Radicale chirurgie bij pleuraal mesothelioom
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van radicale chirurgie in de behandeling van patiënten met een pleuraal mesothelioom?
Aanbeveling
Verricht geen extrapleurale pneumonectomie (EPP) bij patiënten met een pleuraal mesothelioom.
Verricht extended pleurectomie-decorticatie (EP/D) alleen in studieverband in expertisecentra.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Extrapleurale pneumonectomie (EPP)
Patiënten met mesothelioom die een extrapleurale pneumonectomie ondergaan, lijken een kortere overleving en hogere behandelingsgerelateerde mortaliteit te hebben in vergelijking met patiënten die geen EPP ondergaan. De overall bewijskracht voor de cruciale uitkomstmaten is laag. Dit wordt met name veroorzaakt vanwege het kleine aantal studies met zeer kleine patiëntaantallen. Hier ligt dan ook een kennislacune.
De belangrijke uitkomstmaat kwaliteit van leven na 6 maanden kan, vanwege de zeer lage bewijskracht, geen aanvullende richting geven aan de klinische besluitvorming.
Extended pleurectomy/decorticatie (EP/D)
Er kunnen geen conclusies getrokken worden over de effectiviteit van extended pleurectomy/decorticatie ten opzichte van geen EP/D, omdat er geen literatuur gevonden werd die voldeed aan de inclusiecriteria.
Bij gebrek aan bewijs uit RCT’s en systematische reviews, heeft de werkgroep een poging gedaan om een meta-analyse uit te voeren waarin radicale chirurgie (EPP en EP/D) wordt vergeleken met niet opereren, op basis van studies die weliswaar niet voldoen aan bovengenoemde inclusiecriteria, maar tenminste een studiedesign hebben waarbij gematchte groepen patiënten zijn beschreven. Met de huidige beschikbare literatuur bleek dit niet mogelijk aangezien groepen en uitkomstmaten niet genoeg vergelijkbaar waren. In tabel 1 wordt een overzicht gegeven van de in overweging genomen studies.
Tabel 1 Aanvullend overzicht relevante literatuur radicale chirurgie versus geen chirurgie
|
Studie |
Studieopzet |
Patiëntenpopulatie |
Vergelijkbare armen |
Resultaten |
Kanttekeningen |
|
Treasure, 2011 |
RCT; randomization after 3 cycles of platinum-based chemotherapy, rand (EPP+postop RT/not); continued onco management |
246 gescreend, 112 geregistreerd, randomisatie: 24 EPP, 26 no EPP; 83% en 77% epithelioïd (resp. EPP/non-EPP) |
Armen zijn redelijk vergelijkbaar. Van de 24 EPP, 5 niet geopereerd, 2 geen EPP, 1 intraop. mort. 8 RT in chi groep. 26 No-EPP 3 off-trial EPP, 13 CT, 5 RT, 3 non-EPP chirurgie, 10 no treatment. Analyses zijn intention- to-treat, dus de off-trial patiënten zijn meegegaan in de analyse van de arm waar ze naar zijn gerandomiseerd. |
12-maand overleving was 52·2% (95% CI 30·5–70·0) voor EPP-patiënten; 73,1% (51,7–86·2) voor de patiënten zonder EPP (verschil 18%, −1,8 – 43,9). HR voor overall survival EPP versus geen EPP 1,90 (95% CI 0,92–3,93; p=0,082). Na aanpassing voor pre-spec. prognostische factoren (geslacht, hist. subtype, stadium) was de HR 2,75 (1,21–6,26; p=0,016). Mediane overleving vanaf randomisatie patiënten EPP-groep was 14,4 maanden (5,3–18,7); voor patiënten 19,5 maanden (13,4 to time not yet reached). Geen van de lange-termijn overlevers (n=3) gealloceerd voor geen EPP werd alsnog geopereerd. |
1) opgezet als haalbaarheidsstudie power niet berekend op survivalverschil 2) pre-randomisatie problemen: n=62 (55%) van geregistreerden niet gerandomiseerd door progressie (n=33) inoperabiliteit (n=5) keuze pt (n=19) anders (n=4) overlijden (n=1). 3) De grote groep die off-trial behandeling onderging 4) van EPP arm onderging slechts 8/24 ptn postop RT 5) survival gemeten vanaf randomisatie |
|
Bovolato 2014 |
Retrospectieve serie (1982-2012), totaal n= 1365
Subgroep (n=313) heeft ‘favorable prognostic factors’ |
In de subgroep met leeftijd <70j, epithelioïd type, en met chemo behandeld: n= 58 conservatief n= 169 EPP n= 86 P/D
|
Kregen allemaal chemotherapie
Verder geen patiënt-karakteristieken van subgroep per behandelcategorie gegeven |
Mediane overleving was 18,6 mnd na conservatieve behandeling, 24,6 mnd na P/D, and 20,9 mnd na EPP (p = 0,596). Ergo geen statistisch significant verschil. Perioperatieve mortaliteit EPP @ 30 en 90 dg 4.1% resp 6.9%. Perioperatieve mortaliteit P/D @ 30 en 90 dg 2.6% resp 6%. |
1) deel patiënten stamt uit tijdperk <2004, voor pemetrexed 2) “statistical adjustment” lijkt alleen te bestaan uit de subgroep-analyse 3) overleving gemeten vanaf “chirurgische” diagnose. 4) na 1999 kregen EPP patiënten adjuvante chemo-radiatie volgens Sugarbaker-schema |
|
Linton 2014 |
Retrospectieve serie patiënten met MPM (2002-2009), alle stadia, alle subtypes, totaal n=910, n=59 EPP (7%)
Subgroep n=305 (gunstig volgens EORTC criteria)
Analyse van zgn “lange overlevers”, dwz langer dan 20 maanden (>dubbel zo lang als de mediane overleving in de serie) |
Inclusie van de subgroep met gunstige EORTC-criteria
i.e. minder dan 2 van de volgende criteria van toepassing: WBC ⩾8.3 × 109/l; ECOG⩾1; histologische diagnose waarschijnlijk/mogelijk, mannelijk geslacht; non-epithelioïde histologie.
n= 32 EPP n=273 conservatief |
Niet vergelijkbaar door selectie
Geen patiënt-karakteristieken van subgroep per behandelcategorie gegeven |
EPP groep had betere overleving in “landmark” analysis (HR=0,49 (95% CI: 0,32-0,73; P<0,001). Mediane overleving zonder EPP 13,3 maanden (range 0–109 mnd); 29% overleefde ⩾20 maanden. Mediane overleving na EPP 24,7 maanden (range not reported) vanaf diagnose/ vanaf datum operatie 21,6 maanden; 66% overleefde ⩾20 maanden.
Van de “lange-overlevers” in het hele cohort kreeg 84% geen EPP en 34% geen pemetrexed. |
1) evident selectie voor chirurgie, criteria niet gedefinieerd 2) chirurgie geconcentreerd bij één chirurg 3) “landmark” survival analysis: in deze grafiek tellen ptn pas mee in de chi-arm als ze daadwerkelijk zijn geopereerd, tot die tijd zijn ze deel van de conservatieve arm > maakt vergelijking met andere studies lastig > effect van EPP ging pas mee in de extended KM curve vanaf 4 maanden…
Overleving in EORTC gunstige groep was 14,7 maanden. Prognostic Index (PI) in artikel was beter voorspellend, maar geen analyse EPP versus no EPP in die groep |
|
Wu 2019 |
retrospectieve serie (1977-2016). n= 119
cohort n=66 met stadium I-III |
potentieel resectabel n=66 (stadium I-III)
Chirurgie verricht: 9 EPP 24 PD 2 overig |
Niet vergelijkbaar.
Geselecteerde chirurgische groep uit cohort met stadium I-III werd vergeleken met de restgroep.
Hiervan 21 geen chemo, 61 geen RT.
Statistische poging tot correctie voor factoren leeftijd, roken, stadium, performance. Maar niet voor histologie. |
Groep geselecteerd voor chirurgie geassocieerd met betere prognose (HR 0,36, 95% CI 0,15–0,83; p=0,016) |
1) selectie +++ 2) discrepanties figuur en tekst 3) statistische correctie niet meegenomen in overlevingscurve 4) survival gemeten vanaf histologische diagnose |
|
Lococo 2020 |
retrospectieve serie (2009-2016) n=213
Subgroep n=127. Mogelijke overlap met studie Bovolato. |
Bifasisch mesothelioom, 127 stadium I, 32 chirurgie, 95 chemo |
Niet vergelijkbaar
Geselecteerde groepen voor behandelingen in stadium I, onduidelijk op welke criteria |
mediane overleving chirurgie 20 mnd versus conservatief 10 mnd (HR 0,32; 95% CI: 0,19-0,53) |
1) geselecteerde subgroep 2) stadium II-III data beschikbaar 3) niet geschikt voor meta-analyse door gebrek definitie subgroep 4) overleving gemeten waarschijnlijk vanaf diagnose, maar niet genoemd |
Reviews radicale chirurgie (EPP of EP/D)
Taioli (2017) deed een review van de literatuur (n=49 studies) van 1990 tot 2016, waarbij de overleving van patiënten met mesothelioom na chirurgische behandeling (EPP, EP/D of P/D) werd vergeleken met overleving na talkpleurodese. Er moet hier worden aangetekend dat de beschreven groepen zeer heterogeen zijn, en dat talkpleurodese als palliatieve procedure werd aangewend. De gemiddelde overleving voor de EPP en P/D groepen was respectievelijk 24 maanden (95% CI: 19tot 30) en 17 maanden (95% CI: 14 tot 20), en in de talkpleurodese groep 14 maanden (95% CI: 12 tot 17). De gepoolde 2-jaars overall survival in de EPP en P/D groepen was 36% (95% CI: 8 tot 54%) en 32% (95% CI: 8 tot 63%). De 2-jaars overall survival in de talkpleurodese groep was 10% tot 13% (2 studies).
Deze gunstige overlevingscijfers van de chirurgisch behandelde patiënten, worden door voorstanders gebruikt als argument vóór chirurgische behandeling van het mesothelioom. Het betreft hier echter sterk geselecteerde patiëntengroepen met gunstige prognostische kenmerken zoals WHO-performance score 0 tot 1, epithelioïde subtype, beperkte ziekte en geschikt voor chemotherapie. Bovolato (2014) rapporteerde voor de niet-chirurgisch behandelde patiënten met een vergelijkbaar gunstig prognostisch profiel, een mediane overall survival van 18,6 maanden. Hillerdal (2008) beschreef in een studie met 173 patiënten die uitsluitend systemisch behandeld werden, een mediane overall survival van 17 maanden en bij de prognostisch gunstige groep zelfs een survival van 22 maanden.
Vier systematische reviews zijn het vermelden waard ter vergelijking van EPP met EP/D. Schatting van het perioperatieve risico op overlijden binnen 30 dagen, op basis van 19 (vrijwel allemaal) retrospectieve studies met patiënten die EPP (n=1237) en P/D (n=1166) ondergingen, was 4.5% versus 1.7% (Taioli, 2015). Schatting van de 2-jaars overleving, op basis van 7 retrospectieve studies met patiënten die EPP (n=622) en EP/D (n=544) ondergingen, was 27,3% (95% CI:14,7 tot 41,9) versus 24,2% (95% CI:16,1 tot 33,1) (Taioli, 2015). De wat kleinere meta-analyse van Cao (2014) toonde hetzelfde beeld.
De meta-analyse van Gerwen (2018) zoomde verder in op de postoperatieve mortaliteit en morbiditeit. De gepoolde 30‐dagen mortaliteit (20 studies) was voor EPP 5% (95% CI: 4% tot 6%) en P/D 2% (95% CI: 1% tot 3%). De frequentie van postoperatieve complicaties was hoger na EPP dan na P/D: 46% (95% CI: 36% tot 56%) versus 24% (95% CI: 15% tot 34%). Met name het risico op supraventriculaire ritmestoornissen was veel hoger in de EPP-groep.
Schwartz (2018) deed een systematic review naar kwaliteit van leven. Vier datasets beschreven QoL na EPP (n=102); acht datasets na EP/D studies (n=432). QoL na chirurgische resectie voor MPM is verminderd gedurende 6 maanden postoperatief. Dit geldt voor symptomen, longfunctie en lichamelijk en sociaal welbevinden. Hoewel de data van lage kwaliteit zijn, is de trend dat patiënten na EP/D een betere QoL overhouden dan na EPP.
Concluderend, komt de werkgroep tot de volgende overwegingen:
- Er is geen bewijs voor de effectiviteit van radicale chirurgische behandeling (EP/D of EPP)
- Als we puur kijken naar de overall survival (OS) na EP/D of EPP in de literatuur en die vergelijken met de OS in de publicaties van de MARS trial (Treasure, 2011) en van geselecteerde patiënten met stadium I-II mesothelioom, PS 0 tot 1, en < 70 jaar, die met chemotherapie werden behandeld (Hillerdal, 2008), dan lijken er zwaarwegende argumenten te bestaan om zowel EP/D als EPP als standaard behandeling te ontraden.
- Hoewel de bewijskracht zeer laag is, lijkt de perioperatieve mortaliteit en morbiditeit van EP/D lager dan voor EPP en de kwaliteit van leven na EP/D beter dan na EPP.
Dat betekent dat EP/D kan worden overwogen indien patiënten in studieverband worden behandeld waarbij in een van de armen een cytoreductieve operatie is opgenomen. Dergelijke operaties moeten alleen in expertisecentra worden uitgevoerd.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
De belangrijkste doelen van een interventie voor de patiënt zijn genezing of langdurige overleving, met zolang als mogelijk, behoud van de kwaliteit van leven. Andere doelen zijn uitstel van klachten of afhankelijkheid.
Patiënten denken vaak te licht over de impact van operaties zoals EPP en EP/D. De perioperatieve complicaties (pijn, langdurig luchtlek, kans op infectie, kans op overlijden) moeten niet onderschat worden, evenals de gevolgen van dergelijke operaties op lange termijn (verminderde kwaliteit van leven, verminderde longfunctie met name na EPP, soms levenslang pijn die invaliderend kan zijn). De grootste onzekere factor is dat vooralsnog onduidelijk is of patiënten door een dergelijke ingreep daadwerkelijk langer zullen leven. Dat is vaak lastig te accepteren, omdat “iets doen” (een operatie) voor patiënten meer hoop geeft dan “niets doen” (geen operatie). Het is over het algemeen bijzonder moeilijk, ook voor ervaren chirurgen, om de belastbaarheid en weerbaarheid van patiënten goed in te schatten.
Kosten (middelenbeslag)
EP/D en EPP zijn operaties die makkelijk 6 uur of langer zuivere operatietijd kunnen kosten, en zijn met in- en uitleiding dagvullende ingrepen. Gemiddeld treedt ongeveer 2 liter bloedverlies op en daarom is meestal transfusie van bloed en bloedplasma noodzakelijk. Postoperatief verblijven patiënten minimaal één nacht op de ICU of high care unit. De belangrijkste determinant van de opnameduur is de duur van postoperatieve luchtlekkage en noodzaak tot drainage. In een gunstig geval is de patiënt na een week thuis, doch de opnameduur kan in sommige gevallen 3 tot 4 weken bedragen. Kostenstudies over EPP of EP/D zijn er niet. Als ter referentie de kosten voor een CRS-HIPEC behandeling voor carcinomatosis peritonei inclusief opname in ogenschouw genomen worden, kunnen de kosten op tenminste circa 50.000 euro geschat worden (Lee, 2018).
Radicale chirurgie (EP/D of EPP) is dus een dure interventie met onbewezen effectiviteit qua overleving, progressie-vrije overleving en kwaliteit van leven.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Patiënten die een EPP ondergaan in het kader van multimodale behandeling, behoren tot een extreem geselecteerde patiëntengroep (Flores, 2015). Hoewel deze ingreep in de regel alleen wordt toegepast in expertisecentra door ervaren teams, zijn de operatiesterfte en de behandelings-gerelateerde morbiditeit onaanvaardbaar in relatie tot het ontbreken van aangetoonde overlevingswinst, zeker indien in ogenschouw wordt genomen dat evenzo sterk geselecteerde patiënten die alleen met chemotherapie worden behandeld, een even goede overleving hebben.
Ook van EP/D is nooit bewezen dat dit leidt tot een langere OS of PFS in vergelijking met geselecteerde patiënten die alleen worden behandeld met chemotherapie. Van EP/D is aannemelijk dat de perioperatieve sterfte aanzienlijk lager is dan van EPP en dat er minder postoperatieve complicaties optreden.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Vanwege de hoge perioperatieve mortaliteit en morbiditeit zonder significante overlevingswinst wordt het uitvoeren van een EPP bij patiënten met een pleuraal mesothelioom afgeraden.
Hoewel de perioperatieve mortaliteit en morbiditeit van EP/D lager lijkt dan voor EPP en de kwaliteit van leven na EP/D beter dan na EPP, is er ook onvoldoende onderbouwing voor het toepassen van EP/D bij patiënten met pleuraal mesothelioom. Het is een lange, ingrijpende en dure interventie zonder bewezen voordelen voor de patiënt. Het is om deze reden niet ethisch een dergelijke ingreep als standaardbehandeling aan te bieden. Hierdoor speelt de factor health equity geen rol.
In het kader van wetenschappelijk onderzoek kan een dergelijke operatie wel worden aangeboden, mits de consequenties van de ingreep goed worden uitgelegd aan de betreffende patiënt. Gelet op de complexiteit van de ingreep en de zeer lage frequentie, bevelen wij aan dat deze ingrepen slechts in centra met voldoende expertise worden uitgevoerd door teams die ervaring hebben met deze behandeling.
Onderbouwing
Achtergrond
Maligne pleuraal mesothelioom heeft meestal een slechte prognose. Slechts een kleine minderheid van de patiënten presenteert zich met beperkte ziekte.
In de oncologie in het algemeen geldt - bij lokale ziekte - dat een radicale resectie van de tumor een belangrijke pijler is van curatieve behandeling. Omdat echter mesothelioom geen lokale ziekte is, maar verspreid is over de gehele pleura, is chirurgische resectie van de ziekte per definitie niet met adequate chirurgisch oncologische marges uit te voeren. Ondanks dit gegeven is voor patiënten met unilateraal epithelioïd mesothelioom, in goede conditie en met relatief weinig klachten, in de laatste decennia wel chirurgie overwogen en uitgevoerd, als enige behandeling, of - meer recent - in combinatie met chemotherapie en/of radiotherapie.
Historisch was een extrapleurale pneumonectomie (EPP), een en-bloc resectie van de pariëtale pleura en de gehele long, de standaardoperatie. Hoge perioperatieve mortaliteit en morbiditeit, alsmede een blijvende negatieve impact op de postoperatieve levenskwaliteit, hebben veel instituten ertoe gebracht EPP te vervangen door een “extended pleurectomie-decorticatie” (EP/D), een procedure waarbij pariëtale en viscerale pleura gereseceerd worden maar de long in situ blijft. In de loop van de tijd echter is er twijfel gerezen of het uitvoeren van grote ingrepen als EPP en EP/D te rechtvaardigen is binnen de standaardbehandeling van het pleuraal mesothelioom. Mede door de publicatie van de MARS-trial en door overlevingscijfers van groepen vergelijkbaar geselecteerde patiënten die alleen met chemotherapie werden behandeld, is er discussie over de effectiviteit van “radicale” chirurgie bij patiënten met pleuraal mesothelioom. Om deze reden wordt in deze module de plaats van radicale chirurgie kritisch onder de loep genomen.
Conclusies
Extrapleural pneumonectonomy
|
Low GRADE |
Extrapleural pneumonectomy (EPP) may result in a clinically relevant lower overall survival compared to no-EPP in patients with pleural mesothelioma.
Sources: (Treasure, 2011) |
|
Low GRADE |
Extrapleural pneumonectomy (EPP) may result in a clinically relevant higher treatment-related mortality compared to no-EPP in patients with pleural mesothelioma.
Sources: (Treasure, 2011) |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of extrapleural pneumonectomy (EPP) compared to no-EPP on quality of life in patients with pleural mesothelioma.
Sources: (Treasure, 2011) |
|
- GRADE |
No conclusions could be drawn regarding re-hospitalization as no studies meeting the inclusion criteria were found. |
Extended pleurectomy/decortication
|
- GRADE |
No conclusions could be drawn, as no studies meeting the inclusion criteria were found investigating the efficacy of extended pleurectomy/decortication in patients with mesothelioma. |
Samenvatting literatuur
Extrapleural pneumonectonomy
Description of studies
Treasure (2011) investigated the efficacy of extrapleural pneumonectomy versus no extra-pneumonectomy in the context of trimodal therapy in patients with malignant pleural mesothelioma in a multicentre randomized controlled trial in the UK. The experimental group (n=24; age 55 to 64 years: 71%; male 96%) received three cycles of platinum based chemotherapy, an extra-pleural pneumonectomy and, providing the patient remained fit, postoperative radiotherapy. The control group (n=26; age 55 to 64 years: 73%; male 88%) did receive three cycles of platinum based chemotherapy and continued oncological management according to local policy. The study did not include the number of patients defined by their prespecified power calculation.
Results
Overall survival
Treasure (2011) reported a hazard ratio of 1.90 (95%CI 0.92 to 3.393, p=0.082) in favor of the control group. The estimated survival after randomization of the intervention group was 14.4 (range 5.3 to 18.7 months) months versus 19.5 months (range 13.4 months - time not yet reached) of the control group (mean difference: 5.1 months). The 12 month survival rate for the intervention group was 52.2% (95%CI 30.5 to70.0) and 73.1% (95%C: 51.7 to 86.2) for the control group with a mean difference of 18.0% (95%CI: -1.8 to 43.9). These differences in overall survival are clinically relevant.
Treatment-related mortality/in-hospital mortality
Treasure (2011) reported three peri-operative deaths in the intervention group (12.5%; 95%CI: 22.7% to 32.4%) versus one treatment-related death in the control group (3.8%; 95%CI: not reported) with a risk difference of 9% (RD 0.09; 95%CI -0.07 to 0.24. This difference was clinically relevant.
Quality of life
Treasure (2011) reported consistently lower - but not statistically significant - quality of life scores (European Organization for Research and Treatment of Cancer QLX-C30 and QLQ-LC13, scale 0 to 100) in the intervention group compared the control group (MD at six months: 8.7). Median quality-of-life scores were lower than baseline for the EPP group over 24 months, with the lowest median score shortly after surgery.
Re-hospitalization
No studies reporting re-hospitalization were included in the analysis of the literature regarding the efficacy of radical pleural surgery.
Level of evidence of the literature
Overall survival
The level of evidence regarding the outcome measure started at high level and was downgraded to low level by the following reasons: small number of studies and wide confidence intervals and a very small number of participants not meeting power criteria according power calculation (imprecision, two levels).
Treatment-related mortality/in-hospital mortality
The level of evidence regarding the outcome measure started at high level and was downgraded to low level by the following reasons: small number of studies and wide confidence interval crossing the borders of clinical relevance (imprecision, two levels).
Quality of life
The level of evidence regarding the outcome measure QoL started at high level and was downgraded to very low level by the following reasons: lack of blinding (risk of bias, one level); the small number of studies and unknown confidence intervals and a very small number of participants (imprecision, two levels).
Re-hospitalization
No level of evidence could be determined as no studies reporting on re-hospitalization were found investigating the effectivity of radical pleural surgery in patients with mesothelioma.
Extended pleurectomy/decortication
Description of studies
No studies meeting the inclusion criteria were found investigating the efficacy of extended pleurectomy/decortication in patients with mesothelioma.
Results
No results could be analysed as no studies meeting the inclusion criteria were found investigating the efficacy of extended pleurectomy/decortication in patients with mesothelioma.
Level of evidence of the literature
No level of evidence could be determined as no studies meeting the inclusion criteria were found investigating the efficacy of extended pleurectomy/decortication in patients with mesothelioma.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What is the effectivity of radical pleural surgery compared to palliative treatment in patients with pleural mesothelioma?
P: patients with pleural mesothelioma (unilateral);
I: extrapleural pneumonectomy (EPP) or extended pleurectomy/decortication or radical pleurectomy/decortication (EP/D);
C: best supportive care/no treatment/placebo treatment/palliative treatment (i.e. pleurodesis, talcage/partial pleurectomy/systemic therapy);
O: overall survival, treatment-related mortality/in-hospital mortality, quality of life after at least six months, re-hospitalization.
Relevant outcome measures
The guideline development group considered overall survival and treatment related mortality/in-hospital mortality as critical outcome measures for decision making, and quality of life and re-hospitalization as important outcome measures for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The working group defined the following values as a minimal clinically (patient) important difference:
- Overall survival: 0.7 < hazard ratio(HR) > 1.3, MD: 12 weeks.
- Treatment-related mortality/in-hospital mortality: -0.05 < risk difference (RD) > 0.05.
- Quality of life: MD: 20% of the maximum score of a validated scale.
- Re-hospitalization: 0.8 < risk ratio (RR) > 1.25.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) and Tripdatabase were searched with relevant search terms until August 10th 2020. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 423 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- Systematic review of randomized controlled trials or randomized controlled trial.
- Included patients with pleural mesothelioma.
- Compared the effect of extrapleural pneumonectomy or extended pleurectomy/decortication with best supportive care, no treatment, placebo treatment, systemic treatment or palliative treatment.
- Investigated the effect of the intervention on overall survival, treatment-related/in-hospital mortality, quality of life and/or re-hospitalization.
24 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 22 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and two studies were included.
Results
One systematic review (Scherpereel, 2020) and one randomized controlled trial (Treasure, 2011) were selected. As the review only included one RCT being separately selected as well, the systematic review was not described. Results of the ongoing MARS II trial were not available at the time of writing of this literature analysis. Important study characteristics and results from the included RCT are summarized in the evidence table. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias table.
Referenties
- Cao C, Tian D, Park J, Allan J, Pataky KA, Yan TD. A systematic review and meta-analysis of surgical treatments for malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer, 83 (2014), pp. 240-245.
- Clinicaltrials.gov (2019, cited 7-11-2020) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02040272.
- Flores, R. M. (2015). The mesothelioma enigma. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery, 149(6), 1548-1549.
- van Gerwen M, Wolf A, Liu B, Flores R, Taioli E. Short-term outcomes of pleurectomy decortication and extrapleural pneumonectomy in mesothelioma. J Surg Oncol. 2018 Dec;118(7):1178-1187. doi: 10.1002/jso.25260. Epub 2018 Oct 7. PMID: 30293239.
- Hillerdal G, Sorensen JB, Sundström S, Riska H, Vikström A, Hjerpe A. Treatment of malignant pleural mesothelioma with carboplatin, liposomized doxorubicin, and gemcitabine: a phase II study. J Thorac Oncol. 2008 Nov;3(11):1325-31.
- Lee, Z.J., Chia, S.L., Tan, G. et al. Cost Effectiveness of Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Management of Colorectal Peritoneal Carcinomatosis. Ann Surg Oncol 25, 2340–2346 (2018).
- Scherpereel A, Opitz I, Berghmans T, Psallidas I, Glatzer M, Rigau D, Astoul P, Bölükbas S, Boyd J, Coolen J, De Bondt C, De Ruysscher D, Durieux V, Faivre-Finn C, Fennell D, Galateau-Salle F, Greillier L, Hoda MA, Klepetko W, Lacourt A, McElnay P, Maskell NA, Mutti L, Pairon JC, Van Schil P, van Meerbeeck JP, Waller D, Weder W, Cardillo G, Putora PM. ERS/ESTS/EACTS/ESTRO guidelines for the management of malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J. 2020 Jun 11;55(6):1900953. doi: 10.1183/13993003.00953-2019. PMID: 32451346.
- Schwartz RM, Lieberman-Cribbin W, Wolf A, Flores RM, Taioli E. Systematic review of quality of life following pleurectomy decortication and extrapleural pneumonectomy for malignant pleural mesothelioma. BMC Cancer. 2018 Nov 29;18(1):1188. doi: 10.1186/s12885-018-5064-4. PMID: 30497433; PMCID: PMC6267825.
- Taioli E, van Gerwen M, Mihalopoulos M, Moskowitz G, Liu B, Flores R. Review of malignant pleural mesothelioma survival after talc pleurodesis or surgery. J Thorac Dis. 2017 Dec;9(12):5423-5433. doi: 10.21037/jtd.2017.11.55. PMID: 29312753; PMCID: PMC5756994.
- Taioli E, Wolf AS, Flores RM. Meta-analysis of survival after pleurectomy decortication versus extrapleural pneumonectomy in mesothelioma. Ann Thorac Surg. 2015 Feb;99(2):472-80. doi: 10.1016/j.athoracsur.2014.09.056. Epub 2014 Dec 20. PMID: 25534527.
- Treasure T, Lang-Lazdunski L, Waller D, Bliss JM, Tan C, Entwisle J, Snee M, O'Brien M, Thomas G, Senan S, O'Byrne K, Kilburn LS, Spicer J, Landau D, Edwards J, Coombes G, Darlison L, Peto J; MARS trialists. Extra-pleural pneumonectomy versus no extra-pleural pneumonectomy for patients with malignant pleural mesothelioma: clinical outcomes of the Mesothelioma and Radical Surgery (MARS) randomised feasibility study. Lancet Oncol. 2011 Aug;12(8):763-72. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70149-8. Epub 2011 Jun 30. PMID: 21723781; PMCID: PMC3148430.
Evidence tabellen
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C)
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Treasure, 2011 |
Type of study: RCT
Setting and country: multicentre, UK
Funding and conflicts of interest: St Thomas’ NHS Foundation Trust.Cancer Research UK (CRUK/04/003), the June Hancock Mesothelioma Research Fund, and Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust. Conflicts of interest: MS has been a member of an advisory board for Eli Lilly. SS has received money from Varian Medical Systems for consultancy, grants and lectures. JEd has received honoraria from Lilly UK. All other authors declare no conflicts of interest |
Inclusion criteria: - age: 18 years or older - no evidence on preoperative CT staging of unresectable disease or distant metastases - deemed fit enough to undergo preoperative chemotherapy followed by pneumonectomy (according to British Thoracic Society criteria for lung cancer surgery) and the planned postoperative radiotherapy
Exclusion criteria: - none reported
N total at baseline: Intervention: 24 Control:26
Important prognostic factors: age: I: C: <45 years: 0%
Sex: I: 96% M C: 88% M
Histological subtype: I: C:
Stage I:
Groups comparable at baseline?
|
Describe intervention (treatment/procedure/test):
Pre-operative: three cycles of platinum based chemotherapy with a regimen chosen by the treating physician at the local centre. Regimens suggested by the trial management group included mitomycin, vinblastine, and cisplatin; cisplatin and gemcitabine; or cisplatin and pemetrexed.
Surgery: extra-pleural pneumonectomy (EPP)
Post-operative: providing the patient remained fit, postoperative radiotherapy was directed at the hemithorax
Continued oncological management according to local policy, which could include chemotherapy, palliative radiotherapy, or further surgery
|
Describe control (treatment/procedure/test):
Three cycles of platinum based chemotherapy with a regimen chosen by the treating physician at the local centre. Regimens suggested by the trial management group included mitomycin, vinblastine, and cisplatin; cisplatin and gemcitabine; or cisplatin and pemetrexed.
Continued oncological management according to local policy, which could include chemotherapy, palliative radiotherapy, or further surgery.
|
Length of follow-up: 6 weeks, 3, 6, 9, 12, 18 and 24 months and annually thereafter, up to April 19, 2010
Loss-to-follow-up: None (not reported)
Incomplete outcome data: Survival/mortality: not reported
Quality of life:
Intervention: N=12 Reasons not reported
Control: N=7 Reasons not reported
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Overall survival:
At a median follow-up from randomisation of 24.7 months (IQR 21·6–32·2), 30 of 50 patients had died: I: n=17 C: n=13
12-month survival: I: 52.2% (95%CI: 30.5–70.0) C: 73.1% (95%CI: 51.7–86.2) difference 18.0%, (95%CI: –1.8 to 43.9)
HR: 1.90 (95% CI 0.92–3.93; exact p=0.082) in favour of control group. Adjusted HR (sex, histological subtype, stage at randomisation, and age at randomisation): 2.75 (1.21–6.26; p=0.016) in favour of control group.
Estimated median survival I: 14.4 months (5.3–18.7).
Treatment related mortality: Peri-operative death (intention to treat): I: n=3; 12.5% (95%CI: 22.7%-32.4%) C: n=1; 3.8% (95%CI: not reported)
Quality of life Median quality-of-life scores seemed to be lower for the EPP group than the no EPP group, with the lowest median score shortly after surgery. However, there were no statistically significant differences between treatment groups (95%CI not reported).
6 months score: I: 58.3 C: 66.7
9 months score: I: 58.3 C: 75.0
12 months score: I: 41.7 C: 70.8
18 months score: I: 58.3 C: 66.7
24 months score: I: 50.0 C: 66.7
Not reported |
Of the 24 patients randomly assigned to EPP, five did not proceed to surgery: three by patient choice and two by clinician decision. EPP was started in 19 patients but in two patients with unexpected disease progression EPP was not completed and one patient died during surgery. Thus, 16 patients completed EPP surgery |
Risk of bias table
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation |
Bias due to inadequate concealment of allocation?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?
(unlikely/likely/unclear) |
|
Treasure, 2011 |
Registration and randomisation were done by telephone to the ICR-CTSU. The randomisation sequence was generated by computer at the ICR-CTSU, with permuted blocks of varying size and stratification by surgical centre. No investigator or patient had access to the randomisation sequence. |
Unlikely |
Likely (but unlikely regarding survival/mortality) |
Likely (but unlikely regarding survival/mortality) |
Likely (but unlikely regarding survival/mortality) |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Table of excluded studies
|
Author and year |
Reason for exclusion |
|
Alpert, 2020 |
Does not fit PICO (I: race) |
|
Batirel, 2018 |
Does not fit PICO (intervention versus control) |
|
Cao, 2010 |
Does not fit PICO (no control group reported) |
|
Cao, 2013 |
Does not fit PICO (no control group reported) |
|
Cao, 2014 |
Does not fit PICO (other control group) |
|
Cao, 2015 |
Narrative review |
|
Hountis, 2015 |
Narrative review |
|
Ichiki, 2020 |
Comparison EPP versus P/D, study design/quality of included papers not reported, other review available |
|
Lang-Lazdunski, 2012 |
Does not fit PICO (wrong control group (EPP versus P/D (inclusive extended P/D)) |
|
Linton, 2014 |
Retrospective design |
|
Magouliotis, 2019 |
Comparison EPP versus P/D, included studies did not met inclusion criteria current review |
|
Ricciardi, 2018 |
Review of surgical guidelines |
|
Schwartz, 2017 |
More recent review available |
|
Schwartz, 2018 |
More recent review available |
|
Sestini, 2014 |
More recent review available |
|
Sharif, 2011 |
Structured protocol review |
|
Taioli, 2015 |
More recent review available |
|
Teh, 2011 |
More recent review available |
|
Treasure, 2009 |
Does not fit PICO (other research question) |
|
Waller, 2017 |
Narrative review |
|
Zahid, 2011 |
Structured protocol review |
|
clinicaltrials.gov, NCT0204027 |
Results not published yet |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 09-03-2022
Laatst geautoriseerd : 09-03-2022
Geplande herbeoordeling : 01-01-2028
Algemene gegevens
De Nederlandse Vereniging voor Radiologie heeft een verklaring van geen bezwaar afgegeven.
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een mesothelioom.
Werkgroep
- Dr. J.M.M.F. Quispel, longarts, NVALT (voorzitter)
- Dr. J.A. Burgers, longarts, NVALT
- Dr. R. Cornelissen, longarts, NVALT
- Drs. B.I. Hiddinga, longarts, NVALT
- Dr. H.M. Klomp, chirurg, NVvH
- Dr. E.V.E. Madsen, oncologisch en gastro-intestinaal chirurg, NVvH
- Prof. dr. D.K.M. de Ruysscher, radiotherapeut-oncoloog, NVRO
- Drs. A.P.W.M. Maat, cardiothoracaal chirurg, NVT
- Dr. J.H. von der Thüsen, patholoog, NVVP
- Dr. M. Nielsen, klinisch geneticus, VKGN
- C.J. van den Boom-Bernaards, patiëntvertegenwoordiger, Asbestslachtoffers Vereniging Nederland (tot en met januari 2021)
- T.J.H. Koopman, patiëntvertegenwoordiger/bestuurslid, Asbestslachtoffers Vereniging Nederland
Meelezers:
- Dr. A. Bartels-Rutten, radioloog, NVvR
Met ondersteuning van
- Dr. J. Boschman, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (tot en met oktober 2020)
- Drs. I. van Dusseldorp, senior informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
- Dr. S.N. Hofstede, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (vanaf november 2020)
- Dr. J.C. Maas, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
- Drs. M. van der Maten, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Quispel-Janssen (voorzitter) |
Longarts Haaglanden Medisch Centrum Antoniushoeve |
* lid Sectie Asbestgerelateerde Aandoeningen, onbetaald |
Subinvestigator bij Investigator Initiated trial NivoMes (nivolumab in mesothelioma) mede gefinancierd met unrestricted grant van BMS. Eerst auteur bij studie, gepubliceerd in 2018; Bijdrage voor het drukken van mijn proefschrift ontvangen waarvoor presentatie gegeven bij BMS over NivoMes studie |
Restrictie, uitsluiten met betrekking tot besluitvorming nivolumab. Vicevoorzitter Hiddinga neemt het hier over. |
|
Madsen |
Oncologisch en gastro-intestinaal chirurg, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam |
Geen |
"Extern gefinancierd onderzoek door KWF en stichting Coolsingel: trial naar de feasibility van dendritische cel immunotherapie (DCBI) als adjuvante behandeling na chirurgische behandeling vanwege peritoneaal mesothelioom.
Extern gefinancierd onderzoek door Machiel vd Wouden stipendium (IAS) om het effect van tumor debulking op de effectiviteit van DCBI te beoordelen." |
Restrictie; wordt niet betrokken bij de literatuurselectie en literatuurbeoordeling van modules ten aanzien van immunotherapie na chirurgische behandeling vanwege peritoneaal mesothelioom en modules ten aanzien van immunotherapie en tumor debulking |
|
Nielsen |
Klinisch Geneticus LUMC |
Geen |
"In het LUMC wordt, onder andere door werkgroeplid, onderzoek gedaan naar erfelijke aanleg voor mesothelioom (en oog/huidmelanoom en nierkanker) veroorzaakt door kiembaan mutaties in het BAP1-gen,. Het betreft beschrijvend onderzoek van het phenotype (type tumoren, kanker risico's). Tevens is wordt er een database bijgehouden waarin data worden geregistreerd van patiënten met een BAP1 mutatie wat de uitkomsten zijn van de jaarlijkse controles van de betrokken organen.
Er is een kleine subsidie van het oogfonds (ongeveer 80000 euro) vanuit de oogheelkunde verkregen voor een PhD student die de database en families bijhoudt.
Ik kan op dit moment geen conflict verzinnen / of belang van een bepaalde uitkomst van deze richtlijn direct" |
Geen |
|
Boom, van den |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Ruysscher, de |
Radiotherapeut-Oncoloog Maastro |
Alle volgende nevenwerkzaamheden worden betaald aan Maastro (dus geen persoonlijke inkomsten): |
Research Funding (nooit persoonlijke ontvangsten): Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, Philips, Olink, KWF, ZonMw, EU |
Geen, nevenwerkzaamheden betreffen niet mesothelioom.
Advies om adviesraden te stoppen tijdens de richtlijnontwikkeling. |
|
Koopman |
* Bestuurslid bij Asbestslachtoffer Vereniging Nederland (AVN). |
Geen |
Ik heb alleen belang bij een duidelijke richtlijn als mede bestuurslid van het AVN |
Geen |
|
Klomp |
Chirurg, NKI - AVL |
Raad van Toezicht IJsselland Ziekenhuis Peer review – onbetaald
Vertrouwenspersoon – onbetaald
Docent AVL academie – onbetaald
Docent CASH – onbetaald
Geen persoonlijke inkomsten, contracten via Technology Transfer NKI-AVL
|
(patent (ongerelateerd aan mesothelioom) WO2010116003), dus: Geen
Educational grants, consultancy, speaker fees via Pfizer, Roche, Medtronic uitsluitend contracten via Technology Transfer NKI-AVL |
Geen, patent wordt niet in de richtlijn aangehaald en/of benoemd |
|
Maat |
Cardiothoracaal chirurg Erasmus MC Rotterdam, full time dienstverband |
Onbetaald: |
“Geen”
Betaald: * voordrachten tijdens diverse ROTS review symposia * organisator landelijke cursussen voor VATS segmentectomie en VATS lobectomie (inkomsten gaan naar onze afdeling) * lessen aan de Amstel Academie voor de landelijke opleiding OK en anesthesie assistenten van de cardio-thoracale chirurgische centra * reviewer voor wetenschappelijke aanvragen van de DLCA-S werkgroep * incidenteel uitvoeren van expertises bij medische aansprakelijkheid zaken" |
Geen |
|
Cornelissen |
Longarts Erasmus MC |
Geen |
"* Speakers fee Roche, Pfizer, BMS * Advisory board Roche, MSD, Boehringer "; subinvestigator: NVALT (NVALT 5 en 19) Boehringer (Lume meso studie) Novocure (stellar studie) Astra (determine studie) Verastem (command studie) Bayer (anetumab ravitansine versus vinorelbine) |
Restrictie: Wordt geen trekker van modules ten aanzien van immunotherapie (nivolumab +ipilimab) |
|
Burgers |
Longarts Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis |
* Voorzitter SAGA, onbetaald |
Lid van een Independent Data Monitoring Committee bij een studie van Hoffmann-La Roche Ltd. Het AVL krijgt hiervoor een financiële tegemoetkoming. Lidmaatschap van een adviesraad van Astra Zeneca en Boehringer Ingelheim. Beide voor het laatst in 2017. Het AVL kreeg hiervoor een financiële tegemoetkoming. Geen van deze taken betreft/betrof de ziekte mesothelioom; Mijn studie 'Lenvatinib and pembrolizumab in malignant pleural mesothelioma: a singel arm phase II trial'. Wordt gefinancierd door Merck & Co met een unrestricted grant. Mijn studie 'Switch maintenance gemcitabine after first line platinum pemetrexed therapy': a randomised phase II study wordt gefinancierd door het KWF.
Geeft aan dat er ‘actieve’ conflicten zijn met Roche (IDMC) en die met MSD (sponsoring investigator initiated studie) |
Restrictie; uitsluiten bij besluitvorming over lenvatinib and pembrolizumab. |
|
Hiddinga |
Longarts UMCG Groningen |
NVALT, lid sectie asbest gerelateerde aandoeningen, onbetaald; lid sectie Oncologie, onbetaald; lid sectie Endoscopie, onbetaald. |
Geen |
Geen |
|
Von der Tűssen |
Patholoog, Erasmus MC |
Geen |
Geen
Geeft aan bezig te zijn met mesothelioom gerelateerde aanvraag bij BMS, maar is nog niet toegekend. |
Geen |
|
Bartels-Rutten |
Radioloog, Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Boschman Tot oktober 2020 |
(senior) adviseur kennisinstituut
Managing Editor/Researcher Cochrane Work, Amsterdam UMC |
Geen |
Financiering Health research (NIHR, UK): Projectleider updaten van Cochrane review over stress-interventies voor werknemers in de gezondheidszorg |
|
|
Hofstede Vanaf oktober 2020 |
(senior) adviseur kennisinstituut |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Maas |
Adviseur kennisinstituut |
Onderzoeker in opleiding VU Medisch Centrum 1-4-2009 tot 1-9-2017, vanaf 1-10-2013 onbetaald; Dienstverband National Cardiovascular Data Registry 1 januari 2014 tot en met 31 augustus 2019; Dienstverband Nederlandse Hart Registratie 1 september 2018 tot en met 31 juli 2019 |
Geen, onderzoek inmiddels volledig afgerond, financiering van PhD onderzoek of de sponsors van het proefschrift hebben geen enkele invloed op de huidige werkzaamheden. |
Geen actie nodig. |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het opnemen van afgevaardigden namens Asbestslachtoffers Vereniging Nederland (die tevens een enquête onder leden hebben uitgestuurd waarvan een verslag is opgenomen in de bijlagen) in de werkgroep. Daarnaast zijn de Asbestslachtoffers Vereniging Nederland en de Patiëntenfederatie Nederland uitgenodigd voor het deelnemen aan de schriftelijke knelpuntenanalyse. De resultaten hiervan zijn besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Asbestslachtoffers Vereniging Nederland en de Patiëntenfederatie Nederland. De eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz. Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst.
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module [Erfelijkheid] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Diagnostiek - pathologie] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Diagnostiek – beeldvormende technieken] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Systemische behandeling - immuuntherapie] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Systemische behandeling - gemcitabine] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Systemische behandeling - onderhoudsbelandeling] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Systemische behandeling – startpunt van de behandeling] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Chirurgie - peritoneaal] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Chirurgie - pleuraal] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Palliatie - chirurgie] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Palliatie – adjuvante radiotherapie] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Palliatie – radiotherapie symptoomreductie] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Informatieverstrekking aan de patiënt] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Organisatie van zorg] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met een mesothelioom. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een vragenlijst. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.