Na splenectomie of bestraling op de milt met tenminste 20 Gy hebben overlevers van hodgkinlymfoom een verhoogd risico op ernstig verlopende infecties (OPSI: overwhelming postsplenectomy infections). Als ziekteverwekkers staan bekend: gekapselde micro-organismen zoals pneumococcen (Streptococcus pneumoniae), Haemophilus influenzae type b en meningococcen (Neisseria meningitidis).

 -        Niveau 2: Het is aannemelijk dat volwassen hodgkinlymfoompatiënten met een afunctionele milt niet anders (minder) op vaccinatie zouden reageren of ondanks vaccinatie vaker overwhelming post-splenectomy infections (OPSI) zouden hebben dan andere personen met een hypo- of afunctionele milt.[B Grimfors 1990¹⁶, B Landgren 2004²³, B Molrine 1995²⁷, B Siber 1986³¹]

-        Niveau 3:Er zijn aanwijzingen dat goede voorlichting en bewustmaking van de infectierisico's na splenectomie belangrijke maatregelen zijn voor de preventie van overwhelming post-splenectomy infections (OPSI).[B El-Alfy 2004¹⁴, C Downing 2011¹³, C Waghorn 2001³⁵]

-        Gebrek aan bewijs:Er is gebrek aan bewijs dat het voorschrijven van dagelijkse profylactische antibiotica tot 2 jaar na (functionele) asplenie een extra bijdrage levert aan het voorkómen van overwhelming post-splenectomy infections (OPSI) bij volwassen overlevers van hodgkinlymfoom die gevaccineerd zijn voor deze infecties en ‘on demand’ kunnen beschikken over antibiotica.

Wat is de meest effectieve methode om het risico op infecties bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom met een afunctionele milt te verlagen?

Vaccinatie

Er lijkt geen verminderde antistofrespons op vaccinaties te zijn bij hodgkinlymfoompatiënten in het algemeen, gevaccineerd vóór behandeling of enige jaren na behandeling, hoewel deze respons wel verminderd is kort na behandeling.^1,4,24,30,31 De antistofrespons van hodgkinlymfoompatiënten verschilt niet van die van andere groepen, maar de respons is beter wanneer gevaccineerd wordt vóór splenectomie en behandeling dan erna.¹⁶

De antistofrespons tegen zowel een 23-valent pneumococcenantigeen als tegen een 4-valent meningococcenvaccin van hodgkinlymfoompatiënten (n=144) behandeld tenminste 2 jaar voor de vaccinatie bleek niet verschillend van de antistofrespons van een gezonde controlegroep.²⁷

De vaccinatierespons van patiënten met een hematologische ziekte, waaronder hodgkinlymfoom, na splenectomie,werd bestudeerd door Cherif et al in een studie van 76 patiënten (26 met hodgkinlymfoom) die gevaccineerd werden met een 23-valent pneumococcenvaccin.⁵ Bij 28% van de patiënten werd een slechte respons gezien, ook na herhaald vaccineren. Alleen oudere leeftijd was een voorspeller van een slechte respons; ziekte, voorafgaande chemo- of radiotherapie en de tijd tussen splenectomie en vaccinatie hadden geen effect. In deze studie was er geen “normale“ controlegroep.

In een studie waarbij de antistofrespons werd vergeleken tussen hodgkinlymfoompatiënten en patiënten met immuungemedieerde cytopenieën die een splenectomie hadden ondergaan, of patiënten die een asplenie door trauma hadden opgelopen werd een significante respons gezien in alle drie groepen.²³ Bij 124 hodgkinlymfoompatiënten werden in deze studie tien OPSI-episodes bij zeven patiënten gezien, één (oudere) patiënte overleed toen zij voor de derde keer OPSI had.

Antibioticaprofylaxe

In de RIVM-richtlijn wordt antibioticaprofylaxe geadviseerd bij volwassenen gedurende 2 jaar na splenectomie.³⁷ Bij dit advies spelen de volgende argumenten een rol:

• vaccinatie geeft geen volledige bescherming
• de meeste gevallen van OPSI komen voor binnen 2-3 jaar na splenectomie: sommige onderzoeken geven 50% in de eerste 2 jaar (zie boven).^3,34

Aanbevelingen voor preventie van OPSI na splenectomie zijn vooral gebaseerd op studies bij kinderen met sikkelcelanemie en sferocytose met penicilline als profylaxe.^2,3 Het betreft jonge kinderen, die vanwege hun leeftijd een onvolgroeid immuunsysteem hebben. Er zijn geen gecontroleerde studies naar het effect op de preventie van OPSI door antibioticaprofylaxe bij volwassenen met een afunctionele milt. Het is dus ookniet bekend wat de extra bijdrage is van antibioticaprofylaxe in het voorkómen van OPSI bij volwassenen met een functionele of anatomische asplenie, die gevaccineerd zijn. De mogelijke effectiviteit, afgewogen tegen de nadelen, is voor toepassing hiervan bij volwassenen daarom (nog steeds) een onderwerp van discussie. Slechte compliance, het introduceren van resistentie en het genereren van een valse zekerheid bij patiënt en arts zijn argumenten die tegen antibioticaprofylaxe worden gebruikt.^21,33,35 Ook de limiet van twee jaar is arbitrair, het risico op OPSI is immers levenslang verhoogd. Daarom wordt het actueel blijven houden door goede voorlichting van de grote gevaren en een prompte behandeling bij symptomen (antibiotica 'on demand') door velen als een goed alternatief beschouwd voor volwassenen.

Voor de patiënten voor wie deze richtlijn is bedoeld (hodgkinlymfoom-overlevers ten minste 5 jaar na diagnose) speelt de discussie over het wel of niet geven van een onderhoudsbehandeling met dagelijks penicilline gedurende 2 jaar niet meer, en wordt daarom niet genoemd in de aanbevelingen.

Personen die eenmaal OPSI hebben gehad hebben een verhoogde kans om dit opnieuw te krijgen.²⁰ Er zijn geen studies betreffende het nut van antibioticaprofylaxe in deze groep patiënten.

Antibiotica ‘on demand'

Het direct beschikbaar hebben van antibiotica bij het optreden van symptomen ('on demand') is een maatregel, die algemeen wordt aanbevolen voor patiënten met asplenie. Gezien de snelle progressie van de infectie lijkt dit ook een verdedigbare maatregel. Er zijn geen gecontroleerde studies over de effectiviteit van deze maatregel, maar een dergelijke studie is gezien de ernst en de snelle progressie van de infectie ook moeilijk te verdedigen.

Er zijn de werkgroepleden geen systemen bekend die de voorgeschreven en uitgegeven antibiotica automatisch vervangen op de verloopdatum.

Voorlichting en bewustwording

Omdat geen van de preventieve maatregelen de gevaren op OPSI volledig kunnen afwenden is goede voorlichting en bewustwording een belangrijke maatregel die in de desbetreffende literatuur vaak wordt genoemd. In deze voorlichting en bewustwording zijn (nog) vele tekorten.^13,14 De BETER-poliklinieken en de website http://www.beternahodgkin.nl kunnen hier een belangrijke rol bij spelen.

Preventie van infecties na hodgkinlymfoom

Uit bovenstaand overzicht blijkt dat er geen extra specifieke maatregelen voor 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom met een hypo- of afunctionele milt uit de literatuur naar voren komen. De werkgroep heeft geen redenen om aan te nemen dat het effect van de maatregelen bij deze groep anders zal zijn dan bij anderen met een afunctionele milt.

Kosteneffectiviteit

Er zijn geen studies bekend die de kosteneffectiviteit van vaccinaties en antibioticaprofylaxe na splenectomie en/of miltbestraling hebben onderzocht.

Na analyse van de knelpunten door de werkgroepen zijn de uitgangsvragen voor de wetenschappelijke onderbouwing opgesteld. Hierbij werd gebruik gemaakt van de PICO-systematiek (PICO = patient problem or population, intervention, comparison (C), outcome(s)).¹ Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de wetenschappelijke vraagstelling met PICO:

P: 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom

I:

1. vaccinatie,
2. antibiotica:

• ’on demand’ bij koorts
• profylactische antibiotica

C: geen vaccinatie, onderlinge vergelijking van verschillende vaccinatieschema’s, onderlinge vergelijking antibiotica profylaxe (on demand vs continu), vergelijking vaccinatie met antibiotica schema’s

O: voorspellende waarde vaccinatieschema’s, antibiotica schema’s voor OPSI

Studiedesign: gerandomiseerde studies, cross-sectionele studies, case-control studies