Startpunt van de behandeling bij mesothelioom
Uitgangsvraag
Op welk moment kan het beste worden gestart met systemische behandeling van patiënten met mesothelioom?
Aanbeveling
Start een systemische behandeling kort na de diagnose.
Overweeg in overleg met de patiënt de behandeling uit te stellen bij ontbreken van klachten ten gevolge van mesothelioom.
Vervolg bij uitstel van behandeling de patiënt klinisch en radiologisch, bij voorkeur elke drie maanden met CT, of eerder op indicatie bij bijvoorbeeld klachten.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Op basis van de literatuuranalyse konden geen conclusies worden getrokken over het effect op overleving en kwaliteit van leven van vroeg starten van chemotherapie ten opzichte van het starten van chemotherapie bij progressie van de ziekte bij patiënten met mesothelioom. De bewijskracht is zeer laag. Dit wordt met name veroorzaakt doordat er maar één studie beschikbaar is, met bovendien een klein patiëntaantal. Hier ligt dan ook een kennislacune.
De belangrijke uitkomstmaat kwaliteit van leven, kan vanwege de zeer lage bewijskracht geen aanvullende richting geven aan de klinische besluitvorming. Het is onzeker of het veranderen van het startmoment voor chemotherapie, een effect heeft op de kwaliteit van leven.
Kanttekening bij de geïncludeerde - al oudere - studie is dat de gebruikte chemotherapieschema’s in de huidige tijd niet meer toegepast worden. Daarnaast was de patiëntselectie niet optimaal, omdat een deel van de patiënten een te slechte performance status had om in aanmerking te komen voor een systemische behandeling. De werkgroep is dan ook van mening dat de literatuur niet voldoende richting kan geven voor een besluit om de patiënt direct te behandelen, danwel de behandeling met chemotherapie uit te stellen.
Het effect van een systemische behandeling wordt doorgaans geëvalueerd door het meten van de tumor voor en na behandeling. Bij ontbreken van meetbare of evalueerbare tumor, kunnen klachten van de ziekte ook gebruikt worden om de respons op behandeling te evalueren.
Zover de werkgroep weet, is er geen literatuur over het verschil tussen vroeg en laat starten van een behandeling met immuuntherapie. Uit onderzoek bij melanomen blijkt dat er wel een correlatie is tussen de grootte van een tumor en het effect van de behandeling met PD-1 remmer pembrolizumab (Huang, 2017), waarbij in kleinere tumoren vaker een effect van pembrolizumab werd gezien. Vanuit dit oogpunt is het aan te raden om een behandeling met immuuntherapie bij een zo klein mogelijke tumorload, dus zo spoedig mogelijk na stellen van de diagnose, te starten. Bovendien zijn patiënten dan nog relatief fit en kunnen zij een systemische behandeling beter verdragen. Dit laatste geldt zeker ook voor chemotherapie; daarom heeft de werkgroep een voorkeur om ook een chemotherapeutische behandeling snel te starten. Op basis van expert opinie is de werkgroep van mening dat chemotherapie kan worden uitgesteld als zowel klachten als evalueerbare tumor ontbreken. Een patiënt zonder klachten dient dan echter wel frequent klinisch te worden vervolgd en bij voorkeur eens per 3 maanden radiologisch met CT-thorax, om ziekteprogressie en het ontstaan van klachten vroegtijdig op te merken, zodat gestart kan worden met chemotherapie op een moment dat de klinische conditie van een patiënt nog niet te veel verslechterd is.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
Uit raadpleging van de patiëntenvereniging blijkt dat er geen specifieke voorkeur is voor het moment van start van de behandeling, daar dit afhankelijk is van de situatie van de patiënt. Wel is duidelijk dat kwaliteit van leven voorop staat als doel van de behandeling.
Kosten (middelenbeslag)
O’Brien (2006) rapporteerde geen verschil in gebruikte ‘healthcare resources’ tussen de groepen patiënten die vroeger of later startte met de behandeling. De werkgroep verwacht dat vroeg danwel laat starten van de behandeling geen impact zal hebben op het ziekenhuisbudget.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
De werkgroep verwacht geen problemen ten aanzien van de haalbaarheid, aanvaardbaarheid en implementatie van vroeger of later starten van de behandeling.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Er is geen wetenschappelijke onderbouwing voor het vlot starten dan wel uitstellen van de behandeling na het stellen van de diagnose maligne mesothelioom. De grotere kans op een betere conditie kort na diagnose en daarmee op het beter verdragen van een systemische behandeling, en de grotere kans op respons bij een kleinere tumor in geval van immuuntherapie, zijn redenen om bij voorkeur kort na de diagnose te starten met een behandeling. Indien gekozen wordt voor een afwachtend beleid, is de werkgroep van mening dat de patiënt zorgvuldig moet worden opgevolgd en een behandeling moet worden gestart bij symptomatologie van het mesothelioom, mits de conditie voldoende is.
Onderbouwing
Achtergrond
De intentie van systemische behandeling is in het algemeen verbetering van lengte en/of kwaliteit van leven. Een deel van de patiënten met een mesothelioom heeft bij de presentatie van de ziekte geen ziektelast. De vraag is derhalve wat het moment van starten met een palliatieve therapie, die wel bijwerkingen kent, zou moeten zijn.
Conclusies
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of early start of chemotherapy compared to delayed chemotherapy on overall survival in patients with pleural mesothelioma.
Sources: (O’Brien, 2006) |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of early start of chemotherapy compared to delayed chemotherapy on quality of life in patients with mesothelioma.
Sources: (O’Brien, 2006) |
Samenvatting literatuur
Description of studies
O’Brien (2006) investigated the difference in early versus delayed platinum-based chemotherapy in patients with mesothelioma in a randomized controlled trial. The early treatment group (n= 21; median age 59 (range 50 to 78) years; male: 86%) received platinum-based chemotherapy as initial treatment. Therapy was continued up to six cycles or until symptomatic progression. All patients in the early treatment group received chemotherapy for a median of three cycles (range one to six). The delayed treatment group (n=22; age 67 (range 48 to 75) years; male: 77%) received best standard care and was offered platinum-based chemotherapy when symptoms progressed. Seventeen patients in the delayed treatment group received chemotherapy for a median of three cycles (range one to four).
Results
Overall survival
O’Brien (2006) reported a median overall survival of 14 months in the early treatment group versus a median overall survival of 10 months in the delayed treatment group (mean difference four months), measured from randomization. This difference was not statistically significant.
Quality of life
O’Brien (2006) measured quality of life using the EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) 30 questions tool with added lung symptom assessments, reported as a functional scale ranging from 0 (worst) to 100 (fully functional) and symptom scale ranging from 0 (symptoms not present) to 100 (worst). Mean change scores from randomization to follow-up are described in table 1. No clinically relevant different changes in quality of life were reported between groups.
Table 1 Changes in Quality of life scores (Source: O’Brien, 2006)
|
Functional scales |
Early treatment |
Delayed treatment |
|
Physical functioning |
-4.7 |
-12.7 |
|
Role functioning |
-0.1 |
-7.4 |
|
Emotional functioning |
-0.9 |
-10.2 |
|
Cognitive functioning |
3.4 |
-9.3 |
|
Social functioning |
0.0 |
-7.4 |
|
Global health |
1.6 |
-12.8 |
|
Symptom scales |
|
|
|
Fatigue |
14.4 |
16.0 |
|
Nausea/vomiting |
3.0 |
14.8 |
|
Cough |
9.1 |
11.1 |
|
Haemoptysis |
0.0 |
0.0 |
|
Dyspnoea |
2.0 |
14.8 |
|
Sore mouth |
0.0 |
4.8 |
|
Dysphagia |
3.0 |
4.8 |
|
Neuropathy |
0.0 |
4.7 |
|
Alopecia |
15.2 |
23.8 |
|
Pain in chest |
6.1 |
0.0 |
|
Pain in arm/shoulder |
-9.1 |
-4.8 |
|
Pain in other area |
3.3 |
9.5 |
Level of evidence of the literature
Overall survival
The level of evidence regarding the outcome measure overall survival
started at high level and was downgraded to very low for the following reasons: only one study was included with a very small number of participants and unreported confidence intervals (imprecision, two levels); and the treatment used differed from standard care in the Netherlands, possibly affecting overall survival, (indirectness, one level).
Quality of life
The level of evidence regarding the outcome measure quality of life started at high level and was downgraded to very low for the following reasons: limitations in study design (risk of bias, one level, see evidence tables); only one study was included with a very small number of participants and unreported confidence intervals (imprecision, two levels).
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What is the difference in effectivity of immediate versus delayed systemic therapy in patients with mesothelioma?
P: patients with mesothelioma;
I: early/immediate systemic therapy;
C: delayed systemic therapy;
O: overall survival, quality of life.
Relevant outcome measures
The guideline development group considered overall survival as a critical outcome measure for decision making; and quality of life as an important outcome measure for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The working group defined the following differences as a minimal clinically (patient) important difference:
- Overall survival: 0.7 <hazard ratio (HR)> 1.3, mean difference (MD): 12 weeks.
- Quality of life: MD: 20% of the maximum value of a validated scale.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until September 24, 2020. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 89 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- Systematic reviews or randomized controlled trials.
- Investigating patients with mesothelioma.
- Comparing immediate/early versus delayed systemic therapy.
- Reporting overall survival and/or quality of life as an outcome measure.
Five studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, four studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and one study was included.
Results
One study (O’Brien, 2006) was included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Huang, A. C., Postow, M. A., Orlowski, R. J., Mick, R., Bengsch, B., Manne, S.,... & Wherry, E. J. (2017). T-cell invigoration to tumour burden ratio associated with anti-PD-1 response. Nature, 545(7652), 60-65.
- O'Brien ME, Watkins D, Ryan C, Priest K, Corbishley C, Norton A, Ashley S, Rowell N, Sayer R. A randomised trial in malignant mesothelioma (M) of early (E) versus delayed (D) chemotherapy in symptomatically stable patients: the MED trial. Ann Oncol. 2006 Feb;17(2):270-5. doi: 10.1093/annonc/mdj073. Epub 2005 Nov 29. PMID: 16317014.
Evidence tabellen
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C)
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
O’Brien, 2006 |
Type of study: RCT
Setting and country: multicentre, UK
Funding and conflicts of interest: |
Inclusion criteria: - histologically proven malignant mesothelioma of the pleura or peritoneum - adequate haematological and liver function.
Exclusion criteria: - prior systemic therapy medical illness
N total at baseline: Intervention: 21 Control: 22
Important prognostic factors: Median age (range): I:59 (50-78) C: 67(48-75)
Sex: I: 86% M C: 77% M
Histology
Groups comparable at baseline?
|
Describe intervention (treatment/procedure/test): six cycles of chemotherapy or until symptomatic progression
MVP chemotherapy was delivered according to the following schedule: mitomycin C 8 mg/m2 intravenously day 1 (given on courses 1, 2, 4 and 6), vinblastine 6 mg/m2 (maximum 10 mg) intravenously day 1 and cisplatin 50 mg/m2 intravenously day 1, repeated every 21 days for up to six cycles. If the estimated creatinine clearance was £60 ml/min then carboplatin (AUC 5) was substituted for cisplatin. Standard pre- and post-treatment hydration was given to patients receiving cisplatin.
|
Describe control (treatment/procedure/test): to optimise symptom control, including the use of steroids and opiate analgesia. These patients were assessed when symptoms progressed and offered MVP chemotherapy for up to six cycles. All patients were reviewed in clinic every 3 weeks for the first 3 months and every 3 months thereafter. The criteria used to define failure of BSC and for the initiation of chemotherapy were: worsening of symptoms (progressive disease on symptom scoring), increased analgesia requirements, continued weight loss and poor appetite, deterioration in performance status or if the patient wished to have treatment.
|
Length of follow-up: All patients were reviewed in clinic every 3 weeks for the first 3 months and every 3 months thereafter.
Loss-to-follow-up: Not reported
Incomplete outcome data: Quality of life: Baseline data recorded in 31 patients and follow-up data in 20 patients who completed a follow-up questionnaire at least 3 months after randomisation (11 early and nine delayed) Reasons not reported
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Overall survival Median survival (range): C: 10 months (range not reported) P=0.1 (not adjusted) P=0.1 (adjustment for performance status)
Quality of life Changes from baseline – follow up (mean change):
|
In the early treatment group all 21 patients received chemotherapy for a median of three cycles (range one to six). Only 17 of the 22 patients in the delayed group received chemotherapy for a median of three cycles (range one to four)
Each of the five patients in the delayed group who never received treatment died of progressive disease at 5, 9, 20, 30 and 40 weeks, respectively.
Information regarding resources: staying in hospital for long periods of time for symptom control (early median 4 days, range 0–12; late median 3 days, range 0–12). However, given the small numbers, overall, there was no major difference in bed days used and extra use of GPs and specialist community services. From patient diaries, data on the number of visits to GPs were available for 12 patients in the early arm and eight in the delayed arm: median one (range none to six) and median one (range none to two), respectively. Other uses of resources were reported in small numbers and outside use associated with chemotherapy administration was not different. |
Risk of bias table
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation |
Bias due to inadequate concealment of allocation?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?
(unlikely/likely/unclear) |
|
O’Brien, 2006 |
Randomisation lists were generated by the trial statistician, using permuted blocks, and patients were stratified by centre |
Unlikely (Treatment was allocated over the phone, by a central office at each centre after eligibility had been checked and consent obtained.) |
- Unlikely regarding overall survival - Likely regarding quality of life (The allocation was concealed until the treatment had been assigned but the nature of the trial precluded blindness after this.) |
- Unlikely regarding overall survival - Likely regarding quality of life (The allocation was concealed until the treatment had been assigned but the nature of the trial precluded blindness after this.) |
Unclear |
Unlikely |
- Unclear regarding survival |
Unlikely |
Table of excluded studies
|
Author and year |
Reason for exclusion |
|
Gunatilake, 2014 |
Study protocol |
|
Blomberg, 2015 |
Does not fit PICO (comparing different types of therapy) |
|
Carden, 2007 |
Broad systematic review including one study regarding mesothelioma and fitting PICO. O'Brien, 2006 is included seperately in the literature analysis |
|
Janne, 2006 |
Wrong design, does not fit PICO (comparing different types of therapy) |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 09-03-2022
Laatst geautoriseerd : 09-03-2022
Geplande herbeoordeling : 01-01-2028
Algemene gegevens
De Nederlandse Vereniging voor Radiologie heeft een verklaring van geen bezwaar afgegeven.
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een mesothelioom.
Werkgroep
- Dr. J.M.M.F. Quispel, longarts, NVALT (voorzitter)
- Dr. J.A. Burgers, longarts, NVALT
- Dr. R. Cornelissen, longarts, NVALT
- Drs. B.I. Hiddinga, longarts, NVALT
- Dr. H.M. Klomp, chirurg, NVvH
- Dr. E.V.E. Madsen, oncologisch en gastro-intestinaal chirurg, NVvH
- Prof. dr. D.K.M. de Ruysscher, radiotherapeut-oncoloog, NVRO
- Drs. A.P.W.M. Maat, cardiothoracaal chirurg, NVT
- Dr. J.H. von der Thüsen, patholoog, NVVP
- Dr. M. Nielsen, klinisch geneticus, VKGN
- C.J. van den Boom-Bernaards, patiëntvertegenwoordiger, Asbestslachtoffers Vereniging Nederland (tot en met januari 2021)
- T.J.H. Koopman, patiëntvertegenwoordiger/bestuurslid, Asbestslachtoffers Vereniging Nederland
Meelezers:
- Dr. A. Bartels-Rutten, radioloog, NVvR
Met ondersteuning van
- Dr. J. Boschman, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (tot en met oktober 2020)
- Drs. I. van Dusseldorp, senior informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
- Dr. S.N. Hofstede, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (vanaf november 2020)
- Dr. J.C. Maas, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
- Drs. M. van der Maten, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Quispel-Janssen (voorzitter) |
Longarts Haaglanden Medisch Centrum Antoniushoeve |
* lid Sectie Asbestgerelateerde Aandoeningen, onbetaald |
Subinvestigator bij Investigator Initiated trial NivoMes (nivolumab in mesothelioma) mede gefinancierd met unrestricted grant van BMS. Eerst auteur bij studie, gepubliceerd in 2018; Bijdrage voor het drukken van mijn proefschrift ontvangen waarvoor presentatie gegeven bij BMS over NivoMes studie |
Restrictie, uitsluiten met betrekking tot besluitvorming nivolumab. Vicevoorzitter Hiddinga neemt het hier over. |
|
Madsen |
Oncologisch en gastro-intestinaal chirurg, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam |
Geen |
"Extern gefinancierd onderzoek door KWF en stichting Coolsingel: trial naar de feasibility van dendritische cel immunotherapie (DCBI) als adjuvante behandeling na chirurgische behandeling vanwege peritoneaal mesothelioom.
Extern gefinancierd onderzoek door Machiel vd Wouden stipendium (IAS) om het effect van tumor debulking op de effectiviteit van DCBI te beoordelen." |
Restrictie; wordt niet betrokken bij de literatuurselectie en literatuurbeoordeling van modules ten aanzien van immunotherapie na chirurgische behandeling vanwege peritoneaal mesothelioom en modules ten aanzien van immunotherapie en tumor debulking |
|
Nielsen |
Klinisch Geneticus LUMC |
Geen |
"In het LUMC wordt, onder andere door werkgroeplid, onderzoek gedaan naar erfelijke aanleg voor mesothelioom (en oog/huidmelanoom en nierkanker) veroorzaakt door kiembaan mutaties in het BAP1-gen,. Het betreft beschrijvend onderzoek van het phenotype (type tumoren, kanker risico's). Tevens is wordt er een database bijgehouden waarin data worden geregistreerd van patiënten met een BAP1 mutatie wat de uitkomsten zijn van de jaarlijkse controles van de betrokken organen.
Er is een kleine subsidie van het oogfonds (ongeveer 80000 euro) vanuit de oogheelkunde verkregen voor een PhD student die de database en families bijhoudt.
Ik kan op dit moment geen conflict verzinnen / of belang van een bepaalde uitkomst van deze richtlijn direct" |
Geen |
|
Boom, van den |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Ruysscher, de |
Radiotherapeut-Oncoloog Maastro |
Alle volgende nevenwerkzaamheden worden betaald aan Maastro (dus geen persoonlijke inkomsten): |
Research Funding (nooit persoonlijke ontvangsten): Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, Philips, Olink, KWF, ZonMw, EU |
Geen, nevenwerkzaamheden betreffen niet mesothelioom.
Advies om adviesraden te stoppen tijdens de richtlijnontwikkeling. |
|
Koopman |
* Bestuurslid bij Asbestslachtoffer Vereniging Nederland (AVN). |
Geen |
Ik heb alleen belang bij een duidelijke richtlijn als mede bestuurslid van het AVN |
Geen |
|
Klomp |
Chirurg, NKI - AVL |
Raad van Toezicht IJsselland Ziekenhuis Peer review – onbetaald
Vertrouwenspersoon – onbetaald
Docent AVL academie – onbetaald
Docent CASH – onbetaald
Geen persoonlijke inkomsten, contracten via Technology Transfer NKI-AVL
|
(patent (ongerelateerd aan mesothelioom) WO2010116003), dus: Geen
Educational grants, consultancy, speaker fees via Pfizer, Roche, Medtronic uitsluitend contracten via Technology Transfer NKI-AVL |
Geen, patent wordt niet in de richtlijn aangehaald en/of benoemd |
|
Maat |
Cardiothoracaal chirurg Erasmus MC Rotterdam, full time dienstverband |
Onbetaald: |
“Geen”
Betaald: * voordrachten tijdens diverse ROTS review symposia * organisator landelijke cursussen voor VATS segmentectomie en VATS lobectomie (inkomsten gaan naar onze afdeling) * lessen aan de Amstel Academie voor de landelijke opleiding OK en anesthesie assistenten van de cardio-thoracale chirurgische centra * reviewer voor wetenschappelijke aanvragen van de DLCA-S werkgroep * incidenteel uitvoeren van expertises bij medische aansprakelijkheid zaken" |
Geen |
|
Cornelissen |
Longarts Erasmus MC |
Geen |
"* Speakers fee Roche, Pfizer, BMS * Advisory board Roche, MSD, Boehringer "; subinvestigator: NVALT (NVALT 5 en 19) Boehringer (Lume meso studie) Novocure (stellar studie) Astra (determine studie) Verastem (command studie) Bayer (anetumab ravitansine versus vinorelbine) |
Restrictie: Wordt geen trekker van modules ten aanzien van immunotherapie (nivolumab +ipilimab) |
|
Burgers |
Longarts Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis |
* Voorzitter SAGA, onbetaald |
Lid van een Independent Data Monitoring Committee bij een studie van Hoffmann-La Roche Ltd. Het AVL krijgt hiervoor een financiële tegemoetkoming. Lidmaatschap van een adviesraad van Astra Zeneca en Boehringer Ingelheim. Beide voor het laatst in 2017. Het AVL kreeg hiervoor een financiële tegemoetkoming. Geen van deze taken betreft/betrof de ziekte mesothelioom; Mijn studie 'Lenvatinib and pembrolizumab in malignant pleural mesothelioma: a singel arm phase II trial'. Wordt gefinancierd door Merck & Co met een unrestricted grant. Mijn studie 'Switch maintenance gemcitabine after first line platinum pemetrexed therapy': a randomised phase II study wordt gefinancierd door het KWF.
Geeft aan dat er ‘actieve’ conflicten zijn met Roche (IDMC) en die met MSD (sponsoring investigator initiated studie) |
Restrictie; uitsluiten bij besluitvorming over lenvatinib and pembrolizumab. |
|
Hiddinga |
Longarts UMCG Groningen |
NVALT, lid sectie asbest gerelateerde aandoeningen, onbetaald; lid sectie Oncologie, onbetaald; lid sectie Endoscopie, onbetaald. |
Geen |
Geen |
|
Von der Tűssen |
Patholoog, Erasmus MC |
Geen |
Geen
Geeft aan bezig te zijn met mesothelioom gerelateerde aanvraag bij BMS, maar is nog niet toegekend. |
Geen |
|
Bartels-Rutten |
Radioloog, Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Boschman Tot oktober 2020 |
(senior) adviseur kennisinstituut
Managing Editor/Researcher Cochrane Work, Amsterdam UMC |
Geen |
Financiering Health research (NIHR, UK): Projectleider updaten van Cochrane review over stress-interventies voor werknemers in de gezondheidszorg |
|
|
Hofstede Vanaf oktober 2020 |
(senior) adviseur kennisinstituut |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Maas |
Adviseur kennisinstituut |
Onderzoeker in opleiding VU Medisch Centrum 1-4-2009 tot 1-9-2017, vanaf 1-10-2013 onbetaald; Dienstverband National Cardiovascular Data Registry 1 januari 2014 tot en met 31 augustus 2019; Dienstverband Nederlandse Hart Registratie 1 september 2018 tot en met 31 juli 2019 |
Geen, onderzoek inmiddels volledig afgerond, financiering van PhD onderzoek of de sponsors van het proefschrift hebben geen enkele invloed op de huidige werkzaamheden. |
Geen actie nodig. |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het opnemen van afgevaardigden namens Asbestslachtoffers Vereniging Nederland (die tevens een enquête onder leden hebben uitgestuurd waarvan een verslag is opgenomen in de bijlagen) in de werkgroep. Daarnaast zijn de Asbestslachtoffers Vereniging Nederland en de Patiëntenfederatie Nederland uitgenodigd voor het deelnemen aan de schriftelijke knelpuntenanalyse. De resultaten hiervan zijn besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Asbestslachtoffers Vereniging Nederland en de Patiëntenfederatie Nederland. De eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz. Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst.
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module [Erfelijkheid] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Diagnostiek - pathologie] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Diagnostiek – beeldvormende technieken] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Systemische behandeling - immuuntherapie] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Systemische behandeling - gemcitabine] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Systemische behandeling - onderhoudsbelandeling] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Systemische behandeling – startpunt van de behandeling] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Chirurgie - peritoneaal] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Chirurgie - pleuraal] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Palliatie - chirurgie] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Palliatie – adjuvante radiotherapie] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Palliatie – radiotherapie symptoomreductie] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Informatieverstrekking aan de patiënt] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Organisatie van zorg] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met een mesothelioom. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een vragenlijst. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.