Mesothelioom

Initiatief: NVALT Aantal modules: 15

Onderhoudsbehandeling bij mesothelioom

Uitgangsvraag

Wat is de toegevoegde waarde van onderhoudsbehandeling voor patiënten met mesothelioom?

Aanbeveling

Behandel patiënten met mesothelioom niet met een onderhoudsbehandeling met pemetrexed, gemcitabine of bevacizumab.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Toevoeging van bevacizumab aan eerstelijns chemotherapie met pemetrexed+cisplatin, gevolgd door onderhoudsbehandeling hiermee, lijkt geen klinisch relevante verbetering van de overleving te geven (bewijskracht ‘laag’). De toegevoegde waarde van bevacizumab op de overleving bij een eerstelijns behandeling met gemcitabine en aanvullende onderhoudsbehandeling, is onduidelijk (bewijskracht ‘zeer laag’). De lage tot zeer lage bewijskracht van toevoeging aan gemcitabine-bevattende behandeling, werd met name veroorzaakt doordat er maar één studie met een laag aantal patiënten beschikbaar was. Er bestaat een kennislacune rondom onderhoudsbehandeling met bevacizumab. Belangrijke uitkomstmaten kunnen aanvullende richting geven aan de besluitvorming.

 

De toevoeging van bevacizumab aan een behandeling met pemetrexed+cisplatin lijkt geen klinisch relevant effect te hebben op de kwaliteit van leven na negen weken, maar er wordt wel meer cardiovasculaire toxiciteit gerapporteerd. De toevoeging van bevacizumab aan een behandeling met gemcitabine+cisplatin lijkt geen effect te hebben op bijwerkingen. Er werd geen literatuur gevonden ten aanzien van de kwaliteit van leven en de duur van de therapie bij toevoeging van bevacizumab aan gemcitabine-bevattende chemotherapie.

 

Ten aanzien van het effect van ‘continuation en switch maintenance’ met respectievelijk pemetrexed en gemcitabine, werd voor de searchdatum geen literatuur gevonden en konden geen conclusies worden getrokken.

 

Na de searchdatum werd zowel ten aanzien van ‘continuation-maintenance’ (Dudek, 2020) en ‘switch maintenance’ (de Gooijer, 2021) een relevante RCT gepubliceerd. Dudok (2020) beschreef een voortijdig gestopte gerandomiseerde, gecontroleerde trial waarbij na chemotherapie met platinum-pemetrexed werd gerandomiseerd tussen continuation-maintenance met pemetrexed en observatie. Bij 53 patiënten met pleuraal mesothelioom werd een klinisch relevant verschil in mediane overall survival van 4,5 maanden gerapporteerd in het voordeel van de maintenance groep (HR 0,86; 95%CI 0,44 tot 1,71).

 

De Gooijer (2021) rapporteerde een fase 2 open-label gerandomiseerde, gecontroleerde trial ten aanzien van de effectiviteit van switch-maintenance met gemcitabine na behandeling met platinum-pemetrexed vergeleken met best supportive care in 130 patiënten met een maligne mesothelioom. Het verschil in mediane overall survival was 4 maanden (klinisch relevant) in het voordeel van de ‘switch maintenance’ (HR 0.90; 95%CI 0.6 tot 1.34). Bijwerkingen werden vaker waargenomen in de gemcitabine arm, allen passend bij chemotherapie-gerelateerde toxiciteit, zoals neutropenie, nausea en een longinfectie.

De werkgroep schat de bewijskracht voor continuatie-onderhoudstherapie en switch onderhoudstherapie in op laag tot zeer laag vanwege beperkingen in de studieopzet (vroegtijdige beëindiging, ontbreken van blindering) en de kleine patiëntaantallen.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Het krijgen van een onderhoudsbehandeling kan door patiënten worden ervaren als prettig, omdat ze daarmee een gevoel van controle van hun ziekte kunnen krijgen. Wel gaat een onderhoudsbehandeling gepaard met regelmatige ziekenhuisbezoeken en mogelijk ook met bijwerkingen. Door geen onderhoudsbehandeling te geven bespaar je de patiënt de bijwerkingen en de last van de ziekenhuisbezoeken. Dat geeft voor een deel van de patiënten juist een verbetering van hun kwaliteit van leven.

 

Kosten (middelenbeslag)

Op dit moment is er geen geregistreerde medicatie beschikbaar voor onderhoudstherapie bij het mesothelioom.

 

Het toedienen van gemcitabine als onderhoudsbehandeling betekent geen grote kostenlast. Het is een goedkoop middel dat in dagbehandeling in een 3-wekelijks schema kan worden toegediend. De bijwerkingen zijn mild en het wordt goed verdragen door patiënten waardoor er weinig opnames ten gevolge van toxiciteit verwacht worden.

 

Ten tijde van het schrijven van deze richtlijn is pemetrexed nog gepatenteerd, maar dit patent zal over afzienbare tijd aflopen. Nadien zullen de kosten voor pemetrexed, dat eveneens 3-wekelijks in dagbehandeling kan worden gegeven en weinig toxiciteit zal opleveren, beperkt zijn. Bevacizumab is vrij van patent en kan zonder grote toxiciteit in dagbehandeling worden gegeven.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Behandeling met onderhoudstherapie als gemcitabine of pemetrexed is betrekkelijk eenvoudig. Er bestaat reeds ervaring met deze middelen bij medisch en verpleegkundig personeel en de infrastructuur voor toediening hiervan is in de meeste ziekenhuizen beschikbaar. De toxiciteit is aanvaardbaar en mocht deze optreden, dan kan deze goed behandeld worden.

 

De ervaring bij longartsen met bevacizumab is beperkter waardoor implementatie van dit middel aanvullende scholing zou vereisen.

 

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Er is geen bewijs dat een onderhoudsbehandeling met bevacizumab, pemetrexed of gemcitabine voor patiënten met mesothelioom effectief is, hoewel de bewijskracht van de onderzoeken laag is. Ondanks het feit dat sommige patiënten het prettig vinden om een behandeling te krijgen, pleiten het ontbreken van effect, het risico op bijwerkingen, de kosten en de belasting voor de patiënt door de herhaalde ziekenhuisbezoeken, tegen een onderhoudsbehandeling voor deze patiëntengroep.

Onderbouwing

Onderhoudsbehandeling (maintenance therapy) is een behandelstrategie waarbij een behandeling met één of enkele medicijnen wordt gegeven tot er progressie van ziekte optreedt of onacceptabele toxiciteit ontstaat. Meestal wordt een onderhoudsbehandeling voorafgegaan door een inductiebehandeling met een beperkt aantal kuren van een combinatie van chemotherapie en/of immuuntherapie. Er wordt gesproken van ‘continuation maintenance’ als een middel uit het inductieschema wordt gecontinueerd, en van ‘switch maintenance’ als er wordt overgegaan op een nieuw medicijn voor de vervolgbehandeling. Bij het niet-kleincellige longcarcinoom is aangetoond dat onderhoudsbehandeling met pemetrexed de (progressievrije) overleving verlengt na inductiebehandeling met platinum-pemetrexed (Paz-Ares, 2013). Tot dusver is deze behandelstrategie niet toegepast bij het maligne mesothelioom. Wel zijn er in toenemende mate gegevens uit klinische studies beschikbaar. Die zullen in deze module worden samengevat en geanalyseerd.

Research question 1: What are the effects of the addition of bevacizumab to cisplatin-pemetrexed therapy in patients with mesothelioma?

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of the addition of bevacizumab to and following gemcitabine+cisplatin therapy on overall survival of patients with mesothelioma.

 

Sources: (Kindler, 2012)

 

Low

GRADE

The addition of bevacizumab to and following pemetrexed+cisplatin therapy may result in little to no difference in overall survival of patients with mesothelioma.

 

Sources: (Zalcman, 2016)

 

Low

GRADE

The addition of bevacizumab to and following pemetrexed+cisplatin therapy may result in little to no difference in the quality of life of patients with mesothelioma.

 

Sources: (Zalcman, 2016)

 

Low

GRADE

The addition of bevacizumab to and following gemcitabine+cisplatin therapy may result in little to no difference in grade≥3 adverse events.

 

Sources: (Kindler, 2012)

 

Low

GRADE

The addition of bevacizumab to and following pemetrexed+cisplatin therapy may result in an increase in cardiovascular events, but may result in little to no difference in other grade≥3 adverse events.

 

Sources: (Zalcman, 2016)

 

Research question 2: What are the effects of continuation maintenance therapy with pemetrexed in patients with mesothelioma?

-

GRADE

No studies investigating the efficacy of continuation maintenance therapy with pemetrexed in patients with mesothelioma regarding overall survival were found, so evidence could not be graded.

 

-

GRADE

No studies investigating the efficacy of continuation maintenance therapy with pemetrexed in patients with mesothelioma regarding quality of life were found, so evidence could not be graded.

 

-

GRADE

No studies investigating the efficacy of continuation maintenance therapy with pemetrexed in patients with mesothelioma regarding adverse events/safety were found, so evidence could not be graded.

 

Research question 3: What are the effects of switch maintenance therapy with gemcitabine after cisplatin-pemetrexed therapy in patients with mesothelioma?

-

GRADE

No studies investigating the efficacy of switch maintenance therapy with gemcitabine in patients with mesothelioma regarding overall survival were found, so evidence could not be graded.

 

-

GRADE

No studies investigating the efficacy of switch maintenance therapy with gemcitabine in patients with mesothelioma regarding quality of life were found, so evidence could not be graded.

 

-

GRADE

No studies investigating the efficacy of switch maintenance therapy with gemcitabine in patients with mesothelioma regarding adverse events/safety were found, so evidence could not be graded.

Research question 1: What are the effects of the addition of bevacizumab to cisplatin-pemetrexed therapy in patients with mesothelioma?

Description of studies

The working group selected two studies that investigated the effect of adding bevacizumab to first line chemotherapy.

Kindler (2012) included patients with mesothelioma who were not amenable for curative intent surgery and who did not previously receive cytotoxic chemotherapy, in an RCT. The intervention group (n=57; age=62.4 ± 9.0 years; men=73.6%) was treated with gemcitabine and cisplatin + bevacizumab and the control group (n=58; age=62.6 ±12.1 years; men=83.6%) was treated with gemcitabine and cisplatin + placebo. Gemcitabine (1250 mg/m2) was given intravenously on days 1 and 8 of a 21-day cycle, followed by cisplatin (75 mg/m2). Bevacizumab (15mg/kg) was additionally given on day one and was allowed to be continued after 6 cycles every 21 days until disease progression or unacceptable toxicity. Patients were followed until progression of their disease or death.

 

Zalcman (2016) included patients with pleural mesothelioma who were not amenable for curative surgery and who did not previously receive chemotherapy, in a RCT. The intervention group (n=223; median age 65.7 (IQR 61.5 to 70.0) years; men 75%) was treated with pemetrexed and cisplatin + bevacizumab and the control group (n=225; median age 65.5 (IQR 60.8 to 70.3) years; men 76%) was treated with pemetrexed and cisplatin without bevacizumab. Pemetrexed (500 mg/m2) plus cisplatin (75 mg/m2) was given intravenously on day 1 of a 21-day cycle up to six cycles, followed by bevacizumab (15mg/kg) or placebo that was given intravenously after cisplatin on day one, and was continued every 21 days until disease progression, unacceptable adverse events or patient withdrawal of consent. Patients were followed every 9 weeks (median follow-up: 39.4 months (95%CI: 25.5 to 54.8 months). On recommendation of an independent data monitoring board, the trial was prematurely terminated for superiority after a second interim analysis.

 

Results

Overall survival

Kindler (2012) and Zalcman (2016) reported overall survival after a two-year follow-up. Hazard ratios could not be pooled because of heterogeneity in first line therapy and analysis methods (different adjustments). Results are shown in table 1. Bevacizumab had only a statistically significant effect when added to pemetrexed, not if added to gemcitabine. However, the differences between groups were not clinically relevant for both modalities.

 

Table 1 Overall survival

 

Median (95%CI) overall survival in months
experimental group

Median (95%CI) overall survival in months
control group

Unadjusted HR (95% CI) overall survival, p

Adjusted HR (95%CI) overall survival, p (covariates)

Kindler (2012),
first line: gemcitabine+cisplatin

15.6 (10.6-18.7)

14.7 (10.3-20.0)

1.04 (0.68-1.59), p=0.87

NR, p=0.91 (histology, performance status)

Zalcman (2016),
first line:
pemetrexed+cisplatin

18.8 (15.9-22.6)

16.1 (14.0-17.9)

NR

0.77 (0.62-0.95), p= 0.0167, (covariates: histology, performance status score, study center, smoking status, haemoglobin concentration, leukocyte count)

 

Quality of life

Zalcman (2016) reported quality of life (QoL) using a QoL questionnaire C30 (QLQ-C30, completed by 53,3% of participants) and Lung Cancer Symptom Score-Meso (completed by 69,1% of participants). Zalcman (2016) applied a linear transformation on the raw scores to standardize them from 0 to 100 and stated that a 10 point change was clinically meaningful. The numbers of patients that improved on QoL scores were reported (see evidence table for details). The risk differences of patients improving on subdomains are presented in table 2. Only the symptom ‘fatigue’ showed a significant effect of the addition of bevacizumab to pemetrexed+cisplatin. However, risk differences of symptoms in general between groups were small, and not considered to be clinically relevant.

 

Table 2 Quality of life

QLQ-C30

Risk difference (95%CI)

LCSS-meso

Risk difference (95%CI)

Global health status

0.00 (-0.10- 0.11)

General

-0.02 (-0.13, 0.08)

Functional Scales

0.00 (-0.09, 0.09)

Interference

0.07 (-0.04, 0.17)

Physical functioning

0.03 (-0.07, 0.13)

Symptom distress

-0.04 (-0.15, 0.07)

Role functioning

-0.01 (-0.12, 0.10)

Pain

-0.02 (-0.13, 0.08)

Emotional functioning

-0.02 (-0.13, 0.10)

Haemoptysis

-0.00 (-0.03, 0.02)

Cognitive functioning

0.03 (-0.05, 0.12)

Dyspnoea

0.04 (-0.07, 0.15)

Social functioning

-0.03 (-0.13, 0.06)

Cough

-0.03 (-0.13, 0.07)

Fatigue

0.10 (-0.01, 0.20)

Fatigue

-0.01 (-0.11, 0.09)

Nausea and vomiting

-0.02 (-0.08, 0.04)

Anorexia

-0.03 (-0.13, 0.07)

Pain

-0.04 (-0.16, 0.08)

Global

0.02 (-0.08, 0.12)

Dyspnoea

0.03 (-0.09, 0.14)

 

Insomnia

0.09 (-0.02, 0.20)

Appetite loss

-0.05 (-0.14, 0.04)

Constipation

-0.07 (-0.16, 0.02)

Diarrhoea

-0.01 (-0.08, 0.06)

Financial difficulties

0.03 (-0.03, 0.08)

 

Adverse events

Kindler (2012) and Zalcman (2016) reported adverse events with grade≥3. Risk differences are reported in table 3, but could not be pooled because of heterogeneity in first line therapy (see evidence tables for details regarding number of events). For the additional effect of bevacizumab to gemcitabine+cisplatin, no significant nor clinically relevant differences were reported. For the additional effect of bevacizumab to, and following pemetrexed+cisplatin, a significant effect was reported for cardiovascular events, hypertension, arterial and venous thromboembolic events. Only differences in cardiovascular events were judged to be clinically relevant in favor of the control group.

 

Table 3 Adverse events

Kindler, 2012
n=108
first line: gemcitabine+cisplatin

Risk difference (95%CI)

Zalcman, 2016
n=446
first line:
pemetrexed+cisplatin

Risk difference (95%CI)

Neutropenia

0.02 (-0.17, 0.20)

Neutropenia

-0.005 (–0.096, 0.086)

Anaemia

-0.11 (-0.21, -0.00)

Anaemia

-0.062 (-0.119, 0.005)

Thrombocytopenia

0.12 (-0.05, 0.30)

Thrombocytopenia

0.005 (-0.051, 0.061)

Febrile neutropenia

0.02 (-0.04, 0.08)

Febrile neutropenia

-0.013 (-0.047, 0.018)

Cerebrovascular accident

0.02 (-0.03, 0.07)

Cardiovascular AEs

0.279 (0.219, 0.342)

Epistaxis

0.06 (-0.02, 0.14)

 

 

Hypertension

0.14 (-0.00, 0.27)

Hypertension

0.230 (0.176, 0.289)

Infection without neutropenia

0.04 (-0.03, 0.11)

 

 

Proteinuria

0.04 (-0.03, 0.11)

 

 

Venous thrombosis

0.08 (-0.05, 0.21)

Arterial and venous thromboembolic events

0.050 (0.016, 0.089)

Visceral perforation

0.00 (-0.04, 0.04)

 

 

 

Weight loss

0 (-0.017, 0.017)

Asthenia or fatigue

0.010 (-0.053, 0.073)

Anorexia

-0.018 (-0.054, 0.017)

Constipation

0.005 (-0.015, 0.024)

Diarrhoea

-0.004 (-0.020, 0.011)

Oral mucositis

0.005 (-0.015, 0.024)

Nausea or vomiting

0.001 (-0.051, 0.053)

Creatinine concentration increase

0.018 (-0.014, 0.053)

Haemorrhage

0.009 (-0.051, 0.053)

Sepsis

<0.01 (-0.027, 0.027)

Hepatic enzymes

-0.004 (-0.025, 0.013)

 

Relationship between duration of therapy and overall survival

None of the studies investigated the relationship between duration of therapy and overall survival.

 

Level of evidence of the literature

Overall survival - first line gemcitabine

The level of evidence regarding the outcome measure overall survival was based on RCTs and started high. The level of evidence was downgraded by three levels because of risk of bias (one level, see risk of bias table - violation of the intention-to-treat principle) and serious imprecision (two levels due to wide confidence interval crossing both borders of clinical relevance). Level of evidence was graded as very low.

 

Overall survival - first line pemetrexed

The level of evidence regarding the outcome measure overall survival was based on RCTs and started high. The level of evidence was downgraded by two levels because of risk of bias (one level, early termination based on superior effect at interim analyses) and because of imprecision (one level due to wide confidence interval crossing border of clinical relevance). Level of evidence was graded as low.

 

Quality of life survival - first line pemetrexed

The level of evidence regarding the outcome measure quality of life was based on RCTs and started high. The level of evidence was downgraded by two levels because of risk of bias (one level, see risk of bias table) and imprecision (one level, only one included study with a small number of participants). Level of evidence is graded as low.

 

Adverse events - first line gemcitabine

The level of evidence regarding the outcome measure adverse events was based on RCTs and started high. The level of evidence was downgraded by two levels because of risk of bias (one level, see risk of bias table) and imprecision (one level, only one included study with a small number of events). Level of evidence is graded as low.

 

Adverse events - first line pemetrexed

The level of evidence regarding the outcome measure adverse events was based on RCTs and started high. The level of evidence was downgraded by two levels because of risk of bias (one level, see risk of bias table) and imprecision (one level, only one included study with a small number of events and wide confidence interval crossing the border of clinical relevance). Level of evidence is graded as low.

 

Research question 2: What are the effects of continuation maintenance therapy with pemetrexed in patients with mesothelioma?

Description of studies

No studies met the requirements as formulated in the PICO of research question 2.

 

Results

Overall survival

No studies investigating overall survival in patients with mesothelioma were selected.

 

Quality of life

No studies investigating quality of life in patients with mesothelioma were selected.

 

Adverse events/safety

No studies investigating adverse events/safety in patients with mesothelioma were selected.

 

Level of evidence of the literature

Overall survival:

No studies investigating the efficacy of continuation maintenance therapy with pemetrexed in patients with mesothelioma regarding overall survival were found, so evidence could not be graded.

 

Quality of life:

No studies investigating the efficacy of continuation maintenance therapy with pemetrexed in patients with mesothelioma regarding quality of life were found, so evidence could not be graded.

 

Adverse events/safety

No studies investigating the efficacy of continuation maintenance therapy with pemetrexed in patients with mesothelioma regarding adverse events/safety were found, so evidence could not be graded.

 

Research question 3: What are the effects of switch maintenance therapy with gemcitabine after cisplatin-pemetrexed therapy in patients with mesothelioma?

Description of studies

No studies met the requirements as formulated in the PICO of research question 3.

 

Results

Overall survival

No studies investigating overall survival in patients with mesothelioma were selected.

 

Quality of life

No studies investigating quality of life in patients with mesothelioma were selected.

 

Adverse events/safety

No studies investigating adverse events/safety in patients with mesothelioma were selected.

 

Level of evidence of the literature

Overall survival

No studies investigating the efficacy of switch maintenance therapy with gemcitabine in patients with mesothelioma regarding overall survival were found, so evidence could not be graded.

 

Quality of life

No studies investigating the efficacy of switch maintenance therapy with gemcitabine in patients with mesothelioma regarding quality of life were found, so evidence could not be graded.

 

Adverse events/safety

No studies investigating the efficacy of switch maintenance therapy with gemcitabine in patients with mesothelioma regarding adverse events/safety were found, so evidence could not be graded.

To investigate the added value of bevacizumab, gemcitabine or pemetrexed after first line treatment with platinum-pemetrexed, a systematic literature review was performed.

 

Research question 1: What are the effects of the addition of bevacizumab to first line chemotherapy compared to no maintenance therapy in patients with mesothelioma?

P: patients with confirmed mesothelioma;

I: standard first line chemotherapy + bevacizumab;

C: standard first line chemotherapy + placebo; standard first line chemotherapy without bevacizumab; standard first line chemotherapy with best supportive care; best supportive care;

O: overall survival after at least six months, quality of life, complications/adverse events.

 

Research question 2: What are the effects of continuation maintenance therapy with pemetrexed after first line chemotherapy compared to no maintenance therapy in patients with mesothelioma?

P: patients with confirmed mesothelioma (previously treated with standard first line systemic therapy);

I: standard first line chemotherapy followed by pemetrexed;

C: standard first line chemotherapy followed by placebo; standard first line chemotherapy not followed by pemetrexed; standard first line chemotherapy followed by best supportive care; best supportive care;

O: overall survival after at least 6 months, quality of life, complications/adverse events.

 

Research question 3: What are the effects of switch maintenance therapy with gemcitabine after standard chemotherapy compared to no maintenance therapy in patients with mesothelioma?

P: patients with confirmed mesothelioma (previously treated with standard first line systemic therapy);

I: standard first line chemotherapy followed by gemcitabine;

C: standard first line chemotherapy followed by placebo; standard first line chemotherapy not followed by gemcitabine; standard first line chemotherapy followed by best supportive care; best supportive care;

O: overall survival after at least six months, quality of life, complications/adverse events.

 

Relevant outcome measures

The guideline development group considered overall survival after two years as the critical outcome measure for decision making and quality of life and complications/adverse events as important outcome measures for decision making.

 

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

 

For overall survival after two years, the working group defined a hazard ratio < 0.7 or > 1.3, or a mean difference of 12 weeks as a minimal clinically (patient) important difference.

 

For quality of life, the working group defined a mean difference of 20% of the maximum quality of life score on a validated scale as a minimal clinically (patient) important difference.

 

For adverse events/safety, the working group defined a risk difference <-0.25 or > 0.25 as a minimal clinically (patient) important difference.

 

Search and select (Methods)

The databases (Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com)) were searched with relevant search terms until May 13th, 2020. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 866 hits. Studies were selected based on the following criteria:

  • randomized controlled trial (RCT);
  • systematic reviews of randomized controlled trials including patients with mesothelioma;
  • comparing maintenance treatment with bevacizumab, pemetrexed or gemcitabine with placebo, no treatment or best supportive care.

69 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 67 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and two studies were included.

 

Results

Two studies (Kindler, 2012; Zalcman, 2016) were included in the analysis of the literature regarding the added value of bevacizumab to first line therapy (research question 1); no studies were included in the analysis of the literature regarding maintenance therapy with pemetrexed (research question 2); and no studies were included in the analysis regarding switch maintenance therapy with gemcitabine (research question 3). Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

  1. de Gooijer, C. J., van der Noort, V., Stigt, J. A., Baas, P., Biesma, B., Cornelissen, R.,... & NVALT19 study group. (2021). Switch-maintenance gemcitabine after first-line chemotherapy in patients with malignant mesothelioma (NVALT19): an investigator-initiated, randomised, open-label, phase 2 trial. The Lancet Respiratory Medicine.
  2. Dudek, A. Z., Wang, X., Gu, L., Duong, S., Stinchcombe, T. E., Kratzke, R.,... & Kindler, H. L. (2020). Randomized study of maintenance pemetrexed versus observation for treatment of malignant pleural mesothelioma: CALGB 30901. Clinical Lung Cancer, 21(6), 553-561.
  3. Kindler HL, Karrison TG, Gandara DR, et al. Multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomized phase II trial of gemcitabine/cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with malignant mesothelioma. J Clin Oncol. 2012;30(20):2509-2515. doi:10.1200/JCO.2011.41.5869.
  4. Paz-Ares LG, de Marinis F, Dediu M, Thomas M, Pujol JL, Bidoli P, Molinier O, Sahoo TP, Laack E, Reck M, Corral J, Melemed S, John W, Chouaki N, Zimmermann AH, Visseren-Grul C, Gridelli C. PARAMOUNT: Final overall survival results of the phase III study of maintenance pemetrexed versus placebo immediately after induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902. doi: 10.1200/JCO.2012.47.1102. Epub 2013 Jul 8. PMID: 23835707.
  5. Zalcman G, Mazieres J, Margery J, et al. Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial (published correction appears in Lancet. 2016 Apr 2;387(10026):e24). Lancet. 2016;387(10026):1405-1414. doi:10.1016/S0140-6736(15)01238-6.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Jassem, 2008

Type of study: RCT, phase III

 

Setting and country:
45 institutions, worldwide

 

Funding and conflicts of interest:
Funding: Eli Lilly & Co

Conflicts of interest:
Employment: Shengyan Hong: Eli Lilly & Co; Johannes Blatter: Eli Lilly & Co; Susumu Adachi: Eli Lilly & Co Leadership: N/A Consultant:

Axel Hanauske: Eli Lilly & Co; Christian Manegold: Eli Lilly & Co Stock:

Shengyan Hong: Eli Lilly & Co; Johannes Blatter: Eli Lilly & Co; Susumu

Adachi: Eli Lilly & Co
Honoraria: Rodryg Ramlau: Eli Lilly & Co (C);

Armando Santoro: Eli Lilly & Co (C); Christian Manegold: Eli Lilly & Co

Research Funds: Christian Manegold: Funds, Eli Lilly & Co
Testimony:

Christian Manegold: Eli Lilly & Co
Other: N/A

Inclusion criteria:

- patients ≥18 years old

- histologically diagnosed advanced malignant pleural mesothelioma

- one prior systemic chemotherapy regimen (excluding pemetrexed) for advanced or metastatic disease

- unidimensionally and/or bidimensionally measurable disease
- Karnofsky performance score ≥70

- adequate bone marrow reserve (absolute neutrophil count ≥1.5 x 109/L, platelets ≥100 x 109/L and hemoglobin ≥9 g/dL)
- creatinine clearance ≥45 mL/min, calculated by the modified Cockcroft and Gault lean body mass formula
- estimated life expectancy ≥8 weeks
- Prior radiation to less than 25% of the bone marrow and pleurodesis were allowed if completed ≥14 days before study

Exclusion criteria:

- not reported

 

N total at baseline:

Intervention: 123

Control: 120

 

Important prognostic factors:

age median(range):

I: 60 (32-78)

C: 61 (33-79)

 

Sex:

I: 78.0% M

C: 77.5% M

 

Disease stage
IA, Ab, II / III / IV%

I:10.6/27.6/61.8%

C: 11.7/30.0/58.3%

 

Histology:
I: 73.2% epithelial
C: 71.2% epithelial

 

Respons prior chemotherapy:

Complete response / partial response / stable disease / progressive disease:

I: 1.6/18.7/40.7/31.7%

C: 2.5/20.88/41.7/30%

 

Groups comparable at baseline?

Yes; Both arms had a similar mean interval from date of progression after

prior chemotherapy to date of random assignment to this study (P+BSC arm: 2.1 months; BSC arm: 2.0 months).

Pemetrexed + best supportive care (P+BSC)

 

Pemetrexed (Alimta; Eli Lilly & Co, Indianapolis, IN) 500 mg/m2 was

administered to patients on the PBSC arm as a 10-minute intravenous

infusion on day 1 of a 3-week cycle. Treatment continued for eight cycles

unless PD occurred or the investigator or patient decided to discontinue treatment. Additional cycles were allowed if the patient had shown clinical

benefit.

P+BSC patients were administered oral folic acid (350 to 1,000 µg daily), beginning 1 to 2 weeks before the first pemetrexed dose until 3 weeks after the final dose. Vitamin B12 (1,000 µg intramuscular injection) was administered

1 to 2 weeks before the first pemetrexed dose and every 9 weeks thereafter until 3 weeks after the final dose. Dexamethasone (4 mg or equivalent) was administered orally twice daily, beginning the day before and ending the day after each pemetrexed dose.
Pemetrexed doses were delayed if neutrophils or platelets decreased to

less than baseline levels. Dose modifications occurred for neutrophil levels of

less than 0.5 x 109/L and platelet levels of 50 to 100 x 109/L (25% reduction)

or platelet levels of less than 50 x 109/L (50% reduction). Treatment was

delayed for grade 3 or 4 nonhematologic toxicities (except grade 3 transaminase

elevation, nausea, or vomiting) or calculated creatinine clearance of less

than 45 mL/min. When nonhematologic toxicities resolved, doses were resumed

at 25% reduction. Dose re-escalation was not allowed. Any patient

requiring a third dose reduction or treatment interruption ≥ 42 days had

treatment discontinued. Patients on the P+BSC arm could receive granulocyte

colony-stimulating factors for neutrophil levels less than 0.5 x 109/L,

neutropenic fever, or neutropenic infection. Leucovorin could be administered

for grade 4 leukopenia or neutropenia lasting≥3 days, grade 4 thrombocytopenia,

grade 3 thrombocytopenia with associated bleeding, or grade 3

or 4 mucositis.

There were no restrictions as to type or timing of poststudy treatment.

 

 

Best supportive care (BSC)

 

Patients on the BSC-arm received treatment administered with the intent

to maximize quality of life without a specific antineoplastic regimen. This

included antibiotics, analgesics, antiemetics, thoracentesis, pleurodesis, blood

transfusions, nutritional support, and focal external-beam radiation for

control of pain, cough, dyspnea, or hemoptysis. BSC excluded surgery, immunotherapy,

anticancer hormonal therapy, systemic chemotherapy, and radiotherapy

(except palliative).

There were no restrictions as to type or timing of poststudy treatment.

 

 

 

 

Length of follow-up:

Patients were assessed at 3-week intervals and remained on study for 24 weeks (corresponding to eight cycles)

unless progressive disease (PD) or early discontinuation occurred. Postdiscontinuation

assessments occurred every 6 weeks until PD and then

every 90 days until death.

 
median follow-up time for survival: 14.5 months

 

Loss-to-follow-up:

 

Twenty-three P+BSC patients completed eight or more cycles, and six BSC patients remained on study for eight or more cycle equivalents (24 weeks).

 

Discontinued treatment:

 

P+BSC (%)

BSC (%)

Total

81.3

95

Adverse event

2.4

0

Satisfactory response

2.4

0

Lack of efficacy (perception)

2.4

1.6

Personal conflict/patient decision

3.3

18.3

Unable to contact

0

2.5

Lack of efficacy (progressive disease)

58.5

55.8

Lack of efficacy (stable disease)

0

0.8

Death from study disease

9.8

11.7

Patient received other anti-cancer intervention, not allowed

0

1.6

Other (protocol violation, death due to other cause, protocol entry criteria not met

2.4

2.4

 

 

Incomplete outcome data:

None (not reported)

 

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Overall survival

Median overall survival time:

P+BSC: 8.5 months (95%CI: 6.2-10.5 months)
BSC: 9.7 months (95%CI: 8.4-10.9 months)
p=0.7434
HR=0.95 (95%CI: 0.71-1.27)

 

 

Quality of life

There was no statistically significant difference between the arms in mean change from baseline among any of the lung cancer symptom scale questions. As a result of higher patient dropout on the BSC arm, an insufficient number of patients had four consecutive average symptom burden index scores required to

assess this quality-of-life parameter.

 

Adverse events/safety

- No treatment related deaths occurred on either arm

- Three P+BSC patients discontinued treatment, including two patients as a result of treatment-related adverse events (Grade 1 and grade 2 decrease in creatinine clearance).
- statistical significance not reported

Toxicity Grade ≥ 3

P+BSC (%)

BSC (%)

Neutropenia

7.4

0

Anemia

5.8

0

Leukopenia

4.1

0

Thrombocytopenia

4.1

0

Dyspnea

17.4

15.8

Fatigue

15.7

10.8

Chest pain

14.0

8.3

Tumor pain

6.6

4.2

Hypertension

5.8

10.0

Pleuritic pain

4.1

4.2

Norexia

4.1

2.5

Febrile neutropenia

3.3

0

Constitutional symptoms, other

3.3

2.5

Thrombosis/embolism

2.5

3.3

Cough

2.5

1.7

Naussea

2.5

0

Vomiting

2.5

0

Suptraventricular arrhytmias

2.5

0

Pulmonary, other

0.8

2.5

Infection without neutropenia

0

2.5

 

 

Significantly more BSC patients (51.7%)

than P+BSC patients (28.5%) received postdiscontinuation chemotherapy

(P =.0002). The percentage of BSC patients who received

pemetrexed after discontinuing from study treatment was also much

higher (18.3% v 3.3%, respectively; P =.0001). Furthermore, BSC

patients received postdiscontinuation chemotherapy significantly earlier

than P+BSC patients (median time to initiation, 4.3 v 15.7

months, respectively; log-rank P=.0001).

 

powercalculation presumed that 120 patients per group were needed to detect 2 months improvement in median overall survival.

 

 

 

 

 

 

 

 

Kindler 2012

Type of study:

RCT

Setting and country:

Multicentre,

USA

Funding and conflicts of interest:
Funding: National Cancer Institute

Grants
Conflicts of interest:
Employment or Leadership Position: None Consultant or Advisory

Role: Hedy L. Kindler, Genentech/Roche (C); David R. Gandara,

Genentech/Roche (C); Lee M. Krug, Genentech (C); James P. Stevenson,

Genentech (C), Eli Lilly (C); Pasi A. Ja¨nne, Genentech/Roche (C); David

I. Quinn, Genentech (C); Marianna N. Koczywas, Genentech (C), Eli

Lilly (C); Julie R. Brahmer, Genentech (C); Kathy S. Albain, Genentech/

Roche (C); Walter M. Stadler, Genentech (C); Everett E. Vokes,

Genentech (C) Stock Ownership: None Honoraria: James P. Stevenson,

Genentech, Eli Lilly; Marianna N. Koczywas, Genentech, Eli Lilly; Julie R.

Brahmer, Genentech; Nicholas J. Vogelzang, Genentech/Roche, Eli Lilly

Research Funding: Hedy L. Kindler, Genentech, Eli Lilly; David R.

Gandara, Genentech/Roche, Eli Lilly; Lee M. Krug, Eli Lilly; James P.

Stevenson, Genentech, Eli Lilly; Kathy S. Albain, Eli Lilly; Nicholas J.

Vogelzang, Genentech/Roche, Eli Lilly; Walter M. Stadler, Genentech

Expert Testimony: None Other Remuneration: None

Inclusion criteria:

- histologically or cytologically confirmed malignant mesothelioma not amenable to curative intent surgery
- International mesothelioma Interest Group stage II or greater was required for patients with pleural malignant mesothelioma
- an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 to 1
- age greater than 18 years
- life expectancy of more than 3 months
- adequate bone marrow function (leukocytes ≥ 3000/µL, granulocytes ≥ 1500/µL, and platelets ≥ 100000/µL)
- adequate renal function (creatinine ≤ 1.5 mg/dL or creatinine clearance ≥ 60 mL/min and urine protein <1 + or < 1500 mg/d: per 24 hours)
- adequate hepatic function (total bilirubin within normal institutional limits and AST and ALT ≤ 2.5 x upper limit of normal)
- adequate coagulation function (prothrombin time international normalized ratio ≤ 1.5)
- prior radiation was allowed if completed more than 4 weeks prior and there was measurable disease outside the radiation port.

 

Exclusion criteria:

- prior systemic cytotoxic chemotherapy (prior intrapleural cytotoxic agents were allowed)
- nonhealing wound
- major surgery within 6 weeks
- bleeding diathesis
- pulmonary embolus
- deep venous thrombosis
- clinically significant cardiac, peripheral vascular or CNS disease
- currently active second malignancy
- uncontrolled intercurrent illness
- computed tomography scan documentation of invasion of adjacent organs

 

N total at baseline:

Intervention: 57

Control:58
baseline scores calculated without drop outs included

 

Important prognostic factors:

For example

age ± SD:

I: 62.4 ± 9.0

C 62.6 ± 12.1:

 

Sex:

I: 73.6% M

C: 83.6% M

 

Primary site of disease:
I: 92.5% pleural

C: 90.9% pleural

 

Histology:
I: 73.6% epithelioid

C: 67.3% epithelioid

 

Groups comparable at baseline?
Although the random assignment was stratified by histology and

PS, in 39 patients, the information provided at random assignment

was incorrect. Twenty-six of the discrepancies in PS were a result of a

systematic error in which a Karnofsky performance score of 90 was

mapped into an ECOGPS of 1 rather than 0. The data in Table 1 show

the correct classifications determined on audit and rereview. The

consequence of these errors is that the guaranteed balance of the

treatment arms with respect to these factors was lost; however, the validity

of the random assignment is not affected.

Gemcitabine 1,250 mg/m2 was given intravenously on days 1 and 8 of a

21-day cycle, followed by cisplatin 75 mg/m2 intravenously on day 1, for six

cycles. Bevacizumab 15mg/kg was administered intravenously after

cisplatin on day 1 of each cycle. Bevacizumab or placebo was continued every

21 days until disease progression, unacceptable adverse events, or patient

withdrawal of consent.

 

A cycle was not started until the absolute neutrophil count (ANC) was more than 1.5x109/L and the platelet

count was more than 100x109/L.

 

 

Gemcitabine 1,250 mg/m2 was given intravenously on days 1 and 8 of a

21-day cycle, followed by cisplatin 75 mg/m2 intravenously on day 1, for six

cycles. Placebo was administered intravenously after

cisplatin on day 1 of each cycle. Placebo was continued every

21 days until disease progression, unacceptable adverse events, or patient

withdrawal of consent

 

A cycle was not started until the absolute neutrophil count (ANC) was more than 1.5x109/L and the platelet

count was more than 100x109/L.

 

Length of follow-up:

Until progression disease or death

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N=4 (7%)

Reasons:
- protocol violations (n=2)
- ineligible (n=1)
- did not receive treatment (n=1)

 

Control:

N=3 (5%)

Reasons:
- protocol violation (n=1)

- did not receive treatment (n=1)

 

Incomplete outcome data:

None (not reported)

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Overall survival:
median overall survival:
I: 15.6 months (95%CI: 10.6 -18.7 months)
C: 14.7 months (95% CI: 10.3 - 20.0 months)
HR: 1.04 (95%CI: 0.68-1.59)
p=0.87 (unadjusted)
p= 0.91 (adjusted for progressive disease and histology)

 

Quality of life:
not reported

 

Adverse events/safety

There were no

statistically significant differences in the rates of grade 3 or greater

toxicity between treatment groups.

 

Toxicity Grade ≥ 3

I (% of patients)

C (% of patients)

Neutropenia

42

40

Anemia

4

15

Thrombocytopenia

38

25

Febrile neutropenia

4

2

Cerebrovascular accident

2

0

Epistaxis

8

2

Hypertension

23

9

Infection without neutropenia

6

2

Proteinuria

6

2

Venous thrombosis

17

9

Visceral perforation

0

0

 

 

A sample size of 106

patients (53 per arm) provided 90% power to detect a hazard ratio (HR) of

1.75, using a one-sided


.10. Kaplan-Meier23

 

Zalcman 2016

Type of study:

RCT

Setting and country:

Multicentre, France

 

Funding and conflicts of interest:
Funding: This study was funded by the Intergroupe Francophone de Cancérologie

Thoracique (IFCT). This study was supported by funds from the French

Ministry of Health (Programme Hospitalier de Recherche Clinique,

2007), the French League against Cancer funding for IFCT,

research subventions for biomarker correlative studies from

F Hoff mann-La Roche to IFCT, and funds from Caen University

Hospital (Apricus Biosciences 2013), Canceropole North-West (2013),

and the Normandy League against Cancer (2014) to GZ.
Conflicts of interest:GZ participated in advisory boards for Roche, Eli Lilly, Bristol-Myers

Squibb, Clovis Oncology, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, and Pfizer,

all outside the submitted work, and received a research grant from Roche.

OM participated in advisory boards for Roche and Boehringer Ingelheim

outside the submitted work. JMaz has received grants from Roche outside

the submitted work. RC reports personal fees and non-financial support

from Roche, Eli Lilly, and Bristol-Myers Squibb; personal fees from

Boehringer Ingelheim and AstraZeneca; and non-financial support from

Amgen, all outside the submitted work. AS reports grants from Roche

during the conduct of this study. He was an advisory board member for

Merck Sharp & Dohme, Bristol-Myers Squibb, Seattle Genetics, Roche,

and AstraZeneca; received research grants from Amgen, Teva, and Roche;

received travel grants from Boehringer Ingelheim; and had investigators in

clinical trials in his department for Celgene, Merck Sharp & Dohme,

AstraZeneca, MedImmune, Verastem, Pierre Fabre, Clovis, Roche,

GlaxoSmithKline, Atex, Lilly, and BI, all outside the submitted work. VG

reports personal fees from Eli Lilly and Roche outside the submitted work.

DM-S reports personal fees from Roche, Eli Lilly, Pfizer, Novartis,

AstraZeneca, Clovis, Amgen, and Boehringer Ingelheim, all outside the

submitted work. LG reports grants, personal fees, and non-financial

support from Roche; personal fees and non-financial support from Eli Lilly

and AstraZeneca; and personal fees from Bristol-Myers Squibb and

Boehringer Ingelheim, all outside the submitted work. CA-V reports

personal fees from Roche and Eli Lilly during the conduct of this study and

personal fees from Amgen, Boehringer Ingelheim, Sismex-Inostics,

AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Pfizer, and Clovis, all outside

the submitted work. BM reports grants and personal fees from Roche

during the conduct of this study, grants from and being a board member

of Lilly, grants and personal fees from Bristol-Myers Squibb and

AstraZeneca, and personal fees from Chugai, all outside the submitted

work. All other authors declare no competing interests.

Inclusion criteria:

- aged 18-75 years
- histologically proven malignant pleural mesothelioma with pleural biopsies

- ECOG performance status of 0-2
- at least one evaluable (pleural effusion) or measurable (pleural tumour solid thickening) lesion with CT
- life expectancy of longer than 12 weeks
-prophylactic radiation treatment of all tracts (3x7 Gy) before chemotherapy and within 28 days after pleural biopsy was mandatory
- adequate haemotological, liver and renal function (creatinine clearance of ≥60 mL/min)
- coagulation international normalised ratio of less than or equal to 1.5
- prothrombin time of less than or equal to 1.5 times the upper limit of normal within 7 days before enrolment were needed

 

Exclusion criteria:

- previous chemotherapy
- substantial cardiovascular comorbidity
- amenable to curative surgery
- presence of central nervous system metastases
- use of antiaggregant treatments (aspirin ≥ 325 mg per day, clopidogrel, ticlopidine, of dipyridamole)
- anti-vitamin K drugs at a curative dose
- treatment with low-molecular-weight heparin at a curative dose (anticoagulants at a preventive dose were allowed)
- treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs
- uncontrolled hypertension, haemoptysis and major surgery (including thoracotomy) within 28 days before enrolment
- those with a history of inherited bleeding, diathesis, or coagulopathy
- recent myocardial infarction or cerebrovascular accident (<6 months before date of diagnosis)
- uncontrolled ischaemic cardiopathy (unstable angina)
- congestive heart failure
- severe uncontrolled cardiac arrhythmia or history of abdominal fistula or gastrointestinal perforation withing 6 months of enrollment

N total at baseline:

Intervention: 223

Control:225

 

Important prognostic factors:

For example

Median age (IQR):

I:65.7 (61.5-70.0)

C: 65.5 (60.8-70.3)

 

Sex:

I:75 % M

C: 76% M

 

Histology:
I: 80% epithelioid

C: 81% epithelioid

 

Groups comparable at baseline?

yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Patients received intravenously 500 mg/m² pemetrexed

(day 1) plus 75 mg/m² cisplatin plus

15 mg/kg bevacizumab in 21 day cycles for up

to six cycles. The

PCB group allowed maintenance bevacizumab after the

six cycles until disease progression or toxic effects

 

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):
Patients received intravenously 500 mg/m² pemetrexed

(day 1) plus 75 mg/m² cisplatin in 21 day cycles for up

to six cycles

 

 

Length of follow-up:

Median follow-up was

39·4 months (25·5–54·8), with no difference between the

two groups.

 

Loss-to-follow-up:

None (not reported)

 

Incomplete outcome data:

None (not reported)

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Overall survival:
median
I: 18.8 months (95% CI: 15.9 – 22.6)
C: 16.1 months (95%CI: 14.0 – 17.9)
adjusted HR: 0.77 (95% CI: 0.62-0.95)
(adjustment for minimisation variables: histology, performance status score, study centre, smoking status)

p=0.0167

 

Quality of Life

9 weeks: QoL questionnaire C30
I: n=121
C: n=131

Patients improved

I (%)

C (%)

p

Global health status

23

23

0.95

Functional Scales

10

15

0.81

Physical functioning

22

19

0.51

Role functioning

25

26

0.79

Emotional functioning

28

30

0.74

Cognitive functioning

14

11

0.45

Social functioning

15

18

0.51

Fatigue

28

18

0.046

Nausea and vomiting

5

7

0.67

Pain

38

42

0.49

Dyspnoea

34

31

0.57

Insomnia

31

33

0.08

Appetite loss

14

19

0.33

Constipation

12

20

0.08

Diarrhoea

9

10

0.72

Financial difficulties

7

4

0.26

 

 

9 weeks: Lung Cancer Symptom Score-Meso:
I: n=159

C: n=151

Patients improved

I (%)

C (%)

p

General

33

35

NS

Interference

38

31

NS

Symptom distress

36

40

NS

Pain

33

35

NS

Haemoptysis

1

1

NS

Dyspnoea

43

39

NS

Cough

27

30

NS

Fatigue

30

31

NS

Anorexia

27

30

NS

Global

29

27

NS

 

 

 

Adverse events/safety

 

Toxicity Grade ≥ 3

I (%)

C (%)

Difference (% (95%CI))

Neutropenia

44.1

44.6

-0.5 (–9.6 to 8.6)

Febrile neutropenia

1.8

3.1

-1.3 (-4.7 to 1.8)

Thrombocytopenia

9.9

9.4

0.5 (-5.1 to 6.1

Anaemia

7.2

13.4

-6.2 (-11.9 to 0.5)

Asthenia or fatigue

13.5

12.5

1.0 (-5.3 to 7.3)

Weight loss

0

0

0 (-1.7 to 1.7)

Anorexia

2.3

4.0

-1.8 (-5.4 to 1.7)

Constipation

0.9

0.4

0.5 (-1.5 to 2.4)

Diarrhoea

0.5

0.9

-0.4 (-2.0 to 1.1)

Oral mucositis

0.9

0.4

0.5 (-1.5 to 2.4)

Nausea or vomiting

8.1

8.0

0.1 (-5.1 to 5.3)

Creatinine concentration increase

3.6

1.8

1.8 (-1.4 to 5.3)

Haemorrhage

0.9

0

0.9 (-5.1 to 5.3)

Sepsis

1.4

1.3

<0.1 (-2.7 to 2.7)

Hepatic enzymes

20

0.4

-0.4 (-2.5 to 1.3)

Cardiovascular AEs

28.8

0.9

27.9 (21.9 to 34.2)

Hypertension

23.0

0

23.0 (17.6 to 28.9)

Arterial and venous thromboembolic events

5.8

0.9

5.0 (1.6 to 8.9)

 

 

Toxicity any grade

I (%)

C (%)

Difference (% (95%CI))

Neutropenia

77.9

79.0

-1.1 (8.7 to 6.5)

Febrile neutropenia

1.8

3.1

-1.3 (-4.7 to 1.8)

Thrombocytopenia

58.6

53.1

5.4 (-3.8 to 14.5)

Anaemia

73.4

83.5

-10.1 (-17.6 to -2.4)

Asthenia or fatigue

69.8

67.9

2.0 (-6.6 to 10.5)

Weight loss

9.9

9.8

0.1 (-5.6 to 5.7)

Anorexia

33.8

33.5

0.3 (-8.4 to 9.0)

Constipation

21.2

19.6

1.5 (-6.0 to 9.0)

Diarrhoea

16.7

11.6

5.1 (-1.4 to 11.6)

Oral mucositis

16.7

14.7

1.9 (-4.9 to 8.7)

Nausea or vomiting

78.4

76.8

1.6 (-6.1 to 9.3)

Creatinine concentration increase

38.7

28.1

10.6 (1.9 to 19.1)

Haemorrhage

41.0

7.1

33.8 (26.3 (to 41.0)

Sepsis

1.4

1.3

<0.1 (-2.7 to 2.7)

Hepatic enzymes

2.3

1.3

0.9 (-1.9 to 3.9)

Cardiovascular AEs

61.7

2.7

59.0 (51.8 to 65.3)

Hypertension

56.3

1.3

55.0 (47.9 to 61.4)

Arterial and venous thromboembolic events

7.2

1.3

5.9 (22 to 10.1)

 

 

We included all randomised patients in the intention-to treat

population in which we did the efficacy analyses. We

included patients who received at least one cycle of study

treatment in the safety population (safety analysis). The

phase 3 part needed 445 patients (including those from

the phase 2 part) and 385 deaths over 48 months, with a

24 month follow-up (80% power; two-sided α=0·05;

appendix). Patients enrolled in the phase 2 part

contributed in the phase 3 part without inflating the α

risk because of the hierarchical nature of the phase 2

and 3 hypotheses, also known as closed tests.20 We based

this sample size on a primary outcome of median OS

increasing from roughly 13 months to 17·3 months—ie, a

33% improvement—with addition of bevacizumab

(hazard ratio (HR) 0·75).

 

 

Role of the funding source

Bevacizumab was provided by Roche (France). Intergroupe

Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT) collected

and interpreted data. IFCT investigators and staff had a

role in study design and data analysis. IFCT had no role in

writing of the report. The corresponding author had full

access to all the data in the study and had final

responsibility for the decision to submit the publication.

 

Risk of bias table

Study reference

 

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation

Bias due to inadequate concealment of allocation?

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Jassem, 2008

centralized randomization system

Unlikely

Likely

Likely

Unclear

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Kindler, 2012

Random number generator, using method of permuted blocks (size 6) within each stratum

Unlikely

Unlikely

Unclear

Unclear

Unlikely

Unlikely

Likely

Zalcman, 2016

Computer randomisation using a minimisation method and stratification

Unlikely

Likely

Likely

Likely

Likely

For quality of life, % of improved patients was reported instead of quality of life scores

Unlikely

Unlikely

 

Table of excluded studies

Author and year

Reason for exclusion

Abdel-Rahmen, 2015

No studies meeting inclusion criteria were included in systematic review

Arrieta, 2012

Wrong intervention, wrong design

Baas, 2015

Narrative review

Beddowes, 2017

Wrong population, wrong intervention, wrong design

Belderbos, 2019

Protocol

Buikhuisen, 2013

Wrong intervention

Buikhuisen, 2016

Wrong intervention

Calabrò, 2013

Wrong intervention, wrong design

Camidge, 2013

Wrong intervention, wrong design

Cantini, 2020

Narrative review

Castagneto, 2005

Wrong design

Ceresoli, 2013

Wrong design

Ceresoli, 2019

Abstract

Ceresoli, 2019

Wrong design

Cinausero, 2019

Narrative review

de Gooijer, 2020

Narrative review

Dowell, 2012

Wrong design

Dudek, 2012

Wrong intervention, wrong design

Eberst, 2019

Wrong design

Eberst, 2019

Duplicate

Fennell, 2019

Wrong intervention

Fujimoto, 2018

Wrong intervention, wrong design

Gregorc, 2010

Wrong intervention

Gregorc, 2018

Wrong intervention

Grosso, 2016

Abstract

Grosso, 2017

Wrong intervention

Grosso, 2017

Wrong intervention, wrong design

Guazzelli, 2017

Narrative review

Habib, 2013

Wrong intervention

Hassan, 2014

Wrong design

Hassan, 2019

Wrong intervention, Wrong design

Hillerdal, 2008

Wrong intervention, wrong design

Jassem, 2008

Wrong intervention (second line pemetrexed)

Kalmadi, 2008

Wrong design

Kardas, 2016

Wrong design

Klikovits, 2016

Wrong design

Kondola, 2016

Narrative review

Krug, 2014

Wrong intervention

Laurie, 2017

Wrong intervention, wrong design

Lester, 2018

Wrong intervention, wrong design

Mathy, 2005

Wrong intervention, wrong design

Metaxas, 2020

Wrong intervention, wrong design

Mutlu, 2014

Wrong design

Nowak, 2013

Wrong intervention, wrong design

Nowak, 2015

Wrong intervention, wrong design

Papa, 2013

Wrong intervention, wrong design

Pinto, 2006

Wrong intervention, wrong design

Portalone, 2005

Wrong intervention, wrong design

Ramalingam, 2009

Wrong intervention, wrong design

Rimner, 2016

Wrong design

Scagliotti, 2017

Protocol

Scagliotti, 2019

Wrong intervention

Scherpereel, 2010

Narrative review

Scherpereel, 2019

Wrong intervention

Stebbing, 2009

Wrong intervention, wrong design

Tsao, 2014

Wrong intervention, wrong design

Tsao, 2017

Wrong intervention, Wrong design

Tsao, 2019

Wrong intervention

van Brummelen, 2020

Wrong intervention, Wrong design

Van Den Bogaert, 2006

Wrong design

Woolhouse, 2018

Systematische review without quality assessment, broad PICO

Zalcman, 2016b

Duplicate

Zauderer, 2014

Wrong design

Zauderer, 2017

Wrong intervention

Zhan, 2017

Wrong outcome, Relevant outcome duplicates data from Zalcman 2016a

Zucali, 2008

Wrong intervention, wrong design

Zucali, 2020

Wrong intervention

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 09-03-2022

Laatst geautoriseerd  : 09-03-2022

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2028

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Asbestslachtoffers Vereniging Nederland

Algemene gegevens

De Nederlandse Vereniging voor Radiologie heeft een verklaring van geen bezwaar afgegeven. 

 

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een mesothelioom.

 

Werkgroep

  • Dr. J.M.M.F. Quispel, longarts, NVALT (voorzitter)
  • Dr. J.A. Burgers, longarts, NVALT
  • Dr. R. Cornelissen, longarts, NVALT
  • Drs. B.I. Hiddinga, longarts, NVALT
  • Dr. H.M. Klomp, chirurg, NVvH
  • Dr. E.V.E. Madsen, oncologisch en gastro-intestinaal chirurg, NVvH
  • Prof. dr. D.K.M. de Ruysscher, radiotherapeut-oncoloog, NVRO
  • Drs. A.P.W.M. Maat, cardiothoracaal chirurg, NVT
  • Dr. J.H. von der Thüsen, patholoog, NVVP
  • Dr. M. Nielsen, klinisch geneticus, VKGN
  • C.J. van den Boom-Bernaards, patiëntvertegenwoordiger, Asbestslachtoffers Vereniging Nederland (tot en met januari 2021)
  • T.J.H. Koopman, patiëntvertegenwoordiger/bestuurslid, Asbestslachtoffers Vereniging Nederland

 

Meelezers:

  • Dr. A. Bartels-Rutten, radioloog, NVvR

 

Met ondersteuning van

  • Dr. J. Boschman, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (tot en met oktober 2020)
  • Drs. I. van Dusseldorp, senior informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Dr. S.N. Hofstede, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (vanaf november 2020)
  • Dr. J.C. Maas, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Drs. M. van der Maten, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Quispel-Janssen

(voorzitter)

Longarts Haaglanden Medisch Centrum Antoniushoeve

* lid Sectie Asbestgerelateerde Aandoeningen, onbetaald
* lid Sectie Oncologie, onbetaald

Subinvestigator bij Investigator Initiated trial NivoMes (nivolumab in mesothelioma) mede gefinancierd met unrestricted grant van BMS. Eerst auteur bij studie, gepubliceerd in 2018;

Bijdrage voor het drukken van mijn proefschrift ontvangen waarvoor presentatie gegeven bij BMS over NivoMes studie

Restrictie, uitsluiten met betrekking tot besluitvorming nivolumab. Vicevoorzitter Hiddinga neemt het hier over.

Madsen

Oncologisch en gastro-intestinaal chirurg, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam

Geen

"Extern gefinancierd onderzoek door KWF en stichting Coolsingel: trial naar de feasibility van dendritische cel immunotherapie (DCBI) als adjuvante behandeling na chirurgische behandeling vanwege peritoneaal mesothelioom.

 

Extern gefinancierd onderzoek door Machiel vd Wouden stipendium (IAS) om het effect van tumor debulking op de effectiviteit van DCBI te beoordelen."

Restrictie; wordt niet betrokken bij de literatuurselectie en literatuurbeoordeling van modules ten aanzien van immunotherapie na chirurgische behandeling vanwege peritoneaal mesothelioom en modules ten aanzien van immunotherapie en tumor debulking

Nielsen

Klinisch Geneticus LUMC

Geen

"In het LUMC wordt, onder andere door werkgroeplid, onderzoek gedaan naar erfelijke aanleg voor mesothelioom (en oog/huidmelanoom en nierkanker) veroorzaakt door kiembaan mutaties in het BAP1-gen,.

Het betreft beschrijvend onderzoek van het phenotype (type tumoren, kanker risico's).

Tevens is wordt er een database bijgehouden waarin data worden geregistreerd van patiënten met een BAP1 mutatie wat de uitkomsten zijn van de jaarlijkse controles van de betrokken organen.

 

Er is een kleine subsidie van het oogfonds (ongeveer 80000 euro) vanuit de oogheelkunde verkregen voor een PhD student die de database en families bijhoudt.

 

Ik kan op dit moment geen conflict verzinnen / of belang van een bepaalde uitkomst van deze richtlijn direct"

Geen

Boom, van den

Geen

Geen

Geen

Geen

Ruysscher, de

Radiotherapeut-Oncoloog Maastro

Alle volgende nevenwerkzaamheden worden betaald aan Maastro (dus geen persoonlijke inkomsten):
* Advisory board: Bristol-Myers Squibb, Celgene, Merkc/Pfizer, Roche/Genentech, AstraZeneca, MSD, Seattle Genetics, Philips

Research Funding (nooit persoonlijke ontvangsten): Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, Philips, Olink, KWF, ZonMw, EU

Geen, nevenwerkzaamheden betreffen niet mesothelioom.

 

Advies om adviesraden te stoppen tijdens de richtlijnontwikkeling.

Koopman

* Bestuurslid bij Asbestslachtoffer Vereniging Nederland (AVN).
* Lotgenotencontact bbij AVN. Dit houdt onder andere in dat wij spreekuren houden in 2 ziekenhuizen (Erasmus En Antoni ziekenhuis)

Geen

Ik heb alleen belang bij een duidelijke richtlijn als mede bestuurslid van het AVN

Geen

Klomp

Chirurg, NKI - AVL

Raad van Toezicht IJsselland Ziekenhuis

Peer review – onbetaald

 

Vertrouwenspersoon – onbetaald

 

Docent AVL academie – onbetaald

 

Docent CASH – onbetaald

 

Geen persoonlijke inkomsten, contracten via Technology Transfer NKI-AVL

 

(patent (ongerelateerd aan mesothelioom) WO2010116003), dus: Geen

 

Educational grants, consultancy, speaker fees via Pfizer, Roche, Medtronic uitsluitend contracten via Technology Transfer NKI-AVL

Geen, patent wordt niet in de richtlijn aangehaald en/of benoemd

Maat

Cardiothoracaal chirurg Erasmus MC Rotterdam, full time dienstverband

Onbetaald:
* docent aan de zorgacademie ErasmusMC voor OK en anesthesie assistenten hart- en longchirurgie (vergoeding wordt uitbetaald via Zorgacademie)
* bijdrage landelijke onderwijs dagen AIO's cardiothoracale chirurgie
* lid werkgroep longchirurgie NVT
* lid wetenschappelijke cie DLCA-S van DICA (presentatievergoeding)
* lid ROTS (Rotterdamse Onoclogische Thoracale Studiegroep)
* lid data safety monitoring board RETHO studie (reirradiation for recurrent lung cancer in the thorax
* docent Erasmus Anatomy Research project (EARP)
* docent VECTOR: avondonderwijs cardiothoracale chirurgie medisch studenten Erasmus Universiteit
* beoordelen abstracts annual ESTS en EACTS meetings (Eur Society Thoracic Surgery en Eur Assoc Cardio Thoracic Surgery)
* lid EORTC lung group
* docent training Mobiel Medisch Team

“Geen”

 

Betaald:

* voordrachten tijdens diverse ROTS review symposia

* organisator landelijke cursussen voor VATS segmentectomie en VATS lobectomie (inkomsten gaan naar onze afdeling)

* lessen aan de Amstel Academie voor de landelijke opleiding OK en anesthesie assistenten van de cardio-thoracale chirurgische centra

* reviewer voor wetenschappelijke aanvragen van de DLCA-S werkgroep

* incidenteel uitvoeren van expertises bij medische aansprakelijkheid zaken"

Geen

Cornelissen

Longarts Erasmus MC

Geen

"* Speakers fee Roche, Pfizer, BMS

* Advisory board Roche, MSD, Boehringer

";

subinvestigator:
BMS (checkmate 743)

NVALT (NVALT 5 en 19)

Boehringer (Lume meso studie)

Novocure (stellar studie)

Astra (determine studie)

Verastem (command studie)

Bayer (anetumab ravitansine versus vinorelbine)

Restrictie:

Wordt geen trekker van modules ten aanzien van immunotherapie (nivolumab +ipilimab)

Burgers

Longarts Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis

* Voorzitter SAGA, onbetaald
* Voorzitter IK-longgroep, regio Amsterdam. Tot 2017 onbetaald
* Board member van de iMig, The International Mesothelioma Interest Group, onbetaald
* Medische vraagbaak bij de patiëntenvereniging voor Asbestslachtoffers, onbetaald

Lid van een Independent Data Monitoring Committee bij een studie van Hoffmann-La Roche Ltd. Het AVL krijgt hiervoor een financiële tegemoetkoming. Lidmaatschap van een adviesraad van Astra Zeneca en Boehringer Ingelheim. Beide voor het laatst in 2017. Het AVL kreeg hiervoor een financiële tegemoetkoming. Geen van deze taken betreft/betrof de ziekte mesothelioom;

Mijn studie 'Lenvatinib and pembrolizumab in malignant pleural mesothelioma: a singel arm phase II trial'. Wordt gefinancierd door Merck & Co met een unrestricted grant. Mijn studie 'Switch maintenance gemcitabine after first line platinum pemetrexed therapy': a randomised phase II study wordt gefinancierd door het KWF.

 

Geeft aan dat er ‘actieve’ conflicten zijn met Roche (IDMC) en die met MSD (sponsoring investigator initiated studie)

Restrictie; uitsluiten bij besluitvorming over lenvatinib and pembrolizumab.

Hiddinga
(vice-voorzitter)

Longarts UMCG Groningen

NVALT, lid sectie asbest gerelateerde aandoeningen, onbetaald; lid sectie Oncologie, onbetaald; lid sectie Endoscopie, onbetaald.

Geen

Geen

Von der Tűssen

Patholoog, Erasmus MC

Geen

Geen

 

Geeft aan bezig te zijn met mesothelioom gerelateerde aanvraag bij BMS, maar is nog niet toegekend.

Geen

Bartels-Rutten

Radioloog, Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis

Geen

Geen

Geen

Boschman

Tot oktober 2020

(senior) adviseur kennisinstituut

 

Managing Editor/Researcher Cochrane Work, Amsterdam UMC

Geen

Financiering Health research (NIHR, UK): Projectleider updaten van Cochrane review over stress-interventies voor werknemers in de gezondheidszorg

 

Hofstede

Vanaf oktober 2020

(senior) adviseur kennisinstituut

Geen

Geen

Geen

Maas

Adviseur kennisinstituut

Onderzoeker in opleiding VU Medisch Centrum 1-4-2009 tot 1-9-2017, vanaf 1-10-2013 onbetaald;

Dienstverband National Cardiovascular Data Registry 1 januari 2014 tot en met 31 augustus 2019;

Dienstverband Nederlandse Hart Registratie 1 september 2018 tot en met 31 juli 2019

Geen, onderzoek inmiddels volledig afgerond, financiering van PhD onderzoek of de sponsors van het proefschrift hebben geen enkele invloed op de huidige werkzaamheden.

Geen actie nodig.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het opnemen van afgevaardigden namens Asbestslachtoffers Vereniging Nederland (die tevens een enquête onder leden hebben uitgestuurd waarvan een verslag is opgenomen in de bijlagen) in de werkgroep. Daarnaast zijn de Asbestslachtoffers Vereniging Nederland en de Patiëntenfederatie Nederland uitgenodigd voor het deelnemen aan de schriftelijke knelpuntenanalyse. De resultaten hiervan zijn besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Asbestslachtoffers Vereniging Nederland en de Patiëntenfederatie Nederland. De eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

 

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz. Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst.

 

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

 

Module

Uitkomst raming

Toelichting

Module [Erfelijkheid]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Diagnostiek - pathologie]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Diagnostiek – beeldvormende technieken]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Systemische behandeling - immuuntherapie]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Systemische behandeling - gemcitabine]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Systemische behandeling - onderhoudsbelandeling]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Systemische behandeling – startpunt van de behandeling]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Chirurgie - peritoneaal]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Chirurgie - pleuraal]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Palliatie - chirurgie]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Palliatie – adjuvante radiotherapie]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Palliatie – radiotherapie symptoomreductie]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Informatieverstrekking aan de patiënt]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Organisatie van zorg]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met een mesothelioom. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een vragenlijst. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen.

 

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Systemische behandeling - Startpunt van de behandeling