Melanoom - Lymfeklierdissectie
Uitgangsvraag
Wat is de meerwaarde van onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissecties bij patiënten met metastase in de schildwachtklier en nieuw gediagnosticeerd melanoom?
Aanbeveling
Controleer de aangedane klierstation(s) van patiënten met een positieve schildwachtklier periodiek met echografie volgens onderstaand schema:
- Elke vier maanden in de eerste twee jaar.
- Elke zes maanden in jaar 3 tot 5 jaar.
- Vanaf 5 jaar jaarlijks tot 10 jaar na vaststellen ziekte.
Schema conform Faries (2017)
Verricht geen onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissectie bij patiënten met een positieve schildwachtklier.
Verricht een therapeutisch klierdissectie bij een radiologisch (echografisch, CT, PET/CT en/of MRI) of palpalabel (macroscopisch) recidief.
Overwegingen
De studies van Faries (2017) als Leiter (2016) zijn beiden van hoge kwaliteit en presententeren vergelijkbare resultaten. Hierdoor is het zeer aannemelijk dat de resultaten betrouwbaar zijn. Hoewel er nog geen 5- en 10-jaars resultaten bekend zijn, geven beide studies geen enkel teken van een mogelijk therapeutisch voordeel van onmiddellijke completerende (aanvullende) klierdissecties. Mogelijk is er wel een bias in beide publicaties naar kleinere metastasen in de schildwachtklieren. Echter, uit Faries (2017) lijken juist de patiënten met grotere metastasen in de schildwachtklieren juist geen baat te hebben bij onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissecties.
Morbiditeit van onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissecties kan aanzienlijk zijn (Reintgen, 1994; Hughes, 2000; McMasters, 2002; Carlson, 2003; Staritt, 2004; de Vries, 2006; Van Akkooi, 2006; Morton, 2006; Van Akkooi, 2007; Bilimoria, 2008; Torjesen, 2013; Thomas, 2013). Hoewel een onmiddellijke completerende (aanvullende) klierdissectie mogelijk additionele informatie geeft over het ziektestadium, weegt dit niet op tegen de morbiditeit van de procedure. De MSLT-2 studie toont aan dat 24,1% van de patiënten in de klierdissectie groep lymfoedeem had terwijl dit maar 6,3% van de patiënten voorkwam in de nodale observatiegroep (p<0,001) (Faries, 2017). Ook het feit dat een onmiddellijke completerende (aanvullende) klierdissectie minder regionale recidieven geeft, weegt niet op tegen de potentiele morbiditeit.
Periodieke controles van de aangedane klierstation(s) middels echografie zijn wenselijk bij patiënten met een positieve schildwachtklierprocedure. In de studie van Faries (2017) werden patiënten in de nodale observatie groep gemonitord middels het volgende schema: klinisch onderzoek vond elke vier maanden plaats in de eerste twee jaar na het vaststellen van de diagnose, elke zes maanden tussen het derde en het vijfde jaar en daarna jaarlijks.
Ondanks het ontbreken van een therapeutisch effect van de schildwachtklier procedure en/of onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissectie, is wel gebleken dat het vooralsnog de beste methode is om de prognose van stadium I/II melanoom patiënten te bepalen. Hiermee worden patiënten potentieel als stadium III herkend. De schildwachtklierprocedure is gebruikt voor het selecteren van patiënten voor adjuvante therapie studies. Nu deze adjuvante therapie ook een aangetoond effect op de ziektevrije overleving heeft, is het verrichten van een schildwachtklierprocedure van belang om patiënten optimaal te stadieren en te informeren of de prognose, alsmede te bepalen of zij in aanmerking komen voor adjuvante therapie. Indien patiënten geen informatie wensen of de prognose of, vanwege bijvoorbeeld comorbiditeit, niet in aanmerking komen voor adjuvante therapie, kan hiervan worden afgezien.
Onderbouwing
Achtergrond
Tot recent was het algemeen geaccepteerde beleid om bij patiënten die een schildwachtklierprocedure hebben ondergaan en waarbij de schildwachtklier positief is (bij hematoxyline-eosine kleuring of immuunhistochemie) een onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissectie uit te voeren. De reden voor deze lymfeklierdissectie was het feit dat bij grofweg 15 tot 20% van de patiënten aanvullende lymfekliermetastasen gevonden werden. Bij 80 tot 85% van de patiënten worden er dus geen aanvullende metastasen gevonden. Deze patiënten ondergaan een chirurgische procedure waarvan zij geen voordeel ondervinden, maar wel de potentiele nadelen. (Reintgen, 1994; Hughes, 2000; McMasters, 2002; Carlson, 2003; Staritt, 2004; de Vries, 2006; Van Akkooi, 2006; Morton, 2006; Van Akkooi, 2007; Bilimoria, 2008; Torjesen, 2013; Thomas, 2013). Bovengenoemd beleid resulteerde wel in een verlengde ziektevrije overleving, maar er werd geen overlevingswinst aangetoond voor completerende lymfeklierdissecties. (Reintgen, 1994; Hughes, 2000; McMasters, 2002; Carlson, 2003; Staritt, 2004; de Vries, 2006; Van Akkooi, 2006; Morton, 2006; Van Akkooi, 2007; Bilimoria, 2008; Torjesen, 2013; Thomas, 2013) Recentelijk zijn er twee grote gerandomiseerde trials (Faries, 2017 (MSLT-II studie); Leiter, 2016 [DeCOG-SLT studie]) verschenen die de waarde van de aanvullende lymfeklierdissectie onderzoeken. Met de kennis van deze trials is het noodzaak om de richtlijn op dit punt te herzien.
Conclusies
|
Hoog GRADE |
Het verrichten van een onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissectie na een positieve schildwachtklierprocedure leidt tot een vergelijkbare 3-jaars melanoom-vrije overleving ten opzichte van nodale observatie.
Bronnen (Faries, 2017; Leiter, 2016) |
|
Redelijk GRADE |
Het verrichten van een onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissectie na een positieve schildwachtklierprocedure leidt tot een vergelijkbare 3-jaars afstandmetastase-vrije overleving ten opzichte van nodale observatie.
Bronnen (Leiter, 2016) |
|
Redelijk GRADE |
Het verrichten van een onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissectie na en positieve schildwachtklierprocedure leidt tot een vergelijkbare 3-jaars ziektevrije overleving ten opzichte van nodale observatie.
Bronnen (Leiter, 2016) |
Samenvatting literatuur
De literatuur zoekactie levert twee relevante RCT’s op naar de meerwaarde van lymfeklierdissectie in de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerd melanoom en een positieve schilklierwachtprocedure. (Faries, 2017; Leiter, 2016). Het betreffen twee fase 3 klinische trials van hoge kwaliteit (laag risico op bias). Beide studies hanteerden stringente inclusiecriteria en includeerden patiënten met een positieve schildwachtklier. Patiënten werden gerandomiseerd verdeeld. Patiënten in de interventiegroep werden behandeld met een onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissectie en patiënten in de controlegroep werden geobserveerd met echografie van het lymfeklierstation. Gezien de aard van de interventie (completerende klierdissectie of observatie) is het niet mogelijk om de interventie te blinderen. Omdat de controle interventie verschilt tussen beide studies en verschillende analyses worden uitgevoerd, is het niet mogelijk om de resultaten van beide studies te poolen. De studies worden hieronder afzonderlijk beschreven.
Faries (2017) verrichtte een onderzoek naar de effecten van onmiddellijke completerende lymfeklierdissecties bij patiënten na een positieve schildwachtklierprocedure (MSLT-II). Patiënten die in aanmerking kwamen voor deelname hadden een leeftijd van 18 tot 75 jaar, een gelokaliseerde cutaan melanoom, een Eastern Cooperative Oncology Group performance status van 0 of 1 (aangeven op een 5-puntsschaal met 0 als geen disability en 5 als zeer ernstige disability), een non-melanoom levensverwachting van ≥ 10 jaar en een positieve schildwachtklier. Er werd een blokrandomisatie aangehouden met stratificatie voor Breslow-dikte, ulceratie, methode van metastase detectie en onderzoekscentrum. Patiënten in de interventiegroep werden behandeld met een completerende lymfeklierdissectie en patiënten in de controlegroep werden geobserveerd met echografie van het lymfeklierstation. Patiënten die waren toegewezen aan de observatiegroep werden gecontroleerd door middel van klinisch onderzoek en echografie van het lymfeklierstation elke 4 maanden tijdens de eerste 2 jaar, elke 6 maanden gedurende de jaren 3 tot en met 5 en daarna jaarlijks. Patiënten in de interventiegroep hadden hetzelfde follow-up schema maar werden niet beoordeeld met echografie. Het onderzoek van Faries (2017) heeft een omvang van 1939 patiënten; 971 patiënten gerandomiseerd in de experimentele groep (lymfeklierdissectie) en 968 patiënten in de controlegroep (observatie). De studie is van redelijke kwaliteit (zie risk of bias tabel). De primaire uitkomstmaat in de studie van Faries (2017) is melanoom-specifieke overleving. Secundaire uitkomstmaten waren algehele overleving, ziektevrije overleving, overleving zonder terugkeer van regionale kliermetastasen en afstandmetastase-vrije overleving. Aanvangstijd van de studie was het moment van randomisatie. Melanoom-specifieke overleving was gedefinieerd als tijd tot melanoom-gerelateerd overlijden. Ziektevrije overleving was de tijd tot het moment van terugkeer van de ziekte. Overleving zonder klierrecidief was de tijd tot recidief binnen het gedraineerde klierstation.
De studie van Leiter (2016) onderzoekt de waarde van completerende klierdissectie in de behandeling van patiënten na een positieve schildwachtklierprocedure (DeCOG-SLT). Leiter (2016) beschrijft een gerandomiseerde fase III klinische trial waarin de overleving wordt onderzocht bij patiënten die wel of geen completerende lymfeklierdissectie hebben gehad na een positieve schildwachtklierprocedure. Patiënten die in aanmerking kwamen voor deelname hadden een leeftijd van 18 tot 75 jaar, een tumordikte van tenminste 1 mm met micrometastasen in de schildwachtklier (tenminste single-cells of grotere micrometastasen ). Patiënten met een melanoom in het hoofd-hals gebied, satellietose, in-transit, of afstandmetastasen, of met betrokkenheid van de volledige lymfeklier met capsulaire perforatie (regionale macrometastasen) werden uitgesloten. Het randomisatieschema is opgemaakt door een computer en er werd gestratificeerd voor de dikte van de tumor (≤ 2 mm versus > 2 mm), ulceratie van de primaire tumor en beoogde adjuvante interferontherapie. De studie heeft een omvang van 483 patiënten, 242 patiënten in de experimentele (lymfeklierdissectie) en 241 in de controlegroep (observatie). Patiënten in de observatiegroep volgden eenzelfde follow-up als de experimentele groep: bloedtesten werden elke drie maanden afgenomen en elke 6 maanden een beeldvormend onderzoek (CT-scan, MRI of PET-CT, thorax-foto of sonografie). Deze RCT is van overwegend redelijke kwaliteit (zie risk of bias tabel). De primaire uitkomstmaat was afstandmetastase-vrije overleving (gedefinieerd als tijd vanaf het moment van randomisatie tot het moment van diagnose van eerste afstandmetastase). Secundaire uitkomstmaten waren ziektevrije overleving (gedefinieerd als tijd vanaf het moment van randomisatie tot het moment van terugkeer van de ziekte), algehele overleving (gedefinieerd als tijd vanaf het moment van randomisatie tot het moment van overlijden), terugkeer van regionale lymfekliermetastasen, en complicaties door complete lymfeklierdissectie in de experimentele groep.
Resultaten
Melanoom-specifieke overleving (3 jaar)
De melanoom-specifieke overleving op 3 jaar was 86% (SD 1,3) in de lymfeklierdissectie groep en 86% (SD 1,2) in de observatie groep. Er is geen statistisch significant verschil in 3-jaars melanoom-specifieke overleving tussen de observatiegroep en de complete lymfeklierdissectie groep (HR= 1,08; 95%BI= (0,88 tot 1,34); p= 0,42) (Farries, 2017). In de studie van Leiter (2016) was de melanoom-specifieke overleving na 3 jaar 81,2% (n= 40 events; 90%BI= (76,1 tot 86,3)) in de lymfeklierdissectie groep en 81,7% (n= 44 events; 90%BI= (76,8 tot 86,6)) in de observatie groep. Ook in deze studie was er geen statistisch significant verschil in melanoom-specifieke overleving na drie jaar tussen de observatie groep en de complete lymfeklierdissectie groep (HR= 0,96; 90%BI= (0,67 tot-1,38); p= 0,87). De gepoolde HR voor totale 3-jaars melanoom-specifieke overleving laat geen statistisch significant verschil zien tussen beide groepen (HR=1,01; 95%BI= (0,77 tot 1,33); p=0,96) (Figuur 1).
Figuur 1 Gepoolde Hazard Ratio (HR) voor melanoom-specifieke overleving na 3-jaar tussen de klierdissectie-groep en observatiegroep.
Afstandmetastase-vrije overleving (3 jaar)
De intention-to-treat analyse van Leiter (2016) laat zien dat de 3-jaars afstandmetastase-vrije overleving 77,0% (n= 55 events; 90%BI= (71,9 tot 82,1)) is in de patiënten die zijn geobserveerd en 74,9% (n= 54 events; 90%BI= (69,5 tot 80,3)) in de patiënten met een complete lymfeklierdissectie. Er is geen statistisch significant verschil in 3-jaars afstandmetastase-vrije overleving tussen de observatie groep en de complete lymfeklierdissectie groep (HR= 1,03; 90%BI= (0,71 tot 1,50); p= 0,87). De per-protocol analyse liet dezelfde resultaten zien; afstandmetastase-vrije overleving was 78% in de observationele groep (90%BI= (68,8 tot 81,4)) en 75% (90%BI= (68,8 tot 81,1) in de complete lymfeklierdissectie groep, statistisch geen significant verschil tussen beide groepen (HR= 1,02; 90%BI= (0,72 tot 1,45); p= 0,92).
Ziektevrije overleving (3 jaar)
De 3-jaar ziektevrije overleving was 67,4% (n= 73 events; 90%BI= (61,6 tot 73,2)) in de observatie groep en 66,8% (n= 67 events; 90%BI= (60,9 tot 2,2)) in de complete lymfeklierdissectie groep. Er is geen statistisch significant verschil in 3-jaars ziektevrije overleving tussen de observatie groep en de complete lymfeklierdissectie groep (HR= 0,95; 90%BI= (0,72 tot 1,25); p= 0,75).
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht (GRADE-methodiek) is bepaald per uitkomstmaat en in tabel 1 schematisch weergegeven.
Tabel 1. Gradering van bewijskracht per uitkomstmaat: complete lymfeklierdissectie versus nodale observatie (GRADE-pro).
Vraagstelling: Complete lymph-node dissection compared to observation in the treatment of patients with sentinel-node positive metastases
Literatuur: Faries (2017); Leiter (2016)
|
Aantal patiënten |
Effect |
Certainty |
Importantie |
|||||||||
|
Aantal studies |
Studieopzet |
Risk of bias |
Inconsistentie |
Indirect bewijs |
Onnauwkeurigheid |
Andere factoren |
complete lymph-node dissection |
observation |
Relatief |
Absoluut |
||
|
Melanoma-specific free survival (follow up: 3 jaar) |
||||||||||||
|
2 |
gerandomiseerde trials |
niet ernstig |
niet ernstig |
niet ernstig |
niet ernstig a |
niet gevonden |
203/1211 (16.8%) |
209/1201 (17.4%) |
HR 1.01 |
2 recidieven minder per 1.000 behandelde patiënten |
⨁⨁⨁⨁ |
CRUCIAAL |
|
Distant-metastasis free survival (follow up: 3 jaar) |
||||||||||||
|
1 |
gerandomiseerde trials |
niet ernstig |
niet ernstig |
niet ernstig |
ernstig a |
niet gevonden |
54/241 (22.4%) |
55/241 (22.8%) |
HR 1.03 |
6 minder events met afstandsmetastasen per 1.000 behandelde patiënten |
⨁⨁⨁◯ |
BELANGRIJK |
|
Overall survival (follow up: 3 jaar) |
||||||||||||
|
1 |
gerandomiseerde trials |
niet ernstig |
niet ernstig |
niet ernstig |
ernstig a |
niet gevonden |
40/242 (16.5%) |
44/241 (18.3%) |
HR 0.96 |
7 meer overlevenden per 1.000 behandelde patiënten |
⨁⨁⨁◯ |
BELANGRIJK |
|
Recurrence free survival (follow up: 3 jaar) |
||||||||||||
|
1 |
gerandomiseerde trials |
niet ernstig |
niet ernstig |
niet ernstig |
ernstig a |
niet gevonden |
67/242 (27.7%) |
73/241 (30.3%) |
HR 0.95 |
13 recidieven minder per 1.000 behandelde patiënten |
⨁⨁⨁◯ |
BELANGRIJK |
CI: Confidence interval; HR: Hazard Ratio Explanations a. 95%BI overschrijdt default grens voor klinische relevantie (/ studie voldoet niet aan optimal information size).
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:
Wat is het effect van een onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissectie bij patiënten met een positieve schildwachtklierprocedure en nieuw gediagnosticeerd melanoom op de overleving in vergelijking met ‘nodale observatie’?
PICO (klinisch relevante vergelijking)
(P)atiënten: volwassen patiënten (≥ 18 jaar) met positieve schildwachtklierprocedure voor nieuw gediagnosticeerd melanoom (dun, gemiddeld en/of dik);
(I)nterventie: onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissectie;
(C)omparison: nodale observatie met periodieke echografische controles van het
aangedane lymfklierbassin.
(O)utcome: melanoom specifieke overleving, algehele overleving, ziektevrije overleving, locoregionale overleving, kosten, gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven en complicaties.
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte algehele en melanoom-specifieke overleving voor de besluitvorming de meest cruciale uitkomstmaten; en ziektevrije overleving, gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven en complicaties voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten. Om de minimale klinisch relevante verschillen te duiden zijn de default grenzen van GRADE gebruikt: voor dichotome uitkomstmaten werd een afkapwaarde van 25% aangehouden (HR= 0,75; HR= 1,25).
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 20 juli 2018 met relevante zoektermen gezocht naar studies over de effecten van lymfeklierdissectie bij patiënten met een positieve schildwachtklierprocedure. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 350 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: gerandomiseerd onderzoek, primair vergelijkend onderzoek, lymfeklierdissectie, en patiënten met een positieve schildwachtklierprocedure. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie twee studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens geen studies geëxcludeerd, en twee studies definitief geselecteerd.
Er zijn twee publicaties opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.
Referenties
- 1 - Faries MB, Thompson JF, Cochran AJ, Andtbacka RH, Mozzillo N, Zager JS, Jahkola T, Bowles TL, Testori A, Beitsch PD, Hoekstra HJ, Moncrieff M, Ingvar C, Wouters MWJM, Sabel MS, Levine EA, Agnese D, Henderson M, Dummer R, Rossi CR, Neves RI, Trocha SD, Wright F, Byrd DR, Matter M, Hsueh E, MacKenzie-Ross A, Johnson DB, Terheyden P, Berger AC, Huston TL, Wayne JD, Smithers BM, Neuman HB, Schneebaum S, Gershenwald JE, Ariyan CE, Desai DC, Jacobs L, McMasters KM, Gesierich A, Hersey P, Bines SD, Kane JM, Barth RJ, McKinnon G, Farma JM, Schultz E, Vidal-Sicart S, Hoefer RA, Lewis JM, Scheri R, Kelley MC, Nieweg OE, Noyes RD, Hoon DSB, Wang HJ, Elashoff DA, Elashoff RM. Completion Dissection or Observation for Sentinel-Node Metastasis in Melanoma. N Engl J Med. 2017 Jun 8;376(23):2211-2222. doi: 10.1056/NEJMoa1613210. PubMed PMID: 28591523; PubMed Central PMCID: PMC5548388.
- 2 - Leiter U, Stadler R, Mauch C, Hohenberger W, Brockmeyer N, Berking C, Sunderkötter C, Kaatz M, Schulte KW, Lehmann P, Vogt T, Ulrich J, Herbst R, Gehring W, Simon JC, Keim U, Martus P, Garbe C; German Dermatologic Cooperative Oncology Group (DeCOG). Complete lymph node dissection versus no dissection in patients with sentinel lymph node biopsy positive melanoma (DeCOG-SLT): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):757-767. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00141-8. Epub 2016 May 5. PubMed PMID: 27161539.
Evidence tabellen
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)
Research question: Lymfeklierdissectie
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
|
Faries, 2017 |
Randomization was performed in a 1:1 ratio with the use of a permuted-block design, which was stratified according to Breslow thickness, ulceration, method of metastasis detection (standard pathological assessment or RT-PCR assay), and enrollment at an MSLT-I center. |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikey |
Unlikely |
|
Leiter, 2016 |
Randomisation was done centrally by the data management centre of the Central Malignant Melanoma Registry (Tuebingen, Germany) with a randomisation schedule created by the Datinf Biostatistical Company (Tuebingen, Germany), which assigned patients by computer-based randomisation in a 1:1 ratio to either the complete lymph node dissection group or the observation group. |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
-
- Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
- Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
- Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
- If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear.
- Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
|
Geen studies geëxcludeerd naar aanleiding van TiAb-selectie |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 10-10-2019
Laatst geautoriseerd : 10-10-2019
Geplande herbeoordeling :
|
Module[1] |
Regiehouder(s)[2] |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3] |
Frequentie van beoordeling op actualiteit[4] |
Wie houdt er toezicht op actualiteit[5] |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6] |
|
Klierdissectie |
NVvH |
2019 |
2024 |
5-jaar |
NVvH |
Nieuwe studies |
Bij het opstellen van de module heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodule komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
[1] Naam van de module
[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)
[3] Maximaal na vijf jaar
[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft
[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiënten participatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ. De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Samenstelling werkgroep
Werkgroep:
- Dr. A.C.J. van Akkooi, chirurgisch oncoloog, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, NVvH, voorzitter
- Prof. dr. C. Verhoef, chirurgisch oncoloog, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, NVvH
- Dr. L.B. Been, chirurgisch oncoloog, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen, NVvH
- Prof. dr. A.J.M. van den Eertwegh, internist-oncoloog, werkzaam in het Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NIV
- Dr. M.J.B. Aarts, internist-oncoloog, werkzaam in het Maastricht Universitair Medisch Centrum, NIV
- Mr. Dr. E.R.M. de Haas, dermatoloog, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, NVDV
- Drs. B. van der Hiel, nucleair geneeskundige, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, NVNG
- Ir. K.J.A. van Elst, patiëntvertegenwoordiger, Stichting Melanoom
Met ondersteuning van:
- Dr. W.J. Harmsen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. J. Tra, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Van Akkooi |
Oncologisch Chirurg, Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek |
Voorzitter, Tumor Focus Groep (TFG) Melanomen (Integraal Kankercentrum Nederland) Secretaris EORTC |
Extern gefinancierd onderzoek: Amgen, Novartis |
Geen actie |
|
Verhoef |
chirurgisch oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam |
Wetenschappelijke adviesraad KWF, onbezoldigd Wetenschappelijk raad Livermetsurvey, onbezoldigd Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie, onbezoldigd Lid Algemeen Bestuur Nederlandse Vereniging van Heelkunde, onbezoldigd Voorzitter ""Dutch chapter E-AHPBA"", onbezoldigd Nederlands TNM comite, onbezoldigd Adviesraad IKNL, onbezoldigd Nederlandse wetenschappelijke Sarcoom Werkgroep, onbezoldigd Bestuur Dutch Hepatocellular Carcinoma Group, onbezoldigd Bestuur Familiehuis, Daniel den Hoed Kliniek, onbezoldigd" |
Geen |
Geen actie |
|
Been |
chirurgisch oncoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
van den Eertwegh, |
internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum |
Bestuurslid WIN-O (onbetaald) Bestuurslid DMTR (onbetaald) Adviesraad (betaald) BMS, Novartis, AMGEN, MSD, Roche, Ipsen, Pfizer, Eisai, Merck, Sanofi |
Extern gefinancierd onderzoek: Roche (REPOSIT), BMS (iplimumab beschikbaar stellen voor zircon-ipi studie, Sanofi (RECAB, CABAZIPET) |
Geen actie |
|
Aarts
|
internist-oncoloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum |
Bestuurslid WIN-O (Werkgroep Immunotherapie Nederland voor Oncologie) (onbetaald) Bestuurslid TFG (tumor focus groep)-melanomen (Integraal kankercentrum Nederland) (onbetaald) lid van DUOS (Dutch Uro-Oncolgy Studygroup) (onbetaald) lid van de EORTC GU Group (onbetaald) |
Geen |
Geen actie |
|
de Haas
|
dermatoloog, Erasmus Medisch Centrum |
Voorzitter domeingroep oncologie/NVDV |
Geen |
Geen actie |
|
van der Hiel |
nucleair geneeskundige, Nederlands Kanker Instituut Antoni van Leeuwenhoek |
Geen |
Extern gefinancierd onderzoek: Roche (REPOSIT) |
Geen actie |
|
Van Elst |
voorzitter Stichting Melanoom |
Penningmeester bij de Centrale Oudercommissie SKOALV (Stichting Kinderopvang Arcen, Lomm en Velden), onbetaald. |
Geen |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een afgevaardigde van een patiëntenvereniging, de Stichting Melanoom, in de werkgroep te laten participeren.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.
Werkwijze
AGREE
Deze module is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based module tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Uit de inventarisatie van de knelpunten door werkgroep/commissie Melanoom van de NVvH (2017) bleek dat er een noodzaak was voor (revisie) van deze richtlijnmodule.
Uitgangsvraag en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse is door de werkgroepleden en de adviseur een uitgangsvraag opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Aan de hand van specifieke zoektermen werd gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de Richtlijnendatabase, zie het tabblad Zoekverantwoording voor verdere details.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB-instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration:
- AMSTAR – voor systematische reviews.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Indien van toepassing: bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor: Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij één van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje ‘Overwegingen’.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en welke worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
Bij de ontwikkeling van de module is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die een randvoorwaarde zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag, randvoorwaarden die van invloed zijn op de implementatie van de aanbeveling zijn opgenomen in de implementatietabel.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze module is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvraag. Er is nagegaan of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Mocht dit bij deze module het geval zijn, dan is er een aanbeveling voor het doen van onderzoek opgenomen in de bijlage Kennislacunes. Deze bijlage is te vinden onder de aanverwante producten.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, instanties en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve module werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De commentaartabel is op te vragen bij het Kennisinstituut via: secretariaat@kennisinstituut.nl
Literatuur
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html. 2012.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.