang, 2005).

Figuur 10. Uitkomstmaat Infecties vergelijking medicamenteus versus chirurgisch.

Z: p-waarde van het gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval.

Het gepoolde effect laat zien dat in de groep medicamenteus behandeld het percentage infecties 1,5% (24/1567) was en in de groep chirurgisch behandeld was het percentage infecties 2,3% (28/1228) (figuur 10). Dit leidde tot een risk ratio van 1,21 [95%BI 0,70 tot 2,09, p=0,49] met een random effect model en met een lage heterogeniteit (I²=0%). Hetgeen inhoudt dat het percentage infecties niet klinisch relevant verschilt tussen de groepen.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘complicaties – infecties na behandeling’ is met twee niveaus verlaagd gezien het brede betrouwbaarheidsinterval (imprecisie) en is ‘laag’.

5. Uitkomstmaat ‘Pijn – duur’ (belangrijk)

Acht studies rapporteerden de uitkomstmaat pijnduur (Chung, 1999; Dao, 2007; Demetroulis, 2001; Dabash, 2010; Kong, 2013; Montesinos, 2011; Shelley, 2005; Taylor, 2011).

Eén studie (Demetroulis, 2001) rapporteerde een langere pijnduur in de groep medicamenteus behandeld (gemiddeld aantal dagen 4,7 (sd 2,4, n = 36) ten opzichte van de groep chirurgisch behandeld (gemiddeld aantal dagen 2,8 (sd, 1,6, n= 35) (MD 1,9 95%BI 0,95 tot 2,85), P < 0,0001

De overige zeven studies rapporteerden geen verschil tussen de groepen. Kong (2013) rapporteerde in de groep chirurgisch behandeld een duur van 4,91 dagen (sd 4.20) en in de groep medicamenteus behandeld 5,40 dagen (sd 3.95) (MD 0,49 95%BI -0,97 tot 1,95). Dabash (2010) rapporteerde in de groep medicamenteus behandeld 2,63 dagen (sd niet gerapporteerd, n=327) en in de groep chirurgisch behandeld 2,63 dagen (sd niet gerapporteerd, n= 316). Shelley (2005) rapporteerde in de groep medicamenteus behandeld een mediaan van 3,0 dagen (Range 0,2-16,0, n = 11) in de groep medicamenteus behandeld en een mediaan van 2,0 dagen in de groep chirurgisch behandeld (range 0,2-12,0, n = 12). Montesinos (2011) rapporteerde in de groep medicamenteus behandeld 2,5 dagen (sd niet gerapporteerd) en in de groep chirurgisch behandeld 2,6 dagen (sd niet gerapporteerd). Taylor (2011) rapporteerde in de groep medicamenteus behandeld 1,44 dagen (sd niet gerapporteerd) en in de groep chirurgisch behandeld 1,34 dagen (sd niet gerapporteerd). Chung (1999) rapporteerde in de groep medicamenteus behandeld 0,17 dagen (sd niet gerapporteerd, n= 321) en in de groep chirurgisch behandeld 0,25 dagen (sd niet gerapporteerd, n= 314). Dao (2007) rapporteerde in de groep medicamenteus behandeld 1,4 dagen (sd niet gerapporteerd, n= 223) en in de groep chirurgisch behandeld 1,3 dagen (sd niet gerapporteerd., n= 224).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘pijn – duur’ is met twee niveaus verlaagd gezien de beperkingen in studieopzet (risk of bias, geen blindering) en de tegenstrijdige resultaten (inconsistentie) naar ‘laag’

6. Uitkomstmaat ‘Pijnbeleving’ (belangrijk)

Drie studies (Graziosi, 2004; Moodliar, 2005; Zhang, 2005) rapporteerden het aantal patiënten met pijnintensiteit 10 op de VAS score. De gepoolde resultaten van deze studies laten zien dat de pijnintensiteit hoger is in de groep medicamenteus behandeld (n = 602) ten opzichte van de groep chirurgisch behandeld (n= 263) (mean difference 2,3 95%BI 1,92 tot 2,68, P < 0,00001).

Shelley (2005) rapporteerde pijnintensiteit met behulp van een aangepaste Brief Pain Inventory (BPI) (geen verdere informatie beschreven) en rapporteerde geen verschil tussen de groepen, in de groep medicamenteus (n=11) was de mediaan 3 (range 1 tot 8) en in de groep chirurgisch behandeld (n=12) was de mediaan 3 (Range 1-10).

Fang (2009) rapporteerde geen verschil tussen de groepen: in de groep medicamenteus behandeld hadden 5/45 (11%) een score van 7-10 en in de groep chirurgisch behandeld 3/30 (10%) een score van 7 tot 10 (RR 1,11 95%BI 0,29 tot 4,31).

Dao (2007) rapporteerde pijnintensiteit als de incidentie van pijn/krampen op een 7-punts Likert schaal (VAS).

Er werd een lagere gemiddelde pijnscore gerapporteerd van 2,32 in de groep medicamenteus behandeld (sd niet gerapporteerd) en 2,73 in de groep chirurgisch behandeld (sd niet gerapporteerd) (mean difference 0,41, 95%BI niet gerapporteerd).

Shwekerala (2007) rapporteerde pijnintensiteit op een 7-punt Likert schaal met een lagere pijnscore van 3,0 (sd niet gerapporteerd) in de groep medicamenteus behandeld ten opzichte van en 3,5 in de groep chirurgisch behandeld (mean difference 0,5, 95%BI niet gerapporteerd).

Patua (2013) rapporteerde ernstige pijn gedefinieerd als VAS-score 7-10 voor ontslag. In de groep medicamenteus behandeld waren dit 5/46 patiënten en in de groep chirurgisch behandeld 9/50 patiënten (RR 0,6 95%BI 0,22 tot 1,67).

Das (2012) rapporteerde het aantal patiënten met pijn (als categoriale variabele), in de groep chirurgisch behandeld werd geen pijn gerapporteerd en in de groep medicamenteus behandeld rapporteerden 3 (2,7%) patiënten pijn.

Chigbu (2012) rapporteerde het aantal patiënten met pijn/krampen (gemeten op een 7-punts Likert schaal) in de groep chirurgisch behandeld rapporteerden significant meer patiënten pijn/krampen (140/160, 87,5%) met een gemiddelde pijnscore van 4,5 dan in de groep medicamenteus behandeld (84/160, 52,5%) met een gemiddelde pijnscore van 3,0.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘pijnbeleving’ is met drie niveaus verlaagd gezien de beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, geen blindering) en tegenstrijdige resultaten (inconsistentie) naar ‘zeer laag’.

7. Uitkomstmaat ‘Tevredenheid’ (belangrijk)

Elf studies rapporteerden over patiënttevredenheid (Chigbu, 2012; Dabash, 2010; Dao, 2007; Demetroulis, 2001; Fang, 2009; Montesinos, 2011; Niinimaki, 2006; Sahin, 2001; Shuaib, 2013; Shwekerela, 2007; Taylor, 2011).

Figuur 11. Uitkomstmaat tevredenheid vergelijking medicamenteus versus chirurgisch.

Z: p-waarde van het gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval.

Het gepoolde effect laat zien dat in de groep medicamenteus behandeld het percentage patiënttevredenheid 94% (1230/1305) was en in de groep chirurgisch behandeld was het percentage patiënttevredenheid 96% (1235/1291) (figuur 11). Dit leidde tot een risk ratio van 0,99 (95%BI 0,96 tot 1,01, p=0,32) met een random effect model en met een hoge mate van heterogeniteit (I²=76%). Hetgeen inhoudt dat patiënttevredenheid niet klinisch relevant verschilt tussen de groepen.

Kong (2013) rapporteerde de CSQ8-score. Er was geen verschil is tevredenheid in de groep medicamenteus behandeld (3,17, sd 0,67, n=60) ten opzichte van de groep chirurgisch behandeld (3,23, sd 0,61, n=60).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘tevredenheid’ is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, geen blindering) en tegenstrijdige resultaten (inconsistentie, hoge mate van heterogeniteit) naar ‘laag’.

8. Uitkomstmaat ‘Fertiliteit – aantal levendgeborene uit een volgende zwangerschap’ (belangrijk)

De gepoolde resultaten van twee studies (Smith, 2009; Tam, 2005) laten zien dat in de groep medicamenteus behandeld het percentage levendgeborenen 80,3% (290/361) was en in de groep chirurgisch behandeld was dit 83,3% (304/365) (RR 0,96 95%BI 0,90 tot 1,03). Smith (2009) includeerde echter ook patiënten die niet opnieuw zwager wilden worden in de analyse. Graziosi (2004) rapporteerde geen verschil in ‘doorgaande zwangerschap bij 12 weken AD’ tussen de groepen (RR 0,98 95%BI 0,66 tot 1,5).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘fertiliteit – aantal levendgeborene uit een volgende zwangerschap’ is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, loss to follow up) en extrapoleerbaarheid (bias t.g.v. indirectheid) naar ‘laag’.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

Vergelijking 1: Leidt een chirurgische behandeling of een afwachtend beleid tot betere uitkomsten bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam en patiënten met een niet-vitale zwangerschap?

P patiënten gediagnosticeerd met een miskraam of niet-vitale zwangerschap;

I chirurgische behandeling;

C afwachtend beleid (nb. geen placebo);

O succesvolle behandeling, bloedverlies, pijn, vervolgbehandelingen, complicaties, toekomstige fertiliteit, patiënttevredenheid.

Vergelijking 2: Leidt een medicamenteuze behandeling of een afwachtend beleid tot betere uitkomsten bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam en patiënten met een niet-vitale zwangerschap?

P patiënten gediagnosticeerd met een miskraam of niet-vitale zwangerschap.

I medicamenteuze behandeling.

C afwachtend beleid (nb. geen placebo).

O succesvolle behandeling bloedverlies, pijn, vervolgbehandelingen, complicaties, toekomstige fertiliteit, patiënttevredenheid.

Vergelijking 3: Leidt een chirurgische behandeling of een medicamenteuze behandeling tot betere uitkomsten bij patiënten gediagnosticeerd met een miskraam en patiënten met een niet-vitale zwangerschap?

P patiënten gediagnosticeerd met een miskraam of niet-vitale zwangerschap.

I chirurgische behandeling.

C medicamenteuze behandeling.

O succesvolle behandeling, bloedverlies, pijn, vervolgbehandelingen, complicaties, toekomstige fertiliteit, patiënttevredenheid.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte succesvolle behandeling en complicaties (ernstig bloedverlies/bloedtransfusie, pijn, infectie) voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en patiënttevredenheid, vervolgbehandelingen en lange termijn gevolgen voor fertiliteit voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten succesvolle behandeling, complicaties, bloedverlies, pijn, infectie patiënttevredenheid, vervolgbehandelingen en lange termijn gevolgen fertiliteit, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

De werkgroep definieerde vooraf voor geen van de uitkomstmaten klinische (patiënt) relevante verschillen. We hanteerden daarom, indien van toepassing, de onderstaande grenzen voor klinische relevantie voor continue uitkomstmaten en vergeleken de resultaten met deze grenzen: RR < 0,80 of > 1,25) (GRADE recommendation) of Standardized mean difference (SMD=0,2 (klein); SMD=0,5 (matig); SMD=0,8 (groot). De interpretatie van dichotome uitkomstmaten is sterk context gebonden en hiervoor werden a priori geen grenzen voor klinische relevante benoemd.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) & Embase (via Elsevier) is op 30 januari 2019 met relevante zoektermen gezocht naar studies die verschillende behandelingen vergeleken bij patiënten gediagnosticeerd met een actieve miskraam en patiënten met een niet-vitale zwangerschap. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording.

Voor deze vraag is gebruikt gemaakt van beschikbare literatuur (35 studies) over deze vergelijking uit de NICE-richtlijn ‘Ectopic pregnancy and miscarriage’ (NICE, 2012). In de NICE-richtlijn is tot begin 2012 gezocht naar literatuur. Deze search is aangevuld met een literatuursearch uitgevoerd door de werkgroep. De literatuurzoekactie leverde 813 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

gepubliceerd in het Nederlands of Engels;
gepubliceerd na 2012;
studiedesign SR, RCT of cohort (voor uitkomstmaat fertiliteit);
beschrijven en vergelijken verschillende chirurgische, medicamenteuze behandelingen of afwachtend beleid.

In de NICE richtlijn (2012) worden reeds 35 studies beschreven die voldoen aan de PICO. Er werd door de werkgroep een zeer recente netwerkanalyse van Al-Wattar (2019) geselecteerd. Omdat het op basis van deze publicatie niet mogelijk is om een GRADE beoordeling uit te voeren voor de beschreven uitkomstmaten, zijn de individuele studies in de literatuursamenvatting geïncludeerd. Uit deze netwerkanalyse voldeden 10 studies aan de PICO.

Op basis van titel en abstract werden er uit de aanvullende search in eerste instantie 21 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 17 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en vier studies definitief geselecteerd. Dit leverde nog een studie op die niet was opgenomen in de review van Al-Wattar (2019).

In totaal zijn 46 onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse, namelijk 35 reeds beschreven in de NICE richtlijn, plus 10 uit de netwerkanalyse van Al-Wattar en één uit de aanvullende search. De 35 studies uit de NICE worden niet in detail beschreven, deze beschrijving is opgenomen in de NICE-richtlijn (NICE, 2012). De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias-tabellen.

Referenties

Al-Ma'ani W, Solomayer EF, Hammadeh M. Expectant versus surgical management of first-trimester miscarriage: a randomised controlled study. Arch Gynecol Obstet. 2014 May;289(5):1011-5. doi: 10.1007/s00404-013-3088-1. Epub 2013 Nov 16. PubMed PMID: 24240972.
Al-Wattar B, Murugesu N, Tobias A, Zamora J, Khan KS. Management of first-trimester miscarriage: a systematic review and network meta-analysis. Hum Reprod Update. 2019 May 1;25(3):362-374. doi: 10.1093/humupd/dmz002. PubMed PMID: 30753490.
Casikar I, Bignardi T, Riemke J, Alhamdan D, Condous G. Expectant management of spontaneous first-trimester miscarriage: prospective validation of the '2-week rule'. Ultrasound Obstet Gynecol. 2010 Feb;35(2):223-7. doi: 10.1002/uog.7486. PubMed PMID: 20049981.
Chigbu B, Onwere S, Aluka C, Kamanu C, Ezenobi O. IS MISOPROSTOL A SUITABLE ALTERNATIVE TO THE SURGICAL EVACUATION OF INCOMPLETE ABORTION IN RURAL SOUTH-EASTERN NIGERIA? East Afr Med J. 2012 May;89(5):172-7. PubMed PMID:26875224.
Dangalla DP, Goonewardene IM. Surgical treatment versus expectant care in the management of incomplete miscarriage: a randomised controlled trial. Ceylon Med J. 2012 Dec;57(4):140-5. doi: 10.4038/cmj.v57i4.5077. PubMed PMID: 23292054.
Das C, Sharma M, Pardeep K, Khurshid F. To Compare the Safety and Efficacy of Manual Vacuum Aspiration with Misoprostol (ST mom) 600mg in Incomplete Miscarriage. J Liaquat Uni Med Health Sci 2014; Vol 13: No. 03.
Fernlund A, Jokubkiene L, Sladkevicius P, Valentin L. Misoprostol treatment vs expectant management in women with early non-viable pregnancy and vaginal bleeding: a pragmatic randomized controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018 Jan;51(1):24-32. doi: 10.1002/uog.18940. Epub 2017 Dec 5. PubMed PMID: 29072372.
Gilman Barber AR, Rhone SA, Fluker MR. Curettage and Asherman's syndrome-lessons to (re-) learn? J Obstet Gynaecol Can. 2014 Nov;36(11):997-1001. doi: 10.1016/S1701-2163(15)30413-8. PubMed PMID: 25574677.
Kong GW, Lok IH, Yiu AK, Hui AS, Lai BP, Chung TK. Clinical and psychological impact after surgical, medical or expectant management of first-trimester miscarriage--a randomised controlled trial. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2013 Apr;53(2):170-7. doi: 10.1111/ajo.12064. Epub 2013 Mar 13. PubMed PMID: 23488984.
Lemmers M, Verschoor MA, Hooker AB, Opmeer BC, Limpens J, Huirne JA, Ankum WM, Mol BW. Dilatation and curettage increases the risk of subsequent preterm birth: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2016 Jan;31(1):34-45. doi: 10.1093/humrep/dev274. Epub 2015 Nov 2. Review. PubMed PMID: 26534897.
Hooker AB, Lemmers M, Thurkow AL, Heymans MW, Opmeer BC, Brölmann HA, Mol BW, Huirne JA. Systematic review and meta-analysis of intrauterine adhesions after miscarriage: prevalence, risk factors and long-term reproductive outcome. Hum Reprod Update. 2014 Mar-Apr;20(2):262-78. doi: 10.1093/humupd/dmt045. Epub 2013 Sep 29. Review. PubMed PMID: 24082042.
Hooker AB, Aydin H, Brölmann HA, Huirne JA. Long-term complications and reproductive outcome after the management of retained products of conception: a systematic review. Fertil Steril. 2016 Jan;105(1):156-64.e1-2. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.09.021. Epub 2015 Oct 9. Review. PubMed PMID: 26453977.
Hooker AB, de Leeuw R, van de Ven PM, Bakkum EA, Thurkow AL, Vogel NEA, van Vliet HAAM, Bongers MY, Emanuel MH, Verdonkschot AEM, Brölmann HAM, Huirne JAF. Prevalence of intrauterine adhesions after the application of hyaluronic acid gel after dilatation and curettage in women with at least one previous curettage: short-term outcomes of a multicenter, prospective randomized controlled trial. Fertil Steril. 2017 May;107(5):1223-1231.e3. doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.02.113. Epub 2017 Apr 6. PubMed PMID: 28390688.
McCarthy FP, Khashan AS, North RA, Rahma MB, Walker JJ, Baker PN, Dekker G, Poston L, McCowan LM, O'Donoghue K, Kenny LC; SCOPE Consortium. Pregnancy loss managed by cervical dilatation and curettage increases the risk of spontaneous preterm birth. Hum Reprod. 2013 Dec;28(12):3197-206. doi: 0.1093/humrep/det332. Epub 2013 Sep 19. PubMed PMID: 24052504.
Nadarajah R, Quek YS, Kuppannan K, Woon SY, Jeganathan R. A randomised controlled trial of expectant management versus surgical evacuation of early pregnancy loss. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014 Jul;178:35-41. doi: 10.1016/j.ejogrb.2014.02.021. Epub 2014 Feb 20. PubMed PMID: 24813099.
NICE. NICE-guideline ‘Ectopic pregnancy and miscarriage: diagnosis and initial management’. 2012 & Update in 2019.
Patau B, Dasgupta M, Bhattacharyya S, Bhattacharyya S, Hasan S, Saha S. An approach to evaluate the efﬁcacy of vaginal misoprostol administered for a rapid management of ﬁrst trimester spontaneous onset incomplete abortion, in comparison to surgical curettage. Arch Gynecol Obstet (2013) 288:1243–1248
SHAHEEN H, SIDDIQUE KHOSA M, HANIF, H. Comparison of Efficacy of Manual Vacuum Aspiration (MVA) and Medical Treatment in the Management of First Trimester Missed Miscarriage. P J M H S Vol. 11, NO. 1, JAN – MAR 2017.
Shuaib A, Alharazi A. Medical versus surgical termination of the ﬁrst trimester missed miscarriage. Alexandria Journal of Medicine (2013) 49, 13–16.
Torre A, Huchon C, Bussieres L, Machevin E, Camus E, Fauconnier A. Immediate versus delayed medical treatment for first-trimester miscarriage: a randomized trial. Am J Obstet Gynecol. 2012 Mar;206(3):215.e1-6. doi: 10.1016/j.ajog.2011.12.009. Epub 2011 Dec 16. PubMed PMID: 22381604.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Al Wattar,

2019

[individual study characteristics deduced from [Al Wattar, 2019]]

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of RCTs

Literature search up to [june/2018]

A: Al-Ma’ani, 2014

B: Bagratee, 2004

C: Bique, 2007

D: Blohm, 2005

E: Chigbu, 2012

F: Dabash, 2010

G: Dangalla, 2012

H: Dao, 2007

I: Das, 2014

J: Demetrioulis, 2001

K: Fang, 2009

L: Fernlund, 2018

M:Ganguly, 2010

N: Graziosi, 2004

O: Gronlund, 2002

P: Herabutya, 1997

Q: Holanda, 2003

R: Chung, 1999

S: Karlsen, 2001

T:Kittiwatanakul,2012

U:Kong, 2013

V: Lister, 2005

W: Montesinos, 2011

X: Moodliar, 2005

Y: Muffley, 2002

Z: Nadarajah, 2014

AA:Ngai 2001

AB: Nielsen1995

AC: Nielsen1999

AD: Niinimäki 2006

AE: Patua 2013

AF: Pereira 2006

AG: Sahin 2001

AH: Schreiber 2018

AI: Shelley 2005

AJ: Shuaib 2013

AK: Shwekerela 2007

AL: Sinha 2018

AM: Stockheim 2006

AN: Taylor 2011

AO:Torre 2012

AP: Trinder 2006

AQ: Weeks 2005

AR: Wijesinghe 2011

AS: Wood 2002

Study design:

RCT

Setting and Country:

A third of included trials were conducted in European countries

(14/46, 30.4%) and 14 in Asian countries (14/46, 30.4%). Most studies included a two arms comparison and four included three arms.

The median study sample size was 60 (range: 12–402). The majority of trials were conducted in tertiary healthcare settings (35/46,

76.1%). One study was conducted in outpatient settings. Eight were

multicentre randomized trials (8/46, 17.3%).

Source of funding and conflicts of interest:

SR:

‘No funding was received in support of this work.’

‘Conflict of interest

None.’

Inclusion criteria SR:

Randomized trials that evaluated any treatment option in women with first-trimester miscarriage (defined as a spontaneous loss of a non-viable intrauterine pregnancy between 0 and 14 weeks’ gestation)

Studies that included a combination of two treatment options (e.g. medical plus

surgical).

Studies with multiple comparison arms.

Exclusion criteria SR:

Quasi-randomized studies and those reporting on

elective termination of pregnancy.

Studies that compared variations of

the same treatment in both arms (e.g. misoprostol 400 μg vs misoprostol

600 μg) were reported narratively and excluded from the meta-analysis.

Studies that reported on secondary outcomes only.

46 studies included

Important patient characteristics at baseline:

Number of patients; characteristics important to the research question and/or for statistical adjustment (confounding in cohort studies); for example, age, sex, bmi, ...

N, mean age

A: XX patients, XX yrs

….

Sex:

A: % Male

….

Groups comparable at baseline.

Describe intervention:

A: EXP

B: MISO 600 µg PV

C: MISO 600 µg PO

D: MISO 400 µg PV

E: MISO 800 µg PO

F: MISO 400 µg SL

.....

Describe control:

A: EVAC

B: Placebo

C: MVA

D: Placebo

E: MVA

F: MVA

G: EVAC

H: MVA

I: MVA

.....

End-point of follow-up:

A: not reported

….

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

A: 102/115

B: 52/52

C: 123/124

D: 64/62

E: -/-

….

PICO 1. Surgical versus expectant management

Outcome measure-1: success rate

Defined as complete

evacuation of products of conception

Effect measure: RR, RD, mean difference [95% CI]:

…

EXP versus D+C (D)

RR 0.79, 95%CI 0.71-0.88

EXP versus EVAC (D)

RR 0.79, 95%CI 0.64-0.98

Outcome measure-2

....

Outcome measure-3

....

PICO 2. Medical versus expectant management

Outcome measure-1: success rate

Defined as complete

evacuation of products of conception

Pooled effect (random effects model / fixed effects model):

…. [95% CI …to…] favoring ….

Heterogeneity (I²):

EXP versus MISO (D)

RR 0.51, 95%CI 0.33-0.78

MIFE+MISO versus EXP (D)

RR 1.55, 95%CI 0.97-2.05

PICO 3. Surgical versus medical management

Outcome measure-1: success rate

Defined as complete

evacuation of products of conception

D+C versus MISO

RR 1.09, 95%CI 0.99-1.20

EVAC versus MISO (D)

RR 1.23, 95%CI 1.04-1.45

MIFE+MISO versus EVAC (D) RR 0.84, 95%CI 0.72-0.99

MVA versus MISO (D)

RR 1.01, 95%CI 0.98-1.04

Outcome measure-2: blood transfusion

Blood transfusion

Infection/PID

Need for analgesia

Satisfaction

Serious complications

Fever/Diarrhoea/Vomiting/Nausea

Facultative:

Brief description of author’s conclusion

Personal remarks on study quality, conclusions, and other issues (potentially) relevant to the research question

Network analysis. Data from direct comparisons are extracted for success-rate, due to inconsistency in effect measures from the network analysis

Level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure) including reasons for down/upgrading

Sensitivity analyses (excluding small studies; excluding studies with short follow-up; excluding low quality studies; relevant subgroup-analyses); mention only analyses which are of potential importance to the research question

Heterogeneity: clinical and statistical heterogeneity; explained versus unexplained (subgroupanalysis)

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Fernlund, 2018

Type of study:

RCT, open-label

Setting and country:

emergency clinic of the Department of Obstetrics and Gynecology,

University Hospital, Sweden.

Funding and conflicts of interest:

This study was supported by grants from the Swedish government (‘ALF‐medel’, ‘regionalt forskningsstöd Region Skåne’).

Inclusion criteria:

≥18 years old,

-ability to understand written and spoken Swedish,

-hemoglobin

concentration (Hb)>80 g/L,

-no contraindications to treatment with misoprostol,

-fulfilling ultrasound criteria for early non-viable pregnancy

-fetal crown–rump length (CRL)≤33 mm.

Exclusion criteria:

-patients with a fetus with CRL>33mm because of the risk of heavy bleeding at expulsion of the

pregnancy (patients were managed as outpatients)

N total at baseline: n=198

Intervention: n=94

Control: n=95

Important prognostic factors:

age ± SD (years):

I: 32.1±5.6

C: 31.9±5.5

Gestational age according to last menstrual period (days)

I: 76.5±14.3

C: 75.5±12.3

Nulliparous

I: 49 (52.1)

C: 33 (36.7)

Groups comparable at baseline.

MISO

Treatment with a single vaginal dose of 800μg misoprostol (four tablets at 200μg) that was placed in the posterior vaginal

fornix by the trial clinician.

EXP

Expectant care

Length of follow-up:

4 wk

Loss-to-follow-up:

Two patients in the expectantly managed group

withdrew consent shortly after enrolment and three were excluded because they were found not to fulfill our inclusion criteria at follow-up visits (viable pregnancy (n=1),

molar pregnancy (n=1) and Cesarean scar pregnancy

(n=1); 184 patients were analysed with regard to treatment outcome, 90 receiving expectant

management and 94 receiving misoprostol treatment.

Primary outcome was number of patients with complete miscarriage without dilatation and evacuation (D&E) within 10 days after randomization. Secondary outcomes were number of patients with complete miscarriage without D&E within 17, 24 and 31 days after randomization, number of patients with complications

from randomization until 4weeks after the uterine cavity was judged to be empty (with or without D&E) or, if

expulsion did not occur within 31 days, 4 weeks after

day 31.

Secondary outcomes were also self-reported

pain, use of analgesics, duration of vaginal bleeding

and side effects (nausea, diarrhea, vomiting, headache

and dizziness) until complete miscarriage or up to

31 days.

The complications assessed were pelvic infection

(endometritis/salpingitis), number of D&Es (emergency

and others), blood transfusion and change in Hb

concentration from inclusion until complete miscarriage.

The number of patients treated with antibiotics (including those prescribed antibiotics), making unplanned visits, being hospitalized and taking sick-leave was also recorded.

Efficacy

Complete miscarriage without D&E, n (%)

≤ 10 days

MISO: 62 (66.0)*

EXP: 39 (43.3)

Diff: 22.6 (7.5 to 36.5)

≤ 17 days

MISO: 73 (77.7)

EXP: 44 (48.9)

Diff: 28.8 (14.2 to 41.9)

≤ 24 days

MISO: 78 (83.0)

EXP: 51 (56.7)

Diff. 26.3 (12.4 to 39.1)

≤ 31 days

MISO: 81 (86.2)

EXP: 55 (61.1)

Diff. 25.1 (11.6 to 37.5)

Blood transfusion, n (%)

I: 1 (1.1)

C: 1 (1.1)

Diff: 0.0 (−5.9 to 5.6)

D&E

I: 10 (10.6)

C: 31 (34.4)

Diff: −23.8 (−35.8 to −11.1)

Received antibiotics

Pain

Patients with severe pain

N=64 (70.3)

N= 47 (61.0)

Diff. 9,3 (95%CI−5.8 to 24.2)

Because of new recommendations

for ultrasound criteria of early pregnancy failure, we

changed our ultrasound criteria of non-viability in 2014.

Before 2014 the criteria of non-viability in our study were

one of the following: (1) intrauterine gestational sac with a mean diameter >16mm with no embryonic pole20 or (2) a gestational sac with an embryo with CRL ≥5mm without cardiac pulsations, or (3) if the above criteria were not fulfilled, a gestational sac with or without an embryo that showed no significant development at a repeat scan

after 7 days.

After April 2014 the non-viability criteria in our study were one of the following: (1) intrauterine gestational sac with a mean diameter≥25mm with no embryonic pole or (2) a gestational sac with an embryo with CRL ≥7mm without cardiac pulsations, or (3) if the above criteria were not fulfilled, a gestational sac

with or without an embryo that showed no significant

development at a repeat scan after 7 days.

Al-Ma’ani, 2014

Type of study:

RCT

Setting and country:

Germany

Funding and conflicts of interest:

‘We declare that we have no conflict of interest.’

Inclusion criteria:

-women with missed miscarriage including blighted ovum

- women with incomplete miscarriage,

- in good health

-aged 16 years or older,

-gestational age of B13 weeks,

-with anterior–posterior diameter of retained products ranging between 15 and 50 mm,

-bleeding not excessive with normal packed cell volume,

-haemodynamically stable and not febrile.

Exclusion criteria:

-Women with complete miscarriage

N total at baseline:

N=234

Surgical: n=125

Expectant: n=109

Incomplete miscarriage, N=93

Surgical: n=51

Expectant: n=42

Surgical (EVAC)

Women in the surgical management group were scheduled for surgical uterine evacuation under general anaesthesia within a week after inclusion in the study.

Expectant

Expectant management group were informed that they might have some bleeding and pain and they were recommended

to use Paracetamol tablets (non-proprietary) for

the pain. If the woman experienced heavy bleeding, or severe pain or developed an offensive smelling vaginal discharge, she was advised to return to the hospital for surgical uterine evacuation.

Length of follow-up:

4 wk

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%) 10

Reasons (describe)

Not described

Control:

N (%) 7

Reasons (describe)

Not described

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Succesrate

Group incomplete miscarriage

Expectant, n=42 (Perc total 41.2 %)

Succesrate: n=38 (90.5 %)

Surgical n= 51 (perc total 44.3 %)

Succesrate n= 50 (98 %)

Outcomes missed + incomplete

Expectant (n = 102)

Surgical (n = 115)

Success rate at 4 weeks

Exp: 83 (81.4 %)

Surg: 110 (95.7 %)

P= 0.0029

Emergency curettage

Exp: 5 (4.9 %)

Surg: 6 (5.2 %)

P=0.1744

Second curettage

Exp: 4 (3.9 %)

Surg: 5 (4.3 %)

P=0.0975

Duration of bleeding (days)

Exp: 11 (2.3)

Surg: 7 (2.1)

P= 0.0001

Change in PCV at 4 weeks

Exp: -1.60 (3.3)

Surg: -1.51 (1.4)

P=0.7899

Duration of pain (days)

Exp: 8.1 (2.7)

Surg: 5.5 (1.7)

P= 0.0001

Requirement of analgesia

Exp: 25 (24.5 %)

Surg: 16 (13.9 %)

0.6711

Complications (total)

Exp: 6 (5.9 %)

Surg: 7 (6.1 %)

P=0.2479

Pelvic infection

Exp: 2 (1.9 %)

Surg: 4 (3.5 %)

P= 0.0146

Bleeding

Exp: 4 (3.9 %)

Surg: 2 (1.7 %)

P= 0.0199

Uterine perforation

Exp: 0

Surg: 1 (0.9 %)

Das, 2014

Type of study:

RCT

Setting and country: Department of Obstetrics & Gynaecology (Unit-II) Liaquat University Hospital, Pakistan

Funding and conflict of interest:

Not reported

Inclusion criteria:

All patients with gestational

age less than 12 weeks and incomplete miscarriage were included in the study

Diagnosis of incomplete abortion was made on history of gestational amenorrhea of less than 12 weeks with vaginal bleeding and open cervical os on clinical examination Clinical finding were supported by ultrasound.

Exclusion criteria:

patients with induced miscarriage, missed miscarriage and pregnancy more than 12 weeks

N total at baseline:

N=222

MVA: n=111

MISO: n=111

Important prognostic factors:

Not reported separately for the groups

Age, years (mean (SD)

28.4 ± 5.2

Parity , mean (SD)

3.0 ± 2.0

Gestational age, weeks, mean (SD)

8.9 ± 1.2

Groups comparable at baseline.

MISO

600 microgram ST mom

MVA

Suction evacuation by MVA

Length of follow-up:

4 wk

Loss-to-follow-up:

Not reported

Incomplete outcome data:

Not reported

Efficacy, n (%)

MVA: 109(98.2%)

MISO: 108 (97.3%)

P=0.65

Pain, n(%)

MVA: 0

MISO: 3 (2.7%)

P= 0.08

Bleeding, n (%)

MVA: 5 (4.5%)

MISO: 6 (5.4%)

P= 0.76

Fever, n(%)

MVA: 0

MISO: 5 (4.5%)

P=0.024

Nadarajah, 2014

Type of study:

RCT

Setting and country:

Malaysia

Funding and conflicts of interest:

Not reported

Inclusion criteria:

-Women with a pregnancy loss at _14 weeks of gestation who had been diagnosed with either a missed or an incomplete miscarriage.

-presenting at 6–14 weeks of amenorrhoea (based on the last menstrual period (LMP)) with vaginal bleeding, abdominal pain or suspected missed, incomplete or threatened miscarriage.

Exclusion criteria:

-Under 18 years old.

-Inability to understand informed consent form.

-Factors (severe per vaginal bleeding, hemodynamically unstable, abdominal pain or fever >37.5 8C) necessitating immediate surgical evacuation.

-Septic miscarriage.

-Current anticoagulation, or abnormal clotting profile or full blood count.

-Ectopic pregnancy or pregnancy of unknown location (PUL).

-High risk patients (immunocompromised, haematological disorders,

severe asthma, heart disease, etc.).

N total at baseline:

Intervention: surgical management (n = 180)

Control: expectant

management (n = 180)

Incomplete

Intervention : surgical management n=72

Control: expectant management n=80

Important prognostic factors²:

Total group randomised

Surg n=180

Exp n=180

Age

I: 29.11 (6.01)

C: 28.72 (5.58)

Parity

Mean (SD)

I: 1.76 (1.59)

C: 1.79 (1.57)

Gestational age (days)

Mean (SD)

I: 73.17 (13.80)

C: 75.13 (13.56)

Groups comparable at baseline.

Surgical (EVAC)

In the group assigned to surgical intervention, evacuation was done electively by suction curettage within 3 days of randomisation.

The procedure was performed in the operating theatre under general anaesthesia and aseptic precautions. Routine prophylactic antibiotic was not used during the procedure.

All uncomplicated cases were discharged 6 h after the procedure.

Expectant

Women assigned to expectant management were followed up every 2 weeks for a total duration of 6 weeks. Transvaginal ultrasound (TVS) was performed to measure the endometrial thickness (ET) in women who had passed POC. The amount of

bleeding was subjectively assessed using the pictorial chart and objectively quantified by the haemoglobin (Hb) levels, measured during the first visit and subsequently following surgical evacuation or after the patient passed POC. In the event of complaints

such as excessive vaginal bleeding, foul smelling discharge or fever,

or if the patient requested surgical intervention, surgical evacuation

was carried out. By the end of 6 weeks, if the ET was >15 mm or gestational sac remained intact, the patient was advised to have

surgical intervention.

Length of follow-up:

6 wk

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%) 5

Reasons (describe)

Control:

N (%) 0

Reasons (describe)

Succes rate

Surgical (n = 175)

Expectant (n = 177)

Incomplete

Surgical

Yes 64 (89%)

No 8 (11%)

Missing 2

Total 72

P= 0.378

Expectant

Yes 63 (79%)

No 17 (21%)

Missing 1

Total 80

P= 0.312

Complication rate

Incomplete + missed

Emergency evacuation and blood transfusion

Surg: 1 (0.5%)

EXP: 3 (1.7%)

Satisfaction

Incomplete + missed

Satisfaction was assessed on a scale from 1 to 10,

with 1 = totally dissatisfied, 5 = satisfied and 10 = very satisfied.

Surg: 7.57

EXP: 7.57

Each miscarriage was classified as missed or incomplete.

The ultrasound criteria for missed miscarriage were according to guidelines from the Royal College of Obstetricians and

Gynaecologists (RCOG):

1. A mean gestational sac diameter of >20 mm without a measurable embryonic pole.

2. An embryo with crown rump length of >6 mm without cardiac activity.

3. Crown rump lump length of <6 mm with no changes at a repeat scan performed 7 days later.

4. A gestational sac diameter of <15 mm, not showing growth after a 7-day interval.

Ultrasound criteria for the diagnosis of incomplete miscarriage were:

1. Central cavity echoes(s).

2. Thick irregular echoes in the uterine cavity.

3. Echo consistent with intrauterine tissues or clots.

4. Endometrial line not present and the cavity is filled with echogenic products of conception.

5. Endometrial thickness >15 mm.

Shuaib, 2013

Type of study:

RCT

Setting and country:

Single center general hospital, Yemen

Funding and conflicts of interest:

not reported

Inclusion criteria:

The diagnosis of missed miscarriage and gestational

age were confirmed by trans-abdominal/vaginal ultrasonography

whichever was feasible within the department.

Exclusion criteria:

-previous uterine scar,

-evidence of cardiac,

hepatic or renal disease, -contraindications for misoprostol

use.

-bleeding in the past 24 h or severe

lower abdominal pain

N total at baseline:

n=107

Surgical N=55

Medical n-52

Important prognostic factors:

Age (years)

27.7±5.7

28.9±5.6

Primigravida

12 (21.8)

15 (28.8)

Gestational age (weeks)

7–8

11 (20)

13 (25)

9–10

21 (38.1)

18 (34.6)

11–12

23 (41.8)

21 (40.3)

Previous abortion

17 (30.9)

19 (36.5)

Groups comparable at baseline.

MISO

misoprostol two tablets (400 lg) vaginally into the posterior fornix as an initial dose followed by one tablet (200 lg)

intravaginally every 4 h until the effect was achieved or a maximum

of 48 h had elapsed

Surgical

D&C

Length of follow-up:

1 wk

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

Succes rate

the expulsion of the products of conception (POC), and the medical success was defined as complete expulsion of the POC without the need for surgical or manual evacuation and confirmed by ultrasonography

Miso: n = 42/52 (80.7%), successful complete expulsion of the products of conception.

Ten cases (10/52) required

surgical evacuation.

Need for evacuation

Surgical: -

Medical: 10 (19.3)

Analgesia need

Surgical: -

Medical: 37 (71.15)

Infection

Surgical: 1 (1.8)

Medical: 2 (3.8)

(1.14–10.14) NS

Bleeding

total

Surgical: 3 (5.4)

Medical: 4 (7.7)

(8.96–13.56) NS

Spotting

Surgical: 3 (5.4)

Medical: 3 (5.8)

Severe

Surgical: -

Medical: 1 (1.9)

Blood transfusion

Surgical: -

Medical: 1 (1.9)

Cervical trauma

Surgical: -

Medical: -

Misoprostol side-effects

Surgical: -

Medical: 7 (13.4)

Anesthesia side-effects

Surgical : 18 (32.7)

Medical: -

Readmission after discharge

Surgical: -

Medical: 1 (1.9)

Women’s preference

Surgical: 29 (52.7)

Medical: 41 (78.8)

(6.98–42.2) 0.08

Women’s satisfaction

Surgical: 51 (92.7)

Medical: 38 (73)

(3.94–35.4) 0.01

After abortion, women in both groups were given antibiotics.

Dangalla, 2012

Type of study:

RCT

Setting and country:

University Unit of Teaching

Hospital,

Sri Lanka

Funding and conflicts of interest:

Inclusion criteria:

-women with uncomplicated spontaneous incomplete miscarriage

-presenting within three

days of bleeding

- <14 weeks POA,

-RPC 15-50 mm

Exclusion criteria:

-Women who refused randomisation because of strong preference for either form of management

-significant vaginal bleeding, pain or fever,

-evidence or suspicion of induced abortion,

-other medical conditions which necessitated

early ERPC

-history of cervical OS

incompetence

N total at baseline:

N=80

Important prognostic factors:

Age – years:

mean (95% CI)

Exp 29.0 (27.7 - 30.3)

ERPC 28.9 (27.7 - 30.1)

Groups comparable at baseline.

Surgical (ERPC)

Women allocated to the ERPC group had ERPC and blunt curettage of endometrial cavity under general anaesthesia within 24 hours of ultrasound evaluation and discharged home after an overnight stay following ERPC.

Expectant

Women allocated to the expectant care group were

discharged home after an overnight stay.

Length of follow-up:

4 wk

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%) 6

Reasons (describe)

Control:

N (%) 4

Reasons (describe)

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

Control:

N (%)

Reasons (describe)

RPC Expelled:

1 week

C: 55 (69%)

I: 79 (98.8%)

<0.001

2 weeks

C: 67 (84%)

I: 80 (100%)

<0.001

4 weeks

C: 77 (96.6%)

I: 80 (100%)

Required ERPC

C: n=3

I: n=1

Infection

C: n=2

I: n=3

Uterine perforation

C: n=0

I: n=2

Needed blood transfusion

C: n=1

I: n=0

Headache and nausea

C: n=0

I: n=2

Satisfied with management C:78 (97.5%)

I:78 (97.5%)

Patients who had RPC more than 50 mm in the AP diameter were offered ERPC

due to the potential high risk of infection and haemorrhage if managed expectantly.

Kong, 2013

Type of study:

RCT

Setting and country:

tertiary referral hospital, China

Funding and conflicts of interest :

Inclusion criteria:

Women presenting to the gynaecological unit for management of first-trimester miscarriage were invited to participate. Missed miscarriage was confirmed by

ultrasound examination with (i) intrauterine gestational sac

with mean sac diameter of 20 mm without fetal pole;

(ii) presence of fetal pole with no cardiac pulsation; and

(iii) the gestational sac <20 mm with no interval growth or

persistent absence of fetal cardiac pulsation on rescanning

seven to 10 days later, or incomplete miscarriage which

was supported by an opened endocervical os and ultrasonic findings of a mixed endometrial echogenicity.

Exclusion criteria:

-complete miscarriage, -severe vaginal bleeding,

-sepsis,

-known allergy to prostaglandin

-any contraindication for misoprostol administration

N total at baseline:

N =180

SURG: N=60

MISO: N=60

EXP: N=60

Important prognostic factors:

Age (mean (SD) , years EVAC: 31.5 (

6.3)

MISO: 32.1 (

5.6)

EXP: 33.8 (

6.2)

Ultrasound diagnosis

Silent miscarriage, n (%)

EVAC: 49 (81.7%)

MISO: 46 (76.7%)

EXP: 25 (41.7%)

Incomplete miscarriage, n (%)

EVAC: 11 (18.3%)

MISO: 14 (23.3%)

EXP: 35 (58.3%)

Groups comparable at baseline?

Yes, except for type of miscarriage

MISO/EVAC/EXP

EVAC:

Women in the surgical evacuation group had

suction evacuation of uterus under general anaesthesia

without prophylactic antibiotics, with paracetamol as

postoperative analgesia.

MISO:

women were treated with a single dose of 800 mcg

misoprostol vaginally (Cytotec®, Piramal Healthcare Limited, UK). They were discharged 6 h after treatment if stable. EXP:

Women in the expectant management group were

discharged without intervention.

Length of follow-up:

28 days

Loss-to-follow-up:

EVAC:

N (%) 5 (11.7)

Reasons (describe)

Complete miscarriage

before operation (N = 2)

MISO:

N (%) 1 (1.7)

Reasons (describe)

EXP:

N (%) 2 (3.3)

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Complete miscarriage rates

surgical evacuation, 98.1%,

medical evacuation 70%

expectant management 79.3%

Complete miscarriage at two weeks

EVAC: 52 (98.1%)

MISO: 42 (70%)

EXP: 46 (79.3%)

Clinical symptoms

Duration of vaginal bleeding (days), mean (SD)

EVAC: 10.73 (5.92)

MISO: 15.38 (6.63)

EXP: 12.95 (5.73)

Duration of abdominal pain (days) (mean, SD)

EVAC: 4.91 (4.20)

MISO: 5.40 (3.95)

EXP: 4.12 (4.28)

Fever, n (%)

EVAC: 6 (11.3%)

MISO: 7 (11.7%)

EXP: 2 (3.4%)

GI symptoms, n (%)

EVAC: 13 (24.5%)

MISO: 31 (51.7%)

EXP: 9 (15.5%)

Vomiting, n (%)

EVAC: 3 (5.7%)

MISO: 14 (23.3%)

EXP: 4 (6.9%)

Diarrhoea, n (%)

EVCA: 10 (18.9%)

MISO: 22 (36.7%)

EXP: 6 (10.3%)

Complications

Unscheduled admission

EVAC: 5

MISO: 6

EXP: 3

Heavy bleeding was defined as the saturation of more than one thick pad every hour for more than 2 h or more than one thick pad per 30 min for more than 1 h.

Excessive bleeding

EVAC: 1

MISO: 0

EXP: 0

Evidence of pelvic infection was defined by abdominal pain with purulent vaginal discharge and persistent fever

Infection

EVAC: 2

MISO: 0

EXP :0

Second curettage

ËVAC: 2

MISO: 0

EXP: 0

Emergency curettage

EVAC: 0

MISO: 0

EXP: 0

Satisfaction (CSQ8-score)

Satisfaction with mode of treatment

EVAC: 3.23 (0.61)

MISO:3.17 (0.67)

EXP: 3.41 (0.50)

EXP vs MISO P < 0.05

Patua, 2013

Type of study:

RCT

Setting and country:

Single center, India

Funding and conflicts of interest: the authors report no conflict of interest, funding not reported.

Inclusion criteria

-hemodynamically stable women

-age group 15–45 with a diagnosis of incomplete abortion,

-a period of amenorrhea of less or equal to 84 days

-no any prior history of intervention.

-the abortion process should have been of spontaneous onset.

Exclusion criteria:

-Patients in shock, bleeding profusely, septic abortions

-history of previous caesarean section delivery

-contraindication for misoprostol (asthma, allergy)

-women presenting with products hanging from the external os and subsequently removed digitally

MISO

Group I (n = 50)—received misoprostol 400 lg vaginally

three hourly three doses regardless of expulsion

of POC.

EVAC

Group II (n = 50)—treated by traditional suction and

curettage under deep sedation with 50 mg pethidine

injection.

Length of follow-up:

24-h

Loss to follow-up

Group 1 (MISO): N=4

Reasons:

detected having preexisting

jaundice (n=1), left the hospital (n=1), refused to continue treatment following administration of the first dose of misoprostol and urged for surgical clearance (n=2). All four of them were excluded from the

study.

Group II (EVAC): N=0

POC in the uterus/need for (repeat or emergency) suction curettage

Group I (n=46): 4

Group II (n=50): 2

Excessive bleeding per vagina (defined as either soakage of more than five pads/24 h or/and passage of clots or/and flooding.

Group I (n=46): 6

Group II (n=50): 3

Fever (temperature >= 100.4F)

Group I (n=46): 9

Group II (n=50): 3

Severe pain

(VAS 7-10 before discharge)

Group I (n=46): 5

Group II (n=50): 9

Chigbu, 2012

Type of study:

RCT

Setting and country:

Rural clinic, Nigeria

Funding and conflicts of interest:

Not reported

Inclusion criteria:

-open cervical os, vaginal bleeding or history of vaginal bleeding during this

pregnancy,

-uterine size of less than or equal to 12

weeks’ LMP.

-willingness to return for follow up in one week,

-no known contraindications to misoprostol,

-general good health.

Exclusion criteria:

-signs of severe infection (foul-smelling discharge, fever >

38oC, or pulse > 110/minute),

-known allergy to

misoprostol or other prostaglandin,

-suspected ectopic

pregnancy

-haemodynamic instability or shock.

N total at baseline:

N=320

MISO: n=160

MVA: N=160

Important prognostic factors:

Age, years, mean (sd)

MISO: 29.0±8.2

MVA: 29.0±8.3

Parity (mean, SD) MISO: 2.1±2.1

MVA: 2.0±2.2

Woman’s report of current abortion (n %)

Spontaneous

MISO: 150(93.8)

MVA: 152(95.0)

Induced

MISO: 10(6.3)

MVA: 8(5)

Groups comparable at baseline.

MISO

single dose

of 600μg misoprostol taken orally

MVA

Women were given

surgical evacuation by a trained doctor in the MVA

room at the clinic using reassurance alone and no

anaesthesia during the procedure.

Length of follow-up:

2 wk

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

Efficacy

Succes (**Defined as not requiring a secondary surgical procedure)

Misoprostol

MVA

P-value

N(%)

Success

MISO: 158(98.8)

MVA: 160(100)

P=0.99

Bleeding

Pain/cramps

MISO: 84(52.5)

MVA: 140(87.5)

P= 0.005

Satisfaction

Very satisfied

MISO: 121(75.6)

MVA: 72(45)

<0.001*

Satisfied

MISO: 39(24.4)

MVA: 88(55)

Unsatisfied or very unsatisfied

MISO: 0(0)

MVA: 0(0)

Fever

Nausea

Vomiting

Chills

Diarrhea

Torre, 2012

Type of study:

RCT

Setting and country:

gynecology

emergency department, teaching

hospital, France.

Funding and conflicts of interest:

Funding was provided by Assistance Publique-

Hôpitaux de Paris.

The authors report no conflict of interest.

Inclusion citeria: patients with spontaneous

miscarriage before 14 weeks of amenorrhea

who agreed to participate in the

study.

clinical presentations were eligible: missed miscarriage, inevitable miscarriage (bleeding through the dilated cervical os), and incomplete miscarriage (retained product of conception)

Exclusion criteria:

Clinical exclusion criteria were imminent miscarriage (pain, bleeding, and product of conception passing through the cervical os); -unstable hemodynamics; -severe pain -age <18 years; -gestational sac >50mm -multiple pregnancy; -suspected molar or ectopic pregnancy; -previous signs of cervical incompetence; evidence of infection; contraindication to mifepristone (allergy, corticosteroid deficiency,corticosteroid therapy, hemostasis disorder,thrombocytopenia or blood hemoglobin <9g/dL

-contraindication to misoprostol (allergy

or severe asthma); -patient living alone or

more than an hour away from the hospital;

-participation in another therapeutic

trial.

N total at baseline:

N=91

Important prognostic factors:

Age

MISO+ MIFE: 31.3 (30.0–32.6)

EXP: 31.8 (30.5–33.1)

Nulliparous n (%):

MISO+MIFE: 36 (39.6)

EXP: 35 (38.9)

Groups comparable at baseline.

MISO+MIFE

Women allocated to the immediate medical treatment arm were given 200 mg of mifepristone orally on the first study day (day 0) and 400 ug of misoprostol vaginally 2 days later (day 2).

EXP (sequential management)

Expectant management 1 wk.

Protocol for managing miscarriages, each

woman received information about the progress of spontaneous miscarriage, including symptoms indicating a need for immediate medical attention (heavy bleeding and pain, fever), and a prescription for an analgesic (suppository containing acetaminophen, opium, and caffeine) and an antispasmodic agent. Anti-D immunoglobulin was given if appropriate.

Length of follow-up:

2 wk total

7 days for expectant management,

Loss-to-follow-up:

EXP:

N= 6

Reasons:

Excluded for ongoing pregnancy (n = 1)

Not reported (n=5)

MISO +MIFE

N= 2

Reasons:

Not reported

Incomplete outcome data:

The primary outcome was the incidence of vacuum aspiration in each group (ie,

the incidence of nonsurgical treatment failure), determined without distinguishing between elective aspirations

(retained product of conception 7 days after medical treatment given immediately or after 7 days of expectancy) and emergency aspirations.

Immediate medical

treatment (n = 89)

Sequential management

(n = 85)

Vacuum aspiration, n (%)

MISO/MIFE: 17 (19.1)

EXP: 37 (43.5)

P= 0.001

Not requiring a secondary procedure

MISO/MIFE: 72/89 (81%)

EXP: 48/85 (56%)

Bloodtransfusion

MISO+MIFE: 0

EXP: 0

Secondary outcomes were use of emergency services,

and treatment side effects (intolerance

and bleeding

Risk of Bias assessment

Study

First author, year

Appropriate and clearly focused question?¹

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?²

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?³

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?⁴

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?⁵

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?⁶

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?⁷

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?⁸

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?⁹

Yes/no/unclear

Al Wattar, 2019

Yes

Unclear

Yes

Yes, Cochrane risk of bias assessment tool

Unclear, statistical heterogeneity not reported

Yes, funnel plot supplement

Yes

Study reference (first author, publication year)	Describe method of randomisation¹	Bias due to inadequate concealment of allocation?² (unlikely/likely/ unclear)	Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³ (unlikely/likely/ unclear)	Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³ (unlikely/likely/ unclear)	Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³ (unlikely/likely/ unclear)	Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴ (unlikely/likely/ unclear)	Bias due to loss to follow-up?⁵ (unlikely/likely/ unclear)	Bias due to violation of intention to treat analysis?⁶ (unlikely/likely/ unclear)
Fernlund, 2018	“This was a randomized controlled, open-label trial with individual randomization into two parallel groups 1:1, i.e. treatment with vaginal misoprostol or expectant management”	Likely, open-label	Likely	Likely	Unclear	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Al Ma’ani, 2014	‘Randomisation was done by a computer generated list of random numbers.’	Unlikely	Likely	Likely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Nadarajah, 2014	‘Randomisation was in blocks of ten using a computer-generated random sequence, and sequentially numbered sealed envelopes were prepared and provided by the study coordinator.’	Unlikely, the randomisation list was kept by an independent member of staff not involved in the trial.	Likely, ‘no attempt was made to conceal the intervention assignment schedule from the patients or clinicians as the methods for the study groups were obviously different.’	Likely	Unlikely	unlikely	unlikely	Unlikely
Dangalla, 2012	‘Sequentially numbered sealed opaque envelopes with a card mentioning the study arm were prepared earlier by the second author. After TVS, uncomplicated patients (n=160) who fulfilled the criteria (RPC between 15-50 mm in AP diameter) were randomised to two groups by block randomisation.’	Unlikely	Likely	Likely	Unlikely	Unlikely	Unclear	Unlikely
Das, 2014	“Sample was randomized using computer generated random sequence, treatment was printed on a card and that card was closed in a envelop. Envelops were then sealed and were mixed randomly, then serial numbers were given to envelops from 1 to 222.”	Unlikely	Likely	Likely	Unclear	Unclear	Unlikely	Unlikely
Kong, 2013	“Participants who agreed to join the study were randomised according to a computer-generated numbers into three groups, and the investigators would not be aware of the randomisation schedule”	Unlikely	Likely	Likely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Patua, 2013	‘The women were allocated to two groups using a random number table.’	Unlikely	Likely	Likely	Unlikely ‘double blinding could not be done as the observers were responsible for the clinical management of the patients too and thus had to know the treatment that each patient was offered. ‘the sonographer performing the follow-up scan was unaware of the type of previous interventions.’	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Shuaib, 2013	‘Fifty-five women (n =55) were selected randomly to undergo surgical evacuation as dilatation and curettage (D&C) and 52 women to receive medical termination.’	Unclear	Likely	Likely	Unclear	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Chigbu, 2012	“Consenting women were randomly assigned to one of the two study regimens. The randomisation allocation was 1:1 (600μg misoprostol tablet taken orally: MVA) and was accomplished using sequentially numbered envelopes. When a new participant was enrolled in the study, a trained nurse would open the next envelope in the numbered series and the woman would receive the treatment specified therein.’	Likely, open-label	Likely	Likely	Unclear	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Torre, 2012	‘For each patient, an inclusion form was faxed to a centralized statistics department for randomization into 2 groups, using a computer-generated list, in blocks of 4.’	Unlikely	Likely, ‘neither the patients nor the physicians were blinded to the treatment arm.’	Likely, ‘neither the patients nor the physicians were blinded to the treatment arm.’	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely, ‘Patients who requested a change in treatment after randomization were analysed as part of their initial group, on an intention-to-treat basis.’

Exclusietabel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Raymond, 2019	Voldoet niet aan de PICO, niet juiste vergelijking
Kim, 2017	Voor SR AL-wattar 2019
Saccone, 2016	Voldoet niet aan de PICO, niet juiste vergelijking
Lemmers, 2016	Voldoet niet aan de PICO, niet juiste populatie
Hooker, 2016	voldoet niet aan de PICO, alleen chirurgische behandeling
Hooker, 2014	voldoet niet aan de PICO, alleen chirurgische behandeling
Neilson, 2013	Voor SR AL-Wattar 2019
Nanda, 2012	Voor SR AL-Wattar 2019
Lemmers, 2018	Voldoet niet aan de PICO, niet juiste populatie
Lemmers, 2017	Voldoet niet aan de PICO, niet juiste populatie
Salam, 2016	Voldoet niet aan de PICO, niet de juiste vergelijking
Lemmers, 2016	Voldoet niet aan de PICO, niet juiste populatie
Sajan, 2015	Observationele studie, niet juiste uitkomstmaat
Shokry, 2014	Observationele studie, niet juiste uitkomstmaat
Verschoor, 2013	Voldoet niet aan de PICO, niet juiste populatie
Cubo-Nava, 2019	Voldoet niet aan de PICO, niet juiste uitkomstmaten
Shaikh, 2017	observationele studie, niet juiste uitkomstmaat

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 24-07-2020

Laatst geautoriseerd : 24-07-2020

Geplande herbeoordeling : 01-01-2026

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de NVOG of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De NVOG is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de verschillende richtlijnmodules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Module¹

Regiehouder(s)²

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn³

Frequentie van beoordeling op actualiteit⁴

Wie houdt er toezicht op actualiteit⁵

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling⁶

Behandeling van een miskraam

NVOG

2020

2025

1x per 5 jaar

NVOG

[1] Naam van de module

2 Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

3 Maximaal na vijf jaar

4 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

5 Regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

6 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:

Nederlands Genootschap van Abortusartsen
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Patiëntenfederatie Nederland
Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen
Vereniging voor Fertiliteitsartsen
Beroepsvereniging Echoscopisten Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van verschillende relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten die een miskraam hebben doorgemaakt. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

Drs. E. Hink, gynaecoloog, werkzaam in het Radboudumc, Nijmegen, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (voorzitter).
M.M.J. van den Berg MSc., fertiliteitsarts, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Vereniging van Fertiliteitsartsen.
Dr. F.M. van Dunné, gynaecoloog, werkzaam in het Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
Prof. dr. M. Goddijn, hoogleraar Voortplantingsgeneeskunde & gynaecoloog, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
M. Hermus, verloskundige, werkzaam bij Verloskundigen Oosterhout, Oosterhout, Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen. (tot april 2019)
Drs. A. B. Hooker, gynaecoloog, werkzaam in het Zaans Medisch Centrum, Zaandam, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
Dr. S. Kuc, fertiliteitsarts, werkzaam in het St. Antonius Ziekenhuis, Utrecht, Vereniging van Fertiliteitsartsen.
Dr. M. Lemmers, AIOS gynaecologie, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
Dr. R.H.F. van Oppenraaij, gynaecoloog, werkzaam in het Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
A.J.Y. van Sluis, echoscopist, oa. werkzaam bij Rivas Zorggroep, Gorinchem, Beroepsvereniging Echoscopisten Nederland.
K. Spijkers, patiëntvertegenwoordiger, Utrecht, Patiëntenfederatie Nederland.

Meelezer

A. Beuckens, Beleidsmedewerker KNOV, Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen. (vanaf mei 2019)

Met ondersteuning van

A.A. Lamberts MSc., senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
Dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
L.H.M. Niesink-Boerboom MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in de tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Overzicht Belangenverklaringen
Achternaam	Hoofdfunctie	Nevenwerkzaamheden	Persoonlijke financiële belangen	Persoonlijke relaties	Extern gefinancierd onderzoek	Intellectuele belangen en reputatie	Overige belangen	Getekend op	Actie?
van den Berg	Fertiliteitsarts, Amsterdam UMC locatie AMC	ESHRE, Bestuurslid SIG Implantation & Ectopic Pregnancy (onbetaald) Travelgrants t/m juli 2021	geen	geen	geen	geen	geen	18-7-2018	Geen actie nodig
Dunné	Gynaecoloog, Haaglanden Medisch Centrum (HMC) te Den Haag	Lid Werkgroep Otterlo (landelijke richtlijnen commissie Obstetrie) (onbetaald)	geen	geen	geen	geen	geen	9-3-2018	Geen actie nodig.
Goddijn	Hoogleraar Voortplantingsgeneeskunde, gynaecoloog, pijlerhoofd Voortplantingsgeneeskunde, Amsterdam UMC	-Bestuurslid SIG Fertiliteitspreservatie NVOG (vice-voorzitter/ onbetaald) -ESHRE, Exco lid, bestuurswerkzaamheden. (onbetaald) Travelgrants t/m juli 2019. -Voorzitter stichting NNF: beheer Pink Ribbon subsidie, landelijke fertiliteitspreservatie tools/logistiek ontwikkelen. (Onbetaald)	geen	geen	Onderzoeks financiering vanuit ZonMw en KWF/Pink Ribbon. Niet conflicterend met onderwerp richtlijn. Sinds mei 2019 werkzaam bij Locatie VUMC en AMC (Amsterdam UMC). Locatie VUMC ontving research en onderwijs grants van Guerbet, Merck & Ferring, niet conflicterend met onderwerp RL.	geen	geen	5-3-2018	Geen actie nodig.
Hink	Gynacoloog perinatoloog Radboudumc te Nijmegen	geen	geen	geen	geen	geen	geen	19-3-2018	Geen actie nodig
Hooker	Gynaecoloog, Zaans Medisch Centrum (ZMC), te Zaandam. Arts-onderzoeker verbonden aan het VU medisch centrum, te Amsterdam	Docent 2-daagse cursus Zicht op Ziekenhuizen, studiecentrum voor Bedrijf en Overheid. Onderwerp: kwaliteit en veiligheid in de zorg en veranderde positie van de medisch specialist. (betaald). -Consultant bij firma Fziomed (USA), advies bij ontwikkelen middel ter preventie intra-uteriene verklevingen (betaald)	Adviseur firma Fziomed (USA), advies bij ontwikkelen middel ter preventie intra-uteriene verklevingen (betaald). -Tot 2013 lid geweest van advies commissie van Nordic Pharma, leverancier van Hyalobarier® in Nederland (onbetaald). Nu geen relatie met firma.	geen	Was hoofdonderzoeker van de Post Abortion Prevention of Adhesion (PAPA-studie) een gerandomiseerde studie naar preventie van verklevingen na chirurgische behandeling van een miskraam. Vrouwen, na herhaalde chirurgische behandeling werden tussen 2011 en 2015 gerandomiseerd voor chirurgische behandeling met Hyaluronzuur (Hyalobarrier ®) of alleen chirurgische behandeling. Hyaluronzuur werd destijds door de firma Anika Therapeutics, fabrikant van Hyalobarrier ® beschikbaar gesteld	Zie kolom extern gefinancierd onderzoek	geen	12-5-2018	Besloten dat indien er een vraag over dit specifieke onderwerp in het raamwerk wordt opgenomen Angelo Hooker hier geen voortrekker van zal zijn. Verder geen actie nodig
Klapwijk-Hermus	Verloskundigen Oosterhout – eerstelijns verloskundige, eigenaar praktijk	Promotietraject, onderwerp: evaluatie van geboortecentra in Nederland. Afrondend, (onbetaald) -Protocollencommissie Annature Geboortezorg, (vacatiegeld) -Annature commissie Wetenschap en Onderwijs,(vacatiegeld) -Lokale Perinatal Audit, (vacatiegeld)	geen	geen	geen	geen	geen	14-5-2018	Geen actie nodig
Kuc	Fertiliteitsarts , St. Antonius Ziekenhuis, te Nieuwegein	Bestuurslid vereninging van fertiliteitsartsen VVf (onbetaald)	geen	geen	geen	geen	geen	3-5-2018	Geen actie nodig
Lamberts	Adviseur Kennisinstituut	Beleidsmedewerker Kwaliteit NVKG	geen	geen	geen	geen	geen	2014	Geen actie nodig
Lemmers	AIOS Gynaecologie VUMC te Amsterdam	Arts-onderzoeker (onbetaald). Uitvoeren Cochrane review medicamenteuze behandeling miskraam tot 20 weken.	geen	geen	geen	geen	geen	15-3-2018	Geen actie nodig. Extra kennis wegens Cochrane review is een voordeel.
Oppenraaij	Gynaecoloog, Maasstad Ziekenhuis, te Rotterdam	Bestuurslid werkgroep jonge zwangerschap NVOG (onbetaald)	geen	geen	Deelname ahrends studie van Bayer onderzoek naar nieuwe medicatie bij vrouwen met endometriose. Onderzoek is inmiddels gesloten zonder enige inclusie in ons ziekenhuis.	geen	geen	5-5-2018	Geen actie nodig. Onderzoek heeft slechts twee weken in het betreffende ziekenhuis gelopen zonder inclusie. Geen relatie met onderwerp richtlijn.
Sluis	Obstetrisch en Gynaecologisch echoscopiste bij Screeningscentrum Fara te Ede (8u per week) -Obstetrisch en Gynaecologisch echoscopiste in het Beatrix Ziekenhuis te Gorinchem (10u per week) -Praktijkdocente Echoscopie Basis (obst.&gyn) bij Fontys Hogeschool te Eindhoven (gemiddeld 8u per maand) -Mede-eigenaar Echopraktijk EyeBaby te Arnhem (1e lijns-echoscopie/opleiding)- (12u per week)	Bestuurslid BEN, (onbetaald) -Obstetrisch en Gynaecologisch echoscopiste bij Screeningscentrum Esperance te Arnhem tot 01-09-18 (betaald).	geen	geen	geen	geen	geen	1-6-2018	Geen actie nodig
Spijkers	Senior Beleidsadviseur/ projectmanager Patiëntenfederatie Nederland	Voorzitter Stichting Samen voor Duchenne, (onbetaald) -Lid Community Advisory Board Duchenne Muscular Dystrophy, (onbetaald) -Fellow EUPATI (European Patient Academy for Technological Innovation, R&D medicines), (onbetaald)	geen	geen	geen	geen	geen	24-5-2018	Geen actie nodig
Viester	Adviseur Kennisinstituut	geen	geen	geen	geen	geen	geen	2018	Geen actie nodig
Beuckens (meelezer)	Beleidsmedewerker kwaliteit en implementatie KNOV	Coaching/luisterend oor - betaald (minder dan 5 keer per jaar)	geen	geen	geen	geen	geen	2019	Geen actie nodig

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de Patiëntenfederatie Nederland zitting te laten nemen in de werkgroep. Patiëntenverenigingen Freya en VSOP zijn eveneens gevraagd zitting te nemen in de werkgroep, zij gaven echter aan de voorkeur te hebben om alleen bij de invitational conference aanwezig te zijn en input te leveren tijdens de commentaarfase. Er is in samenwerking met de Patiëntenfederatie Nederland op 1 mei 2019 een focusgroep georganiseerd, de resultaten hiervan zijn meegenomen in de richtlijntekst. Een verslag van de bijeenkomst is als aanverwant product opgenomen bij de richtlijn. Er heeft een invitational conference plaatsgevonden aan de start van het traject waar verschillende patiëntenorganisaties voor waren uitgenodigd (Freya, VSOP, Patiëntenfederatie Nederland, Stichting Kind&Ziekenhuis). Een verslag hiervan is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. Tijdens de oriënterende zoekactie werd gezocht op literatuur naar patiëntenperspectief (zie Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VSOP, Freya en de Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

Voor deze richtlijn is waar mogelijk uitgegaan van de NICE-richtlijn ‘Ectopic pregnancy and miscarriage: Diagnosis and initial management in early pregnancy of ectopic pregnancy and miscarriage’ uit 2012. Bruikbare onderdelen zijn van een update voorzien zodat ook recente evidence is meegenomen.

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen tijdens de invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er is op 1 februari 2019 oriënterend gezocht naar literatuur over patiëntenvoorkeuren en patiëntrelevante uitkomstmaten (patiëntenperspectief) in de databases Medline (Ovid) & Embase (Elsevier). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende hoeveelheid studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Matig	er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van Zorg’ en onder het kopje Patiëntenperspectief.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

NICE. Ectopic pregnancy and miscarriage: Diagnosis and initial management in early pregnancy of ectopic pregnancy and miscarriage. 2012. Update in 2019.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Kennisinstituut van Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. 2015

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Miskraam

Miskraam

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies