Uitgangsvraag

Is het risico op infecties bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom met een afunctionele milt anders dan in de algemene bevolking en zijn er specifieke risicofactoren?

Aanbeveling

Bij wie?

Patiënten behandeld voor hodgkinlymfoom met o.a:

  • Status na splenectomie
  • Status na bestraling op (een deel van) de milt met > 20 Gy (mean dose)
  • Status na allogene stamceltransplantatie
  • Status na autologe stamceltransplantatie

In deze richtlijn worden deze groepen beschouwd als patiënten met een afunctionele milt.

 

Risico’s

Personen met een afunctionele milt lopen een verhoogd risico op snel voortschrijdende infecties met mogelijk dodelijke afloop door de volgende verwekkers:

  • Gekapselde bacteriën: vooral pneumococcen, haemophilus influenzae type b en mogelijk meningococcen
  • Infecties na honden- en kattenbeten
  • Malaria
  • Babesiosis, een parasitaire infectie, overgebracht door tekenbeten en vooral voorkomend in het oosten van de Verenigde Staten van Amerika

Inleiding

Na splenectomie of bestraling op de milt met tenminste 20 Gy hebben overlevers van hodgkinlymfoom een verhoogd risico op ernstig verlopende infecties (OPSI: overwhelming postsplenectomy infections). Als ziekteverwekkers staan bekend: gekapselde micro-organismen zoals pneumococcen (Streptococcus pneumoniae), Haemophilus influenzae type b en meningococcen (Neisseria meningitidis).

Conclusies

-       Niveau 2: Het is aannemelijk dat het risico op ernstige infecties door gekapselde bacteriën verhoogd is bij overlevers van hodgkinlymfoom met een splenectomie, zoals in de algemene bevolking. [B Coker 19836, B Foss Abrahamsen 199715, B Kyaw 200620]

-       Niveau 3:Er zijn aanwijzingen dat de miltfunctie verminderd is na bestraling van (een gedeelte van) de milt bij overlevers van hodgkinlymfoom.[C Coleman 19827, C Dailey 198111]. Het beschouwen van een bestraalde milt met meer dan 20 Gy (mean dose) als een afunctionele milt wanneer het gaat om preventieve maatregelen berust op indirecte aanwijzingen.[bewijskracht D]

-       Gebrek aan bewijs:Er is gebrek aanbewijs dat 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom door hun ziekte zelf of ten gevolge van de behandeling een extra verhoogd risico hebben op overwhelming post-splenectomy infections (OPSI).

 

Samenvatting literatuur

Personen met een afunctionele milt lopen een verhoogd risico op snel voortschrijdende infecties met mogelijk dodelijke afloop door de volgende verwekkers:

  • Gekapselde bacteriën: vooral pneumococcen, haemophilus influenzae type b en mogelijk meningococcen
  • Infecties na honden- en kattenbeten
  • Malaria
  • Babesiosis, een parasitaire infectie, overgebracht door tekenbeten en vooral voorkomend in het oosten van de Verenigde Staten van Amerika

 

Een afunctionele milt kan bij hodgkinlymfoompatiënten door verschillende oorzaken optreden:

  • Door de ziekte zelf: Vaak is een algehele vermindering van de afweer aanwezig, waarbij het onduidelijk is of deze behalve het gevolg van de ziekte ook één van de oorzaken is.
  • Na splenectomie: Dit werd als middel gebruikt voor stadiëring van de ziekte, o.a. in de EORTC studie H5 (inclusie van 1976–1982) en H6 (inclusie van 1982–1988).8
  • Bestraling als onderdeel van de behandeling, waarbij de milt gedeeltelijk of geheel in het bestralingsveld heeft gelegen.
  • Chemotherapie, als onderdeel van de behandeling

 

De aanbevelingen, zoals die hier geboden worden voor hodgkinlymfoompatiënten met een afunctionele milt, volgen in grote lijnen die zoals geformuleerd in de RIVM-richtlijn voor preventie van infecties bij mensen met een (functionele) hypo- en asplenie 2012.37 Bij de wetenschappelijke onderbouwing wordt daarom in de eerste plaats verwezen naar deze algemene richtlijn.

Hier wordt vooral nagegaan of voor hodgkinlymfoompatiënten met een afunctionele milt dezelfde risico's gelden als voor personen uit de algemene bevolking met afunctionele milt en of de daar gegeven adviezen voor preventie van OPSI evenzeer van toepassing zijn op de overlevers van hodgkinlymfoom na splenectomie of miltbestraling.

Voor infectieprofylaxe na autologe en allogene stamceltransplantatie wordt verwezen naar de daarvoor geldende protocollen.

 

Is het risico op infecties bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom met een  afunctionele milt anders dan in de algemene bevolking en zijn er specifieke risicofactoren?

Algemeen

In de algemene bevolking is het risico dat iemand met een afunctionele milt gedurende zijn leven een levensbedreigende infectie (overwhelming post-splenectomy infection, OPSI) krijgt ongeveer 5%.3,12,26 Het risico op OPSI na splenectomie in de algemene bevolking is daarmee 12,6 maal verhoogd; het risico op een fataal verlopende OPSI zelfs 200 maal in een pediatrische studie.9,32 De mortaliteit van een dergelijke infectie is 60–70%.

In de meeste literatuur wordt aangegeven dat de frequentie van OPSI hoger is in de eerste twee jaar na asplenie.3,34 Het zou in deze periode 50% van de gevallen betreffen. Dit wordt tegengesproken in een aantal grote studies waarbij 26-42% van de gevallen blijkt op te treden vanaf 5 jaar na asplenie.9,18,35 Het risico blijkt in alle studies levenslang verhoogd.12,25

 

Hodgkinlymfoom en splenectomie

Het vóórkomen van ernstige infecties, met name door pneumococcen, is ook specifiek bij hodgkinlymfoompatiënten beschreven.6,28 In een Noorse studie van 325 hodgkinpatiënten die een stadiëringslaparotomie met splenectomie ondergingen tussen 1969 en 1980, dus in de periode dat nog geen pneumococcenvaccin werd gegeven, overleed 2,4% aan pneumococcensepsis en 6,2% aan infecties in het algemeen.15 Het relatieve risico op pneumococcensepsis ten opzichte van de algemene bevolking in 1994 was 20,5. Op dat moment was 12,7% van de hodgkinlymfoomoverlevers gevaccineerd.

In een andere studie van 133 patiënten die een stadiëringslaparotomie met splenectomie hadden ondergaan overleed 1 patiënt aan pneumococcensepsis en werden 10 episodes (6,8%) van pneumococcensepsis gedocumenteerd.19 Geen van de 25 patiënten (19%) die waren gevaccineerd vóór de splenectomie overleed.

 

Hodgkinlymfoom en miltbestraling

Het optreden van fulminant verlopende pneumococcensepsis is ook beschreven na miltbestraling.7,29 In de RIVM-richtlijn wordt een bestraalde milt als een afunctionele milt beschouwd, maar dit wordt niet onderbouwd met literatuur.37 Systematische studies ontbreken; een dosis-effectrelatie is niet systematisch onderzocht. Een oorzaak hiervoor is dat goede methoden voor het meten van de miltfunctie niet voor handen zijn. Door bestraling treden anatomische veranderingen op: verminderd gewicht, diffuse fibrose van de rode pulpa en bij meer dan 50% van 33 onderzochte milten een depletie van lymfocyten.10,11 Het tellen van erytrocyten met inclusies zoals Howell-Jollylichaampjes in het perifere bloed is een gebruikelijke methode voor het meten van de fagocytaire functie van de milt.7,17,22,26,36 Deze methoden zijn ook vergeleken met gelabelde erytrocytenopname door de milt. Hoewel men van mening is dat deze methoden ongevoelig zijn, worden in het algemeen toch afwijkende waarden gevonden na therapeutische miltbestraling, wanneer wordt vergeleken met zowel normale personen als met personen zonder milt, duidend op een verminderde miltfunctie na miltbestraling.7,22,36 Voor zover bekend hadden de beschreven patiënten bestralingsdoses van >20 Gy en vaak >30 Gy op de milt ontvangen. Er zijn echter geen prospectieve studies naar de voorspellende waarde van deze methoden en het risico op OPSI na miltbestraling.

Zoeken en selecteren

Na analyse van de knelpunten door de werkgroepen zijn de uitgangsvragen voor de wetenschappelijke onderbouwing opgesteld. Hierbij werd gebruik gemaakt van de PICO-systematiek (PICO = patient problem or population, intervention, comparison (C), outcome(s)).1 Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de wetenschappelijke vraagstelling met PICO:

  • P: 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom
  • O1: Risico op OPSI ≥5 jaar na diagnose van hodgkinlymfoom: relatief risico (RR), standardized incidence ratio (SIR), cumulative (actuarial estimated) risk, absolute excess risk (AER)
  • O2: Risicofactoren op OPS ≥5 jaar na diagnose van hodgkinlymfoom: gerelateerd aan behandeling
  • Studiedesign: cohort studies, case-control studies

 

 

Referenties

  1. 1 - Addiego J, et al. Response to pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with untreated Hodgkin's disease. Children's Cancer Study Group Report. Lancet 1980;8192:450-2.
  2. 2 - American Academy Pediatrics Policy statement. Pediatrics 2000;106:362-76.
  3. 3 - Castagnola E, et al. Prevention of life-threatening infections due to encapsuled bacteria in children with hyposplenia and asplenia: a brief review of current recommendations for practical purposes. Eur J Hematol 2003;71:319-26.
  4. 4 - Chan C, et al. Pneumococcal conjugate vaccine primes for antibody responses to polysaccharide pneumococcal vaccine after treatment for Hodgkin 's disease. J Inf Diseases 1996;173:256-8.
  5. 5 - Cherif H, et al. Poor antibody response to pneumococcal polysaccaride vaccination suggests increased susceptability to pneumococcal infection in splenectomized patients with haematological diseases. Vaccine 2006; 24:75-81.
  6. 6 - Coker D, et al. Infection among 210 patients with surgically staged Hodgkin's disease. Am J Med 1983;75:97-109.
  7. 7 - Coleman C, et al. Functional hyposplenia after splenic irradiation for Hodgkin's disease. Ann Int Med 1982;96:44-7.
  8. 8 - Cosset J, et al. The EORTC trials for limited stage Hodgkin's disease. The EORTC Lymphoma Cooperative Group. Eur J Cancer 1992:28A:1847-50.
  9. 9 - Cullingford G, et al. Severe late postsplenectomy infection. Br J Surg 1991;78:716-21.
  10. 10 - Dailey M, et al. Radiation-induced splenic atrophy in patients with Hodgkin's disease and non-Hodgkin's lymphomas. NEJM 1980;302:215-7.
  11. 11 - Dailey M, et al. Splenic injury caused by therapeutic irradiation. Am J Surg Pathol 1981;5:325-31.
  12. 12 - Van Dissel J, et al. Voorkomen van levensbedreigende infecties bij personen zonder (functionele) milt. Ned Tijdschr Hematol 2004;1:91-7.
  13. 13 - Downing M, et al. Information on the internet for asplenic patients: a systematic review. Can J Surg 2011;54:232-6.
  14. 14 - El-Alfy M, et al. Overwhelming postsplenectomy infection: is quality of patient knowledge enough for prevention? Hematol J 2004;5:77-80.
  15. 15 - Foss Abrahamsen A, et al. Systemic pneumococcal disease after staging splenectomy for Hodgkin's disease 1969-1980 without pneumococcal vaccine protection: a follow-up study. Eur J Haematol 1997;58:73-7.
  16. 16 - Grimfors G, et al. A longitudinal study of class and subclass antibody response to pneumococcal vaccination in splenectomized individuals with special reference to patients with Hodgkin's disease. Eur J Haematol 1990;45:101-8.
  17. 17 - Hoekstra H, et al. Partial instead of complete splenectomy in children for the pathological staging of Hodgkin disease. Neth J Med 1993;137:2491-4.
  18. 18 - Holdworth R, et al. Postsplenectomy sepsis and its mortality rate: actual versus perceived risks. Br J Surg 1991;78:1031-8.
  19. 19 - Jockovich M, et al. Long-term complications of laparotomy in Hodgkin's disease. Ann Surg 1994;219:615-21.
  20. 20 - Kyaw M, et al. Evaluation of severe infection and survival after splenetomy. Am J Med 2006;119:276e1-7.
  21. 21 - Lammers A, et al. Management of post-splenectomy patients in the Netherlands. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010;29:399-405.
  22. 22 - Lammers A, et al. Hyposplenism: comparison of different methods for determining splenic function. Am J Hematol 2012;87:484-9.
  23. 23 - Landgren O, et al. A prospective study on antibody response to repeated vaccinations with pneumococcal capsular polysaccharide in splenectomizwd individuals with special reference to Hodgkin's lymphoma. J Int Med 2004;255:664-73.
  24. 24 - Levine A, et al. Use and efficacy of pneumococcal vaccin in patients with Hodgkin's disease. Blood 1979;54:1171-5.
  25. 25 - Lynch A, et al. Overwhelming postsplenectomy infection. Inf Dis Clin North Am 1996;10:693-707.
  26. 26 - Melles D, et al. Prevention of infections in hyposplenic and asplenic patients; an update. Neth J Med 2004;62:45-52.
  27. 27 - Molrine D, et al. Antibody responses to polysaccharide and polysaccharide-conjugate vaccines after treatment of Hodgkin's disease. Ann Intern Med 1995;123:828-34.
  28. 28 - Rosner F, et al. Late infections following splenectomy in Hodgkin's disease. Cancer Invest 1983;1:57-65.
  29. 29 - Selby C, et al. Bacteriaemia in adults after splenectomy or splenic irradiation. Q.J Med 1987;63:523-30.
  30. 30 - Siber G, et al. Impaired antibody response to pneumococcal vaccine after treatment for Hodgkin's disease. NEJM 1978;299:442-8.
  31. 31 - Siber G, et al. Antibody response to treatment immunisation and post-treatment boosting with bacterial polysaccharide vaccines in patients with Hodgkin's disease. Ann Intern Med 1986;104:467-75.
  32. 32 - Singer D. Postsplenectomy sepsis. Perspect Pediatr Pathol 1973;1:285-311.
  33. 33 - Spelman D. Prevention of overwhelming sepsis in asplenic patients: could do better. Lancet 2001;357:2072.
  34. 34 - Sumaru V, et al. Infectious complications in asplenic hosts. Infect Dis Clin North Am 2001;15:551-6.
  35. 35 - Waghorn D. Overwhelming infection in asplenic patients: current practise best preventive measures are not being followed. J Clin Pathol 2001;54:214-8.
  36. 36 - Weiner M, et al. Vesiculated erythrocytes as a determination of splenic reticuloendothelial function in pediatric patients with Hodgkin's disease. J Pediat Hematol Oncol 1995;17: 338-41.
  37. 37 - RIVM Richtlijn voor preventie van infecties bij mensen met een (functionele) hypo- en asplenie. Versie 2012, http://www.rivm.nl.
  38. 38 - A.J. Jolanda Lammers, Nicoline A.T. van der Maas, Edgar J.G. Peters, Aafke Meerveld-Eggink, E.A.M. (Lieke) Sanders en Frank P. Kroon NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156

Overwegingen

Voor deze uitgangsvraag zijn geen overwegingen geformuleerd. 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 28-04-2016

Laatst geautoriseerd : 01-12-2016

Uiterlijk in 2017 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De NVRO is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

Deze richtlijn werd ontwikkeld in het kader van het BETER-project (Beter na Hodgkin: Evaluatie van de langeTermijnEffecten van chemo- en Radiotherapie). De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd met een subsidie van KWF-Alpe d’HuZes (projectnummer NKI 2011-5270).

Doel en doelgroep

Het doel van de BETER-richtlijnen is het ondersteunen van hoogkwalitatieve en uniforme langetermijn-nazorg voor overlevers van hodgkinlymfoom. De richtlijnen gaan over relevante late effecten waarvan bekend is dat zij relatief vaak optreden na behandeling voor hodgkinlymfoom.

Samenstelling werkgroep

Voor elk van de BETER-richtlijnen is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep opgericht, bestaande uit leden van het BETER-consortium en waar nodig aangevuld met externe experts. Elke werkgroep had twee voorzitters en werd ondersteund door één van de BETER-projectcoördinatoren voor het uitwerken van de richtlijnen en de wetenschappelijke onderbouwing. Voor de BETER-richtlijn Splenectomie en miltschade na hodgkinlymfoom bestond de werkgroep uit:

  • Dr. G.W. van Imhoff, internist-hematoloog, UMCG, Groningen
  • Dr. F. Ong, radiotherapeut-oncoloog, Medisch Spectrum Twente, Enschede
  • Dr. O.W.M. Meijer, radiotherapeut-oncoloog, VUmc, Amsterdam
  • Prof. dr. E.M. Noordijk, radiotherapeut-oncoloog, LUMC, Leiden
  • Dr. M.B. van ’t Veer, internist-hematoloog en coördinator BETER-project, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam               

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KiMS), een overzicht vindt u hieronder:

 

Naam werkgroeplid

Belangen

Toelichting

Dr. G.W. van Imhoff

1) Lid (oud-voorzitter) HOVON lymfoom werkgroep

2) Lid EORTC hodgkinlymfoom werkgroep

1-2: Onbetaald

 

Dr. F. Ong

Geen

 

Dr. O.W.M. Meijer

Geen

 

Prof. dr. E.M. Noordijk

1) Lid Raad van Toezicht ZRTI

2) Lid Raad van Beroep voor de Examens, Universiteit Leiden

3) Lid redactie website “Oncotherapie” (onderdeel Care4Cure)

1-3: Betaald

Dr. M.B. van ’t Veer

Geen

 

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de inbreng van afgevaardigden van patiëntenorganisatie Stichting Hematon tijdens de commentaar- en autorisatiefase van de BETER-richtlijnen.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

De BETER-richtlijnen worden gratis beschikbaar gesteld via de landelijke richtlijnendatabase van KiMS en IKNL. De huidige versie van de richtlijnen is bedoeld voor zorgverleners. Een versie voor de overlevers van hodgkinlymfoom zelf en een Engelstalige versie voor zorgverleners worden in 2015 ontwikkeld. De implementatie van de richtlijnen zal verder bevorderd worden door het gebruik van een persoonlijk nazorgplan op de BETER-poliklinieken en het aanbieden van een applicatie waarmee zorgverleners kunnen bepalen voor welke nazorg de hodgkinlymfoom-overlevers in aanmerking komen. Daarnaast zullen er publicaties aangeboden worden in Nederlandse en internationale medische tijdschriften, om de kennis van zorgverleners over het BETER-project en deze richtlijnen te vergroten. Ook zullen de richtlijnen worden besproken tijdens vergaderingen en congressen. Het vergroten van deze kennis leidt niet alleen tot een betere toepassing van de richtlijnen op de BETER-poliklinieken, maar ook tot een beter bewustzijn bij zorgverleners over het verwijzen van hun patiënten naar deze nazorgpoliklinieken.

Werkwijze

Voor het ontwikkelen van alle BETER-richtlijnen is gebruik gemaakt van de Richtlijn voor Richtlijnen van de Regieraad Kwaliteit van Zorg 2012.

In 2010-2011 is door de richtlijnwerkgroepen binnen het BETER-consortium een samenvatting gemaakt met de belangrijkste aanbevelingen voor alle BETER-richtlijnen. In 2012-2014 is de wetenschappelijke onderbouwing uitgewerkt door de projectcoördinatoren en voorzitters van de werkgroepen. De verschillende versies van deze richtlijnen zijn per e-mail rondgestuurd en in landelijke vergaderingen van het BETER-consortium besproken. De richtlijnen zijn in 2013-2014 geaccordeerd door het BETER-consortium. De richtlijnen zijn in 2014 overgenomen door de Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie en in 2014-2015 ter accordering naar de betreffende wetenschappelijke en beroepsverenigingen gestuurd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.