Uitgangsvraag

Op welke wijze dient pathologisch onderzoek van de schildwachtklier bij patienten met melanoom te worden uitgevoerd?

Aanbeveling

Er wordt geadviseerd om geen peroperatief vriescoupe-onderzoek of peroperatieve cytologische beoordeling van de preparaten van de schildwachtklier te doen.


Er wordt geadviseerd om de schildwachtklier in toto te fixeren en volledig voor histopathologisch onderzoek te verwerken.

Er wordt geadviseerd om een kleine schildwachtklier te halveren en om grotere klieren, met een dikte > 4mm, te lamelleren parallel aan deze centrale snede.

Er wordt geadviseerd om per paraffineblokje ten minste drie niveaus te onderzoeken, inclusief immunohistochemie van elk van de niveaus. Optioneel: zes niveaus met een afstand van 50 μm (in aansluiting op de EORTC-richtlijn).

Er wordt geadviseerd om, in aanvulling op de HE kleuring, immunohistochemisch onderzoek van schildwachtklieren bij melanoom uit te voeren met antistoffen tegen S-100 en ten minste één aanvullende, meer specifieke marker, waarbij de voorkeur uitgaat naar MART-1/ Melan-A.

Er wordt geadviseerd om in de conclusie van het pathologieverslag van de schildwachtklier de diameter van de grootste tumordepositie te vermelden. Ook wordt eventuele extranodale uitbreiding van een melanoommetastase vermeld.

Er wordt geadviseerd om vooralsnog geen gebruik te maken van de RT-PCR methode voor detectie van melanoommetastasen of voor de prognose.


De werkgroep is van mening dat er geen internationaal aanvaard protocol bestaat voor de wijze van macroscopische pathologische bewerking van een schildwachtklier bij melanoom.

Conclusies

Het is aannemelijk dat de sensitiviteit van de intra-operatieve vriescoupeanalyse en van de peroperatieve cytologische beoordeling van de schildwachtklier tijdens operatie laag is.
Niveau 2, B: Creager 2002 (4), Soo 2007 (5), Badgwell 2007 (6)

De werkgroep is van mening dat er geen internationaal aanvaard protocol bestaat voor de wijze van macroscopische pathologische bewerking van een schildwachtklier bij melanoom.

Niveau 4, D: Mening van deskundigen

Het is aannemelijk dat het halveren door de hilus vooralsnog de voorkeur verdient.
Niveau 2, B: Marsden 2010 (23); Cook 2008 (9)

Er zijn aanwijzingen dat onderzoek van zes niveaus van de gehalveerde schildwachtklier met 50µm tussenstappen een optimale opbrengst geeft van gedetecteerde melanoommetastasen in de schildwachtklier in relatie tot de workload.
Niveau 3, B: Cook 2003 (10)

Het is aannemelijk dat immunohistochemisch onderzoek de gevoeligheid verhoogt van detectie van melanoommetastasen in schildwachtklieren.
Niveau 2, B: Cochran 1988 (7), Messina 1999 (11), Yu 1999 (12), Shidham 2001 (33), Mahmood 2002 (14).

Het is aannemelijk dat histologisch onderzoek van meerdere niveaus van de schildwachtklier leidt tot detectie van meer metastasen.
Niveau 2, B: Cook 2008 (9), Cook 2003 (10)

Het is aannemelijk dat meting van de grootte van metastasen in schildwachtklieren bij melanoom prognostisch relevante informatie oplevert. Het is aannemelijk dat ook micro-anatomische lokatie en invasiediepte van de metastase prognostisch relevant zijn.
Niveau 2: B: Gershenwald 2008 (15), van Akkooi 2006 (19), Scheri 2007 (17), Govindarajan 2007 (18), Dewar 2004 (20), van der Ploeg 2009 (22), van der Ploeg 2011 (34)

Er zijn aanwijzingen dat niet-morfologische methoden van detectie van melanoommetastasen zoals RT-PCR soms fout-positieve resultaten opleveren, die niet als zodanig herkenbaar zijn.
Niveau 3, B: Gutzmer 2002 (30)

Het is aannemelijk dat het gebruik van RT-PCR voor detectie van melanoommetastase vooralsnog geen prognostische meerwaarde heeft.
Niveau 2, B: Kammula 2004 (31), Mangas 2006 (32)

 

Samenvatting literatuur

Op welke wijze dient pathologisch onderzoek van de schildwachtklier te worden uitgevoerd?

Vriescoupeprocedure
De vriescoupeprocedure van de schildwachtklier bij melanoom heeft beperkte gevoeligheid [Stojadinovic 2002 (1); Koopal 2000 (2); Prieto 2010 (3)]. Intra-operatieve vriescoupeanalyse en peroperatieve cytologische beoordeling van de schildwachtklier tijdens operatie heeft een sensitiviteit van slechts maximaal 75% [Creager 2002 (4); Soo 2007 (5); Badgwell 2007 (6), Badgwell 2011 (6)]. Het materiaalverlies is aanzienlijk bij de vriescoupeprocedure, waardoor bij de definitieve beoordeling op paraffinecoupes metastasen verloren kunnen zijn gegaan [Stojadinovic 2002 (1); Koopal 2000 (2); Prieto 2010 (3)]. Peroperatieve cytologische beoordeling van deppreparaten heeft dit laatste nadeel niet, maar is eveneens weinig sensitief [Creager 2002 (4); Soo 2007 (5); Badgwell 2011 (6)].

Macroscopische pathologische bewerking
De klassieke methode, waarbij de lymfklier wordt gehalveerd door de hilus, is gebaseerd op een vroege studie waarin de meeste metastasen werden gedetecteerd in het centrale vlak door de lymfklierhilus [Cochran 1988 (7)]. Een studie uit 2009 weerspreekt de resultaten van de studie van Cochran en beschrijft dat metastasen ook frequent elders in de lymfklier voorkomen [Riber-Hansen 2009 (8)].

Met betrekking tot het snijden en kleuren van de gehalveerde schildwachtklier bevestigen meerdere studies dat onderzoek van meerdere niveaus van de lymfklier en gebruik van immuunhistochemie de detectie van metastasen vergroten.
In diverse onderzoeken wordt een hogere incidentie van positieve schildwachtklieren gevonden wanneer meerdere niveaus van de schildwachtklier worden onderzocht [Cook 2008 (9); Cook 2003 (10)]. of worden aanvullende metastasen gevonden bij diepere doorsnijdingen van de blokjes in combinatie met aanvullende immunohistochemie. Op grond van ervaring met evaluatie van schildwachtklieren bij andere tumoren, zoals mammacarcinoom, en theoretische overwegingen moet aannemelijk worden geacht dat het onderzoeken van diepere niveaus leidt tot de detectie van meer metastasen. Dit geldt ook bijschildwachtklieren van melanoom. Indirecte maar sterke aanwijzingen hiervoor werden ook bij melanoom gevonden door Cook et al. Cook toonde aan dat onderzoek van zes niveaus van de gehalveerde schildwachtklier met 50µm tussenstappen een optimale opbrengst gaf van gedetecteerde melanoommetastasen in de schildwachtklier in relatie tot de workload [Cook 2003 (10)].Dit protocol is ook overgenomen door de EORTC en wordt ook geadviseerd in de Britse melanoomrichtlijn.

Immunohistochemisch onderzoek
Dat aanvullende immunohistochemische evaluatie de gevoeligheid van detectie van kleine aantallen melanoomcellen verhoogt, is aangetoond in diverse goed gecontroleerde onderzoeken [Cochran 1988 (7); Messina 1999 (11); Yu 1999 (12); Shidham 2001 (13); Mahmood 2002 (14)].In het algemeen wordt gebruikgemaakt van antistoffen tegen S-100, aangevuld met antistoffen tegen een meer melanocytospecifiek antigen, zoals gp-100 of MART-1. MART-1 verdient bij de immunohistochemische detectie van melanoomcellen in schildwachtklieren de voorkeur boven gp-100 vanwege de aangetoonde aanzienlijk hogere gevoeligheid [Mahmood 2002 (14)]. Een studie vond dat een cocktail van antilichamen met MART-1/ Melan-A en tyrosinase betere resultaten gaf dan uitsluitend MART-1 [Shidham 2003 (13)].

Diverse studies hebben de relatie tussen de grootte en lokatie van schildwachtkliermetastasen, en ook de infiltratiediepte van de metastase gemeten vanaf het kapsel, in relatie tot overleving en additionele positieve lymfklieren in de gevolgde complete lymfklierdissectie, onderzocht.
De maximale diameter van de grootste metastase heeft in meerdere studies een relatie met overleving en met de betrokkenheid van niet-schildwachtklieren [Gershenwald 2008 (15); van Akkooi 2006 (16); Sheri 2007 (17); Govindarajan 2007 (18)].In een aantal studies zijn de bevindingen duidelijk significant maar de studies zijn moeilijk te vergelijken door verschillen in afkapwaarden (diameter 0.1mm tot 0.5mm) en verschil in meting (de grootste diameter, of de oppervlakte). De twee studies met significante relatie hebben als afkapwaarde diameter 0.1 mm [van Akkooi 2006 (19)] en oppervlak 0.1 mm2 [Gershenwald 2008 (15)] gehanteerd. Naar aanleiding van de resultaten van de eerste studie is een Europese EORTC registratie studie gestart voor patiënten met zeer kleine micrometastasen< 0.1mm (MINITUB).

Dewar et al. toonde aan dat ook de micro-anatomische locatie van de melanoommetastase in de schildwachtklier voorspellend is voor de betrokkenheid van niet-schildwachtklieren [Dewar, 2004 (20)]. Patiënten met alleen subcapsulair gelokaliseerde metastasen in de schildwachtklier hadden nooit positieve niet-schildwachtklieren. Terwijl in lymfklieren met een parenchymateuze, multifocale of uitgebreide metastase in de schildwachtklier in 22,2% positieve niet-schildwachtklieren aanwezig waren. Deze studie toonde tevens een correlatie tussen invasiediepte van de schildwachtkliermetastase en aanwezigheid van melanoom in niet-schildwachtklieren, maar deze factor alleen bleek onvoldoende om betrouwbaar de aanwezigheid van tumorpositieve niet-schildwachtklieren te voorspellen.
In een multicenterstudie [van der Ploeg 2011 (21)]. bleek de combinatie van de grootste diameter en micro-anatomische lokatie de beste predictieve parameter voor zowel survival als niet-schildwachtklier positiviteit. Patiënten met zeer kleine micrometastasen<0.1mm, alleen subcapsulair, hadden een niet-schildwachtklier positiviteit van 2% en een 5- en 10-jaars overleving van 95% (vergelijkbaar met patiënten met een negatieve schildwachtklier). In deze studie werden alle lymfklieren volgens het EORTC protocol bewerkt en werd de invasiediepte niet bepaald.
In een andere studie, waarin wel alle drie de factoren (grootste diameter, invasiediepte en micro-anatomische lokatie) werden onderzocht, correleerde juist invasiediepte en grootste diameter het best met niet-schildwachtklier positiviteit en voorspelde invasiediepte het best survival [van der Ploeg 2009 (22)]. Alle lymfklieren werden volgens het EORTC protocol onderzocht. Bij een invasiediepte <0.4mm werden geen positieve niet-schildwachtklieren gevonden.
Deze data vormen de basis voor de aanbeveling om in de rapportage van de schildwachtklier bij melanoom tenminste de grootste diameter te geven; bij voorkeur wordt ook de diepte van de metastase in de lymfklier vanaf de binnenzijde van het kapsel gemeten en de micro-anatomische lokatie aangegeven. Hiermee sluit de richtlijn ook aan op de aanbeveling in de Britse richtlijn [Marsden 2010 (23)].
Detectie van mRNA van melanocytaire differentiatiegenen, zoals gp-100, MART-1 en tyrosinase - als indicatie van de aanwezigheid van melanoomcellen - is mogelijk met behulp van RT-PCR [Shivers 1998 (24); Blaheta 1999 (25); Shivers 2001 (26); Blaheta 2001 (27); Palmieri 2001 (28); Hochberg 2002 (29)]. De significante correlatie van testuitkomsten met parameters (dikte, ulceratie) van de primaire tumor en met overleving wijzen erop dat vermoedelijk veelal inderdaad het positieve testsignaal afkomstig is van metastatische melanoomcellen. De techniek is niet algemeen toegankelijk. Sensitiviteit en specificiteit van de PCR-gebaseerde tumorceldetectie zijn echter zeker niet volledig; naevuscellen in lymfeklieren vormen een belangrijke bron van fout-positiviteit [Gutzmer 2002 (30)]. Weefsel benut voor RT-PCR onderzoek gaat verloren voor de microscopische evaluatie, zodat er geen controle van het RT-PCR-testresultaat in hetzelfde weefsel mogelijk is en er geen mogelijkheid is om een fout-positieve testuitslag te herkennen en te corrigeren.
In twee onafhankelijke studies werd aangetoond dat RT-PCR technieken wel vaker positieve schildwachtklieren opleveren in vergelijking tot alleen histologie. Maar dat bij langduriger follow-upRT-PCR geen prognostische meerwaarde heeft met betrekking tot het voorspellen van recidiefkans ten opzichte van histologie alleen [Kammula 2004 (31); Mangas 2006 (32)].

Bewerking (voorbeeld)
Protocol pathologische bewerking van de schildwachtklier
De lymfeklier wordt na fixatie in toto door de grootste diameter ter plaatse van de hilus gehalveerd. Van de helften/plakken worden zes niveaus gesneden met 50 µm tussenruimte. Van elk niveau worden drie coupes opgeplakt: de eerste daarvan wordt HE-gekleurd, de tweede en derde worden gebruikt voor immunohistochemie met antistoffen tegen S-100 en MART-1 (Melan-A). Van alle niveaus worden lintjes bewaard voor eventueel herhaling van een kleuring of aanvullende kleuringen [Cook 2008 (9)].

Referenties

  1. 1 - Stojadinovic A, Allen PJ, Clary BM, Busam KJ, Coit DG: Value of frozen-section analysis of sentinel lymph nodes for primary cutaneous malignant melanoma, Ann Surg 2002, 235:92-8.
  2. 2 - Koopal SA, Tiebosch AT, Albertus Piers D, Plukker JT, Schraffordt et al: Frozen section analysis of sentinel lymph nodes in melanoma patients, Cancer 2000, 89:1720-1725.
  3. 3 - Prieto VG. Sentinel lymph nodes in cutaneous melanoma: handling, examination, and clinical repercussion, Arch Pathol Lab Med 2010;134:1764-9.
  4. 4 - Creager AJ, Shiver SA, Shen P, Geisinger KR, Levine EA: Intraoperative evaluation of sentinel lymph nodes for metastatic melanoma by imprint cytology, Cancer 2002, 94:3016-22.
  5. 5 - Soo V, Shen P, Pichardo R, Azzazy H, Stewart JH, Geisinger KR, Levine EA: Intraoperative evaluation of sentinel lymph nodes for metastatic melanoma by imprint cytology, Ann Surg Oncol 2007, 14:1612-7.
  6. 6 - Badgwell BD, Pierce C, Broadwater JR, Westbrook K, Korourian S, Davis D, Hiatt K, Lee J, Cheung WL, Klimberg VS: Intraoperative sentinel lymph node analysis in melanoma, J Surg Oncol 2011;103:1-5.
  7. 7 - Cochran AJ, Wen DR, Morton DL: Occult tumor cells in the lymph nodes of patients with pathological stage I malignant melanoma. An immunohistological study, Am J Surg Pathol 1988, 12:612-8.
  8. 8 - Riber-Hansen R, Nyengaard JR, Hamilton-Dutoit SJ, Steiniche T: The nodal location of metastases in melanoma sentinel lymph nodes, Am J Surg Pathol 2009, 33:1522-8.
  9. 9 - Cook MG, Di Palma S: Pathology of sentinel lymph nodes for melanoma, J Clin Pathol 2008, 61:897-902.
  10. 10 - Cook MG, Green MA, Anderson B, Eggermont AM, Ruiter DJ, Spatz A, et al.: The development of optimal pathological assessment of sentinel lymph nodes for melanoma, J Pathol 2003, 200:314-319.
  11. 11 - Messina JL, Glass LF, Cruse CW, Berman C, Ku NK, Reintgen DS: Pathologic examination of the sentinel lymph node in malignant melanoma, Am J Surg Pathol 1999, 23:686-90.
  12. 12 - Yu LL, Flotte TJ, Tanabe KK, Gadd MA, Cosimi AB, Sober AJ, Mihm MC, Jr., Duncan LM: Detection of microscopic melanoma metastases in sentinel lymph nodes, Cancer 1999, 86:617-27.
  13. 13 - Shidham VB, Qi D, Rao RN, Acker SM, Chang CC, Kampalath B, et al. Improved immunohistochemical evaluation of micrometastases in sentinel lymph nodes of cutaneous melanoma with 'MCW melanoma cocktail'--a mixture of monoclonal antibodies to MART-1, Melan-A, and tyrosinase, BMC Cancer 2003, 3:15.
  14. 14 - Mahmood MN, Lee MW, Linden MD, Nathanson SD, Hornyak TJ, Zarbo RJ: Diagnostic value of HMB-45 and anti-Melan A staining of sentinel lymph nodes with isolated positive cells, Mod Pathol 2002, 15:1288-93.
  15. 15 - Gershenwald JE, Andtbacka RH, Prieto VG, Johnson MM, Diwan AH, Lee JE, et al. Microscopic tumor burden in sentinel lymph nodes predicts synchronous nonsentinel lymph node involvement in patients with melanoma, J Clin Oncol 2008, 26:4296-303.
  16. 16 - van Akkooi ACJ , Nowecki ZI, Voit C, Schaefer-Hesterberg G, Michej W,De Wilt JHW, et al. Sentinel node tumor burden according to the rotterdam criteria is the most important prognostic factor for survival in melanoma patients. A multicenter study in 388 SN positive patients. Ann Surg 2008; 248:949-55.
  17. 17 - Scheri RP, Essner R, Turner RR, Ye X, Morton DL: Isolated tumor cells in the sentinal node affect long-term prognosis of patients with melanoma, Ann Surg Oncol 2007, 14:2861-6.
  18. 18 - Govindarajan A, Ghazarian DM, McCready DR, Leong WL: Histological features of melanoma sentinel lymph node metastases associated with status of the completion lymphadenectomy and rate of subsequent relapse, Ann Surg Oncol 2007, 14:906-12.
  19. 19 - Van AkkooiACJ, De WiltJHW, VerhoefC, SchmitzPIM, Van Geel AN, EggermontAMM et al. Clinical Relevance of Melanoma Micrometastases (<0.1mm) in Sentinel Nodes: are these nodes to be considered negative? Ann Oncol 2006;17:1578-85.
  20. 20 - Dewar DJ, Newell B, Green MA, Topping AP, Powell BW, Cook MG: The microanatomic location of metastatic melanoma in sentinel lymph nodes predicts nonsentinel lymph node involvement, J Clin Oncol 2004, 22:3345-3349.
  21. 21 - Van der Ploeg AP, Van Akkooi AC, Rutkowski P, Nowecki ZI, Michej W, Mitra A, et al. Prognosis in patients with sentinel node-positive melanoma is accurately defined by the combined Rotterdam tumor load and Dewar topography criteria, J Clin Oncol 2011, 29:2206-14.
  22. 22 - Van der Ploeg IM, Kroon BB, Antonini N, Valdes Olmos RA, Nieweg OE: Comparison of three micromorphometric pathology classifications of melanoma metastases in the sentinel node, Ann Surg 2009, 250:301-4.
  23. 23 - Marsden JR, Newton-Bishop JA, Burrows L, Cook M, Corrie PG, Cox NH, et al: Revised UK guidelines for the management of cutaneous melanoma 2010, J Plast Reconstr Aesthet Surg 2010, 63:1401-19.
  24. 24 - Shivers SC, Wang X, Li W, Joseph E, Messina J, Glass LF, et al.: Molecular staging of malignant melanoma: correlation with clinical outcome, JAMA 1998, 280:1410-5.
  25. 25 - Blaheta HJ, Schittek B, Breuninger H, Sotlar K, Ellwanger U, Thelen MH, et al. Detection of melanoma micrometastasis in sentinal nodes by reverse transcription-polymerase chain reaction correlates with tumor thickness and is predictive of micrometastatic disease in the lymph node basin, Am J Surg Pathol 1999, 23:822-8.
  26. 26 - Shivers SC, Li W, Lin J, Stall A, Stafford M, Messina J, Get al: The clinical relevance of molecular staging for melanoma, Recent Results Cancer Res 2001, 158:187-99.
  27. 27 - Blaheta HJ, Schittek B, Breuninger H, Garbe C: Detection of micrometastasis in sentinel lymph nodes of patients with primary cutaneous melanoma, Recent Results Cancer Res 2001, 158:137-146.
  28. 28 - Palmieri G, Ascierto PA, Cossu A, Mozzillo N, Motti ML, Satriano SM, et al.: Detection of occult melanoma cells in paraffin-embedded histologically negative sentinel lymph nodes using a reverse transcriptase polymerase chain reaction assay, J Clin Oncol 2001, 19:1437-43.
  29. 29 - Hochberg M, Lotem M, Gimon Z, Shiloni E, Enk CD: Expression of tyrosinase, MIA and MART-1 in sentinel lymph nodes of patients with malignant melanoma, Br J Dermatol 2002, 146:244-249.
  30. 30 - Gutzmer R, Kaspari M, Brodersen JP, Mommert S, Volker B, Kapp A, et al. Specificity of tyrosinase and HMB45 PCR in the detection of melanoma metastases in sentinel lymph node biopsies, Histopathology 2002, 41:510-8.
  31. 31 - Kammula US, Ghossein R, Bhattacharya S, Coit DG: Serial follow-up and the prognostic significance of reverse transcriptase-polymerase chain reaction--staged sentinel lymph nodes from melanoma patients, J Clin Oncol 2004, 22:3989-3996.
  32. 32 - Mangas C, Hilari JM, Paradelo C, Rex J, Fernandez-Figueras MT, Fraile M, Alastrue A, et al.: Prognostic significance of molecular staging study of sentinel lymph nodes by reverse transcriptase-polymerase chain reaction for tyrosinase in melanoma patients, Ann Surg Oncol 2006, 13:910-8.
  33. 33 - Shidham VB, Qi DY, Acker S, Kampalath B, Chang CC, George V, et al: Evaluation of micrometastases in sentinel lymph nodes of cutaneous melanoma: higher diagnostic accuracy with Melan-A and MART-1 compared with S-100 protein and HMB-45, Am J Surg Pathol 2001, 25:1039-46.
  34. 34 - Van der Ploeg AP, van Akkooi AC, Schmitz PI, van Geel AN, de Wilt JH, Eggermont AM, Verhoef C. Therapeutic surgical management of palpable melanoma groin metastases: superficial or combined superficial and deep groin lymph node dissection. Ann Surg Oncol. 2011 Nov;18(12):3300-8. Epub 2011 May 3.

Overwegingen

Aansluiting met de EORTC richtlijn en met andere Europese richtlijnen is mede een argument om te adviseren om een kleine schildwachtklier te halveren door de hilus. Voor grotere klieren, met een dikte > 4mm geldt het advies om ze te lamelleren parallel aan deze centrale snede.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 13-08-2012

Laatst geautoriseerd : 13-08-2012

Consensus based gereviseerd op 13-08-2012, Evidence based opgesteld op 01-07-2005.

Voorwaarden voor revisie en beoordelingsfrequentie zijn vastgelegd in de richtlijn. De geldigheidstermijn voor de richtlijn (maximaal vijf jaar na vaststelling) wordt vanuit het IKNL bewaakt. Om verscheidene redenen kan actualisatie eerder dan beoogd nodig zijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Melanoom Werkgroep

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren.

Integraal Kankercentrum Nederland draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doelstelling
Een richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. Deze richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het expliciteren van goed medisch handelen. De richtlijn beoogt een leidraad te zijn voor de dagelijkse praktijk van de preventie, diagnostiek, behandeling en follow-up van patiënten met een melanoom van de huid. Melanomen op andere plaatsen in het lichaam zijn in deze richtlijn buiten beschouwing gelaten. De richtlijn omvat alle stadia van de ziekte.

Doelgroep

Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een melanoom van de huid, zoals dermatologen, pathologen, chirurgen, radiotherapeuten, internist-oncologen, huisartsen, oncologieverpleegkundigen, IKNL-consulenten, maatschappelijk werkers en psychologen.

Samenstelling werkgroep

Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng (zie bijlage 2). Bij de samenstelling van de werkgroep is getracht rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen en disciplines. De patiëntenvereniging is eveneens vertegenwoordigd door middel van afvaardiging van de voorzitter van de patiëntenvereniging Stichting Melanoom.

De volgende disciplines zijn in de werkgroep vertegenwoordigd: chirurgie, dermatologie, interne-geneeskunde, pathologie, verpleegkunde en radiotherapie.

Organisatie
Integraal Kankercentrum Nederland(IKNL)


Betrokken verenigingen
Nederlandse Internisten Vereeniging (NIV) / Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO)
Nederlandse Melanoom Werkgroep (NMW)
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie (NVDV)
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH)
Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
Patiëntenvereniging Stichting Melanoom
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN)
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)
Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN)

Financiering
IKNL
Het literatuuronderzoek voor de subvragen 13.1 en 13.2 is mogelijk gemaakt met financiering door ZonMw.

Het literatuuronderzoek en het opstellen van de concept teksten is uitgevoerd door:
Dr. J. Vlayen (bureau ME-TA),
Mw Dr. A. van den Bruel (bureau ME-TA),
Mw. drs. Y. Smit (onafhankelijk onderzoeker) en
Mw. drs. H.J. van Doorne-Nagtegaal (IKNL).
Medewerkers van het IKNL waren verantwoordelijk voor de procesbegeleiding en secretariële ondersteuning.
Mw. dr. E. de Vries en Prof. dr. J.W.W. Coebergh waren als inhoudelijk experts bij de paragraaf Epidemiologie betrokken.

Belangenverklaringen

Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn.

Inbreng patiëntenperspectief

De volgende verenigingen stemmen in met de inhoud
Nederlandse Melanoom Werkgroep (NMW)
Patiëntenvereniging Stichting Melanoom

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Implementatie

Bij het ontwikkelen van de richtlijnen wordt rekening gehouden met de uitvoerbaarheid van de richtlijn. Daarbij wordt gelet op bevorderende of belemmerende factoren. Om het gebruik in de dagelijkse praktijk te bevorderen wordt in principe een samenvattingskaart gemaakt. Daarnaast wordt de richtlijn gepubliceerd op Oncoline en/of Pallialine (de richtlijnwebsites van het IKNL). Tevens wordt de richtlijn verspreid onder de professionals via de (wetenschappelijke) verenigingen en de werkgroepen van het Integraal Kankercentrum Nederland.

 

Evaluatie

In principe worden tijdens het ontwikkelen van de richtlijn indicatoren voor de evaluatie van de aanbevelingen in de richtlijn opgesteld. Door middel van een documentatieproject kan met behulp van deze indicatoren worden vastgesteld in hoeverre de richtlijn wordt nageleefd. De informatie uit het documentatieproject vormt input bij de revisie van richtlijn.

Om het behandelresultaat kwalitatief hoog te houden is het nodig de richtlijn regelmatig te monitoren en te evalueren. Hierbij kunnen ziektespecifieke kwaliteitsindicatoren als meetsysteem worden gebruikt. Daarbij wordt voor de evaluatie van het medisch handelen een systematische aanpak aanbevolen. Effectiviteit en kwaliteit van de oncologische zorg kan systematisch geëvalueerd worden samen met de wetenschappelijke verenigingen, betrokken partijen en beschikbare databases. Indicatoren om de kwaliteit van kankerzorg te toetsen en te verbeteren dienen op landelijk niveau gemaakt te worden.

 

Indicatoren op basis van de richtlijn

Een van de manieren om inzicht te krijgen in de kwaliteit van de gezondheidszorg is het gebruik van indicatoren. Een indicator is een meetbaar element van de praktijkvoering en heeft een signalerende functie met betrekking tot de geleverde kwaliteit.

Indicatoren staan niet op zichzelf, maar zijn gerelateerd aan een doelstelling die men wil bereiken. Zij kunnen worden gebruikt voor zowel interne sturing als externe verantwoording.

Interne indicatoren zijn net als richtlijnen opgesteld en verzameld voor en door de zorgverleners zelf, gericht op verbetering van het eigen medisch handelen. Om indicatoren te ontwikkelen kan goed gebruik worden gemaakt van bestaande richtlijnen. Andersom kunnen indicatoren een hulpmiddel zijn om te evalueren in hoeverre de aanbevelingen in een richtlijn worden nageleefd.

Externe indicatoren zijn gericht op controle en vergelijking, en zijn meer van toepassing op patiënten en consumenten, zorgverzekeraars en de inspectie.

De noodzaak om het gebruik van indicatoren als maat voor de geleverde kwaliteit in de gezondheidszorg te bevorderen, is op de Leidschendamconferentie 2000 door alle deelnemende partijen onderschreven. Continue interne verbetering en extern verantwoording afleggen over het kwaliteitsbeleid t.a.v. patiënten laat zien dat de medische beroepsgroep zich actief inzet om de zorg voor patiënten voortdurend aan te passen en een zo hoog mogelijk niveau na te streven.

 

Soorten indicatoren

Er zijn drie soorten indicatoren:

- structuurindicatoren (voldoen aan de voorwaarden voor goede zorg: voldoende handen aan het bed, geschikte apparatuur, goede procedures en afspraken, aanwezigheid van protocollen)

- procesindicatoren (deze zeggen iets over het verloop van het zorgproces: doorstroomtijden, samenwerking, voorschrijfbeleid, toepassing van protocollen)

- resultaatindicatoren (is de zorg effectief, veilig, doelmatig, tijdig, en vooral patiëntgericht?)

Resultaatindicatoren laten zien of de zorg voor patiënten het juiste niveau heeft. Als dit niet zo is, kunnen proces‑ en structuurindicatoren ons helpen om te ontdekken op welke gebieden verbetering noodzakelijk is.

Als interne en externe indicatoren door elkaar worden gebruikt, ontstaan problemen. Patiënten en consumenten hebben in het algemeen niet zoveel aan die resultaatindicatoren als ze de context niet kennen. Wat zegt een complicatiepercentage van 1,5?

Als dergelijke cijfers naar buiten worden gebracht, moeten ze betrouwbaar en valide zijn en gecorrigeerd zijn voor allerlei invloeden (zoals leeftijd, comorbiditeit, patiëntenselectie). Als dat niet gebeurt, ontstaan veel misverstanden en worden de cijfers door onwetendheid verkeerd geïnterpreteerd. Dat heeft weer tot gevolg dat de medewerking om de cijfers boven tafel te krijgen daalt of dat ze zelfs verkeerd worden aangeleverd. Wil een indicator geschikt zijn om een aspect van kwaliteit te meten, dan moet deze aan een aantal eisen voldoen. Een geschikte indicator is in het algemeen relevant voor het klinisch handelen, geeft aanleiding tot verbeteracties, is voldoende specifiek en sensitief, gemakkelijk meetbaar, snel beschikbaar en breed toepasbaar. Er zijn in Nederland drie onderzoeken gedaan naar de implementatie van de richtlijn voor melanoom van de huid. De parameters die hier voor zijn gebruikt, hadden al het karakter van interne indicatoren. In 2007 werd de navolging van de richtlijn geëvalueerd met 464 melanoom patiënten uit de IKZ en IKNL-Leiden regio's. Hieruit bleek dat 85% van de invasieve melanomen in twee sessies behandeld was. Voor 86% van de therapeutische excisies was de excisiemarge ruim genoeg. De marge, de breslowdikte en de aan- of afwezigheid van ulceratie werden vermeld in het pathologieverslag voor respectievelijk 64%, 97% en 77% van de diagnostische excisies. Geconcludeerd werd dat ten opzichte van de vorige richtlijnevaluatie in 2001 het excisiebeleid verbeterd was. Verbetering van de rapportage in het pathologieverslag verdiende aanbeveling. Indicator ontwikkeling Op basis van de belangrijkste (geprioriteerde) aanbevelingen worden indicatoren opgesteld met behulp van de RAND Modified Delphi methode. Dit is een onderzoeksmethode waarbij de meningen van een groot aantal experts wordt gevraagd ten aanzien van een onderwerp waar geen consensus over bestaat. Door de antwoorden van de andere experts terug te koppelen wordt in een aantal rondes geprobeerd tot consensus te komen. De indicatoren moeten meetbaar zijn en verbeterpotentieel hebben. Patiënt preferenties Het opstellen van patiëntpreferenties door het patiëntenplatform de Stichting Melanoom helpt bij het duidelijk maken welke kwaliteiten patiënten verwachten aan te treffen bij de arts en welke verwachtingen de patiënt mag hebben van de logistiek van het behandeltraject (zie ook maximaal aanvaardbare wachttijden). De patiëntenorganisatie Stichting Melanoom heeft door tussenkomst van de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) de kwaliteit van zorg met betrekking tot melanoom beoordeeld. Op grond hiervan zijn, vanuit het perspectief van de patiënt met melanoom, de meningen en wensen samengevat in het boekje: Kwaliteitscriteria voor de zorg. In het boekje zijn de kwaliteitscriteria ingedeeld naar fasen van het (ziekte)proces dat een patent met een melanoom doorloopt of kan doorlopen. Daaraan voorafgaand wordt een aantal algemene kwaliteitscriteria beschreven die gelden in alle fasen voor alle betrokken disciplines. Evaluatie als nazorg Het rapport van de Gezondheidsraad [2007]. beschrijft dat de evaluatie van de medische zorg vaak wordt genoemd als doelstelling van nazorg. Deze doelstelling komt de individuele patiënt slechts indirect ten goede. De kwaliteit van de medische zorg kan geëvalueerd worden onder voorwaarden. De richtlijn Herstel na kanker (IKNL, 2011) beveelt aan dat indien de nazorg benut wordt voor de evaluatie van het medisch handelen, dit enkel met expliciete voorlichting en informed consent van de patiënt kan gebeuren.

Werkwijze

Werkwijze werkgroep evidence based richtlijn 2012 De werkgroep heeft gedurende een periode van ongeveer twee jaar gewerkt aan de revisie van de richtlijn. De richtlijn is deels evidence based gereviseerd en deels consensus based gereviseerd. Begin 2010 is met een groep van vier medisch specialisten (medisch-oncoloog, patholoog, chirurg en dermatoloog), allen lid van de Nederlandse Melanoom Werkgroep (NMW) een aantal knelpunten benoemd die voor revisie in aanmerking zouden moeten komen. Deze knelpunten zijn voorgelegd aan de overige leden van de NMW en uitgewerkt tot negentien uitgangsvragen (zie bijlage 8). Voor drie van deze uitgangsvragen (5, 7 en 13) werd een systematisch literatuuronderzoek verricht (evidence based update). Daarbij werd uitgangsvraag 7 opgesplitst in twee subvragen. Voor zestien uitgangsvragen (1-4, 6, 8-12, 14-19) is naar studies gerefereerd die door de werkgroepleden zelf werden aangedragen (consensus based update). Er zijn aparte hoofdstukken opgenomen in de gereviseerde richtlijn voor pathologie, nazorg en nacontrole en organisatie van zorg. Om de richtlijn Herstel na kanker te integreren in de richtlijn melanoom zijn bij uitgangsvraag 13, twee subvragen nader evidence based uitgezocht (zie bijlage 8). Voor iedere uitgangsvraag werd een subgroep geformeerd met vertegenwoordigers van relevante disciplines. De werkgroepleden schreven tekst, conclusies, overwegingen en aanbevelingen die tijdens plenaire vergaderingen werden besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd. Voor de evidence based uitgangsvragen heeft bureau Medical Evaluation Technology Assessment (ME-TA) de literatuursearch uitgevoerd, de tekst geschreven en de evidencetabellen gemaakt. De methodologisch expert van het IKNL heeft samen met één van de werkgroepleden de literatuursearch, de tekst en de evidencetabellen voor subvraag 7.2 gedaan. De werkgroep is vijfmaal bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen in onderling verband te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door de procesbegeleider samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document: de conceptrichtlijn. Het concept werd naar alle binnen deze werkgroep vertegenwoordigde verenigingen en organisaties evenals naar alle regionale tumorwerkgroepen gestuurd voor commentaar. Na verwerking van het commentaar is de richtlijn door de voltallige werkgroep vastgesteld en ter autorisatie naar de relevante beroepsverenigingen gestuurd. De voorzitter van de werkgroep en de procesbegeleider van het IKNL zorgden voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen.

Elk hoofdstuk van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, namelijk aanbevelingen, literatuurbespreking, conclusies, Overwegingen. De antwoorden op de uitgangsvragen (zie Bijlage 8) (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Zoekstrategie Voor uitgangsvraag 5, 7 en 13 werd gezocht in de databases Medline, Embase en de Cochrane database of systematic reviews naar artikelen in het Engels en Nederlands. Voor iedere vraag werd een aparte zoekstrategie gebruikt (zie bijlage 9). Voor de andere uitgangsvragen werd geen systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd maar werd gerefereerd naar studies die door de werkgroepleden zelf werden aangedragen. Selectie Aanbevelingen werden gebaseerd op ‘beste evidence' en daarom werd naast selectie op relevantie tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht:

meta-analyses en systematische reviews gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's) gecontroleerde studies (CT's) Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek, vergelijkende patiënt controle-onderzoeken of niet-vergelijkend onderzoek. Critical appraisal De geselecteerde artikelen zijn vervolgens beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs (zie bijlage 6). Voor de Evidencetabellen (zie ook bijlage 10). De mate van bewijskracht en niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd is daarbij vermeld. Oorspronkelijke richtlijn versus revisie Omdat deze richtlijn teksten bevat uit zowel de richtlijn uit het jaar 2005 als uit de revisie van de richtlijn in het jaar 2011 staat bij elke paragraaf weergegeven wat voor soort tekst het betreft: Evidence based tekst tot het jaar 2011: hierbij is een systematisch literatuuronderzoek verricht voor een bepaalde uitgangsvraag. De tekst naar aanleiding van dit literatuuronderzoek is nieuw of verwerkt in de evidence based tekst uit het jaar 2005. Consensus based tekst tot het jaar 2011: hierbij is geen systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd. Er wordt naar studies gerefereerd die door de werkgroepleden zelf zijn aangedragen. Redactionele update tot het jaar 2011: hierbij is de tekst uit het jaar 2005 behouden en alleen redactioneel geactualiseerd. Er is geen nieuw systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd.