Microbiologische diagnostiek in liquor bij verdenking op acute bacteriële meningitis

Initiatief: NVMM Aantal modules: 2

Microbiologische diagnostiek in liquor bij verdenking op acute bacteriële meningitis

Uitgangsvraag

Wat is de waarde van moleculaire diagnostiek, latexagglutinatietesten en een kleuring (zuurvast of Gram) op liquor bij verdenking op acute bacteriële meningitis?

Aanbeveling

Moleculaire diagnostiek

Overweeg de PCR op liquor bij patiënten met verdenking op bacteriële meningitis.

 

Gebruik de PCR op liquor bij patiënten met verdenking op tuberculeuze meningitis.

 

Latexagglutinatietest

Er is geen plaats voor latexagglutinatietesten binnen de diagnostiek op liquor naar bacteriële meningitis.

 

Directie kleuring

Overweeg een Gramkleuring op liquor bij patiënten met verdenking op bacteriële meningitis en een zuurvaste kleuring op liquor bij patiënten met verdenking op tuberculeuze meningitis.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

In deze module is gekeken naar de waarde van bacteriële moleculaire diagnostiek, latex agglutinatietesten en een kleuring (zuurvast of Gram) op liquor bij verdenking op tuberculeuze en acute bacteriële meningitis. Er is literatuuronderzoek verricht naar de verschillende diagnostische methodes bij deze twee vormen van meningitis.

 

Hoewel de literatuur geen vergelijking maakt tussen PCR en kweek ten aanzien van snelheid kan op basis van de technische eigenschappen worden geconcludeerd dat met PCR sneller tot een resultaat gekomen kan worden dan met kweek. De diagnostische accuratesse van PCR is aanvaardbaar maar PCR vervangt de kweek niet, omdat door middel van de kweek tot een antibiogram gekomen kan worden. De noodzaak van PCR is derhalve sterk afhankelijk van het volledig diagnostisch/therapeutisch traject. Deze techniek heeft in meerdere situaties meerwaarde. Zo heeft deze techniek een effect op het empirische therapeutische beleid bij meningitis. Verder kan deze techniek uitkomst bieden als de kweek verminderd gevoelig is vanwege antibioticagebruik en kan infectiepreventiebeleid sneller gemaakt worden.

 

De sensitiviteit van de PCR bij tuberculeuze meningitis is redelijk waardoor in een aantal gevallen de tijd tot de diagnose aanzienlijk verkort kan worden. Het is dan ook aan te raden om bij verdenking op tuberculeuze meningitis een PCR techniek toe te passen.

 

Op basis van de gevonden studies blijkt de sensitiviteit van het Gram-preparaat matig vergeleken met de kweek. Het is echter wel zo dat, indien het preparaat positief is, snel een diagnose bacteriële meningitis gesteld kan worden.

 

Verder komt uit de resultaten naar voren dat er matige zekerheid is dat de zuurvaste kleuring van het preparaat een hoge specificiteit voor tuberculeuze meningitis heeft. De sensitiviteit is echter waarschijnlijk beperkt. Desondanks kan het de duur tot een zeer waarschijnlijke diagnose van tuberculeuze meningitis aanzienlijk verkorten omdat de zuurvaste kleuring sneller een resultaat geeft dan de kweek. De wijze waarmee het preparaat werd bereid heeft een effect op de accuratesse. Deze nuances in methodologie komen niet systematisch terug in de literatuur en zijn derhalve complex om te evalueren.

 

Op basis van de gevonden studies over latexagglutinatietesten is er matig bewijs over de diagnostische accuratesse van de latexagglutinatietest. Ondanks dat er met deze test snel tot een resultaat kan gekomen worden, zijn de sensitiviteit en specificiteit van deze testen onvoldoende. Hierdoor is een eventueel snel gegenereerd resultaat onvoldoende accuraat om beleid op te maken.

 

De totale bewijskracht, de laagste bewijskracht voor de uitkomstmaten, is redelijk doordat het onduidelijk is of de resultaten van de index en referentie test onafhankelijk van elkaar zijn geïnterpreteerd. Op basis van deze resultaten is er een voorkeur om de PCR aanvullend op de reguliere diagnostiek te gebruiken voor de diagnose van bacteriële meningitis.

 

De aanbevelingen ten aanzien van snelheid zijn zeer afhankelijk van de context waarin de techniek wordt toegepast. Het snel genereren van de resultaten heeft immers alleen een meerwaarde indien de kliniek deze ook snel toepast. Het volledige diagnostische en therapeutische traject moet er op ingericht zijn om op basis van de uitslag snel beleid te maken anders heeft de snelheid van de test weinig meerwaarde.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Het doel is om zo snel en accuraat mogelijk tot de diagnose meningitis te komen zodat gerichte smalspectrum antibiotische therapie op een veilige manier kan worden toegepast. Ook zou bij het betrouwbaar uitsluiten van de diagnose de empirisch gestarte antibiotica snel gestaakt kunnen worden.

 

Kosten (middelenbeslag)

Het is met de huidige literatuur niet mogelijk om tot een eenduidige conclusie te komen over de kosten. Deze zijn namelijk zeer afhankelijk van de toegepaste techniek, het effect op het diagnostische traject en de context waarin zij worden toegepast. De waarde van een diagnostische test is afhankelijk van meerdere factoren waaronder de klinische toestand van de patiënt en het primaire laboratoriumproces.

 

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Binnen de context van een zorgorganisatie moet multidisciplinair gekeken worden of de voorgestelde interventies een toegevoegde waarde hebben binnen het diagnostisch-therapeutisch traject.

 

Haalbaarheid en implementatie

De haalbaarheid van de interventies is als zeer redelijk te achten, maar blijft context afhankelijk. Het volledige diagnostisch therapeutisch traject van aanvrager tot medische handeling moet er op ingesteld zijn om de snel gegenereerde uitslag toe te passen anders is de test niet zinvol.

 

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Moleculaire diagnostiek

Diagnostiek middels PCR voor acute bacteriële meningitis kan de tijd tot de diagnose verkorten, of dit een effect heeft op het proces is afhankelijk van het volledig diagnostisch-therapeutisch traject. Indien deze snel gegeneerde uitslag daarin niet wordt benut dan is het niet zinvol. Een mogelijk ander nut kan nog bestaan bij patiënten die reeds voorafgaande aan de liquorpunctie werden behandeld met antibiotica en derhalve negatief zouden blijven in de kweek.

 

Diagnostiek middels PCR in de context van tuberculeuze meningitis kan de tijd tot de diagnose dermate versnellen dat deze techniek als noodzakelijk wordt geacht.

 

Latexagglutinatietest

Latexagglutinatietesten kunnen snel een resultaat genereren, echter gezien de matige sensitiviteit en specificiteit is het niet mogelijk om hier betrouwbaar beleid op te maken.

 

Directie kleuring

De sensitiviteit van de Gramkleuring bij bacteriële meningitis is beperkt. Gezien de hoge specificiteit is het echter wel mogelijk om het antibiotisch beleid aan te passen op basis van de resultaten van een Gram-preparaat.

 

De sensitiviteit van de zuurvaste kleuring is beperkt. Gezien de hoge specificiteit kan het de duur tot een diagnose van tuberculeuze meningitis wel aanzienlijk verkorten.

Onderbouwing

Deze module is ontwikkeld voor de diagnostiek naar community-acquired acute bacteriële meningitis en beoogt een plaatsbepaling van testen die sneller een testresultaat geven dan de kweek. Hierbij is specifiek gekeken naar de waarde van een drietal technieken, moleculaire diagnostiek, latex agglutinatietesten en het Gram-preparaat. Deze module geeft primair een overzicht van de sensitiviteit en specificiteit van deze technieken ten opzichte van kweek. Daarnaast geeft de module een plaatsbepaling van snelle technieken (zuurvaste kleuring en moleculaire diagnostiek) in de diagnostiek naar tuberculeuze meningitis.

Nosocomiale infecties van het centrale zenuwstelsel (CZS), als ook CZS infecties gerelateerd aan drains of anderszins aan kunstmateriaal worden niet meegenomen in deze module. De uiteindelijke adviezen volgen uit de literatuurstudie maar zullen tevens gebaseerd worden op de technische eigenschappen van de technieken zoals de snelheid.

Diagnostische accuratesse

Moleculaire diagnostiek

Tuberculeuze meningitis

Redelijk

GRADE

Er is matige zekerheid over de diagnostische testeigenschappen van de PCR vergeleken met de kweek voor het diagnosticeren van tuberculeuze meningitis bij mensen met de verdenking op tuberculeuze meningitis.

 

De gerapporteerde sensitiviteit ligt tussen de 75% en 87%. De gerapporteerde specificiteit ligt tussen de 98% en 99%.

 

Bronnen: (Pormohammad, 2019)

 

Bacteriële meningitis

Redelijk

GRADE

Er is matige zekerheid over de diagnostische testeigenschappen van de PCR vergeleken met de kweek of een combinatie van multitesten en klinische symptomen voor het diagnosticeren van bacteriële meningitis bij mensen met de verdenking op acute bacteriële meningitis.

 

De gerapporteerde sensitiviteit ligt tussen de 80% en 100%. De gerapporteerde specificiteit ligt tussen de 75% en 100%.

 

Bronnen: (Tansarli, 2019; Seth, 2017; Amin, 2016; Wu, 2013; Richardson , 2003; Tzanakaki, 2003; Singhi, 2002)

 

Latex agglutinatie test

Tuberculeuze meningitis

-

GRADE

Onvoldoende literatuur beschikbaar voor conclusie.

 

Bacteriële meningitis

Laag

GRADE

Er is geringe zekerheid over de diagnostische testeigenschappen van de latex agglutinatie test vergeleken met de kweek voor het diagnosticeren van bacteriële meningitis bij mensen met de verdenking op bacteriële meningitis.

 

De gerapporteerde sensitiviteit ligt tussen de 67% en 87%. De gerapporteerde specificiteit ligt tussen de 88% en 94%.

 

Bronnen: (Mohammadi, 2013; Rai, 2003)

 

Directe kleuring

Tuberculeuze meningitis

Laag

GRADE

Er is geringe zekerheid over de diagnostische testeigenschappen van de ZN-kleuring vergeleken met de klinische TBM diagnosis van Marais (2010) voor het diagnosticeren van tuberculeuze meningitis bij mensen met de verdenking op tuberculeuze meningitis.

 

De gerapporteerde sensitiviteit ligt rond de 66%. De gerapporteerde specificiteit ligt tussen de 98% en 100%.

 

Bronnen: (Heemskerk, 2018)

 

Bacteriële meningitis

Redelijk

GRADE

Er is matige zekerheid over de diagnostische testeigenschappen van de Gramkleuring vergeleken met de kweek of een combinatie van multitesten en klinische symptomen voor het diagnosticeren van bacteriële meningitis bij mensen met de verdenking op bacteriële meningitis.

 

De gerapporteerde sensitiviteit ligt tussen de 53% en 98%. De gerapporteerde specificiteit ligt tussen de 84% en 100%.

 

Bronnen: (Mohammadi, 2013; Wu, 2013; Brizzi, 2012; Richardson, 2003)

 

Tijd tot uitslag test

-

GRADE

Onvoldoende literatuur beschikbaar voor conclusie.

 

Kosten

-

GRADE

De kosten van de PCR, latex agglutinatie test en citogram in vergelijking met de kweek is onbekend. Geen van de studies rapporteert de kosten.

Beschrijving studies

Tansarli (2019) heeft een systematische review en meta-analyse uitgevoerd om de nauwkeurigheid van het Biofire Filmarray meningitis/encefalitis (ME) panel in vergelijking met een referentie test te evalueren. Er is een literatuursearch gedaan tot mei 2019 in de volgende databases: MEDLINE en EMBASE databases via PubMed en Embase.com, respectievelijk. Alleen studies die in detail de nauwkeurigheid van het ME panel beschreven (terecht positief/negatief, vals positief/negatief) bij patiënten met verdenking op meningitis/encefalitis, kwamen in aanmerking om geïncludeerd te worden. Zowel prospectieve als retrospectieve studies konden geïncludeerd worden. Ook zijn studies in alle leeftijdsgroepen in de review opgenomen. Daarnaast werden zowel gepubliceerde als niet-gepubliceerde studies geïncludeerd vanwege gebrek aan gepubliceerde studies. In totaal zijn er 13 studies geïncludeerd in de review, waarvan 8 studies in aanmerking kwamen om geïncludeerd te worden in de meta-analyse. Uit de geïncludeerde studies zijn de gegevens gehaald van 3059 patiënten die voldeden aan de inclusiecriteria. Onder andere de volgende verwekkers van meningitis werden gevonden: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Herpes simplex virus 1 en 2, enterovirus, Cryptococcus neoformans/gattii en H. influenzae. Beide auteurs hebben subsidies gekregen van BioFire Diagnostics voor werk buiten dit artikel.

 

Pormohammed (2019) heeft een systematische review en meta-analyse uitgevoerd naar de nauwkeurigheid van nucleïnezuur-amplificatie (NAA) testen voor tuberculeuze meningitis (TBM) in vergelijking met een liquorkweek, als ook met een Gecombineerde referentiestandaard. Er is een literatuursearch gedaan tot 11 november 2018 in de volgende databases: Embase, Pubmed, Web of Science en de Cochrane Library. Studies werden geïncludeerd als ze voldeden aan de volgende criteria: rapporteren van een vergelijking tussen een NAA-test en de referentiestandaard en het rapporteren van de nodige data om de sensitiviteit en specificiteit te berekenen. Studies werden geëxcludeerd wanneer geen bevestigde en/of verdachte TBM-gevallen gerapporteerd waren volgens de criteria van Thwaites (2002) en Marais (2010). Verder werden studies geëxcludeerd als er onvoldoende data waren om de sensitiviteit en specificiteit te berekenen en als er te weinig samples waren geïncludeerd (≤ 10 CSF samples).

 

In totaal zijn er 63 studies meegenomen met een cross-sectioneel of case-control design. Uit de geïncludeerde studies zijn de gegevens gehaald van 1318 bevestigde TBM-gevallen en 5712 niet-TBM controles.

 

Heemskerk (2018) vergeleek de diagnostische accuratesse van Ziehl-Neelsen (ZN) kleuring (conventioneel, modified en met en zonder cytospin) met de liquorkweek voor TBM, als ook met de tuberculeuze meningitis diagnostische gouden standaard van Marais (2010) voor TBM. Hiervoor werden 618 individuen geïncludeerd in ziekenhuizen in Vietnam, Zuid-Afrika en Indonesië. Alleen volwassenen (≥ 18 jaar) die een lumbaalpunctie kregen als onderdeel van de standaard zorg voor de verdenking op herseninfecties, kwamen in aanmerking om geïncludeerd te worden. Patiënten werden geëxcludeerd als ze verdacht werden van bacteriële meningitis, als een lumbaalpunctie werd afgeraden of als er geen informed consent verkregen was. In Zuid-Afrika werden ook patiënten die buiten bewustzijn waren geïncludeerd.

 

Seth (2017) vergeleek de diagnostische accuratesse van multiplex PCR (H. influenzae (type B), N. meningitidis en S. pneumoniae) voor het detecteren van bacteriële meningitis met een kweek, een citogram en LAT. Hiervoor werden 125 klinisch verdachte gevallen van acute meningitis in India geïncludeerd. Patiënten werden geïncludeerd als ze tussen november 2012 en juli 2014 opgenomen waren met klinische symptomen suggestief voor een acute pyogene meningitis (koorts, hoofdpijn, nekstijfheid en veranderd bewustzijn). Patiënten met een recent hoofdtrauma of recente neurochirurgische ingreep werden geëxcludeerd.

 

In totaal werden 39 gevallen (31,2%) geïdentificeerd met acute bacteriële meningitis. De leeftijd varieerde van 1 dag tot 72 jaar (gemiddelde leeftijd 14,5 jaar), tweederde van de patiënten was man. De volgende verwekkers van meningitis werden gevonden: Streptococcus Pneumoniae, Haemophilus influenzae Type b en Neisseria meningitidis.

 

Amin (2016) vergeleek de PCR voor het detecteren van bacteriële meningitis met de kweek als gouden standaard. Hiervoor werden 196 kinderen onder de 5 jaar met verdenking op bacteriële meningitis in Iran geïncludeerd. Kinderen die zich presenteerden met één of meer klinische symptomen van meningitis zoals misselijkheid, braken, prikkelbaarheid, koorts, hoofdpijn, nekstijfheid, een uitpuilende fontanel, abnormale getriggerde epileptische aanvallen, coma en verminderde alertheid kwamen in aanmerking voor inclusie. De gemiddelde leeftijd was 2,1 ± 0,25 jaar en de jongen: meisje ratio was 1,13:1. Bacteriële meningitis werd bevestigd middels kweek bij 3 (1,5%) van de 196 patiënten en middels PCR bij 14 (7,14% patiënten). De volgende verwekkers van meningitis werden gevonden: Haemophilus influenzae type b, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae en Neisseria meningitidis.

 

Singhi (2002) vergeleek de PCR voor het detecteren van Haemophilus influenzae b (Hib) meningitis in liquor met een kweek en een LAT. Kinderen tussen 1 maand en 12 jaar oud die in een tijdsbestek van 15 maanden werden opgenomen op de pediatrische spoedeisende hulp met verdenking op bacteriële meningitis in India werden geïncludeerd in de studie. De selectiecriteria bestonden uit klinische verschijnselen zoals verminderd bewustzijn, insulten en tekenen van meningeale prikkeling bij een kind met koorts en afwijkingen in het liquor suggestief voor bacteriële meningitis. In totaal werden er 107 kinderen (81 jongens en 26 meisjes) geïncludeerd in de studie. Hiervan was 56% jonger dan 12 maanden, 21% was tussen de 13 en 60 maanden oud en 23% was ouder dan 5 jaar.

 

Wu (2013) onderzocht de diagnostische accuratesse van een aantal testen voor bacteriële meningitis met verschillende methoden, waaronder de directe vergelijking van gramkleuring en real time (RT) PCR (op N. meningitidis, H. influenzae en S. pneumoniae ) met liquorkweek, vergelijking van RT-PCR met een gecombineerde referentiestandaard (gramkleuring + kweek) en een latent class analysemodel waarin alle drie de testen gelijktijdig geëvalueerd werden. Als onderdeel van een surveillanceprogramma voor acute meningitis werden patiënten uit Salvador, Brazilië geïdentificeerd die opgenomen werden en voldeden aan de volgende criteria: een totaal aantal leukocyten in de liquor van > 100 x 106 cellen/L of een abnormale liquorsamenstelling. Als er voldoende liquor afgenomen was, werd naast routineonderzoek (leukocyten, glucose, eiwit en eventueel gramkleuring) ook RT-PCR verricht. 22% van de liquormonsters testte positief in een antibiotica detectie disk assay. Patiënten werden alleen geïncludeerd in deze studie als de resultaten van zowel citogramkleuring, kweek en PCR gedocumenteerd waren. In totaal voldeden 2554 patiënten aan de surveillance-criteria. Hiervan waren voor 1996 patiënten complete citogram- en kweekresultaten bekend. Bij 451 patiënten (27,2%) was ook een RT-PCR gedaan. Van de 451 patiënten was 63% man met een mediane leeftijd van 11 jaar (range: 0 tot 78 jaar). De volgende verwekkers van meningitis werden gevonden: Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis en Haemophilus influenzae.

 

Mohammadi (2013) vergeleek een kweek, een LAT en een citogram met elkaar voor de diagnose van bacteriële meningitis. Honderd kinderen onder de 5 jaar die opgenomen waren met klinische verdenking op acute bacteriële meningitis werden geïncludeerd. Kinderen die meningitis ontwikkelden na hoofdtrauma of na neurochirurgie werden geëxcludeerd. De volgende verwekkers van meningitis werden gevonden: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter koseri, Acinetobacter baumannii en Pseudomonas aeruginosa.

 

Brizzi (2012) vergeleek de diagnostische accuratesse tussen een cytospin citogram en de kweek voor de diagnose van bacteriële meningitis bij neonaten en kinderen. Kinderen jonger dan 18 jaar die een lumbaalpunctie ondergingen op de spoedeisende hulp in het kinderziekenhuis van Philadelphia tussen 1 januari 2002 en 31 augustus 2010 werden geïncludeerd in de studie, mits de resultaten voor witte bloedcellen (WBC), glucose, eiwit, citogram en kweek van de liquor beschikbaar waren. Patiënten werden uitgesloten als ze de afgelopen maand neurochirurgie hadden ondergaan of een ventriculaire shunt hadden. Patiënten die een lumbaalpunctie hadden ondergaan vóór overplaatsing naar het kinderziekenhuis werden ook uitgesloten. In totaal voldeden 1938 kinderen (waarvan 53% jongens) aan de inclusiecriteria. Hiervan hadden er 21 (1,1%) een zekere (17) of waarschijnlijke (4) bacteriële meningitis, waarvan respectievelijk 9 van de 21 en 3 van de 4 waren voorbehandeld met antibiotica in de 72 uur voorafgaand aan liquorafname De mediane leeftijd van de patiënten was 1,6 jaar (interkwartielbereik: 1,4 maanden - 9,9 jaar). De volgende verwekkers van meningitis werden gevonden: Streptococcus pneumoniae, beta-hemolytische groep B Streptococcus en Neisseria meningitidis.

 

Rai (2003) evalueerde de diagnostische accuratesse van LAT voor de detectie van het pneumokokkenantigeen. Hiervoor werden 95 liquormonsters gebruikt waarvan 15 van patiënten met een door middel van kweek bevestigde meningitis, 47 van patiënten met een klinische verdenking maar een negatieve kweek en 33 controles. De monsters waren afkomstig van kinderen tussen de 1 en 10 jaar oud met klinische verdenking op pneumokokken meningitis gedurende een periode van 10 maanden in India. De volgende verwekkers van meningitis werden gevonden: S. pneumoniae serotype 1, Haemophilus influenzae en Neisseria meningitidis groep A.

 

Tzanakaki (2003) vergeleek de PCR voor het detecteren van Neisseria meningitidis uit liquor en bloed met een kweek. Hiervoor werden 1622 monsters (669 liquormonsters en 953 bloedmonsters) van 1041 patiënten die tussen 1998 en 2001 werden opgenomen gebruikt. Meningitis was gedefinieerd als de aanwezigheid van ≥ 10 witte bloedcellen/mm3 in het liquor en/of microscopische identificatie van gramnegatieve diplokokken in het liquor of positieve meningokokken-antigeentest in liquor.

 

Richardson (2003) vergeleek de resultaten van een citogram en een liquorkweek met de resultaten van PCR multitesten plus klinische symptomen voor de diagnose van meningokokkenmeningitis (Neisseria meningitidis) in 281 gevallen van vermoedelijke bacteriële meningitis. Antibioticagebruik voorafgaand aan liquorafname werd geregistreerd, doch niet systematisch in de resultaten getoond. De volgende verwekkers van meningitis werden gevonden: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, groep B Streptococcus, Candida albicans, groep G Streptococcus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella oxytoca, Enterobacter cloacae, en Acinetobacter baumannii.

 

Resultaten

1. Diagnostische accuratesse

Moleculaire diagnostiek

Tuberculeuze meningitis

Sensitiviteit

Pormohammad (2019) rapporteerde een gepoolde sensitiviteit van 82% (95% betrouwbaardheidsinterval (BI) 75% tot 87%) voor de PCR in vergelijking met de kweek.

 

Specificiteit

Pormohammad (2019) rapporteerde een gepoolde specificiteit van 99% (95% BI 98% tot 99%) voorde PCR in vergelijking met de kweek.

 

Positief voorspellende waarde (PPV)

De uitkomstmaat “PPV” werd in geen enkele studie gerapporteerd die de diagnostische accuratesse van PCR vergeleek met de kweek in patiënten met verdenking op tuberculeuze meningitis.

 

Negatief voorspellende waarde (NPV)

De uitkomstmaat “NPV” werd in geen enkele studie gerapporteerd die de PCR vergeleken met de kweek in patiënten met verdenking op tuberculeuze meningitis.

 

Bacteriële meningitis

Sensitiviteit

Tansarli (2019) rapporteerde een gepoolde sensitiviteit van 90% (95% BI 86% tot 93%) voor BioFire FilmArray ME panel in vergelijking met de kweek.

 

Seth (2017) rapporteerde een sensitiviteit van 80% (95% BI 44% tot 97%) voor de kweek in vergelijking met de PCR.

 

Amin (2016) rapporteerde een sensitiviteit van 100% voor de PCR in vergelijking met de kweek.

 

Wu (2013) rapporteerde een sensitiviteit van 95% (95% BI 88 tot 99) voorde PCR in vergelijking met de kweek.

 

Richardson (2003) rapporteerde een sensitiviteit van 97% en 55% voor respectievelijk de PCR en kweek in vergelijking met multitesten plus klinische symptomen.

 

Tzanakaki (2003) rapporteerde een sensitiviteit van 99% (95% BI 92 tot 100%) voor de PCR in vergelijking met de kweek.

 

Singhi (2002) rapporteerde een sensitiviteit van 100% voor de PCR in vergelijking met de kweek.

 

Specificiteit

Tansarli (2019) rapporteerde een gepoolde specificiteit van 97% (95% BI 94% tot 99%) voor BioFire FilmArray ME panel in vergelijking met de kweek.

 

Seth (2017) rapporteerde een specificiteit van 100% (95% BI 96% tot 100%) voor de kweek in vergelijking met de PCR.

 

Amin (2016) rapporteerde een specificiteit van 94% voorde PCR in vergelijking met de kweek.

 

Wu (2013) rapporteerde een specificiteit van 90,1% (95% BI 87% tot 93%) voor de PCR in vergelijking met de kweek.

 

Richardson (2003) rapporteerde een specificiteit van 100% en 100% voor respectievelijk de PCR en kweek in vergelijking met multitesten plus klinische symptomen.

 

Tzanakaki (2003) rapporteerde een specificiteit van 96% (95% BI 92% tot 98%) voor de PCR in vergelijking met de kweek.

 

Singhi (2002) rapporteerde een specificiteit van 75% voor de PCR in vergelijking met de kweek.

 

PPV

Tansarli (2019) rapporteerde een PPV van 85,1% voor BioFire FilmArray ME panel in vergelijking met de kweek.

 

Seth (2017) rapporteerde een PPV van 100% (95% BI 63% tot 100%) voor de kweek in vergelijking met de PCR.

 

Amin (2016) rapporteerde een PPV van 21,4% voor de PCR in vergelijking met de kweek.

 

Richardson (2003) rapporteerde een PPV van 97% en 100% voor de PCR en kweek in vergelijking met multitesten en klinische symptomen, respectievelijk.

 

Tzanakaki (2003) rapporteerde een PPV van 93% (95% BI 87 tot 97%) voor de PCR in vergelijking met de kweek.

 

NPV

Tansarli (2019) rapporteerde een NPV van 98,7% voor BioFire FilmArray ME panel in vergelijking met de kweek.

 

Seth (2017) rapporteerde een NPV van 98% (95% BI 92% tot 100%) voor de kweek in vergelijking met de PCR.

 

Amin (2016) rapporteerde een NPV van 100% voor de PCR in vergelijking met de kweek.

 

Richardson (2003) rapporteerde een NPV van 100% en 93% voor de PCR en kweek in vergelijking met multitesten en klinische symptomen, respectievelijk.

 

Tzanakaki (2003) rapporteerde een NPV van 95% (95% BI 91 tot 97%) voor de PCR in vergelijking met de kweek.

 

Latex agglutinatie test (LAT)

Bacteriële meningitis

Sensitiviteit

Mohammadi (2013) rapporteerde een sensitiviteit van 67% voor de LAT in vergelijking met de kweek.

 

Rai (2003) rapporteerde een sensitiviteit van 67%, 87%, 87% en 73% voor de immunoelectrophoresis test (CIE), In-house developed LA reagent, Wellcogen LA kit en Boule Phadebact CoAg kit in vergelijking met de kweek, respectievelijk.

 

Specificiteit

Mohammadi (2013) rapporteerde een specificiteit van 88% voor de LAT in vergelijking met de kweek.

 

Rai (2003) rapporteerde een specificiteit van 94%, 91%, 91% en 90% voor de immunoelectrophoresis test (CIE), In-house developed LA reagent, Wellcogen LA kit en Boule Phadebact CoAg kit in vergelijking met de kweek, respectievelijk.

 

PPV

Mohammadi (2013) rapporteerde een PPV van 35% voor de LAT in vergelijking met de kweek.

 

Rai (2003) rapporteerde een PPV van 67%, 65%, 65% en 58% voor de immunoelectrophoresis test (CIE), In-house developed LA reagent, Wellcogen LA kit en Boule Phadebact CoAg kit in vergelijking met de kweek, respectievelijk.

 

NPV

Mohammadi (2013) rapporteerde een NPV van 96% voor de LAT in vergelijking met de kweek.

 

Rai (2003) rapporteerde een NPV van 94%, 97%, 97% en 95% voor de immunoelectrophoresis test (CIE), In-house developed LA reagent, Wellcogen LA kit en Boule Phadebact CoAg kit in vergelijking met de kweek, respectievelijk.

 

Directe kleuring (Gram of Zuurvaste kleuring)

Tuberculeuze meningitis

Sensitiviteit

Heemskerk (2018) rapporteerde een sensitiviteit van 66,4% en 67,5% voor de conventionele- en gemodificeerde plus cytospin Ziehl-Neelsen kleuring in vergelijking met de kweek.

 

Specificiteit

Heemskerk (2018) rapporteerde een specificiteit van 100% (95% BI 98% tot 100%) en 100% voor de Ziehl-Neelsen kleuring en de kweek in vergelijking met de klinische TBM diagnosis van Marais (2010), respectievelijk.

 

PPV

Heemskerk (2018) rapporteerde een PPV van 100% (95% BI 97% tot 100%) en 100% (95% BI 97% tot 100%) voor de Ziehl-Neelsen kleuring en de kweek in vergelijking met de klinische TBM diagnosis van Marais (2010), respectievelijk.

 

NPV

Heemskerk (2018) rapporteerde een NPV van 49% (95% BI 44% tot 53%) en 47% (95% BI 43% tot 52%) voor de Ziehl-Neelsen kleuring en de kweek in vergelijking met de klinische TBM diagnosis van Marais (2010), respectievelijk.

 

Bacteriële meningitis

Sensitiviteit

Mohammadi (2013) rapporteerde een sensitiviteit van 53% voor de citogram in vergelijking met de kweek.

 

Wu (2013) rapporteerde een sensitiviteit van 98% (95% BI 91 tot 100) voor de citogram in vergelijking met de kweek.

 

Brizzi (2012) rapporteerde een sensitiviteit van 94% (95% BI 71% tot 100%) voor de citogram in vergelijking met de kweek.

 

Richardson (2003) rapporteerde een sensitiviteit van 66% en 55% voor de citogram en kweek in vergelijking met multitesten en klinische symptomen, respectievelijk.

 

Specificiteit

Mohammadi (2013) rapporteerde een specificiteit van 84% voor de citogram in vergelijking met de kweek.

 

Wu (2013) rapporteerde een specificiteit van 94% (95% BI 91 tot 96) voor de citogram in vergelijking met de kweek

 

Brizzi (2012) rapporteerde een specificiteit van 99% (95% BI 99% tot 99%) voor de citogram in vergelijking met de kweek.

 

Richardson (2003) rapporteerde een specificiteit van 100% en 100% voor de citogram en kweek in vergelijking met multitesten en klinische symptomen, respectievelijk.

 

PPV

Mohammadi (2013) rapporteerde een PPV van 36% voor de citogram in vergelijking met de kweek.

 

Brizzi (2012) rapporteerde een PPV van 47% (95% BI 30% tot 65%) voor de citogram in vergelijking met de kweek.

 

Richardson (2003) rapporteerde een PPV van 100% en 100% voor de citogram en kweek in vergelijking met multitesten en klinische symptomen, respectievelijk.

 

NPV

Mohammadi (2013) rapporteerde een NPV van 91% voor de citogram in vergelijking met de kweek.

 

Brizzi (2012) rapporteerde een NPV van 100% (95% BI 100% tot 100,0%) voor de citogram in vergelijking met de kweek.

 

Richardson (2003) rapporteerde een NPV van 95% en 93% voor de citogram en kweek in vergelijking met multitesten en klinische symptomen, respectievelijk.

 

De resultaten van de uitkomstmaat “diagnostische accuratesse” per diagnostische tool is ook weergegeven in onderstaande tabellen.

 

Tabel 1. Overzicht resultaten

Moleculaire diagnostiek

 

Auteur, jaartal

Referentietest

Sensitiviteit

Specificiteit

PPV

NPV

Tuberculeuze meningitis

Pormohammad, 2019

Kweek

82% (95% BI 75% tot 87%)

99% (95% BI 98% tot 99%)

NR

NR

 

Bacteriële meningitis

Tansarli, 2019

Kweek

90% (95% BI 86% tot 93%)

97% (95% BI 94% tot 99%)

85,1%

98,7%

 

Seth, 2017

PCR (de kweek is gebruikt als interventie)

80% (44,4%-96.9%)

100% (95,9%-100%)

100% (62,9%-100%)

97,8% (92,4%-99,7%)

 

Amin, 2016

Kweek

100%

94,3%

21,4%

100%

 

Wu, 2013

Kweek

95,0% (87,7-98,6)

90,1% (86,5-92,9)

NR

NR

 

Richardson, 2003

Multitesten plus Klinische symptomen.

Diagnosis of bacterial meningitis due to N. meningitidis required the presence of clinical signs and symptoms of meningitis and pleocytosis (>10 cells/mm3). In addition, one of the following criteria had to be met: (i) positive CSF or blood culture for N. meningitidis; (ii)

Gram staining of CSF sample with gram-negative diplococci; or (iii) a positive PCR assay of CSF sample for meningococcal IS 1106 confirmed with a second positive PCR assay.

PCR: 97%

 

Kweek: 55%

PCR: 99,6%

 

Kweek: 100%

PCR: 97%

 

Kweek: 100%

PCR: 99,6%

 

Kweek: 93%

 

Tzanakaki, 2003

Kweek in zowel bloed als liquor

98,5% (91,99-99,7%)

96% (92-98%)

93% (86,5-96,6%)

94,9% (90,7-97,3%)

 

Singhi, 2002

Kweek

100%

75%

NR

NR

 


Latex agglutinatie test

 

Auteur, jaartal

Referentietest

Sensitiviteit

Specificiteit

PPV

NPV

Tuberculeuze meningitis

Niet van toepassing

 

 

 

 

 

 

Bacteriële meningitis

Mohammadi, 2013

Kweek

66,7%

87,9%

35,3%

96,4%

 

Rai, 2003

Kweek

Counter immuno-electrophoresis test (CIE): 66,6%

In-house developed LA reagent: 86,6%

Wellcogen LA kit: 86,6%

Boule Phadebact CoAg kit: 73,0%

 

Counter immuno-electrophoresis test (CIE): 93,7%

In-house developed LA reagent: 91,0%

Wellcogen LA kit: 91,0%

Boule Phadebact CoAg kit: 90,0%

 

Counter immuno-electrophoresis test (CIE): 66,6%

In-house developed LA reagent: 65,0%

Wellcogen LA kit: 65,0%

Boule Phadebact CoAg kit: 57,9%

Counter immuno-electrophoresis test (CIE): 93,7%

In-house developed LA reagent: 97,0%

Wellcogen LA kit: 97,0%

Boule Phadebact CoAg kit: 94,7%

 

Directe kleuring

 

Auteur, jaartal

Referentietest

Sensitiviteit

Specificiteit

PPV

NPV

Tuberculeuze meningitis (Ziehl-Neelsen)

Heemskerk, 2018

Sensitiviteit : kweek

 

Specificiteit, PPV, NPV: Klinische TBM diagnosis standaard van Marais. et al

Conventionele Ziehl-Neelsen kleuring : 66,4%

 

Gemodificeerde Ziehl-Neelsen kleuring plus cytospin: 67,5%

Ziehl-Neelsen kleuring: 100% (95% BI 98,4% tot 100%)

 

Kweek: 100%

Ziehl-Neelsen kleuring: 100% (95% BI 97,1% tot 100%)

 

Kweek: 100% (95% BI 96,9% tot 100%)

Ziehl-Neelsen kleuring: 48,5% (95% BI 44,1% tot 53,0%)

 

Kweek: 47,2% (95% BI 42,8% tot 51,7%)

 

Bacteriële meningitis (Gram)

Mohammadi, 2013

Kweek

53,33%

83,52%

36,36%

91,02%

 

Wu, 2013

Kweek

97.5% (91.3-99.7)

94.1% (91.2-96.3)

NR

NR

 

Brizzi, 2012

Kweek

94,1% (95% BI 71,3% tot 99,9%)

99,91% (95% BI 98,5% tot 99,4%)

47,1% (95% BI 29,8% tot 64,9%)

99,9% (95% BI 99,7% tot 100,0%)

 

Richardson, 2003

Multitesten en klinische symptomen;

Diagnosis of bacterial

meningitis due to N. meningitidis required the presence of

clinical signs and symptoms of meningitis and pleocytosis (>10

cells/mm3). In addition, one of the following criteria had to be

met: (i) positive CSF or blood culture for N. meningitidis; (ii)

Gram staining of CSF sample with gram-negative diplococci; or (iii) a positive PCR assay of CSF sample for meningococcal

IS 1106 confirmed with a second positive PCR assay.

Citogram: 66%

 

Kweek: 55%

Citogram: 100%

 

Kweek: 100%

Citogram: 100%

 

Kweek: 100%

Citogram: 95%

 

Kweek: 93%

BI: betrouwbaarheidsinterval, PCR: polymerasekettingreactie, PPV: positief voorspellende waarde, NPV: negatief voorspellende waarde, NR: niet gerapporteerd , LA: latex agglutinatie, TBM: tuberculeuze meningitis.

 

2. Tijd tot uitslag test

De uitkomstmaat “tijd tot uitslag test” is in geen enkele studie gerapporteerd als resultaat. Wel beschreef Amin (2016) in de discussie dat de resultaten van de kweek na twee dagen beschikbaar waren.

 

Wu (2013) beschreef dat de resultaten van de kweek na 18 tot 24 uur beschikbaar waren.

 

Richardson (2003) beschreef in de discussie dat de resultaten van de PCR hooguit twee uur op zich lieten wachten.

 

3. Kosten

De uitkomstmaat “kosten” is in geen enkele studie gerapporteerd als resultaat.

 

Tansarli (2019) beschreef in de discussie dat de BioFire ME panel gepaard gaat met hoge kosten (> $100 per panel).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat diagnostische accuratesse voor de PCR bij tuberculeuze meningitis is afkomstig uit observationeel onderzoek naar de diagnostische accuratesse en start derhalve op hoog. De uitkomstmaat is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (niet gecorrigeerd voor potentiële confounders). Dit resulteert in een bewijskracht van redelijk.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat diagnostische accuratesse voor de PCR bij bacteriële meningitis is afkomstig uit observationeel onderzoek naar de diagnostische accuratesse en start derhalve op hoog. De uitkomstmaat is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (onduidelijk of resultaten van de index en referentie test onafhankelijk van elkaar zijn geïnterpreteerd). Dit resulteert in een bewijskracht van redelijk.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat diagnostische accuratesse voor de latex agglutinatie-test bij tuberculeuze meningitis kan niet worden gegradeerd, omdat er geen studies waren die deze uitkomt hadden gerapporteerd.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat diagnostische accuratesse voor de latex agglutinatie test bij bacteriële meningitis is afkomstig uit observationeel onderzoek naar de diagnostische accuratesse en start derhalve op hoog. De uitkomstmaat is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (onduidelijk of resultaten van de index en referentie test onafhankelijk van elkaar zijn geïnterpreteerd) en de beperkte populatiegrootte (imprecisie). Dit resulteert in een bewijskracht van laag.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat diagnostische accuratesse voor de directe kleuring bij tuberculeuze meningitis is afkomstig uit observationeel onderzoek naar de diagnostische accuratesse en start derhalve op hoog. De uitkomstmaat is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (onduidelijk of resultaten van de index en referentie test onafhankelijk van elkaar zijn geïnterpreteerd) en de beperkte populatiegrootte (imprecisie). Dit resulteert in een bewijskracht van laag.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat diagnostische accuratesse voor de directe kleuring bij bacteriële meningitis is afkomstig uit observationeel onderzoek naar de diagnostische accuratesse en start derhalve op hoog. De uitkomstmaat is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (onduidelijk of resultaten van de index en referentie test onafhankelijk van elkaar zijn geïnterpreteerd). Dit resulteert in een bewijskracht van redelijk.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaten “tijd tot uitslag test” en “kosten” kan niet worden gegradeerd omdat er geen studies waren die deze uitkomsten hadden gerapporteerd.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag :

Wat is de meerwaarde van moleculaire diagnostiek, latex agglutinatietesten en een directe kleuring op liquor bij verdenking op meningitis?

 

P: patiënten met verdenking op meningitis;

I: moleculaire diagnostiek, latexagglutinatie test (LAT) of directe kleuring (Gram of zuurvaste kleuring);

C: kweek uit liquor;

O: diagnostische accuratesse (sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde (PPV), negatief voorspellende waarde (NPV)), tijd tot uitslag test en kosten.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte de diagnostische accuratesse, tijd tot uitslag test en de kosten voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase is op 11 september 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en diagnostisch accuratesse-onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 679 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: vergelijkend onderzoek naar de diagnostische accuratesse van de polymerasekettingreactie (PCR), citogram en latexagglutinatie-test in vergelijking met de kweek bij patiënten met verdenking op bacteriële en tuberculeuze meningitis. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 31 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 19 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 12 studies definitief geselecteerd.

 

Resultaten

12 onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse, waarvan twee systematische reviews. In de literatuuranalyse zijn ook studies geïncludeerd die niet de kweek als referentiestandaard hadden. De werkgroep heeft ervoor gekozen om deze studies toch mee te nemen, aangezien er geen consensus is over dat de kweek de gouden standaard is. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

  1. Amin, M., Ghaderpanah, M., & Navidifar, T. (2016). Detection of Haemophilus influenzae type b, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae and Neisseria meningitidis in CSF specimens of children suspicious of Meningitis in Ahvaz, Iran. The Kaohsiung journal of medical sciences, 32(10), 501-506.
  2. Brizzi, K., Hines, E. M., Mcgowan, K. L., & Shah, S. S. (2012). Diagnostic accuracy of cerebrospinal fluid gram stain in children with suspected bacterial meningitis. The Pediatric infectious disease journal, 31(2), 195-197.
  3. Heemskerk, A. D., Donovan, J., Marais, S., Chaidir, L., Dung, V. T. M., Centner, C. M., ... & Mai, N. T. H. (2018). Improving the microbiological diagnosis of tuberculous meningitis: A prospective, international, multicentre comparison of conventional and modified Ziehl–Neelsen stain, GeneXpert, and culture of cerebrospinal fluid. Journal of Infection, 77(6), 509-515.
  4. Marais, S., Thwaites, G., Schoeman, J. F., Török, M. E., Misra, U. K., Prasad, K., ... & Marais, B. J. (2010). Tuberculous meningitis: a uniform case definition for use in clinical research. The Lancet infectious diseases, 10(11), 803-812.
  5. Mohammadi, S. F., Patil, A. B., Nadagir, S. D., Nandihal, N., & Lakshminarayana, S. A. (2013). Diagnostic value of latex agglutination test in diagnosis of acute bacterial meningitis. Annals of Indian Academy of Neurology, 16(4), 645.
  6. Pormohammad, A., Nasiri, M. J., McHugh, T. D., Riahi, S. M., & Bahr, N. C. (2019). A systematic review and meta-analysis of the diagnostic accuracy of nucleic acid amplification tests for tuberculous meningitis. Journal of clinical microbiology, 57(6), e01113-18.
  7. Rai, G. P., Zachariah, K., Sharma, R., Phadke, S., & Belapurkar, K. M. (2003). Pneumococcal antigen detection in cerebrospinal fluid: a comparative study on counter immunoelectrophoresis, latex agglutination and coagglutination. Comparative immunology, microbiology and infectious diseases, 26(4), 261-267.
  8. Richardson, D. C., Louie, L., Louie, M., & Simor, A. E. (2003). Evaluation of a rapid PCR assay for diagnosis of meningococcal meningitis. Journal of clinical microbiology, 41(8), 3851-3853.
  9. Seth, R., Murthy, P. S. R., Sistla, S., Subramanian, M., & Tamilarasu, K. (2017). Rapid and accurate diagnosis of acute pyogenic meningitis due to Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae type b and Neisseria meningitidis using a multiplex PCR assay. Journal of clinical and diagnostic research: JCDR, 11(9), FC01.
  10. Singhi, S. C., Mohankumar, D., Singhi, P. D., Sapru, S., & Ganguly, N. K. (2002). Evaluation of polymerase chain reaction (PCR) for diagnosing Haemophilus influenzae b meningitis. Annals of tropical paediatrics, 22(4), 347-353.
  11. Tansarli, G. S., & Chapin, K. C. (2020). Diagnostic test accuracy of the BioFire® FilmArray® meningitis/encephalitis panel: a systematic review and meta-analysis. Clinical Microbiology and Infection, 26(3), 281-290.
  12. Thwaites, G. E., Chau, T. T. H., Stepniewska, K., Phu, N. H., Chuong, L. V., Sinh, D. X., ... & Farrar, J. J. (2002). Diagnosis of adult tuberculous meningitis by use of clinical and laboratory features. The Lancet, 360(9342), 1287-1292.
  13. Tzanakaki, G., Tsolia, M., Vlachou, V., Theodoridou, M., Pangalis, A., Foustoukou, M., ... & Kremastinou, J. (2003). Evaluation of non-culture diagnosis of invasive meningococcal disease by polymerase chain reaction (PCR). FEMS Immunology & Medical Microbiology, 39(1), 31-36.
  14. Wu, H. M., Cordeiro, S. M., Harcourt, B. H., Maria da Gloria, S. C., Azevedo, J., Oliveira, T. Q., ... & Clark, T. A. (2013). Accuracy of real-time PCR, Gram stain and culture for Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis and Haemophilus influenzae meningitis diagnosis. BMC infectious diseases, 13(1), 26.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Index test

(test of interest)

Reference test

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Pormohammad,

2019

 

(individual study characteristics deduced from (Pormohammad,

2019

))

 

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of cross sectional and case-control studies

 

Literature search up to (November/2018)

 

A: Dil-Afroze, 2008

B: Baveja, 2009

C: Berwal, 2017

D: Bhigjee, 2007

E: Brienze, 2001

F: Caws, 2000

G: Chaidir, 2012

H: Desai, 2006

I: Deshpande, 2007

J: Haldar, 2009

K:Haldar, 2012

L: San Juan, 2006

M:Kulkarni, 2005

N:Lekhak, 2016

O:Michael, 2002

P: Miörner, 1995

Q: Modi, 2016

R: Nagdev, 2010 (a)

S:Nagdev, 2010 (b)

T: Nagdev, 2011 (c)

U:Nagdev, 2015 (d)

V: Narayanan, 2001

W: Nguyen, 1996

X: Palomo, 2017

Y: Portillo-Gomez, 2000

Z:Quan, 2006

AA: Rafi, 2007 (a)

AB: Rafi, 2007 (b)

AC: Rana, 2010

AD: Rios-Sarabia, 2016

AE: Sastry, 2013

AF: Shankar, 1991

AG: Sharma, 2010

AH: Kusum, 2011

AI: Kusum, 2012

AJ: Sharma, 2015

AK: Sumi, 2002

AL: Bahr, 2015

AM: Bahr. 2018

AO: Baker, 2002

AP: Bonington, 2000

AQ: Brienze, 2001

AR: Causse, 2011

AS: Chedore, 2002

AT: Chua, 2005

AU: Cox, 2015

AV: Johansen, 2004

AW: Jönsson, 2003

AX: Khan, 2018

AY: Lang, 1998

AZ: Li, 2017

BA: Malbruny, 2011

BB: Moure, 2012

BC: Nhu, 2014

BD: Patel, 2014

BE: Pink, 2016

BF: Rakotoarivelo, 2018

BG: Rufai, 2017

BH: Solomons, 2015

BI: Thwaites, 2004

BJ: Tortoli, 2012

BK: Vadwai, 2011

BL: Wang, 2016

BM: Zmak, 2013

 

Study design: RCT cohort (prospective and retrospective), cross sectional and case-control

 

Source of funding and conflicts of interest:

We declare that we have no conflicts of interest

Inclusion criteria SR: Studies were included if they reported a comparison of an NAA test against a reference standard and provided the data necessary for the computation

of both sensitivity and specificity. We used the TBM definition according to the

diagnostic index of Thwaites et al. and the criteria of Marais et al. Briefly, confirmed TBM was defined for any patient with a positive culture result for TBM. Likewise, CRS was defined for any patients who fulfilled the clinical criteria plus who

had one or more of the following: acid-fast bacilli seen in the CSF, Mycobacterium

tuberculosis cultured from CSF, or a CSF-positive NAA test. Two reviewers (A.P. and

M.J.N.) independently judged study eligibility. Disagreements were resolved by consensus.

 

Exclusion criteria SR: Studies were excluded if they did not report confirmed and/or

suspected TBM based on the diagnostic index of Thwaites et al. and the criteria of

Marais et al., did not report sufficient data for computation of sensitivity and

specificity, and did not contain enough samples (10 CSF samples).

 

63 studies included

 

N= 7093

 

Prevalence: (1381/7093) *100= 19.5%

 

Age (years):

Not reported

 

Sex: Not reported

 

 

Describe index test:

 

A: Conventional PCR

B: Conventional PCR

C: Conventional PCR

D: Conventional PCR

E: Nested PCR

F: Conventional PCR

G: Real-time PCR

H: Conventional PCR

I: Conventional PCR

J: Conventional PCR

K: Conventional PCR

L: Conventional PCR

M: Conventional PCR

N: Conventional PCR

O: Conventional PCR

P: Conventional PCR

Q: Conventional PCR

R: Nested PCR

S: Conventional PCR

T: Nested PCR

U: Multiplex PCR

V: Conventional PCR

W: Conventional PCR

X: Conventional PCR

Y: Conventional PCR

Z: Conventional PCR

AA: Conventional PCR

AB: Conventional PCR

AC: Conventional PCR

AD: Multiplex PCR

AE: Nested PCR

AF: Conventional PCR

AG: Conventional PCR

AH: Multiplex PCR

AI: Conventional PCR

AJ: Real-time PCR

AK: Conventional PCR

AL: GeneXpert

AM: GeneXpert Ultra

AO: Gen-Probe MTD

AP: Cobas Amplicor MTB

AQ: Cobas Amplicor MTB

AR: GeneXpert

AS: Gen-Probe MTD

AT: Abbott LCx ligase chain reaction

AU: GeneXpert

AV: ProbeTec

AW: Cobas Amplicor MTB

AX: GeneXpert

AY: Gen-Probe MTD

AZ: GeneXpert

BA: GeneXpert

BB: GeneXpert

BC: GeneXpert

BD: GeneXpert

BE: GeneXpert

BF: GeneXpert

BG: GeneXpert

BH: GeneXpert

BI: Gen-Probe MTD

BJ: GeneXpert

BK: GeneXpert

BL: GeneXpert

BM: GeneXpert

 

Describe reference test:

 

A: CRS

B: CRS

C: CRS

D: Culture

E: CRS

F: Culture

G: Culture

H: CRS

I: CRS

J: Culture

K:Culture

L: CRS

M:CRS

N:CRS

O:Culture

P: Culture

Q: Culture

R: Culture

S:Culture

T: CRS

U:Culture

V: Culture

W: Culture

X: CRS

Y: Culture

Z:Culture

AA: Culture

AB: Culture

AC: Culture

AD: CRS

AE: Culture

AF: Culture

AG: Culture

AH: Culture

AI: Culture

AJ: Culture

AK: Culture

AL: Culture

AM: Culture

AO: Culture

AP: Culture

AQ: CRS

AR: Culture

AS: Culture

AT: Culture

AU: CRS

AV: Culture

AW: Culture

AX: Culture

AY: Culture

AZ: Culture

BA: Culture

BB: Culture

BC: Culture

BD: Culture

BE: Culture

BF: Culture

BG: Culture

BH: Culture

BI: Culture

BJ: Culture

BK: CRS

BL: Culture

BM: Culture

 

Time between the index test and reference test: Not reported

 

 

1. diagnostic accuracy

Defined as sensitivity and specificity.

 

Sensitivity

82% (95% CI 75 to 87%) favoring culture

Heterogeneity (I2):

 

Specificity

99% (95% CI 98 to 99%) favoring culture

 

Sensitivity and specificity per study can be found in figure 3 of the article.

 

2. Time till result test

Not reported

 

3.Costs

Not reported

 

 

Author’s conclusion:

The analysis has demonstrated that the diagnostic accuracy of NAA tests is currently insufficient for them to replace culture as a lone diagnostic test. NAA tests may be used in combination with culture due to the advantage of time to result and in scenarios where culture tests are not feasible. Further work to improve NAA tests would benefit from the availability of standardized reference standards and improvements to the methodology.

 

 

Tansarli,

2019

 

(individual study characteristics deduced from (Tansarli,

2019

))

 

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of cohort studies

 

Literature search up to (May/2019)

 

A: Arora, 2017

B: Graf, 2017

C: Hanson, 2016

D: Leber, 2016

E: Lee, 2019

F: Messacar, 2016

G: Piccirilli, 2018

H: Radmard, 2019

 

Study design: RCT cohort (prospective and retrospective)

 

Source of funding and conflicts of interest:

Dr. Tansarli and Dr. Chapin report grants from BioFire Diagnostics,

LLC, for work outside of this work.

Inclusion criteria SR: Eligible studies for the meta-analysis were considered those providing details (true positives /negatives, false positives/negatives) on the accuracy of the ME panel (index test) in the diagnosis of patients with suspected meningitis/encephalitis (target condition) compared with a reference standard method. Both prospective and retrospective studies were eligible for inclusion and all age groups (adult/paediatric patients) were included. Moreover, due to scarcity of evidence, both published and unpublished studies with sufficient data were considered eligible for inclusion.

Exclusion criteria SR: -

8 studies included

 

N= 3059

 

Prevalence:

(439 / 3039) *100 = 14.4%

 

Age (years):

Not reported

 

Sex: Not reported

Describe index test:

 

A: FilmArray meningitis/encephalitis

B: FilmArray meningitis/encephalitis

C: FilmArray meningitis/encephalitis

D: FilmArray meningitis/encephalitis

E: FilmArray meningitis/encephalitis

F: FilmArray meningitis/encephalitis

G: FilmArray meningitis/encephalitis

H: FilmArray meningitis/encephalitis

Describe reference test:

 

A: Bacterial culture

B: Bacterial culture and PCR for viruses

C: Bacterial culture, PCR for viruses and CrAg

D: Bacterial culture þ Gram stain and Real-time PCR

E: Bacterial culture, PCR for viruses and CrAg ± fungal culture

F: Bacterial culture and PCR for viruses

G: Bacterial culture þ Gram stain, IC test for S. pneumoniae

Real-time PCR: S. pneumoniae, H. influenzae, S. agalactiae, L. monocytogenes, E. coli, K.

pneumoniae, viruses

India ink test þ culture þ LAT

H: Bacterial culture + Gram stain

PCR/Serology for viruses

CrAg ± fungal culture

Time between the index test and reference test: The same time for both index and reference testing

 

1. diagnostic accuracy

Defined as sensitivity and specificity.

 

Sensitivity

Effect measure: RR, RD, mean difference (95% CI):

A: 1.00 (0.48, 1.00)

B: 0.93 (0.83, 0.98)

C: 0.92 (0.86, 0.96)

D: 0.94 (0.88, 0.98)

E: 0.60 (0.26,0.88)

F: 0.91 (0.79, 0.98)

G: 0.86 (0.71, 0.95)

H: 0.88 (0.47, 1.00)

 

Pooled effect random effects model:

Sensitivity

90% (95% CI 86 to 93%) favoring the reference test

 

Specificity

Effect measure: RR, RD, mean difference (95% CI):

A: 0.93 (0.84, 0.98)

B: 1.00 (0.95, 1.00)

C: 0.88 (0.82, 0.93)

D: 0.98 (0.97, 0.98)

E: 1.00 (0.87, 1.00)

F: 0.98 (0.93, 1.00)

G: 1.00 (0.84, 1.00)

H: 0.98 (0.97, 0.99)

 

Pooled effect random effects model:

Specificity

97% (95% CI 94 to 99%) favoring the reference test

 

PPV

85.1%

 

NPV

98.7%

 

 

Author’s conclusion:

The currently available literature suggests that the ME panel has high diagnostic accuracy. However, the decision for implementation should be individualized based on the needs of the patient

population, the capabilities of the laboratory, and the knowledge of the healthcare providers that will

utilize the test.

 

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

 

Index test

(test of interest)

Reference test

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Heemskerk,

2018

Type of study[1]: Diagnostic test accuracy study

 

Setting and country: multicentre, Vietnam, South Africa and Indonesia

 

Funding and conflicts of interest: This study was funded by the Welcome Trust; (Vietnam grant

number: 106680/Z/14/Z, South Africa grant numbers: WT 097254,

104803, 203135) and PEER Health, a USAID-NAS Project (Indonesia,

sub-grant number: 2000003601). SM discloses a Welcome Trust

Training Fellowship. RJW discloses research grants from the Welcome Trust, Research Councils UK, Cancer Research UK and National Institutes of Health. The funders had no role in study design, data collection and interpretation, or the decision to submit

the work for publication.

The authors declare no other conflicts of interest.

Inclusion criteria: Adults (≥18 years) who were offered lumbar puncture

as a part of routine care for suspected brain infection were eligible for enrolment.

 

Exclusion criteria: Patients were excluded if bacterial meningitis was suspected (cloudy or pus-like CSF as these patients are

usually clinically distinguished from those with suspected TBM),

lumbar puncture was contraindicated, or if no informed consent

was obtained.

 

 

N=616

Definite TBM: 174

Probably TBM: 50

Possible TBM: 157

Not TBM: 235

 

Prevalence:

(174/618) *100=28.2%

 

Age (years) (Median (IQR)):

37 (28,50)

 

Sex: 57.3% M

 

Other important characteristics:

 

HIV status (No (%)):

Positive: 194 (31.4%)

Negative: 326 (52.8%)

Unknown: 98 (15.9%)

 

CSF WCC (per mm3) (Median (IQR)):

80 (3, 311)

 

CSF Lymphocyte % (Median (IQR)):

78 (47, 96)

 

CSF Protein (g/l) (Median (IQR)):

0.87 (0.38, 1.93)

 

CSF: blood glucose ratio (Median (IQR)):

0.48 (0.27, 0.63)

 

CSF volume for mycobacterial tests (mls) (Median (IQR)):

6.0 (4.5, 8.5)

Describe index test:

Modified Ziehl-Neelsen staining

 

 

Cut-off point(s):

Not reported

 

 

Describe reference test[2]:

Culture

 

 

Cut-off point(s):

Not reported

 

 

Time between the index test en reference test:

Not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N = 5(0.81%)

 

Reasons for incomplete outcome data described

2 patients due to missing clinical diagnostic score for TBM

3 patients due to missing baseline lumbar puncture

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

1. Diagnostic accuracy

Sensitivity compared to culture (%) (95% CI)

 66.4%

Specificity (%) (95% CI)

Intervention: 100 (98.4-100%)

Control: 100

 

PPV(%) (95% CI)

Intervention: 100 (97.1-100%)

Control: 100 (96.9-100%)

 

NPV(%) (95% CI)

Intervention: 48.5 (44.1-53.0%)

Control: 47.2 (42.8-51.7%)

 

2. Time till test result

Intervention:

Not reported

 

Control:

Vietnam: 16 days

South Africa: 20.5 days

Indonesia: 18.5 days

 

3. Costs

Not reported

Author’s conclusion:

Modified ZN stain does not improve diagnosis of TBM. Currently available tests are insensitive but testing large CSF volumes improves performance. New diagnostic tests for TBM are urgently

required.

Singhi, 2002

Type of study:

Diagnostic test accuracy study

 

Setting and country: single centre, India

Funding and conflicts of interest: Not reported

 

Inclusion criteria: Children aged from 1 month to 12 years admitted over a 15-month period to the paediatric emergency service with suspected bacterial meningitis were consecutively enrolled in the study

 

Exclusion criteria: Not reported

 

N= 107

 

Prevalence: (37/107) *100= 34.5%

 

Age (years)

<12 months: 60 (56%)

13-60 months: 22 (21%)

>5 years: 25 (23%)

 

Sex:76 % M

 

Other important characteristics:

 

Weight

Normal weight-for-age:52 (49%)

Weight-for age between 61% and 80% of expected: 27 (25%)

Weight-for age <60% of expected: 10 (9%)

Describe index test:

Polymerase Chain Reaction (PCR)

 

Cut-off point(s):

Not reported

 

 

Describe reference test:

Culture

Cut-off point(s):

Not reported

 

Time between the index test en reference test: Not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

0 (0%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

NA

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

1. Diagnostic accuracy

Sensitivity (%)

PCR: 100%

 

Specificity (%)

PCR: 75%

 

PPV (%) (95% CI)

Not reported

 

NPV (%) (95% CI)

Not reported

 

2. Time till test result

Not reported

 

3. Costs

Not reported

Author’s conclusion:

We conclude that PCR is a sensitive and specific diagnostic tool that may be valuable in a population with high pre-hospital antibiotic usage.

Seth, 2017

Type of study:

Diagnostic test accuracy study

 

Setting and country: single centre, India

Funding and conflicts of interest: This work was supported by Jawaharlal Institute of Postgraduate Medical Education and Research (JIPMER) Intramural Research fund

Inclusion criteria: CSF samples were collected from all patients

attending JIPMER hospital between November 2012 and July 2014 with clinical signs and symptoms suggestive of acute pyogenic meningitis (fever, headache, neck stiffness and altered sensorium). CSF samples with any of the following findings were included for subsequent assays: (i) Total leucocyte count > 2000/µL;

(ii) Total neutrophil count > 1180/µL;

(iii) Glucose concentration < 34mg/dL; and

(iv) Protein concentration > 220 mg/dL

 

Exclusion criteria: Patients with clinical features suggestive of meningitis with risk factors like recent head injury or neurosurgery were excluded from the study. The study was conducted after written and informed

consent was obtained from the parent/legal guardian.

 

N= 125

 

Prevalence: (39/125) *100= 31.2%

 

Mean age:

14.5 years

 

Sex (M:F ratio):

2:1

Describe index test:

PCR

 

 

Cut-off point(s):

Not reported

 

 

Describe reference test:

Culture

 

 

Cut-off point(s):

Not reported

 

Time between the index test en reference test: Not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N=0 (0%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

NA

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

1. Diagnostic accuracy (in comparison with PCR)

Sensitivity (%) (95% CI)

Culture: 80 (44.43%-96.89%)

 

Specificity(%) (95% CI)

Culture: 100 (95.94%-100%)

 

PPV(%) (95% CI)

Culture: 100 (62.91%-100%)

 

NPV (%) (95% CI)

Culture: 97.83 (92.35%-99.67%)

 

2. Time till test result

Not reported

 

3. Costs

Not reported

Author’s conclusion:

Multiplex PCR was more sensitive than culture or

antigen detection and employing this assay can significantly increase the speed and accuracy of identification of the pathogen.

Amin, 2016

Type of study:

Cross-sectional study

Setting and country: single centre, Iran

Funding and conflicts of interest: All authors declare no conflicts of interest

Inclusion criteria: children

under 5 years old who were suspected of having BM. In addition, informed consent forms were completed by the patients’ relatives for the patient’s to be included in the study. For sampling, the children suspected of having meningitis were

defined as those presenting with one or more clinical

symptoms of meningitis such as nausea, vomiting, irritability, fever, headache, neck stiffness, a bulging fontanel, abnormal reflex seizures, coma, and lack of alertness.

 

Exclusion criteria: not reported

 

N= 196

 

Prevalence: (14/196) *100 = 7.14%

 

Mean age ± SD:

2.1 ± 0.25

 

Sex (M:F ratio):

1.13:1

Describe index test:

PCR

 

Cut-off point(s):

Not reported

Describe reference test:

Culture

 

Cut-off point(s):

Not reported

 

Time between the index test en reference test:

Not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N=0 (0%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

NA

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

1. Diagnostic accuracy (in comparison with culture)

Sensitivity (%)

PCR: 100%

 

Specificity (%)

PCR: 94.3%

 

PPV (%)

PCR: 21.4%

 

NPV (%)

PCR: 100%

 

2. Time till test result

Culture: at least 2 days

PCR: Not reported

 

3. Costs

Not reported

Author’s conclusion:

In conclusion, in the present study, the PCR

method was more sensitive and rapid than culture for detecting the infectious agents in BM. For this reason, this diagnosis method is recommended for BM.

Tzanakaki, 2003

Type of study:

Diagnostic test accuracy study

 

Setting and country: single centre, Canada

Funding and conflicts of interest: Funds from the Orly Watkin Fund for Meningitis Research supported this study

 

Inclusion criteria: patients with suspected bacterial meningitis between February 1998 and June

2002

 

Exclusion criteria: Not reported

 

N= 1041

 

Prevalence:

(66/1041) *100=6.3%

 

Mean age: Not reported

 

Sex: not reported

 

 

Describe index test:

PCR in liquor or blood

 

 

Cut-off point(s):

Not reported

Describe reference test:

Culture in liquor or blood

 

Cut-off point(s):

Not reported

 

Time between the index test en reference test:

Not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N=0 (0%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

NA

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

1. Diagnostic accuracy (in comparison with culture)

Sensitivity (%) (95% CI)

PCR: 98.5% (91.99-99.7%)

 

Specificity (%) (95% CI)

PCR: 96% (92-98%)

 

PPV(%) (95% CI)

PCR: 93% (86.5-96.6%)

 

NPV(%) (95% CI)

PCR: 94.9% (90.7-97.3%)

 

2. Time till test result

Not reported

 

3. Costs

Not reported

Author’s conclusion:

When isolates from patients with Invasive meningococcal disease (IMD) were tested by both agglutination and PCR, the results agreed in all cases. PCR is a useful tool for diagnosis of IMD when Gram stain and culture tests are negative due to antibiotic treatment prior to collection of samples for microbiological analyses.

Richardson, 2003

Type of study:

Diagnostic test accuracy study

Setting and country: single centre, Canada

Funding and conflicts of interest: Funds from the Orly Watkin Fund for Meningitis Research supported this study

 

Inclusion criteria: patients with suspected bacterial meningitis between February 1998 and June

2002

 

Exclusion criteria: Not reported

 

N= 281

 

Prevalence:

(37/281) *100= 13.2%

 

Median age (range):

16 (range 6 weeks to 63 years)

 

 

Sex (M:F ratio):

1:2

 

Other important characteristics:

CSF white blood cell count (mean):

9,880/mm3 (range, 13 to 59,000/mm3)

 

Protein level (mean):

4.17 g/liter (range, 0.4 to

13.5 g/liter)

 

Glucose level (mean):

1.7 mmol/liter (range, 1.1 to 5.2 mmol/

liter)

Describe index test:

Rapid PCR

 

Cut-off point(s):

Not reported

Describe reference test:

Culture and gram staining

 

Cut-off point(s):

Not reported

 

Time between the index test en reference test:

Not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N=0 (0%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

NA

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

1. Diagnostic accuracy

Sensitivity (%)

Gram staining: 66

Culture: 55

Gram staining culture: 87

PCR: 97

 

Specificity (%)

Gram staining: 100

Culture: 100

Gram staining culture: 100

PCR: 99.6

 

PPV (%)

Gram staining: 100

Culture: 100

Gram staining culture: 100

PCR: 97

 

NPV (%)

Gram staining: 95

Culture: 93

Gram staining culture: 98

PCR: 99.6

 

2. Time till test result

PCR: 2 hours

 

3. Costs

Not reported

Author’s conclusion:

PCR had a sensitivity of 97% compared to a sensitivity of 55% for culture, and the PCR specificity was 99.6%. PCR

results were available within 2 h of the start of the assay.

Wu, 2013

Type of study:

Diagnostic test accuracy study

Setting and country: multicentre, Salvador

 

Funding and conflicts of interest: The authors declare that they have no competing interests.

Inclusion criteria: total CSF leukocyte count > 100 × 106 cells/L or

abnormal CSF chemistry as defined above. Meeting surveillance criteria from April 10, 2006 through December 31, 2008 were considered for

this analysis.

 

Exclusion criteria: Patients with specimens without results for any of the three tests under evaluation (i.e., missing results or not tested with CSF Gram stain, culture or RT-PCR for any reason) were excluded. Patients not

admitted to the emergency department or inpatient ward of Couto Maia Hospital were also excluded (i.e., CSF

specimens obtained from patients evaluated elsewhere but submitted to the Couto Maia Hospital laboratory).

 

N= 451

 

Prevalence: 80 patients (17.7%)

 

Median age in years (range):

11 (0-78)

 

Sex: 63% M

Describe index test:

RT-PCR and gram stain

 

Cut-off point(s):

Not reported

Describe reference test:

Culture

 

 

Cut-off point(s):

Not reported

 

Time between the index test en reference test:

Not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N=0 (0%)

 

Reasons for incomplete outcome data described.

NA

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

1. Diagnostic accuracy (in comparison with culture)

Sensitivity (%) (95% CI)

RT-PCR: 95.0 (87.7-98.6)

Gram stain: 97.5 (91.3-99.7)

 

Specificity (%) (95% CI)

RT-PCR: 90.1 (86.5-92.9)

Gram stain: 94.1 (91.2-96.3)

 

PPV (%) (95% CI)

Not reported

 

NPV (%) (95% CI)

Not reported

 

2. Time till test result

Culture: 18-24 hours

 

3. Costs

Not reported

Author’s conclusion:

Real-time PCR and Gram stain were highly accurate in diagnosing meningitis caused by S. pneumoniae,

N. meningitidis, and H. influenzae, though there were few cases of H. influenzae. Furthermore, real-time PCR and Gram

staining was less affected by antibiotic presence and might be useful when antibiotics were previously administered.

Gram staining, which is inexpensive and commonly available, should be encouraged in all clinical settings.

Rai, 2003

Type of study: Diagnostic test accuracy study (case control)

Setting and country: Single centre, India

 

Funding and conflicts of interest: Not reported

Inclusion criteria: children in the age group of 1–10 years,

referred to the paediatrics department of the G.R. Medical College and Hospital, Gwalior, India

 

Exclusion criteria: Not reported

 

N= 62

 

Prevalence: (15/62) *100= 24.2%

 

Mean age ± SD: Not reported

 

Sex: not reported

 

 

Describe index test:

latex agglutination test

 

Cut-off point(s): Not reported

 

 

 

Describe reference test:

culture

 

Cut-off point(s): Not reported

 

 

Time between the index test en reference test: Not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

0 (0%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

NA

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

1. Diagnostic accuracy (in comparison with culture)

Sensitivity (%)

Counter immunoelectrophoresis test (CIE): 66.6

In-house developed LA reagent: 86.6

Wellcogen LA kit: 86.6

Boule Phadebact CoAg kit: 73.0

 

Specificity (%)

Counter immunoelectrophoresis test (CIE): 93.7

In-house developed LA reagent: 91.0

Wellcogen LA kit: 91.0

Boule Phadebact CoAg kit: 90.0

 

PPV (%)

Counter immunoelectrophoresis test (CIE): 66.6

In-house developed LA reagent: 65.0

Wellcogen LA kit: 65.0

Boule Phadebact CoAg kit: 57.9

 

NPV (%)

Counter immunoelectrophoresis test (CIE): 93.7

In-house developed LA reagent: 97.0

Wellcogen LA kit: 97.0

Boule Phadebact CoAg kit: 94.7

 

2. Time till test result

Not reported

 

3. Costs

Not reported

Author’s conclusion:

In conclusion LA test is more sensitive than CIE and CoAg tests while CIE and LA tests

have slightly better specificity than CoAg test.

Mohammadi, (2013)

Type of study:

Prospective diagnostic test accuracy study

 

Setting and country: single centre, India

 

Funding and conflicts of interest: Nil

Inclusion criteria: Children below 5 years of age who were admitted with the clinical suspicion of ABM.

Exclusion criteria: Children developing meningitis following head trauma or neurosurgical procedure.

N= 100

Prevalence: (31/100)/100= 31%

Mean age ± SD:

Not reported

 

Sex: Not reported

 

Describe

index test:

LAT

 

Cut-off point(s):

Not reported

 

Additional index test:

Gram stain

 

Cut-off point(s):

Not reported

 

Describe reference test:

Culture

 

 

Cut-off point(s):

Not reported

 

Time between the index test en reference test:

Not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

0 (0%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

NA

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

1. Diagnostic accuracy (in comparison with culture)

Sensitivity (%)

Gram stain: 53.33

LAT: 66.66

 

Specificity (%)

Gram stain: 83.52

LAT: 87.91

 

PPV (%)

Gram stain: 36.36

LAT: 35.29

 

NPV (%)

Gram stain: 91.02

LAT: 96.38

 

2. Time till test result

Not reported

 

3. Costs

Not reported

Author’s conclusion:

Bacterial meningitis is a medical emergency and early diagnosis and treatment is life saving and reduces chronic morbidity. LAT was more sensitive compared to conventional Gram stain and Culture techniques in identifying the fastidious organisms like H. influenzae, S. pneumoniae and Group B Streptococcus. However, the combination of Gram stain, Culture and LAT proved to be more productive than any of the single tests alone.

Brizzi, 2012

Type of study:

Cross-sectional study

 

Setting and country: single-centre, United States of America

Funding and conflicts of interest: The authors have no funding or conflicts of interest to disclose.

 

Inclusion criteria: Subjects, birth to 18 years of age, who had a lumbar

puncture (LP) performed in the Children’s Hospital of Philadelphia emergency department between January 1, 2002 and August

31, 2010 that provided CSF white blood cell (WBC) count, glucose, protein, Gram stain, and culture data.

 

Exclusion criteria: if they underwent neurosurgery within the past month or had a ventricular shunt and patients

with LPs performed before transfer.

 

N= 1938

Prevalence: (21/1938) *100= 1.1%

Median age (IQR):

1.6 years (1.4mo-9.9 years)

 

Sex: 53% M

Describe

index test:

Gram Stain

 

Cut-off point(s):

Not reported

Describe reference test:

Culture

 

 

Cut-off point(s):

Not reported

 

Time between the index test en reference test:

Not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

0 (0%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

NA

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

1. Diagnostic accuracy (in comparison with culture) definite meningitis

Sensitivity (%) (95% CI)

Gram stain: 94.1 (71.3-99.9)

 

Specificity (%) (95% CI)

Gram stain: 99.91 (98.5-99.4)

 

PPV (%) (95% CI)

Gram stain: 47.1 (29.8-64.9)

 

NPV (%) (95% CI)

Gram stain: 99.9 (99.7-100.0)

 

1. Diagnostic accuracy (in comparison with culture) probable meningitis

Sensitivity (%) (95% CI)

Gram stain: 95.2 (76.2-99.9)

 

Specificity (%) (95% CI)

Gram stain: 99.3 (98.8-99.6)

 

PPV (%) (95% CI)

Gram stain: 58.8 (40.7-75.4)

 

NPV (%) (95% CI)

Gram stain: 99.9 (99.7-100.0)

 

 

2. Time till test result

Not reported

 

3. Costs

 Not reported

Author’s conclusion:

This cross-sectional study included 1938 children undergoing

lumbar puncture: 21 (1.1%) cases were classified as definite (n =17) or

probable (n =4) bacterial meningitis. Gram stain sensitivity was 94.1%

(95% confidence interval, 71.3%–99.9%) for those with definite meningitis; the positive predictive value was 47.1% (95% confidence interval, 29.8%–64.9%). The sensitivity was 95.2% for those with definite or

probable meningitis. Antibiotic pre-treatment did not affect results.

 

Study

 

 

 

 

 

 

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?1

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5

 

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear/not applicable

Assessment of scientific quality of included studies?6

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Pormohammad, 2019

Yes

Yes

No

Yes

No

Yes

No

Yes

Yes

Tansarli, 2019

Yes

Yes

No

Yes

Yes

Yes

Yes

No

No

 

 

 

Risk of bias assessment tabellen

Study reference

Patient selection

 

Index test

Reference standard

Flow and timing

Comments with respect to applicability

Heemskerk, 2018

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes/No/Unclear

 

Was a case-control design avoided?

Yes/No/Unclear

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes/No/Unclear

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes/No/Unclear

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes/No/Unclear

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Were all patients included in the analysis?

Yes/No/Unclear

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW/HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

 

Singhi, 2002

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes/No/Unclear

 

Was a case-control design avoided?

Yes/No/Unclear

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes/No/Unclear

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes/No/Unclear

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes/No/Unclear

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Were all patients included in the analysis?

Yes/No/Unclear

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW/HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

 

Seth, 2017

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes/No/Unclear

 

Was a case-control design avoided?

Yes/No/Unclear

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes/No/Unclear

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes/No/Unclear

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes/No/Unclear

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Were all patients included in the analysis?

Yes/No/Unclear

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW/HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

 

 

Amin, 2016

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes/No/Unclear

 

Was a case-control design avoided?

Yes/No/Unclear

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes/No/Unclear

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes/No/Unclear

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes/No/Unclear

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Were all patients included in the analysis?

Yes/No/Unclear

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW/HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

 

 

Tzanakaki, 2003

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes/No/Unclear

 

Was a case-control design avoided?

Yes/No/Unclear

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes/No/Unclear

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes/No/Unclear

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes/No/Unclear

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Were all patients included in the analysis?

Yes/No/Unclear

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW/HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

 

 

Richardson, 2003

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes/No/Unclear

 

Was a case-control design avoided?

Yes/No/Unclear

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes/No/Unclear

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes/No/Unclear

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes/No/Unclear

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Were all patients included in the analysis?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW/HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

 

 

Wu, 2013

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes/No/Unclear

 

Was a case-control design avoided?

Yes/No/Unclear

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes/No/Unclear

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes/No/Unclear

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes/No/Unclear

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Were all patients included in the analysis?

Yes/No/Unclear

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW/HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

 

 

Rai, 2003

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes/No/Unclear

 

Was a case-control design avoided?

Yes/No/Unclear

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes/No/Unclear

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes/No/Unclear

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes/No/Unclear

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Were all patients included in the analysis?

Yes/No/Unclear

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW/HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

 

 

Jagadevi, 2014

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes/No/Unclear

 

Was a case-control design avoided?

Yes/No/Unclear

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes/No/Unclear

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes/No/Unclear

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes/No/Unclear

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Were all patients included in the analysis?

Yes/No/Unclear

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW/HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

 

 

Mohammadi, 2013

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes/No/Unclear

 

Was a case-control design avoided?

Yes/No/Unclear

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes/No/Unclear

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes/No/Unclear

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes/No/Unclear

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Were all patients included in the analysis?

Yes/No/Unclear

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW/HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

 

 

Schade, 2006

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes/No/Unclear

 

Was a case-control design avoided?

Yes/No/Unclear

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes/No/Unclear

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes/No/Unclear

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes/No/Unclear

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Were all patients included in the analysis?

Yes/No/Unclear

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW/HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

 

 

Brizzi, 2006

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes/No/Unclear

 

Was a case-control design avoided?

Yes/No/Unclear

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes/No/Unclear

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes/No/Unclear

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes/No/Unclear

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes/No/Unclear

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes/No/Unclear

 

Were all patients included in the analysis?

Yes/No/Unclear

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

Yes/No/Unclear

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW/HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW /HIGH/UNCLEAR

 

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Nesher, 2016

Geen van de uitkomstmaten gerapporteerd

Leber, 2016

Geen meningitis gevallen gevonden

Porrit, 2000

Voldoet niet aan PICO

Leitner, 2016

Voldoet niet aan PICO

Chakrabarti, 2009

Geen meningitis gevallen gevonden

Mpoza, 2018

Andere studiepopulatie

Chaurasia, 2015

Geen van de uitkomstmaten gerapporteerd

Mishra, 2013

Verkeerde setting

Moïsi, 2009

Voldoet niet aan PICO

Borel, 2006

Verkeerde setting

Kanungo, 2004

Verkeerde setting

Chaibou, 2014

Verkeerde setting

Sanou, 2013

Niet beschikbaar in het Engels

Kennedy, 2007

Voldoet niet aan PICO

Nigrovic, 2014

Geen van de uitkomstmaten gerapporteerd

Khyriem, 2003

Voldoet niet aan PICO

Yahia, 2014

Verkeerde setting

Schade, 2006

Andere studiepopulatie

Jagadevi, 2014

Andere studiepopulatie


[1] In geval van een case-control design moeten de patiëntkarakteristieken per groep (cases en controls) worden uitgewerkt. NB; case control studies zullen de accuratesse overschatten (Lijmer et al., 1999)

[2] De referentiestandaard is de test waarmee definitief wordt aangetoond of iemand al dan niet ziek is. Idealiter is de referentiestandaard de Gouden standaard (100% sensitief en 100% specifiek). Let op! dit is niet de “comparison test/index 2”.

4 Beschrijf de statistische parameters voor de vergelijking van de indextest(en) met de referentietest, en voor de vergelijking tussen de indextesten onderling (als er twee of meer indextesten worden vergeleken).

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 09-03-2021

Laatst geautoriseerd  : 09-03-2021

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2027

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2022 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie of de module nog actueel is. Bij het opstellen van de module heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de module komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie is de regiehouder van deze module en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de module.

 

Module[1]

Regiehouder(s)[2]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]

Medische Microbiologie

NVMM

2020

2022

Eens in de twee jaar

NVMM

-

 

Aandachtspunten

Nosocomiale waaronder draingerelateerde meningitis opnemen in de volgende revisie.


[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Nederlandse meningitis stichting

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de module is om een meer uniforme en eenduidige diagnostiek te verkrijgen voor patiënten (kinderen en volwassenen) met verdenking op acute bacteriële meningitis.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met verdenking op meningitis.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de module is in 2017 een monodisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze module.

 

Werkgroep

  • Dr. E.R. van der Vorm, arts-microbioloog, Reinier de Graaf te Delft, NVMM, voorzitter
  • M. Heuvelmans, AIOS arts-microbioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht te Utrecht, NVMM
  • Drs. W.E. Silvis, arts-microbioloog, LabMicTA te Hengelo, NVMM
  • Dr. R.A.G. Huis in ’t Veld, arts-microbioloog, Universitair Medisch Centrum Groningen te Groningen, NVMM

 

Met ondersteuning van

  • Dr. M.A. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • B.L. de Geest, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Van der Vorm

arts-microbioloog RHMDC Delft

Geen

Geen

Geen

Heuvelmans

AIOS medische microbiologie UMCU

Redactielid NTMM

Penningmeester NVAMM wetenschapscommissie

Alle onbetaald

Geen

Geen

Silvis

arts-microbioloog Laboratorium Microbiologie Twente Achterhoek (LabMicTA), Hengelo

NVMM bestuurslid portefeuille kwaliteit - onbetaald

Lid Regionaal Coördinatie Team Zorgnetwerk Euregio Zwolle - betaald

Geen

Geen

Huis in 't Veld

Arts-microbioloog, UMCG

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

De conceptmodule is voor commentaar voorgelegd aan de Meningitisstichting.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de moduleontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de module en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijnmodule in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze module is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten bij verschillende partijen (zie bijlage)

Er zijn geen knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers via de schriftelijke knelpuntenanalyse.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De literatuursamenvatting (met de bijbehorende zoekcriteria) is in het Engels geschreven, om internationale uitwisseling van kennis te faciliteren. De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin, naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Indicatorontwikkeling

Er werden geen kwaliteitsindicatoren ontwikkeld voor de herziening van deze richtlijn.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze module is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de relevante (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënten) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.

https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.