Na splenectomie of bestraling op de milt met tenminste 20 Gy hebben overlevers van hodgkinlymfoom een verhoogd risico op ernstig verlopende infecties (OPSI: overwhelming postsplenectomy infections). Als ziekteverwekkers staan bekend: gekapselde micro-organismen zoals pneumococcen (Streptococcus pneumoniae), Haemophilus influenzae type b en meningococcen (Neisseria meningitidis).

-       Niveau 2: Het is aannemelijk dat het risico op ernstige infecties door gekapselde bacteriën verhoogd is bij overlevers van hodgkinlymfoom met een splenectomie, zoals in de algemene bevolking. [B Coker 1983⁶, B Foss Abrahamsen 1997¹⁵, B Kyaw 2006²⁰]

-       Niveau 3:Er zijn aanwijzingen dat de miltfunctie verminderd is na bestraling van (een gedeelte van) de milt bij overlevers van hodgkinlymfoom.[C Coleman 1982⁷, C Dailey 1981¹¹]. Het beschouwen van een bestraalde milt met meer dan 20 Gy (mean dose) als een afunctionele milt wanneer het gaat om preventieve maatregelen berust op indirecte aanwijzingen.[bewijskracht D]

-       Gebrek aan bewijs:Er is gebrek aanbewijs dat 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom door hun ziekte zelf of ten gevolge van de behandeling een extra verhoogd risico hebben op overwhelming post-splenectomy infections (OPSI).

Personen met een afunctionele milt lopen een verhoogd risico op snel voortschrijdende infecties met mogelijk dodelijke afloop door de volgende verwekkers:

• Gekapselde bacteriën: vooral pneumococcen, haemophilus influenzae type b en mogelijk meningococcen
• Infecties na honden- en kattenbeten
• Malaria
• Babesiosis, een parasitaire infectie, overgebracht door tekenbeten en vooral voorkomend in het oosten van de Verenigde Staten van Amerika

Een afunctionele milt kan bij hodgkinlymfoompatiënten door verschillende oorzaken optreden:

• Door de ziekte zelf: Vaak is een algehele vermindering van de afweer aanwezig, waarbij het onduidelijk is of deze behalve het gevolg van de ziekte ook één van de oorzaken is.
• Na splenectomie: Dit werd als middel gebruikt voor stadiëring van de ziekte, o.a. in de EORTC studie H5 (inclusie van 1976–1982) en H6 (inclusie van 1982–1988).⁸
• Bestraling als onderdeel van de behandeling, waarbij de milt gedeeltelijk of geheel in het bestralingsveld heeft gelegen.
• Chemotherapie, als onderdeel van de behandeling

De aanbevelingen, zoals die hier geboden worden voor hodgkinlymfoompatiënten met een afunctionele milt, volgen in grote lijnen die zoals geformuleerd in de RIVM-richtlijn voor preventie van infecties bij mensen met een (functionele) hypo- en asplenie 2012.³⁷ Bij de wetenschappelijke onderbouwing wordt daarom in de eerste plaats verwezen naar deze algemene richtlijn.

Hier wordt vooral nagegaan of voor hodgkinlymfoompatiënten met een afunctionele milt dezelfde risico's gelden als voor personen uit de algemene bevolking met afunctionele milt en of de daar gegeven adviezen voor preventie van OPSI evenzeer van toepassing zijn op de overlevers van hodgkinlymfoom na splenectomie of miltbestraling.

Voor infectieprofylaxe na autologe en allogene stamceltransplantatie wordt verwezen naar de daarvoor geldende protocollen.

Is het risico op infecties bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom met een  afunctionele milt anders dan in de algemene bevolking en zijn er specifieke risicofactoren?

Algemeen

In de algemene bevolking is het risico dat iemand met een afunctionele milt gedurende zijn leven een levensbedreigende infectie (overwhelming post-splenectomy infection, OPSI) krijgt ongeveer 5%.^3,12,26 Het risico op OPSI na splenectomie in de algemene bevolking is daarmee 12,6 maal verhoogd; het risico op een fataal verlopende OPSI zelfs 200 maal in een pediatrische studie.^9,32 De mortaliteit van een dergelijke infectie is 60–70%.

In de meeste literatuur wordt aangegeven dat de frequentie van OPSI hoger is in de eerste twee jaar na asplenie.^3,34 Het zou in deze periode 50% van de gevallen betreffen. Dit wordt tegengesproken in een aantal grote studies waarbij 26-42% van de gevallen blijkt op te treden vanaf 5 jaar na asplenie.^9,18,35 Het risico blijkt in alle studies levenslang verhoogd.^12,25

Hodgkinlymfoom en splenectomie

Het vóórkomen van ernstige infecties, met name door pneumococcen, is ook specifiek bij hodgkinlymfoompatiënten beschreven.^6,28 In een Noorse studie van 325 hodgkinpatiënten die een stadiëringslaparotomie met splenectomie ondergingen tussen 1969 en 1980, dus in de periode dat nog geen pneumococcenvaccin werd gegeven, overleed 2,4% aan pneumococcensepsis en 6,2% aan infecties in het algemeen.¹⁵ Het relatieve risico op pneumococcensepsis ten opzichte van de algemene bevolking in 1994 was 20,5. Op dat moment was 12,7% van de hodgkinlymfoomoverlevers gevaccineerd.

In een andere studie van 133 patiënten die een stadiëringslaparotomie met splenectomie hadden ondergaan overleed 1 patiënt aan pneumococcensepsis en werden 10 episodes (6,8%) van pneumococcensepsis gedocumenteerd.¹⁹ Geen van de 25 patiënten (19%) die waren gevaccineerd vóór de splenectomie overleed.

Hodgkinlymfoom en miltbestraling

Het optreden van fulminant verlopende pneumococcensepsis is ook beschreven na miltbestraling.^7,29 In de RIVM-richtlijn wordt een bestraalde milt als een afunctionele milt beschouwd, maar dit wordt niet onderbouwd met literatuur.³⁷ Systematische studies ontbreken; een dosis-effectrelatie is niet systematisch onderzocht. Een oorzaak hiervoor is dat goede methoden voor het meten van de miltfunctie niet voor handen zijn. Door bestraling treden anatomische veranderingen op: verminderd gewicht, diffuse fibrose van de rode pulpa en bij meer dan 50% van 33 onderzochte milten een depletie van lymfocyten.^10,11 Het tellen van erytrocyten met inclusies zoals Howell-Jollylichaampjes in het perifere bloed is een gebruikelijke methode voor het meten van de fagocytaire functie van de milt.^{7,17,22,26,36} Deze methoden zijn ook vergeleken met gelabelde erytrocytenopname door de milt. Hoewel men van mening is dat deze methoden ongevoelig zijn, worden in het algemeen toch afwijkende waarden gevonden na therapeutische miltbestraling, wanneer wordt vergeleken met zowel normale personen als met personen zonder milt, duidend op een verminderde miltfunctie na miltbestraling.^7,22,36 Voor zover bekend hadden de beschreven patiënten bestralingsdoses van >20 Gy en vaak >30 Gy op de milt ontvangen. Er zijn echter geen prospectieve studies naar de voorspellende waarde van deze methoden en het risico op OPSI na miltbestraling.

Na analyse van de knelpunten door de werkgroepen zijn de uitgangsvragen voor de wetenschappelijke onderbouwing opgesteld. Hierbij werd gebruik gemaakt van de PICO-systematiek (PICO = patient problem or population, intervention, comparison (C), outcome(s)).¹ Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de wetenschappelijke vraagstelling met PICO:

• P: 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom
• O1: Risico op OPSI ≥5 jaar na diagnose van hodgkinlymfoom: relatief risico (RR), standardized incidence ratio (SIR), cumulative (actuarial estimated) risk, absolute excess risk (AER)
• O2: Risicofactoren op OPS ≥5 jaar na diagnose van hodgkinlymfoom: gerelateerd aan behandeling
• Studiedesign: cohort studies, case-control studies