Wat is de plaats van screening op erfelijkheidsfactoren bij mesothelioom?

1. Hoe kunnen personen met een genetisch verhoogd risico op mesothelioom worden geïdentificeerd?
   a. Welke patiënten met mesothelioom dienen te worden doorverwezen naar een klinisch geneticus?
   b. Welke genen dienen getest te worden om genetisch verhoogd risico op mesothelioom vast te stellen?
2. Welke acties en follow-up dienen te worden aangeboden wanneer wordt vastgesteld dat er sprake is van een pathogene kiembaanvariant in het BAP1 gen bij een patiënt met mesothelioom of een asymptomatisch familielid?

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Deelvraag 1a: Welke patiënten met mesothelioom dienen te worden doorverwezen naar een klinisch geneticus?

Op basis van nu beschikbare literatuur over het BAP1-tumorpredispositiesyndroom (Chau, 2019; Star 2018; Pilarski, 1993) is de werkgroep van mening dat patiënten met een mesothelioom die voldoen aan één of meer van de volgende criteria dienen te worden verwezen naar een klinisch genetisch centrum voor counseling en eventueel DNA-diagnostiek:

• < 60 jaar bij diagnose mesothelioom;
• Vastgesteld mesothelioom bij patiënt en voorgeschiedenis met ≥ 1 van de volgende tumoren: melanoom (huid of uveaal), niercelcarcinoom, BAP1-inactieve naevus (BIN), meningeoom en cholangiocarcinoom;
• Vastgesteld mesothelioom bij patiënt en ≥ 1 eerstegraads en/of tweedegraads verwant met ≥ 1 van de volgende tumoren: melanoom (huid of uveaal), mesothelioom, niercelcarcinoom, BIN;

Als er sprake is van een vermoeden op een kiembaanmutatie naar aanleiding van moleculair onderzoek in de tumor.

Positieve BAP1 IHC sluit een kiembaanvariant niet geheel uit (Klebe, 2015), maar maakt het wel veel minder waarschijnlijk. Indien in tumorweefsel BAP1 sequencing is verricht en geen afwijkingen zijn gevonden in BAP1, is de kans op het vinden van een pathogene kiembaanvariant in BAP1 nog kleiner. In deze gevallen (positieve BAP1 kleuring en/of geen BAP1 mutatie in tumor met NGS (next generation sequencing) analyse) moet alleen bij een sterk belast familieverhaal of jonge leeftijd nog worden verwezen voor erfelijkheidsonderzoek. Er kan namelijk sprake zijn van een ander onderliggend gendefect zoals BRCA1/2 of CDKN2A, of een gemiste BAP1 variant die met tumor DNA onderzoek niet opgespoord kon worden (bijvoorbeeld vanwege lage DNA kwaliteit of technische problemen). Families die voldoen aan de criteria voor erfelijke borstkanker of melanoom moeten ook worden doorverwezen (Nationaal Borstkanker Overleg Nederland, 2020; Nederlandse Melanoom Werkgroep, 2019). Bij twijfel dient te worden overlegd met de klinisch geneticus over verder onderzoek.

Een verwijzing naar de klinische genetica staat los van de vraag of er wel of niet (duidelijk) sprake was van blootstelling aan asbest. Asbestblootstelling heeft namelijk, zeer waarschijnlijk, een versterkend effect op tumorontwikkeling bij BAP1-TPDS (Betti, 2015).

Deelvraag 1b: Welke genetische factoren dienen getest te worden?

DNA diagnostiek omvat in elk geval analyse van het BAP1-gen. Afhankelijk van andere tumoren bij patiënt of familie, kan ook analyse van onder andere CDKN2A en BRCA1/2worden overwogen. Zoals gemeld in de literatuursamenvatting worden pathogene kiembaanvarianten in BAP1 aangetoond in 0 tot 7% van ongeselecteerde patiënten met een mesothelioom (Chau, 2019; Hassan, 2019; Panou, 2018; Rusch, 2015; Sneddon, 2015; Testa, 2011). In 6 tot 9% van deze ongeselecteerde patiënten worden kiembaan PVs aangetoond in andere tumorpredispositie-genen zoals BRCA1, BRCA2 en CDKN2A. Bij deze patiënten is vaak sprake van een tweede tumor of een familieverhaal met tumoren passend bij het betreffende tumorpredispositie-gen (Hassan, 2019; Panou, 2018). Recent is een studie (Bononi, 2020) verschenen waarin kiembaan BLM heterozygote varianten in verband worden gebracht met een verhoogde gevoeligheid voor asbestblootstelling en mesotheliomen. Meer studies zijn nodig om dit verband verder uit te zoeken, voordat testen van dit gen in standaarddiagnostiek moet worden meegenomen (Bononi, 2020).

Deelvraag 2: Welke acties en follow-up dienen uitgevoerd te worden wanneer wordt vastgesteld dat er sprake is van een pathogene kiembaanvariant in het BAP1 gen bij een patiënt met mesothelioom of een asymptomatisch familielid?

De behandeling en controles bij mesothelioompatiënten met een kiembaan BAP1 PV (BAP1-TPDS) zijn vooralsnog niet anders dan bij patiënten bij wie geen erfelijke aanleg is aangetoond. Wel is gerapporteerd dat BAP1-TPDS patiënten met een mesothelioom een betere overleving hebben (Baumann, 2015; Hassan, 2019), net als mesothelioom-patiënten met volledig somatisch BAP1 verlies in hun tumor (Farzin, 2015). Het BAP1-eiwit reguleert veel verschillende processen die van belang zijn bij tumorontwikkeling. Alhoewel het exacte mechanisme nog onbekend is, maakt BAP1-inactivatie tumoren waarschijnlijk gevoeliger voor bepaalde moleculaire therapieën zoals HDAC en EZH2 inhibitors (Louie, 2020). Ook zijn mesotheliomen met BAP1 inactivatie meer immunogeen (Ladanyi, 2019; Shrestha, 2019) en daardoor waarschijnlijk gevoeliger voor bepaalde vormen van immuuntherapie zoals immune checkpoint blokkade met PD1 antilichamen. Daarnaast zijn PARP inhibitors mogelijk meer effectief doordat BAP1 een regulator is van processen zoals ‘homologous recombination DNA repair’ (Hassan, 2020; Parotta, 2017; Srinivasan, 2017). Wellicht dat de genoemde behandelingen in de toekomst zullen leiden tot betere behandelingen voor patiënten met een BAP1 mutatie en daarmee tot overlevingsvoordeel.

Bij aanwezigheid van een kiembaan PV van het BAP1 gen bij de patiënt is het mogelijk presymptomatische DNA-diagnostiek aan te bieden aan alle leden van zijn of haar familie.

BAP1-TPDS geeft een verhoogd risico op uveaal en huidmelanoom, mesothelioom en heldercellig niercelcarcinoom. De meeste van deze tumoren kunnen - indien tijdig gediagnosticeerd - curatief behandeld worden. In theorie zou screening bij BAP1-TPDS-patiënten kunnen leiden tot vroege diagnose en behandeling van maligniteiten, wat mogelijk kan leiden tot verlengde overleving (Star, 2018; Pilarski, 1993, Walpole, 2021). Voor BAP1-TPDS bestaan er echter nog geen follow-up studies die de waarde van screening hebben onderzocht. Er zijn wel studies die laten zien dat huidmelanomen die door screening worden gevonden meestal minder gevorderd zijn dan die welke worden gedetecteerd wanneer ze symptomatisch zijn. De verwachting is dat screening met name in hoog-risicogroepen kosteneffectief zal zijn. Een prospectieve observationele studie rapporteerde dat screening voor patiënten met het Li Fraumeni syndroom (een ander tumorpredispositiesyndroom) een significant effect had op de 5-jaars overleving (88,8% versus 59,6%) (Villani, 2016). Omdat de waarde van screening (in de betekenis van betere overleving) voor het BAP1-TPDS (nog) niet vaststaat, wordt geadviseerd deze plaats te laten vinden in studieverband in een expertisecentrum door specialisten met expertise op dit gebied (longarts, radioloog, oogarts en dermatoloog). Momenteel is de expertise op dit gebied geconcentreerd in het LUMC en het EMC.

Bij screening dient men alert te zijn op het feit dat er ook frequent vals-positieve uitkomsten kunnen voorkomen, die aanvullende diagnostische procedures vereisen en daarmee risico’s op complicaties geven (Ruijs, 2017). Ook is het belangrijk te realiseren dat screening kan leiden tot een lead time bias. Dit is het fenomeen waarbij de tijd waarin de kanker eerder werd ontdekt wordt meegeteld bij de overlevingstijd, zonder dat er sprake is van daadwerkelijke winst in overleving door een betere behandeling.

De waarde van screening op de aanwezigheid van mesothelioom bij patiënten met een BAP1-TPDS is discutabel. Een belangrijke voorwaarde voor een gunstig effect van screening is dat er een curatieve behandeling moet zijn voor de ziekte waarop gescreend wordt. Helaas is die tot op heden niet beschikbaar voor het pleurale mesothelioom. Voor het peritoneale mesothelioom lijken de chirurgische behandelresultaten hoopgevend. De hogere gevoeligheid voor bepaalde therapieën bij BAP1 PVs, die in onderzoeken gesuggereerd wordt, zou in de toekomst wellicht kunnen leiden tot een beter overleving waardoor de waarde van screening kan veranderen. Meer onderzoek naar de effectiviteit hiervan in BAP1-TPDS patiënten is echter nodig. Binnen het huidige BAP1-TPDS studieprotocol van het LUMC wordt screening op mesothelioom aan patiënten vanaf 30 jaar aangeboden door middel van een periodiek onderzoek van long- en buikvlies met behulp van MRI. MRI lijkt meer gevoelig voor de detectie en stadiering van mesothelioom dan CT-scans, onder andere vanwege een hoger contrast voor weke delen en betere mogelijkheid tot het inschatten van het volume van de tumoren (Tsim, 2020). Vanwege de infauste prognose van het mesothelioom zal de toegevoegde waarde van screening op oog- en huidmelanoom en niercelcarcinoom bij BAP1-TPDS patiënten met een reeds gediagnosticeerd mesothelioom beperkt zijn. Mocht de prognose in de toekomst verbeteren dan kan overwogen worden deze controles wel aan te bieden.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Patiënten die verwezen worden voor erfelijkheidsonderzoek zullen in eerste instantie een informatief gesprek bij de klinisch geneticus krijgen. Zij worden geïnformeerd over de voor- en nadelen van het doen van DNA-onderzoek.

Het behoort tot de voordelen dat een patiënt en zijn/haar familie meer duidelijkheid krijgen over een eventueel erfelijke aanleg. Indien een erfelijke aanleg wordt vastgesteld kunnen andere familieleden ook onderzoek laten doen. Zij kunnen besluiten deel te nemen aan screening voor de tumoren die met het tumorsyndroom zijn geassocieerd. Met controles kunnen tumoren mogelijk in een vroeger stadium worden aangetoond met mogelijk een gunstig effect op de overleving.

Voor mensen met kinderwens is er pre-conceptionele genetische zorg en een pre-implantatie genetische test (PGT) mogelijk.

Tot de nadelen behoort het feit dat een erfelijke aanleg moet worden gemeld bij het aanvragen van een levensverzekering en arbeidsongeschiktheidsverzekering boven een bepaald bedrag. Dit is met name van belang voor mensen onder de 30 jaar, omdat zij vaak nog geen verzekeringen van die aard hebben afgesloten. Het bespreken van deze aspecten valt onder de standaard klinisch genetische zorg.

Verder kan kennis van het hebben van een erfelijke aanleg een impact op het psychologische welzijn hebben (Gopie, 2012). Psychosociale zorg is om deze redenen standaard onderdeel van het erfelijkheidsonderzoek. Een meta-analyse laat zien dat erfelijkheidsonderzoek voor verschillende vormen van kanker geen grote nadelige psychologische gevolgen lijkt te hebben voor patiënten (Yanes, 2019). In de meeste onderzochte studies ging het specifiek om erfelijke vormen van borstkanker waarbij screening minder veelomvattend is dan bij sommige andere syndromen. Een andere studie (Rochette, 2018) liet echter ook geen hogere psychologische impact zien van testen versus niet testen bij het von-Hippel-Lindau syndroom (waarbij meerdere tumoren kunnen ontstaan). Voor dit syndroom is een psychosociaal voordeel van screening beschreven (McBride, 2017). Onderzoek naar BAP1-TPDS voor deze aspecten is nodig om dit verder in kaart te brengen.

Gezien het hoge tumorrisico is de verwachting dat veel patiënten met BAP1-TPDS willen participeren in screening. De praktijk in het LUMC, waar nu rond de 80 patiënten controles krijgen aangeboden, wijst dit ook uit. Slechts een enkele keer weigert de patiënt controles (unpublished data, Nielsen 2019).

Bespreek met de patiënt dat screening van kiembaan BAP1 variant dragers wordt aanbevolen, maar dat er (nog) geen empirisch bewijs is dat aantoont dat het voorgestelde screeningsprotocol ook daadwerkelijk leidt tot vroeg detectie (behalve voor huidmelanoom), een gunstiger beloop of overlevingswinst.

De eventuele risico’s door de nu gebruikte screeningsmodaliteiten in het BAP1-TPDS surveillance protocol lijken beperkt te zijn, maar zijn niet onderzocht.

Kosten (middelenbeslag)

Screening zoals voorgesteld door de beroepsvereniging van de Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) in geval van BAP1-TPDS leidt naar verwachting tot vroege detectie van tumoren en zou daarmee sterfte kunnen terugdringen en zorgkosten kunnen vermijden die gepaard gaan met kanker in een meer vergevorderd stadium (Yamauchi, 2018). Voor een evaluatie van de voordelen van screening bij BAP1-TPDS is eigenlijk een groot prospectief cohort vereist, waarop een gerandomiseerde studie zou kunnen worden uitgevoerd. De zeldzaamheid van het BAP1-TPDS en de ethische kwestie van achterhouden van klinische controles (bepaalde controles kunnen worden beschouwd als standaardzorg) maakt zo’n studie in de praktijk lastig uitvoerbaar.

Wel is er recent een kosten-effectiviteitsanalyse gedaan voor controles bij personen met BAP1-TPDS middels een Microsimulatie Model (Warpole, 2021) Hieruit is aan de hand van verschillende sensitiviteitsanalyses berekend dat controles (vanaf 11 jaar oog controles voor detectie uveaal melanoom, vanaf 18 huidcontroles voor detectie huid melanomen beeldvorming middels afwisselend echo en MRI van de nieren voor detectie van heldercellig niercelcarcinoom en mesothelioom) leiden tot een gemiddelde overlevingswinst van zo’n 5 jaar en dat controles kosteneffectief zijn. Dit wordt vooral veroorzaakt doordat veel controles voor andere tumoren (uveaal, huidmelanoom en niercelcarcinoom) dan mesothelioom plaatsvinden. In deze studie is vooralsnog aangenomen dat vroege detectie van mesothelioom geen levenswinst geeft.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De aanvaardbaarheid van beleid om te bepalen of iemand verwezen moet worden voor erfelijkheidsonderzoek zal naar verwachting groot zijn, aangezien het in eerste instantie weinig tijd zal kosten voor de behandelend longarts of oncoloog en het onderdeel kan zijn van de anamnese door de specialist, arts-assistent en verpleegkundig specialist. Als er gebruik wordt gemaakt van een standaard vragenlijst kunnen vragen over de familie hieraan worden toegevoegd. Het afnemen van de familieanamnese en het nagaan of patiënt voldoet aan de criteria voor verwijzing, zal in de meeste gevallen niet meer dan 5 minuten kosten. Bij ingewikkelde casuïstiek is overleg met de dienstdoende klinisch geneticus mogelijk. Naar verwachting kan de implementatie van dit beleid snel (binnen 3 maanden) volgen na het uitbrengen van de richtlijn.

Er worden geen problemen verwacht ten aanzien van de haalbaarheid/aanvaardbaarheid in geval van een toename van het aantal patiënten dat preventieve screening wil ondergaan als gevolg van genetische aanleg.” Een grote afstand voor patiënten die ver weg van de expertisecentra wonen, kan een probleem zijn. De controles kunnen zo worden georganiseerd zodat deze op één dag plaats kunnen vinden en patiënten maar één keer per jaar naar het expertisecentrum toe hoeven te gaan, zodat een bezoek haalbaar is. Mocht vervolgbehandeling nodig zijn dan kan worden gekeken in hoeverre dit over kan worden genomen door een (academisch) ziekenhuis dichterbij.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Aanbeveling-1

Argumenten vóór het verwijzen naar de klinisch geneticus zijn:

1. meer duidelijkheid over een eventueel erfelijke aanleg voor patiënten en hun familieleden;
2. mogelijkheid om deel te nemen aan controles; en
3. in geval van kinderwens onder andere de mogelijkheid voor prenatale diagnostiek en een pre-implantatie genetische test (PGT).

Argumenten tegen zijn de extra tijdinspanning die het kost om een familieanamnese af te nemen.

Voor de afweging of verwijzing naar de klinisch geneticus of verder erfelijkheidsonderzoek geïndiceerd is, acht de werkgroep het noodzakelijk een familieanamnese af te nemen bij de patiënt. Hierbij wordt specifiek gevraagd naar het voorkomen van met name nier-, huid-, oog- en longvliestumoren, omdat deze vaker voorkomen bij families met genetische aanleg. Een jonge leeftijd bij diagnose en afwijkingen in het BAP1-gen bij eventueel verricht moleculair onderzoek van de tumor, zijn ook criteria voor verwijzing.

Aanbeveling-2

Een gunstig effect van screening van mensen met BAP1-TPDS op huid- en oogmelanomen en niercelcarcinomen, lijkt aannemelijk aangezien de kans op het ontwikkelen van deze tumoren hoog is en er een curatieve behandeling voor bestaat. Verwachte voordelen, zoals overlevingswinst en een beter psychisch welbevinden, die gebaseerd zijn op kennis over andere tumorsyndromen, lijken op te wegen tegen nadelen zoals frequente controles en risico op complicaties van onderzoeken. De toegevoegde waarde van screening op mesothelioom bij mensen met een BAP1-TPDS is discutabel gezien het ontbreken van een bewezen curatieve behandeling en een fenomeen als lead time bias.

Gezien het ontbreken van kennis over de effecten van screening vindt de werkgroep het noodzakelijk dat screening/follow-up van patiënten met een erfelijke aanleg BAP1-TPDS in een expertisecentrum wordt uitgevoerd waar onderzoek plaatsvindt naar de lange termijn uitkomsten van screening.