Melanoom

Initiatief: NMW Aantal modules: 47

Melanoom - Re-excisiepreparaat

Uitgangsvraag

Wat zijn de adviezen voor pathologisch onderzoek ten aanzien van re-excisie preparaat van de huid?

Aanbeveling

Er wordt geadviseerd om, als de snijvlakken van de primaire excisie van een melanoom vrij zijn, de huid en subcutis histologisch te onderzoeken met een enkel blokje van het litteken in het re-excisiepreparaat.

Er wordt geadviseerd om, als de snijvlakken van de primaire excisie van een melanoom niet vrij zijn het litteken volledig in te bedden en snijrandonderzoek van het re-excisiepreparaat te verrichten. Snijrandonderzoek is tevens geïndiceerd als in de coupe van het re-excisiepreparaat melanoom aangetroffen wordt.

Er wordt geadviseerd om pigmentlaesies of andere haardvormige afwijkingen in het re-excisiepreparaat altijd histologisch te onderzoeken.

De werkgroep is van mening dat in de diagnosetekst van het pathologieverslag vermeld dienen te worden:

  • de lokatie van de re-excisie;
  • de eventuele aanwezigheid van resterend melanoomweefsel;
  • de plaats van dit residu, dat wil zeggen in het litteken of satellieten op afstand hiervan;
  • de aan- of afwezigheid van melanoomcellen in de snijvlakken, indien dit snijrand- onderzoek verricht is (indicatie hiervoor: zie boven).

Overwegingen

De uitgebreidheid van de bewerking van het excisiepreparaat is afhankelijk van de radicaliteit van de primaire excisie. Indien deze radicaal was en geen haardvormige afwijkingen worden geïdentificeerd in het re-excisiepreparaat, kan worden volstaan met het uitnemen van een niveau van het centrum van de voorafgaande excisie. Haardvormige afwijkingen, in samenhang met het litteken of op afstand ervan worden altijd ingesloten.

In geval van irradicaliteit - of twijfel over de radicaliteit - van de primaire excisie, wordt het preparaat geïnkt en dwarsgelamelleerd als boven. Beide puntjes en het gehele litteken en/of eventuele andere macroscopische afwijkingen worden in dit geval geheel ingesloten.

Macroscopisch onderzoek
Inspectie
Gelet wordt op:

  • de plaats en afmetingen van het litteken;
  • de relatie van het litteken tot de sneevlakken;
  • eventuele afwijkingen van de huid en subcutis in samenhang met het litteken;
  • eventuele bijkomende afwijkingen van de huid en subcutis.

Uitsnijden
Het preparaat wordt na fixatie dwarsgelamelleerd in plakjes van ongeveer 2 mm en geïnspecteerd op het voorkomen van haardvormige veranderingen.

Onderbouwing

Er zijn geen aanwijzingen dat er een relatie is tussen het aantal uitgenomen blokjes en de kans op detectie van melanoomresidu na volledige diagnostische excisie.
Niveau 3, C: Martin 1998 (1)

Er zijn geen aanwijzingen die als argument kunnen dienen voor het volledig achterwege laten van histologisch onderzoek van re-excisiepreparaten.
Niveau 3, C: McGoldrick 2008 (3)
Macroscopisch onderzoek
Bij histopathologisch onderzoek van re-excisiepreparaten na volledige diagnostische excisie van melanoom wordt slechts hoogst zelden een tumorresidu aangetoond. Het nemen van vele blokjes van dergelijke preparaten heeft een zeer lage ‘opbrengst'. In een systematisch onderzoek van 167 re-excisies na diagnostische melanoomexcisie met volgens het pathologieverslag vrije snijvlakken werd in 4 gevallen histologisch een tumorresidu aangetroffen. Er was geen relatie met het aantal onderzochte weefselblokjes (gemiddeld aantal: 3, range: 1 tot 12) [Martin 1998 (1)]. In een andere studie van 109 re-excisiepreparaten werd residuele tumor gevonden in twee gevallen waarvan de initiële excisie was afgegeven als volledig. Ook in deze studie werd geen relatie aangetoond tussen het aantal onderzochte weefselblokjes en de kans op detectie van residuele tumor [Johnson1998 (2)]. McGoldrick et al. (2008 (3)) onderzochten de pathologie uitslagen van 1007 re-excisiepreparaten na diagnostische complete excisie van melanoom en troffen geen enkel geval van residuele tumor aan. In deze serie waren standaard drie blokjes van het re-excisiepreparaat onderzocht. Als de snijvlakken van de initiële excisie vrij waren en er geen haardvormige afwijkingen werden gezien in het re-excisiepreparaat. Deze auteurs bevalen aan, re-excisiepreparaten in het geheel niet pathologisch te onderzoeken. Aangetekend moet worden dat deze resultaten niet geheel overeen lijken te komen met die van de twee eerder genoemde studies. Het niet aanbieden van re-excisiepreparaten voor pathologisch onderzoek zou betekenen dat geen onafhankelijke evaluatie meer mogelijk is van de aanwezigheid van een centraal litteken, van afwezigheid van haardvormige afwijkingen en van de aangehouden re-excisiemarges [Boon 2008 (4)].

Incidentele gevallen van melanoomresidu in re-excisiepreparaten worden gemeld, en hebben in geval van satellitose aanzienlijke prognostische consequenties [Patel 2010 (5)]. In het Verenigd Koninkrijk is het uitnemen van één blokje voor histologisch onderzoek momenteel de standaard [Boon 2008 (4)].
  1. 1 - Martin HM et al. Malignant melanoma re-excision specimens – how many blocks? Histopathology 1998; 32: 362-7.
  2. 2 - Johnson R, Sviland L. Is extensive histological examination of wide excision specimens necessary following a diagnosis of emlanoma? Histopathology 1998; 32: 379-80.
  3. 3 - McGoldrick et al. Malignant melanoma re-excision specimens: is there a need for histopathological analysis? J Plast Reconstr Aesthet Surg 2008; 61:983-4.
  4. 4 - Boon A. J. Response to: 'Malignant melanoma re-excision specimens: is there a need for histopathological analysis?' McGoldrick et al., J Plast Reconstr Aesthet Surg 2008; 61:1246.
  5. 5 - Patel NG et al. Malignant melanoma re-excision specimens: the need for analysis.J. Plast Reconstr Aesth Surg 2010; 63: e653-4.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 13-08-2012

Laatst geautoriseerd  : 13-08-2012

Geplande herbeoordeling  :

Consensus based gereviseerd op 13-08-2012, Evidence based opgesteld op 01-07-2005.

Voorwaarden voor revisie en beoordelingsfrequentie zijn vastgelegd in de richtlijn. De geldigheidstermijn voor de richtlijn (maximaal vijf jaar na vaststelling) wordt vanuit het IKNL bewaakt. Om verscheidene redenen kan actualisatie eerder dan beoogd nodig zijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Melanoom Werkgroep
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren.

Integraal Kankercentrum Nederland draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doelstelling
Een richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. Deze richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het expliciteren van goed medisch handelen. De richtlijn beoogt een leidraad te zijn voor de dagelijkse praktijk van de preventie, diagnostiek, behandeling en follow-up van patiënten met een melanoom van de huid. Melanomen op andere plaatsen in het lichaam zijn in deze richtlijn buiten beschouwing gelaten. De richtlijn omvat alle stadia van de ziekte.

Doelgroep

Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een melanoom van de huid, zoals dermatologen, pathologen, chirurgen, radiotherapeuten, internist-oncologen, huisartsen, oncologieverpleegkundigen, IKNL-consulenten, maatschappelijk werkers en psychologen.

Samenstelling werkgroep

Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng (zie bijlage 2). Bij de samenstelling van de werkgroep is getracht rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen en disciplines. De patiëntenvereniging is eveneens vertegenwoordigd door middel van afvaardiging van de voorzitter van de patiëntenvereniging Stichting Melanoom.

De volgende disciplines zijn in de werkgroep vertegenwoordigd: chirurgie, dermatologie, interne-geneeskunde, pathologie, verpleegkunde en radiotherapie.

Organisatie
Integraal Kankercentrum Nederland(IKNL)


Betrokken verenigingen
Nederlandse Internisten Vereeniging (NIV) / Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO)
Nederlandse Melanoom Werkgroep (NMW)
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie (NVDV)
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH)
Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
Patiëntenvereniging Stichting Melanoom
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN)
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)
Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN)

Financiering
IKNL
Het literatuuronderzoek voor de subvragen 13.1 en 13.2 is mogelijk gemaakt met financiering door ZonMw.

Het literatuuronderzoek en het opstellen van de concept teksten is uitgevoerd door:
Dr. J. Vlayen (bureau ME-TA),
Mw Dr. A. van den Bruel (bureau ME-TA),
Mw. drs. Y. Smit (onafhankelijk onderzoeker) en
Mw. drs. H.J. van Doorne-Nagtegaal (IKNL).
Medewerkers van het IKNL waren verantwoordelijk voor de procesbegeleiding en secretariële ondersteuning.
Mw. dr. E. de Vries en Prof. dr. J.W.W. Coebergh waren als inhoudelijk experts bij de paragraaf Epidemiologie betrokken.

Belangenverklaringen

Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn.

Inbreng patiëntenperspectief

De volgende verenigingen stemmen in met de inhoud
Nederlandse Melanoom Werkgroep (NMW)
Patiëntenvereniging Stichting Melanoom

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Implementatie

Bij het ontwikkelen van de richtlijnen wordt rekening gehouden met de uitvoerbaarheid van de richtlijn. Daarbij wordt gelet op bevorderende of belemmerende factoren. Om het gebruik in de dagelijkse praktijk te bevorderen wordt in principe een samenvattingskaart gemaakt. Daarnaast wordt de richtlijn gepubliceerd op Oncoline en/of Pallialine (de richtlijnwebsites van het IKNL). Tevens wordt de richtlijn verspreid onder de professionals via de (wetenschappelijke) verenigingen en de werkgroepen van het Integraal Kankercentrum Nederland.

 

Evaluatie

In principe worden tijdens het ontwikkelen van de richtlijn indicatoren voor de evaluatie van de aanbevelingen in de richtlijn opgesteld. Door middel van een documentatieproject kan met behulp van deze indicatoren worden vastgesteld in hoeverre de richtlijn wordt nageleefd. De informatie uit het documentatieproject vormt input bij de revisie van richtlijn.

Om het behandelresultaat kwalitatief hoog te houden is het nodig de richtlijn regelmatig te monitoren en te evalueren. Hierbij kunnen ziektespecifieke kwaliteitsindicatoren als meetsysteem worden gebruikt. Daarbij wordt voor de evaluatie van het medisch handelen een systematische aanpak aanbevolen. Effectiviteit en kwaliteit van de oncologische zorg kan systematisch geëvalueerd worden samen met de wetenschappelijke verenigingen, betrokken partijen en beschikbare databases. Indicatoren om de kwaliteit van kankerzorg te toetsen en te verbeteren dienen op landelijk niveau gemaakt te worden.

 

Indicatoren op basis van de richtlijn

Een van de manieren om inzicht te krijgen in de kwaliteit van de gezondheidszorg is het gebruik van indicatoren. Een indicator is een meetbaar element van de praktijkvoering en heeft een signalerende functie met betrekking tot de geleverde kwaliteit.

Indicatoren staan niet op zichzelf, maar zijn gerelateerd aan een doelstelling die men wil bereiken. Zij kunnen worden gebruikt voor zowel interne sturing als externe verantwoording.

Interne indicatoren zijn net als richtlijnen opgesteld en verzameld voor en door de zorgverleners zelf, gericht op verbetering van het eigen medisch handelen. Om indicatoren te ontwikkelen kan goed gebruik worden gemaakt van bestaande richtlijnen. Andersom kunnen indicatoren een hulpmiddel zijn om te evalueren in hoeverre de aanbevelingen in een richtlijn worden nageleefd.

Externe indicatoren zijn gericht op controle en vergelijking, en zijn meer van toepassing op patiënten en consumenten, zorgverzekeraars en de inspectie.

De noodzaak om het gebruik van indicatoren als maat voor de geleverde kwaliteit in de gezondheidszorg te bevorderen, is op de Leidschendamconferentie 2000 door alle deelnemende partijen onderschreven. Continue interne verbetering en extern verantwoording afleggen over het kwaliteitsbeleid t.a.v. patiënten laat zien dat de medische beroepsgroep zich actief inzet om de zorg voor patiënten voortdurend aan te passen en een zo hoog mogelijk niveau na te streven.

 

Soorten indicatoren

Er zijn drie soorten indicatoren:

- structuurindicatoren (voldoen aan de voorwaarden voor goede zorg: voldoende handen aan het bed, geschikte apparatuur, goede procedures en afspraken, aanwezigheid van protocollen)

- procesindicatoren (deze zeggen iets over het verloop van het zorgproces: doorstroomtijden, samenwerking, voorschrijfbeleid, toepassing van protocollen)

- resultaatindicatoren (is de zorg effectief, veilig, doelmatig, tijdig, en vooral patiëntgericht?)

Resultaatindicatoren laten zien of de zorg voor patiënten het juiste niveau heeft. Als dit niet zo is, kunnen proces‑ en structuurindicatoren ons helpen om te ontdekken op welke gebieden verbetering noodzakelijk is.

Als interne en externe indicatoren door elkaar worden gebruikt, ontstaan problemen. Patiënten en consumenten hebben in het algemeen niet zoveel aan die resultaatindicatoren als ze de context niet kennen. Wat zegt een complicatiepercentage van 1,5?

Als dergelijke cijfers naar buiten worden gebracht, moeten ze betrouwbaar en valide zijn en gecorrigeerd zijn voor allerlei invloeden (zoals leeftijd, comorbiditeit, patiëntenselectie). Als dat niet gebeurt, ontstaan veel misverstanden en worden de cijfers door onwetendheid verkeerd geïnterpreteerd. Dat heeft weer tot gevolg dat de medewerking om de cijfers boven tafel te krijgen daalt of dat ze zelfs verkeerd worden aangeleverd. Wil een indicator geschikt zijn om een aspect van kwaliteit te meten, dan moet deze aan een aantal eisen voldoen. Een geschikte indicator is in het algemeen relevant voor het klinisch handelen, geeft aanleiding tot verbeteracties, is voldoende specifiek en sensitief, gemakkelijk meetbaar, snel beschikbaar en breed toepasbaar. Er zijn in Nederland drie onderzoeken gedaan naar de implementatie van de richtlijn voor melanoom van de huid. De parameters die hier voor zijn gebruikt, hadden al het karakter van interne indicatoren. In 2007 werd de navolging van de richtlijn geëvalueerd met 464 melanoom patiënten uit de IKZ en IKNL-Leiden regio's. Hieruit bleek dat 85% van de invasieve melanomen in twee sessies behandeld was. Voor 86% van de therapeutische excisies was de excisiemarge ruim genoeg. De marge, de breslowdikte en de aan- of afwezigheid van ulceratie werden vermeld in het pathologieverslag voor respectievelijk 64%, 97% en 77% van de diagnostische excisies. Geconcludeerd werd dat ten opzichte van de vorige richtlijnevaluatie in 2001 het excisiebeleid verbeterd was. Verbetering van de rapportage in het pathologieverslag verdiende aanbeveling. Indicator ontwikkeling Op basis van de belangrijkste (geprioriteerde) aanbevelingen worden indicatoren opgesteld met behulp van de RAND Modified Delphi methode. Dit is een onderzoeksmethode waarbij de meningen van een groot aantal experts wordt gevraagd ten aanzien van een onderwerp waar geen consensus over bestaat. Door de antwoorden van de andere experts terug te koppelen wordt in een aantal rondes geprobeerd tot consensus te komen. De indicatoren moeten meetbaar zijn en verbeterpotentieel hebben. Patiënt preferenties Het opstellen van patiëntpreferenties door het patiëntenplatform de Stichting Melanoom helpt bij het duidelijk maken welke kwaliteiten patiënten verwachten aan te treffen bij de arts en welke verwachtingen de patiënt mag hebben van de logistiek van het behandeltraject (zie ook maximaal aanvaardbare wachttijden). De patiëntenorganisatie Stichting Melanoom heeft door tussenkomst van de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) de kwaliteit van zorg met betrekking tot melanoom beoordeeld. Op grond hiervan zijn, vanuit het perspectief van de patiënt met melanoom, de meningen en wensen samengevat in het boekje: Kwaliteitscriteria voor de zorg. In het boekje zijn de kwaliteitscriteria ingedeeld naar fasen van het (ziekte)proces dat een patent met een melanoom doorloopt of kan doorlopen. Daaraan voorafgaand wordt een aantal algemene kwaliteitscriteria beschreven die gelden in alle fasen voor alle betrokken disciplines. Evaluatie als nazorg Het rapport van de Gezondheidsraad [2007]. beschrijft dat de evaluatie van de medische zorg vaak wordt genoemd als doelstelling van nazorg. Deze doelstelling komt de individuele patiënt slechts indirect ten goede. De kwaliteit van de medische zorg kan geëvalueerd worden onder voorwaarden. De richtlijn Herstel na kanker (IKNL, 2011) beveelt aan dat indien de nazorg benut wordt voor de evaluatie van het medisch handelen, dit enkel met expliciete voorlichting en informed consent van de patiënt kan gebeuren.

Werkwijze

Werkwijze werkgroep evidence based richtlijn 2012 De werkgroep heeft gedurende een periode van ongeveer twee jaar gewerkt aan de revisie van de richtlijn. De richtlijn is deels evidence based gereviseerd en deels consensus based gereviseerd. Begin 2010 is met een groep van vier medisch specialisten (medisch-oncoloog, patholoog, chirurg en dermatoloog), allen lid van de Nederlandse Melanoom Werkgroep (NMW) een aantal knelpunten benoemd die voor revisie in aanmerking zouden moeten komen. Deze knelpunten zijn voorgelegd aan de overige leden van de NMW en uitgewerkt tot negentien uitgangsvragen (zie bijlage 8). Voor drie van deze uitgangsvragen (5, 7 en 13) werd een systematisch literatuuronderzoek verricht (evidence based update). Daarbij werd uitgangsvraag 7 opgesplitst in twee subvragen. Voor zestien uitgangsvragen (1-4, 6, 8-12, 14-19) is naar studies gerefereerd die door de werkgroepleden zelf werden aangedragen (consensus based update). Er zijn aparte hoofdstukken opgenomen in de gereviseerde richtlijn voor pathologie, nazorg en nacontrole en organisatie van zorg. Om de richtlijn Herstel na kanker te integreren in de richtlijn melanoom zijn bij uitgangsvraag 13, twee subvragen nader evidence based uitgezocht (zie bijlage 8). Voor iedere uitgangsvraag werd een subgroep geformeerd met vertegenwoordigers van relevante disciplines. De werkgroepleden schreven tekst, conclusies, overwegingen en aanbevelingen die tijdens plenaire vergaderingen werden besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd. Voor de evidence based uitgangsvragen heeft bureau Medical Evaluation Technology Assessment (ME-TA) de literatuursearch uitgevoerd, de tekst geschreven en de evidencetabellen gemaakt. De methodologisch expert van het IKNL heeft samen met één van de werkgroepleden de literatuursearch, de tekst en de evidencetabellen voor subvraag 7.2 gedaan. De werkgroep is vijfmaal bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen in onderling verband te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door de procesbegeleider samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document: de conceptrichtlijn. Het concept werd naar alle binnen deze werkgroep vertegenwoordigde verenigingen en organisaties evenals naar alle regionale tumorwerkgroepen gestuurd voor commentaar. Na verwerking van het commentaar is de richtlijn door de voltallige werkgroep vastgesteld en ter autorisatie naar de relevante beroepsverenigingen gestuurd. De voorzitter van de werkgroep en de procesbegeleider van het IKNL zorgden voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen.

Elk hoofdstuk van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, namelijk aanbevelingen, literatuurbespreking, conclusies, Overwegingen. De antwoorden op de uitgangsvragen (zie Bijlage 8) (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Zoekstrategie Voor uitgangsvraag 5, 7 en 13 werd gezocht in de databases Medline, Embase en de Cochrane database of systematic reviews naar artikelen in het Engels en Nederlands. Voor iedere vraag werd een aparte zoekstrategie gebruikt (zie bijlage 9). Voor de andere uitgangsvragen werd geen systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd maar werd gerefereerd naar studies die door de werkgroepleden zelf werden aangedragen. Selectie Aanbevelingen werden gebaseerd op ‘beste evidence' en daarom werd naast selectie op relevantie tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht:

meta-analyses en systematische reviews gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's) gecontroleerde studies (CT's) Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek, vergelijkende patiënt controle-onderzoeken of niet-vergelijkend onderzoek. Critical appraisal De geselecteerde artikelen zijn vervolgens beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs (zie bijlage 6). Voor de Evidencetabellen (zie ook bijlage 10). De mate van bewijskracht en niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd is daarbij vermeld. Oorspronkelijke richtlijn versus revisie Omdat deze richtlijn teksten bevat uit zowel de richtlijn uit het jaar 2005 als uit de revisie van de richtlijn in het jaar 2011 staat bij elke paragraaf weergegeven wat voor soort tekst het betreft: Evidence based tekst tot het jaar 2011: hierbij is een systematisch literatuuronderzoek verricht voor een bepaalde uitgangsvraag. De tekst naar aanleiding van dit literatuuronderzoek is nieuw of verwerkt in de evidence based tekst uit het jaar 2005. Consensus based tekst tot het jaar 2011: hierbij is geen systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd. Er wordt naar studies gerefereerd die door de werkgroepleden zelf zijn aangedragen. Redactionele update tot het jaar 2011: hierbij is de tekst uit het jaar 2005 behouden en alleen redactioneel geactualiseerd. Er is geen nieuw systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd.

 

Volgende:
TNM classificatie