Melanoom - Adjuvante systemische behandeling na initiële behandeling

Laatst beoordeeld: 10-12-2019

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van adjuvante therapie in de behandeling van patiënten na complete resectie van stadium III/IV melanoom?

Aanbeveling

Bespreek met patiënten, die ziektevrij zijn na een resectie van hoog risico stadium III/IV melanoom (AJCC 7e editie stadium 3a > 1mm, 3b, 3c en 4), de mogelijkheid van een adjuvante therapie behandeling voor een ziektevrije overlevingswinst, hoewel het nog niet is aangetoond dat dit leidt tot een overall survival voordeel.

 

Scan patiënten die adjuvante therapie ondergaan voor de start van de therapie met een CT-scan of PET/CT scan om te verifiëren dat zij daadwerkelijk ziektevrij zijn.

 

Controleer gedurende de adjuvante behandeling patiënten periodiek (elke 3 tot 4 maanden) met nieuwe beeldvorming (CT-scan) om onnodig doorbehandelen te voorkomen.

Overwegingen

1. Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

De besproken kwalitatief hoge adjuvante studies met dabrafenib/trametinib bij BRAF gemuteerd radicaal gereseceerd stadium III melanoom, nivolumab bij radicaal gereseceerd stadium IIIB/IIIC (AJCC 7de editie) en IV melanoom en pembrolizumab bij radicaal gereseceerd stadium III melanoom laten een duidelijke verbetering zien van de ziekte-vrije overleving. De verbetering is zodanig groot dat het in de verwachting ligt dat er uiteindelijk een overlevingsvoordeel wordt aangetoond. Recent is een update van de COMBI-AD-trial verschenen welke de positieve effecten van dabrafenib/trametinib bij BRAF gemuteerd radicaal gereseceerd stadium III melanoom bevestigt op 4 jaar follow-up (Hauschild, 2018).

 

Daar er geen vergelijkend wetenschappelijk onderzoek is van adjuvante doelgerichte versus immunotherapie bij BRAF gemuteerde melanoom patiënten, is er geen, op wetenschappelijke bewijs berustende redenen, voorkeur aan de een of de andere adjuvante therapie te geven.

 

2. Waarden en voorkeuren van de patiënten

Als patiënten een adjuvante behandeling krijgen aangeboden, dan is sprake van geen aantoonbare of meetbare ziekte. De kans op een recidief dan wel afstandsmetastasen, wordt verlaagd door de adjuvante behandelingen. Echter een deel van de patiënten zal á priori nooit metastasen ontwikkelen en daardoor overbehandeld worden. Alsmede dat een deel ondanks de adjuvante behandeling toch een recidief zal ontwikkelen (primaire of secundaire resistentie) en daarmee ook geen of onvoldoende baat hebben bij de adjuvante behandeling. De behandelingen gaan gepaard met bijwerkingen, die ernstig en langdurig kunnen zijn, soms niet meer volledig herstellen (bijvoorbeeld endocriene bijwerkingen) en die zeer zelden resulteren in overlijden. De patiënten zullen een afweging moeten maken of de impact van een adjuvante behandeling voldoende meerwaarde voor hen heeft, afgewogen tegen de bijwerkingen en ook de kans op overbehandeling.

 

3. Kosten

De adjuvante melanoom behandelingen zijn zeer kostbare behandelingen. Aangezien over de behandelingen prijsafspraken zijn gemaakt is het niet mogelijk om een prijsindicatie te geven.

 

4. Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Invoering van de adjuvante melanoom behandeling heeft gevolgen voor vele disciplines en zorgorganisatie. Er zullen mogelijk meer schildwachtklierprocedures worden uitgevoerd. Er zullen meer pathologische onderzoeken, moleculaire analyses, radiologische onderzoeken, laboratorium onderzoeken en dagbehandelingen plaatsvinden (zie module BRAF-test).

 

5. Haalbaarheid en implementatie

Aangezien kennis over de prognose van melanoom patiënten, beloop van het gemetastaseerd melanoom en de behandelingen met de immuungerelateerde bijwerkingen van melanoompatiënten belangrijk zijn bij de voorlichting en begeleiding van patiënten is het van groot belang dat de adjuvante behandelingen uitsluitend gegeven worden door melanoomexperts in de erkende melanoom centra, die volgens de SONCOS criteria voldoen aan het predicaat melanoom centrum. De WIN-O centra streven er naar om alle behandelde patiënten te registreren in de Dutch Melanoma Treatment Registry (DMTR) om zo de toxiciteit en effectiviteit te kunnen evalueren. Voor de implementatie van de adjuvante melanoombehandelingen is het van belang om alle stadium 3 melanoompatiënten te bespreken in een multidisciplinair overleg.

 

Gezien de hoge kosten en de potentiele (ernstige) bijwerkingen, is het aan te bevelen om patiënten gedurende de adjuvante behandeling periodiek (elke 3 tot 4 maanden) te controleren met nieuwe beeldvorming (CT-scan) om onnodig doorbehandelen (alsmede bijwerkingen en kosten) te voorkomen.

 

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Het is belangrijk dat in het gesprek met patiënt de volgende punten besproken worden:

  • Prognose;
  • absolute winst ziektevrije overleving;
  • verminderen van stress bij de patiënt omdat er medisch gehandeld wordt;
  • snellere overstap naar andere behandelopties bij onvoldoende resultaat;
  • de nog niet aangetoonde totale overlevingswinst;
  • belasting voor de patiënt;
  • mogelijke bijwerkingen van de behandeling;
  • contra-indicaties voor adjuvante behandeling;
  • naar aanleiding hiervan kan een patiënt een goed overwogen beslissing nemen.

Inleiding

Melanoompatiënten met uitzaaiingen in de lymfklieren worden door de chirurg behandeld voor complete resectie van de lymfklieren (lymfklierdissectie). Momenteel wordt dit alleen nog gedaan bij macroscopische metastasen. Ondanks deze behandeling is er een grote kans op uitzaaiingen op afstand. Afhankelijk van het stadium, wordt in 35 tot 75% van de patiënten later toch hematogene/lymfogene afstandsmetastasen gevonden, waaraan een deel van de patiënten zal overlijden. Voor de behandeling van stadium III melanoompatiënten is er dus behoefte aan adjuvante therapie voor de nog onontdekte hematogene metastasen.

 

Hoge morbiditeit en therapie-gerelateerde mortaliteit van adjuvante therapie is onwenselijk omdat een groot deel van de patiënten niet van de behandeling zullen profiteren vanwege het feit dat patiënten geen melanoommetastasen meer hebben of omdat de ziekte niet op de therapie reageert. Adjuvante therapie met interferon heeft inconsistente resultaten en de toxiciteit is hoog. Daarnaast gaat adjuvante immuuntherapie met hoge dosis ipilimumab gepaard met substantiële morbiditeit met zelfs een kleine kans op overlijden. Adjuvante therapie maakte daarom geen deel uit van de standaardbehandeling in Nederland. De introductie van doelgerichte therapie en immuuntherapie met nieuwe ‘checkpoint’-remmers bij patiënten met gemetastaseerd (inoperabel stadium IIIC / stadium IV) melanoom heeft een omwenteling bewerkstelligd; het heeft verbetering van de ziektevrije-overleving en gaat gepaard met minder toxiciteit dan (hoge dosis) ipilimumab. Adjuvante therapie geeft mogelijk een betere prognose en zou daarom van toegevoegde waarde kunnen zijn in de behandeling van patiënten na complete resectie van stadium III/IV melanoom.

Conclusies

BRAFV600E/K- gemuteerd en wild type melanoom

Ipilimumab versus placebo

Redelijk

GRADE

Adjuvante therapie met ipilimumab na complete resectie (SN of klierdissectie) van stadium IIIA (SN tumor burden tenminste ≥ 1 mm), IIIB, IIIC (AJCC 7de editie) melanoom leidt tot een hogere 1-jaar ziektevrije overleving dan placebo.

 

Bronnen (Eggermont, 2015; Weber, 2017)

 

Redelijk

GRADE

Adjuvante therapie met ipilimumab na complete resectie (SN of klierdissectie) van stadium IIIA (SN tumor burden tenminste ≥ 1 mm), IIIB, IIIC (AJCC 7de editie) melanoom leidt tot een hogere 3-jaar ziektevrije overleving dan placebo.

 

Bronnen (Eggermont, 2015)

 

Redelijk GRADE

Adjuvante therapie met ipilimumab na complete resectie (SN of klierdissectie) van stadium IIIA (SN tumor burden tenminste ≥ 1 mm), IIIB, IIIC (AJCC 7de editie) melanoom leidt tot een hogere 5-jaar ziekte vrije overleving dan placebo.

 

Bronnen (Eggermont, 2016)

 

Redelijk

GRADE

Adjuvante therapie met ipilimumab na complete resectie (SN of klierdissectie) van stadium IIIA (SN tumor burden tenminste ≥ 1 mm), IIIB, IIIC (AJCC 7de editie) melanoom leidt tot een hogere 5-jaar totale overleving dan placebo.

 

Bronnen (Eggermont, 2016)

 

Redelijk GRADE

Adjuvante therapie met ipilimumab na complete resectie (SN of klierdissectie) van stadium IIIA (SN tumor burden tenminste ≥ 1 mm), IIIB, IIIC (AJCC 7de editie) melanoom leidt tot een hogere 5-jaar afstandmetastase-vrije overleving dan placebo.

 

Bronnen (Eggermont, 2016)

 

-

GRADE

Adjuvante therapie met ipilimumab na complete resectie (SN of klierdissectie) van stadium IIIA (SN tumor burden tenminste ≥ 1 mm), IIIB, IIIC (AJCC 7de editie) melanoom leidt tot meer behandel gerelateerde complicaties dan placebo.

 

Bronnen (Eggermont, 2016; Weber, 2017)

 

Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven gemeten met de QLQ-C30 niet verschilt tussen patiënten die zijn behandeld met ipilimumab en placebo in de behandeling van patiënten na complete resectie resectie (SN of klierdissectie) van stadium IIIA (SN tumor burden tenminste ≥ 1 mm), IIIB, IIIC (AJCC 7de editie) melanoom.

 

Bronnen (Coens, 2017)

 

Nivolumab versus ipilimumab

Redelijk

GRADE

Adjuvante therapie met nivolumab na een complete resectie (SN of klierdissectie) van stadium IIIB, IIIC of IV melanoom (met of zonder BRAF mutatie) leidt tot een hogere 1-jaar ziektevrije overleving dan ipilimumab.

 

Bronnen (Weber, 2017)

 

Redelijk

GRADE

Adjuvante therapie met nivolumab na een complete resectie (SN of klierdissectie) van stadium IIIB, IIIC of IV melanoom (met of zonder BRAF mutatie) leidt tot een hogere 1-jaar afstandsmetastase-vrije overleving dan ipilimumab.

 

Bronnen (Weber, 2017)

 

-

GRADE

Adjuvante therapie met ipilimumab na een complete resectie (SN of klierdissectie) van stadium IIIB, IIIC of IV melanoom (met of zonder BRAF mutatie) leidt tot meer behandel gerelateerde complicaties dan nivolumab

 

Bronnen (Weber, 2017)

 

-

GRADE

Wegens gebrek aan evidentie is het nog niet duidelijk of adjuvante therapie met nivolumab na complete resectie (SN of klierdissectie) van stadium IIIB, IIIC of IV melanoom (met of zonder BRAF mutatie) leidt tot een verschil in totale overleving in vergelijking met adjuvante therapie met ipilimumab.

 

Bronnen (Weber, 2017)

 

Pembrolizumab versus placebo

Redelijk

GRADE

Adjuvante therapie met pembrolizumab na een complete resectie (SN of lymfeklierdissectie) van stadium IIIA (SN tumor burden tenminste ≥ 1 mm), IIIB, IIIC (AJCC 7de editie) melanoom leidt tot een hogere 1-jaar ziektevrije overleving dan placebo.

 

Bronnen (Eggermont, 2018)

 

-

GRADE

Wegens gebrek aan evidentie is het nog niet duidelijk of adjuvante therapie met pembrolizumab na complete resectie (SN of lymfeklierdissectie) van stadium IIIA (SN tumor burden tenminste ≥ 1 mm), IIIB, IIIC (AJCC 7de editie) melanoom leidt tot een verschil in totale overleving in vergelijking met placebo.

 

Bronnen (Eggermont, 2018)

 

-

GRADE

Wegens gebrek aan evidentie is het nog niet duidelijk of adjuvante therapie met pembrolizumab na complete resectie (SN of klierdissectie) van stadium IIIA (SN tumor burden tenminste ≥ 1 mm), IIIB, IIIC (AJCC 7de editie) melanoom leidt tot een verschil in afstandsmetastase-vrije overleving in vergelijking met placebo.

 

Bronnen (Eggermont, 2018)

 

BRAFV600E/K-gemuteerd melanoom

Dabrafenib + trametinib versus placebo

Redelijk

GRADE

Adjuvante therapie met dabrafenib + trametinib na een complete resectie van stadium IIIA (SN tumor burden tenminste ≥ 1 mm), IIIB, IIIC (AJCC 7de editie) BRAFV600E/K-gemuteerd melanoom leidt tot een hogere 3-jaar ziektevrije overleving dan placebo.

 

Bronnen (Long, 2017)

 

-

GRADE

Wegens gebrek aan evidentie is het nog niet duidelijk of adjuvante therapie met dabrafenib + trametinib na complete resectie van stadium IIIA (SN tumor burden tenminste ≥ 1 mm), IIIB, IIIC (AJCC 7de editie) BRAFV600E/K-gemuteerd melanoom leidt tot een verschil in totale overleving in vergelijking met placebo.

 

Bronnen (Long, 2017)

 

Redelijk

GRADE

Adjuvante therapie met een combinatie van dabrafenib + trametinib na een complete resectie van stadium IIIA (SN tumor burden tenminste ≥ 1 mm), IIIB, IIIC (AJCC 7de editie) BRAFV600E/K-gemuteerd melanoom leidt tot een hogere 3-jaar afstandsmetastase-vrije overleving dan placebo.

 

Bronnen (Long, 2017)

Samenvatting literatuur

De literatuur zoekactie levert zes relevante publicaties op naar de effecten van adjuvante therapie in de behandeling van patiënten na complete resectie van stadium III/IV melanoom (Coens, 2017; Eggermont, 2015; Eggermont, 2016; Eggermont, 2018; Long, 2017; Weber, 2017). Het betreffen fase 3 klinische trials van overwegend hoge kwaliteit (laag risico op bias). Alle RCT’s zijn placebogecontroleerd, met uitzondering van de studie van Weber (2017) waarin twee verschillende adjuvante therapieën met elkaar worden vergeleken. De RCT’s verschillen in studieopzet, met name met betrekking tot de gebruikte medicatie, geselecteerde uitkomstmaten, follow-up tijd en medicatie-regime. De RCT’s analyseren de effecten van verschillende monoklonale antilichamen : ipilimumab (Coens, 2017; Eggermont, 2015; Eggermont, 2016; Eggermont, 2018; Weber, 2017), pembrolizumab (Eggermont, 2018), nivolumab (Weber, 2017) en proteïnekinaseremmers: een combinatie van dabrafenib en trametinib (Long, 2017). De RCT’s hanteren stringente inclusie- en exclusiecriteria, en includeren volwassenen (met uitzondering van studie van Weber, inclusie vanaf 15 jaar) na complete resectie van stadium III melanoom (Coens, 2017; Eggermont, 2015; Eggermont, 2016; Eggermont, 2018; Long, 2017) of stadium IIIB/C-IV (AJCC 7de editie) melanoom (Weber, 2017). Ondanks het gebruik van placebo-controle en blindering, bestaat de kans dat patiënten en zorgverleners de groepstoekenning raadden op basis van complicaties die optreden als gevolg van toxiciteit als gevolg van de adjuvante behandeling.

 

Tabel 1 Overzicht studies naar adjuvante therapie bij patiënten na resectie van stadium III-IV melanoom.

Publicatie

Studie

Patiënt

Interventie (Adjuvant)

Comparison

Coens, 2017

EORTC 18071

Stadium III

Ipilimumab (10mg/kg) elke drie weken voor de eerste 12 weken gevolgd door elke drie maanden voor een periode van drie jaar.

Placebo

Eggermont, 2015

EORTC 18071

Stadium III

Ipilimumab (10mg/kg) elke drie weken voor de eerste 12 weken gevolgd door elke drie maanden voor een periode van drie jaar.

Placebo

Eggermont, 2016

EORTC 18071

Stadium III

Ipilimumab (10mg/kg) elke drie weken voor de eerste 12 weken gevolgd door elke drie maanden voor een periode van drie jaar.

Placebo

Eggermont, 2018

EORTC 1325

Stadium III

Pembrolizumab (200mg) elke drie weken voor een periode van één jaar.

Placebo

Long, 2017

COMBI-AD

Stadium III

Dabrafenib (2*150 mg/dag) + Trametinib (2 mg/dag), gedurende 1 jr

Placebo

Weber, 2017

CheckMate 238

Stadium III- IV

Nivolumab (3mg/kg) elke twee weken één jaar.

Ipilimumab (10mg/kg)

 

De literatuur zoekactie levert drie publicaties van een placebo gecontroleerde RCT (EORTC 18071) op naar de effecten van ipilimumab in de behandeling van patiënten na complete resectie van stadium III melanoom (Coens, 2017; Eggermont, 2015; Eggermont, 2016). In alle drie de publicaties worden uitkomsten van één studie; de EORTC 18071-trial beschreven. De EORTC 18071-trial heeft een parallel onderzoeksdesign waarbij zowel patiënten in de experimentele als in de controlegroep op vaste momenten worden behandeld met ipilimumab of placebo. In dit onderzoek hebben noch de proefpersonen, noch de onderzoekers kennis over wie tot de experimentele groep behoort en wie tot de controlegroep (dubbelblind). Patiënten gerandomiseerd in de ipilimumab groep (n=475) (of controlegroep, n=476) kregen elke drie weken een dosering van 10 mg/kg ipilimumab (of placebo), daarna met een frequentie van drie maanden tot 3 jaar en werden voor een periode van vijf jaar gevolgd vanaf het moment van randomisatie.

 

Eggermont (2015) en Eggermont (2016) beschrijven de ziektevrije overleving op respectievelijk drie en vijf jaar na randomisatie. Coens (2017) beschrijft de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven op 3 jaar na randomisatie. Ziektevrije overleving werd gedefinieerd als de tijd vanaf het moment van randomisatie tot de datum van eerste ziekteverschijnsel (histologisch bevestigd). Gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven werd gemeten met de QLQ-30 quality of life instrument op baseline, 4, 7, 10, en 24 weken, en daarna elke 12 weken tot een periode van 2 jaar. Resultaten werden gesommeerd per tijdspunt; een vooraf gedefinieerde verschilscore van 10 punten tussen de groepen werd klinisch relevant beschouwd. In de EORTC 18071-trial werden 475 patiënten gerandomiseerd in de experimentele groep (ipilimumab) en 476 patiënten gerandomiseerd in de controlegroep (placebo). De EORTC 18071-trial is van hoge kwaliteit (zie risk of bias tabel).

 

Eggermont (2018) verrichtte een onderzoek naar de effecten van pembrolizumab in de behandeling van patiënten na complete resectie van stadium III melanoom (EORTC 1325-trial). In een placebo-gecontroleerde, dubbel geblindeerde RCT werden patiënten verdeeld over de experimentele groep (n= 514) en controlegroep (n= 505). Patiënten in de experimentele groep kregen elke drie weken 200 mg pembrolizumab intraveneus toegediend voor een periode van 12 maanden (max. 18 toedieningen) of tot het moment van onacceptabel hoge toxiciteit dan wel ziekteprogressie. Ziektevrije overleving was de primaire uitkomstmaat. Deze RCT is van overwegend hoge kwaliteit (zie risk of bias tabel).

 

In de studie van Long (2017) wordt een placebo-gecontroleerde, dubbel geblindeerde RCT beschreven naar de effecten van dabrafenib plus trametinib in de behandeling van patiënten na complete resectie van stadium III BRAF-gemuteerde melanoom (COMBI-AD-trial). In de RCT van Long (2017) werden 438 patiënten gerandomiseerd in de experimentele groep (combinatie van dabrafenib plus trametinib) en 432 patiënten gerandomiseerd in de controle groep (placebo). Patiënten in de experimentele groep kregen twee maal daags orale dabrafenib (150 mg) in combinatie met één maal daags orale trametinib (2 mg) voor een periode van 12 maanden. De primaire uitkomstmaat was ziektevrije overleving. Deze RCT is van overwegend hoge kwaliteit (zie risk of bias tabel).

 

Weber (2017) verrichtte een onderzoek naar de effecten van twee adjuvante therapieën (nivolumab versus ipilimumab) in de behandeling van patiënten na complete resectie van stadium IIIb/c of IV melanoom (CheckMate 238-trial). Patiënten werden vanaf 15 jaar geïncludeerd, alle deelnemers hadden een leeftijd van ≥18 jaar. De studie beschrijft een placebo-gecontroleerde, dubbel geblindeerde RCT waarin patiënten op basis van kans werden verdeeld over de nivolumab groep (n= 453) en de ipilimumab groep (n= 453). Patiënten in de nivolumab groep kregen elke twee weken 3 mg nivolumab per kilogram lichaamsgewicht. Patiënten in de ipilimumab kregen vier maal a drie weken een dosering van 10 mg ipilimumab per kilogram lichaamsgewicht voorgeschreven gevolgd door een toediening a 12 weken. De behandeling werd voortgezet voor een periode van één jaar of tot het moment dat er onacceptabele toxische effecten optraden of ziekterecidief. De RCT is van overwegend hoge kwaliteit (zie risk of bias tabel).

 

Resultaten

Ipilimumab versus placebo (EORTC 18071-trial)

Ziektevrije overleving na drie jaar

In de studie van Eggermont (2015) wordt een survivalanalyse uitgevoerd om het verschil in tijd tot het optreden van een bepaald event (ziekte) tussen de experimentele groep (ipilimumab) en controlegroep (placebo) te analyseren over een periode van drie jaar, waarbij de hazard ratio (HR) de grootte van het effect aanduidt. Het percentage patiënten met ziektevrije overleving na drie jaar follow-up is 46,5% (95%BI= (41,5 tot 51,3)) in de ipilimumab groep en 34,8% (95%BI= (30,1 tot 39,5)) in de placebogroep, met een mediane ziektevrije overleving van respectievelijk 26,1 maanden (95%BI= (19,3 tot 39,3)) en 17,1 maanden (95%BI= (13,4 tot 21,6)). De 3-jaar ziektevrije overleving was statistisch significant langer in de ipilimumab groep dan in de placebogroep (HR= 0,75; 95%BI= (0,64 tot 0,90); p= 0,0013) (Tabel 2).

 

Ziektevrije overleving na vijf jaar

In de studie van Eggermont (2016) wordt een survivalanalyse uitgevoerd om het verschil in tijd tot het optreden van een bepaald event tussen de experimentele groep (ipilimumab) en controlegroep (placebo) te analyseren over een periode van vijf jaar, waarbij de hazard ratio (HR) de grootte van het effect aanduidt. Het percentage patiënten met 5-jaar ziektevrije overleving is 40,8% (95%BI= (36,0 tot 45,6)) in de ipilimumab groep en 30,3% (95%BI= (26,0 tot 34,6)) in de placebogroep, met een mediane ziektevrije overleving van respectievelijk 27,6 maanden (95%BI= (19,3 tot 37,2)) en 17,1 maanden (95%BI= (13,6 tot 21,6)). De 5-jaar ziektevrije overleving was statistisch significant langer in de ipilimumab groep dan in de placebogroep (HR= 0,76; 95%BI= (0,64 tot 0,89); p< 0,001) (Tabel 2).

 

Totale overleving na vijf jaar

Het percentage patiënten met totale overleving na vijf jaar follow-up is 65,4% (n= 313; 95%BI= (60,8 tot 69,9)) in de ipilimumab en 54,4% (n= 262; 95%BI= (49,7 tot 58,9)) in de placebogroep. De totale 5-jaar overleving was statistisch significant langer in de ipilimumab groep dan in de placebogroep (HR= 0,72; 95%BI= (0,58 tot 0,88); p= 0,001) (Tabel 2).

 

Afstandsmetastase-vrije overleving na vijf jaar

Het percentage patiënten met een afstandsmetastase-vrije overleving na vijf jaar follow-up is 48,3% (n= 248; 95%BI= (43,4 tot 53,0)) in de ipilimumab groep en 38,9% (95%BI= (34,3 tot 43,6)) in de placebogroep, met een mediane ziektevrije overleving van respectievelijk 48,3 maanden (95%BI= (35,5 tot 71,6)) en 27,5 maanden (95%BI= (21,9 tot 34,8)). De afstandsmetastase-vrije overleving na vijf jaar follow-up was statistisch significant langer in de ipilimumab groep dan in de placebogroep (HR= 0,76; 95%BI= (0,64 tot 0,92); p= 0,002) (Tabel 2).

 

Tabel 2. Outcome EORTC 18071-trial (Eggermont, 2015; Eggermont, 2016).

 

Ipilimumab

(n=475)

Placebo

(n=476)

HR

95% BI

P-waarde

3-jaar ziektevrije overleving

46,5%

34,8%

0,75

0,64 – 0,90

0,0013

5-jaar ziektevrije overleving

40,8%

30,3%

0,76

0,64 – 0,89

<0,001

5-jaar totale overleving

65,4%

54,4%

0,72

0,58 – 0,88

0,001

5-jaar afstandsmetastase-vrije overleving

48,3%

38,9%

0,76

0,64 – 0,92

0,002

Note: HR, hazard ratio; BI, betrouwbaarheidsinterval

 

Gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven na drie jaar

In de studie van Coens (2017) worden resultaten gerapporteerd over het verschil in gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven tussen de experimentele groep (ipilimumab) en controle groep (placebo). De QLQ-30 werd afgenomen op baseline, 4, 7, 10, en 24 weken, en daarna elke 12 weken tot een periode van 2 jaar, een verschilscore van 10 punten tussen de groepen werd klinisch relevant beschouwd. De gemiddelde globale gezondheidsscore tijdens (77,32; SD= 17,36 versus 72,96; SD=17,82; p< 0,001) en na behandeling (76,48; SD= 17,52 versus 72,32; SD=18,60; p< 0,001) verschilde statistisch significant tussen de ipilimumab en placebo groep maar was niet klinisch relevant (verschilscore QLQ-30 < 10 punten).

 

Complicaties en veiligheid

Immuun-gerelateerde complicaties kwamen vaker voor in de ipilimumab groep dan in de placebogroep (90,4% vs. 39,7%). Tabel 3 geeft een overzicht van de complicaties in beide groepen. Het percentage immuun-gerelateerde complicaties graad 3 tot 4 was 41,6% in de ipilimumab-groep en 2,7% in de placebogroep. De meest voorkomende gr 3-4 complicaties in de ipilimumab groep waren gastro-intestinaal (16,1%), hepatisch (10,8%) en endocrinologisch (7,9%). In totaal zijn vijf patiënten in de ipilimumab groep overleden ten gevolge van toxiciteit; drie als gevolg van colitis (twee met intestinale perforatie), één als gevolg van myocarditis en één patiënt als gevolg van multipele orgaan dysfunctie, geassocieerd met Guillain-Barré syndroom (Tabel 3).

 

Tabel 3. Immuun-gerelateerde complicaties EORTC 18071-trial (Eggermont, 2015; Eggermont, 2016).

 

Complicaties, n (%)

Ipilimumab

(N=471)

Placebo

(N=474)

 

Graad 1-5

Graad 3

Graad 4

Graad 5

Graad 1-5

Graad 3

Graad 4

Graad 5

Totaal

426 (90,4)

169 (35,9)

27 (5,7)

5 (1,1)

188 (39,7)

12 (2,5)

1 (0,2)

0 (-)

Dermatologisch

 - Uitslag

298 (63,3)

161 (34,2)

20 (4,2)

5 (1,1)

0 (-)

0 (-)

0 (-)

0 (-)

99 (20,9)

52 (11,0)

0 (-)

0 (-)

0 (-)

0 (-)

0 (-)

0 (-)

Gastro-intestinaal*

 - Diarree

 - Colitis

217 (46,1)

194 (41,2)

73 (15,5)

70 (14,9)

46 (9,8)

32 (6,8)

6 (1,3)

0 (-)

4 (0,8)

3 (0,6)

0 (-)

3 (0,6)

85 (17,9)

80 (16,9)

7 (1,5)

3 (0,6)

2 (0,4)

1 (0,2)

1 (0,2)

0 (-)

1 (0,2)

0 (-)

0 (-)

0 (-)

Endocrinologisch

 - Hypofysitis

178 (37,8)

77 (16,3)

34 (7,2)

20 (4,2)

3 (0,6)

1 (0,2)

0 (-)

0 (-)

38 (8,0)

1 (0,2)

1 (0,2)

0 (-)

0 (-)

0 (-)

0 (-)

0 (-)

Hepatisch

 - Verhoogde leverenzymwaarden

115 (24,4)

83 (17,6)

38 (8,1)

14 (3,0)

13 (2,8)

14 (3,0)

0 (-)

0 (-)

20 (4,2)

18 (3,8)

1 (0,2)

0 (-)

0 (-)

0 (-)

0 (-)

0 (-)

Neurologisch

21 (4,5)

5 (1,1)

4 (0,8)

0 (-)

9 (1,9)

0 (-)

0 (-)

0 (-)

Overig+

111 (23,6)

34 (7,2)

2 (0,4)

2 (0,4)

23 (4,9)

8 (1,7)

0 (-)

0 (-)

*Gastro-intestinaal: Gastro-intestinale perforatie trad op bij zeven patiënten (1,5%) in de Ipilimumab-groep (dergelijke voorvallen werden geacht verband te houden met ipilimumab) en bij drie patiënten (0,6%) in de placebogroep (geen van deze gevallen werd geacht verband te houden met placebo).

+Overig: In de Ipilimumab-groep hadden 26 patiënten een graad 3 of 4 lipase-level, vier hadden een graad 3 of 4 immuunsysteemaandoening (overgevoeligheid, auto-immuunrespons stoornis, anafylactoïde reactie of geneesmiddelovergevoeligheid), vier hadden graad 3 longinfiltratie, pneumonitis of interstitiële longziekte, één had artritis en één had uveïtis.

 

Ipilimumab versus Nivolumab (CheckMate 238-trial )

Ziektevrije overleving na 12 maanden

In de studie van Weber (2017) wordt een survival analyse uitgevoerd om het verschil in tijd tot het optreden van een bepaald event (ziekte of dood) tussen de nivolumab groep en de ipilimumab groep te analyseren over een periode van 12 maanden, waarbij de hazard ratio (HR) de grootte van het effect aanduidt. Het percentage ziektevrije overleving na 12 maanden is 70,5% (95%BI= (66,1 tot 74,5)) in de nivolumab groep en 60,8% (95%BI= (56,0 tot 65,2)) in de ipilimumab groep. De 12-maanden ziektevrije overleving was statistisch significant langer in de nivolumab groep dan in de ipilimumab groep (HR= 0,65; 97,5%BI= (0,51 tot 0,83); p< 0,001). In tabel 3 is het verschil in ziektevrije tussen de ipilimumab groep en de placebo groep gespecificeerd naar stadiëring melanoom (tabel 4).

 

Tabel 4. Outcome Checkmate 238-trial (Weber, 2017)

 

Ipilimumab

(n=453)

Nivolumab

(n=453)

HR

97,5% BI

P-waarde

Recurrence free-survival 12 maanden

  • Overall
  • Stage III
  • Stage IV

 

60,8%

61,6%

57,5%

 

70,5%

72,3%

63,0%

 

0,65

0,65

0,70

 

0,51 – 0,83

0,51 – 0,82

0,45 – 1,10

 

<0,001

-

-

Note: HR, hazard ratio; BI, betrouwbaarheidsinterval

 

Totale overleving na 12 maanden

Weber (2017) rapporteert niet over het verschil in 12-maanden totale overleving tussen de nivolumab groep en de ipilimumab groep.

 

Afstandsmetastase-vrije overleving na 12 maanden

De 12-maanden afstandsmetastase-vrije overleving was statistisch significant langer in de nivolumab groep dan in de ipilimumab groep (HR= 0,73; 95%BI= (0,55 tot-0,95); p< 0,002). Na twaalf maanden was het percentage patiënten met metastase op afstand 25,2% (n=93) in de nivolumab groep en 31,4% in de ipilimumab groep (n=115).

 

Complicaties en veiligheid

Weber (2017) rapporteert over het percentage complicaties in beide groepen, maar toetst deze verschillen niet op statistische significantie. Het percentage complicaties (grade 3 en 4) was 14,4% in de nivolumab groep en 45,9% in de ipilimumab groep. Complicaties leidde in 9,7% van de patiënten in de nivolumab groep tot het staken van de behandeling, dit was 42,6% in de ipilimumab groep (Tabel 5). In totaal zijn twee patiënten in de ipilimumab groep overleden ten gevolge van toxiciteit; een patiënt ten gevolge van beenmergaplasie en de andere patiënt ten gevolge van colitis welke optrad 100 dagen na de laatste dosis ipilimumab. Er is geen patiënt overleden, behandelings-gerelateerd, in de nivolumab arm.

 

Tabel 5. Behandel-gerelateerde complicaties Checkmate 238-trial (Weber, 2017).

 

Complicaties, n (%)

Nivolumab

 (N=452)

Ipilimumab

(N=453)

 

Alle gradaties

Graad 3-4

Alle gradaties

Graad 3-4

Totaal

438 (96,9)

115 (25,4)

446 (98,5)

250 (55,2)

Behandel gerelateerde events

385 (85,2)

65 (14,4)

434 (95,8)

208 (45,9)

  • Vermoeidheid

156 (34,5)

2 (0,4)

149 (32,9)

4 (0,9)

  • Diarree

110 (24,3)

7 (1,5)

208 (45,9)

43 (9,5)

  • Jeuk

105 (23,5)

0 (-)

152 (33,6)

5 (1,1)

  • Uitslag

90 (19,9)

5 (1,1)

133 (29,4)

14 (3,1)

  • Misselijkheid

68 (15,0)

1 (0,2)

91 (20,1)

0 (-)

  • Gewrichtspijn

57 (12,6)

1 (0,2)

49 (10,8)

2 (0,4)

  • Asthenia

57 (12,6)

1 (0,2)

53 (11,7)

4 (0,9)

  • Hypothyreoïdie

49 (10,8)

1 (0,2)

31 (6,8)

2 (0,4)

  • Hoofdpijn

44 (9,7)

1 (0,2)

79 (17,4)

7 (1,5)

  • Buikpijn

29 (6,4)

0 (-)

46 (10,2)

1 (0,2)

  • Toename ALT level

28 (6,2)

5 (1,1)

66 (14,6)

26 (5,7)

  • Toename AST level

25 (5,5)

2 (0,4)

60 (13,2)

19 (4,2)

  • Huiduitslag

24 (5,3)

0 (-)

50 (11,0)

9 (2,0)

  • Hypofysitis

7 (1,5)

2 (0,4)

48 (10,6)

11 (2,4)

  • Koorts

7 (1,5)

0 (-)

54 (11,9)

2 (0,4)

Events die leiden tot stoppen behandeling

44 (9,7)

21 (4,6)

193 (42,6)

140 (30,9)

Behandel gerelateerde events die leiden tot stoppen behandeling

35 (7,7)

16 (3,5)

189 (41,7)

136 (30,0)

 

Note: In totaal waren twee patiënten in de ipilimumab groep overleden; één patiënt ten gevolge van beenmergaplasie en de andere patiënt ten gevolge van colitis welke optrad 100 dagen na de laatste dosis ipilimumab. Er waren geen patiënt overleden, behandelings-gerelateerd, in de nivolumab arm.

 

Pembrolizumab versus placebo (EORTC 1325 trial)

Ziektevrije overleving na 12 maanden

In de studie van Eggermont (2018) wordt een survivalanalyse uitgevoerd om het verschil in tijd tot het optreden van een bepaald event (ziekte) tussen de experimentele groep (pembrolizumab) en controle groep (placebo) te analyseren over een periode van 12 maanden, waarbij de hazard ratio (HR) de grootte van het effect aanduidt. Het percentage ziektevrije overleving na 12 maanden is 75,4% (95%BI= (71,3 tot 89,9)) in de pembrolizumab en 61,0% (95%BI= (56,5 tot 65,1)) in de placebogroep. De 12-maanden ziektevrije overleving was statistisch significant langer in de pembrolizumab groep dan in de placebo groep (HR= 0,57; 95%BI= (0,43 tot 0,74); p< 0,001).

 

Totale overleving na 12 maanden

Eggermont (2018) rapporteert niet over het verschil in 12-maanden totale overleving tussen de pembrolizumab groep en de placebo groep.

 

Afstandsmetastasevrije overleving na 12 maanden

Eggermont (2018) rapporteert niet over het verschil in 12-maanden afstandsmetastase vrije overleving tussen de pembrolizumab groep en de placebo groep.

 

Complicaties en veiligheid

Eggermont (2018) rapporteert over het percentage complicaties in beide groepen, maar toetst deze verschillen niet op statistische significantie. Het percentage behandel gerelateerde complicaties (graad 3 en 4) was 14,7% in de pembrolizumab groep en 3,4% in de placebogroep. Het percentage immuun-gerelateerde complicaties (graad 3 en 4) was 7,1% in de pembrolizumab groep en 0,6% in de placebogroep. Er was één patiënt overleden in de pembrolizumab arm: een behandelings-gerelateerde myositis. Tabel 6 geeft een overzicht van behandel gerelateerde complicaties in beide groepen.

 

Tabel 6. Behandel gerelateerde complicaties Pembrolizumab versus Placebo (Eggermont, 2018).

 

Complicaties, n (%)

Pembrolizumab

(N=509)

Placebo

(N=502)

 

Alle gradaties

Graad 3

Alle gradaties

Graad 3

Totaal events

475 (93,3)

161 (31,6)

453 (90,2)

93 (18,5)

Behandel-gerelateerde events

396 (77,8)

75 (14,7)

332 (66,1)

17 (3,4)

  • Vermoeidheid of Asthenia

189 (37,1)

4 (0,8)

167 (33,3)

2 (0,4)

  • Dermatologisch

144 (28,3)

1 (0,2)

92 (18,3)

0 (-)

    • Uitslag

82 (16,1)

1 (0,2)

54 (10,8)

0 (-)

    • Jeuk

90 (17,7)

0 (-)

51 (10,2)

0 (-)

  • Diarree

97 (19,1)

4 (0,8)

84 (16,7)

3 (0,6)

  • Gewrichtspijn

61 (12,0)

3 (0,6)

55 (11,0)

0 (-)

  • Misselijkheid

58 (11,4)

0 (-)

43 (8,6)

0 (-)

  • Kortademigheid

30 (5,9)

1 (0,2)

15 (3,0)

0 (-)

Immuun gerelateerde events

190 (37,3)

36 (7,1)

45 (9,0)

3 (0,6)

Endocrine aandoening

119 (23,4)

9 (1,8)

25 (5,0)

0 (-)

  • Hypothyreoïdie

73 (14,3)

0 (-)

14 (2,8)

0 (-)

  • Hyperthyreoïdie

52 (10,2)

1 (0,2)

6 (1,2)

0 (-)

  • Thyroïditis

16 (3,1)

0 (-)

1 (0,2)

0 (-)

  • Hypophysitis, inclusief hypopituïtarisme

11 (2,2)

3 (0,6)

1 (0,2)

0 (-)

  • Type 1 Diabetes mellitus

5 (1,0)

5 (1,0)

0 (-)

0 (-)

  • Bijnierinsufficiëntie

5 (1,0)

1 (0,2)

4 (0,8)

0 (-)

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

24 (4,7)

4 (0,8)

3 (0,6)

0 (-)

  • Pneumonitis of interstitiële longziekte

17 (3,3)

4 (0,8)

3 (0,6)

0 (-)

  • Sarcoïdose

7 (1,4)

0 (-)

0 (-)

0 (-)

Vitiligo of ernstige huidreacties

27 (5,3)

3 (0,6)

  1. (1,6)

 0 (-)

  • Vitiligo

24 (4,7)

0 (-)

8 (1,6)

0 (-)

  • Ernstige huidreacties

3 (0,6)

3 (0,6)

0 (-)

0 (-)

Gastro-intestinale aandoeningen

20 (3,9)

10 (2,0)

4 (0,8)

2 (0,4)

  • Colitis

19 (3,7)

10 (2,0)

3 (0,6)

1 (0,2)

  • Pancreatitis

2 (0,4)

1 (0,2)

1 (0,2)

1 (0,2)

Lever- en galaandoeningen

9 (1,8)

7 (1,4)

1 (0,2)

1 (0,2)

  • Hepatitis

9 (1,8)

7 (1,4)

1 (0,2)

1 (0,2)

Overige immuun gerelateerde events

15 (2,9)

5 (1,0)

5 (1,0)

0 (-)

Nierontsteking

2 (0,4)

2 (0,4)

1 (0,2)

0 (-)

Uveïtis

2 (0,4)

0 (-)

0 (-)

0 (-)

Myositis

1 (0,2)

1 (0,2)

1 (0,2)

0(-)

Myocarditis

1 (0,2)

1 (0,2)

0 (-)

0 (-)

Note: De onderzoekers bepaalden of bijwerkingen gerelateerd waren aan de behandeling. Bijwerkingen en immuungerelateerd bijwerkingen die voorkwamen bij ten minste 10% van de patiënten of die werden beschouwd als medisch relevant, werden gerapporteerd. Patiënten kunnen meer dan één event hebben gehad. Er was één patiënt overleden in de pembrolizumab-groep: een behandelings-gerelateerde myositis.

 

Dabrafenib + trametinib versus placebo (COMBI-AD trial)

Recidiefvrije overleving na drie jaar

In de studie van Long (2017) wordt een survival analyse uitgevoerd om het verschil in tijd tot het optreden van een bepaald event (ziekte of dood) tussen de experimentele groep (dabrafenib + trametinib) en controle groep (placebo) te analyseren over een periode van drie jaar, waarbij de hazard ratio (HR) de grootte van het effect aanduidt. Het percentage recidiefvrije overleving na drie jaar is 58% in de dabrafenib + trametinib groep en 39% in de placebo groep. De 3-jaar recidiefvrije overleving was statistisch significant langer in de dabrafenib + trametinib groep dan in de placebo groep (HR= 0,47; 95%BI= (0,39 tot 0,58); p< 0,001).

 

Totale overleving na drie jaar

Het percentage patiënten met een totale overleving na drie jaar follow-up is 86% in de dabrafenib + trametinib groep en 77% in de placebo groep. De 3-jaar totale overleving was langer in de dabrafenib + trametinib groep dan in de placebo groep (HR= 0,57; 95%BI= (0,42 tot 0,79]; p= 0,0006). Echter, dit mag (nog) niet als significant gerekend worden conform het van tevoren gedefinieerde statistische plan (p=0,000019).

 

Afstandsmetastasevrije overleving na drie jaar follow-up

Het percentage patiënten met een afstandsmetastasevrije overleving na drie jaar follow-up is 75% (n= 110) in de dabrafenib + trametinib groep en 65% (n=152) in de placebogroep. De 3-jaar afstandsmetastase-vrije overleving was statistisch significant langer in de dabrafenib + trametinib groep dan in de placebo groep (HR= 0,51; 95%BI= (0,40 tot 0,60); p< 0,001).

 

Complicaties en veiligheid

Long (2017) rapporteert over het percentage complicaties in beide groepen, maar toetst deze verschillen niet op statistische significantie. Het percentage behandel gerelateerde complicaties (graad 3 en 4) was 41% in de dabrafenib + trametinib groep en 14% in de placebogroep. In de dabrafenib + trametinib groep waren bij 114 patiënten (26%) complicaties opgetreden die er voor zorgde dat de behandeling werd gestaakt versus 12 patiënten (3%) in de placebogroep. Er was geen behandelings-gerelateerd overlijden. Tabel 7 geeft een overzicht van complicaties in beide groepen.

 

Tabel 7. Behandel gerelateerde complicaties Dabrafenib plus Trametinib versus Placebo (Long, 2017)

 

Complicaties, n (%)

 

Dabrafenib plus Trametinib (N=435)

 

Placebo (N=432)

 

Alle gradaties

Graad 3-4

Alle gradaties

Graad 3-4

Totaal

422 (97,0)

180 (41,0)

380 (88,0)

61 (14,0)

  • Koorts

273 (63,0)

23 (5,0)

47 (11,0)

2 (<1,0)

  • Vermoeidheid

204 (47,0)

19 (4,0)

122 (28,0)

1 (<1,0)

  • Misselijkheid

172 (40,0)

4 (1,0)

99 (20,0)

0 (-)

  • Hoofdpijn

170 (39,0)

6 (1,0)

102 (24,0)

0 (-)

  • Rillingen

161 (37,0)

6 (1,0)

19 (4,0)

0 (-)

  • Diarree

144 (33,0)

4 (1,0)

65 (15,0)

1 (<1,0)

  • Braken

122 (28,0)

4 (1,0)

43 (10,0)

0 (-)

  • Gewrichtspijn

120 (28,0)

4 (1,0)

61 (14,0)

0 (-)

  • Uitslag

106 (24,0)

0 (-)

47 (11,0)

1 (<1,0)

  • Hoesten

73 (17,0)

0 (-)

3 (8,0)

0 (-)

  • Spierpijn

80 (16,0)

1 (<1,0)

40 (9,0)

0 (-)

  • Toename ALT level

67 (15,0)

16 (4,0)

6 (1,0)

1 (<1,0)

  • Toename AST level

63 (14,0)

16 (4,0)

7 (2,0)

1 (<1,0)

  • Griepverschijnselen

67 (15,0)

2 (<1,0)

29 (7,0)

0 (-)

  • Pijnklachten ledematen

60 (14,0)

2 (<1,0)

38 (9,0)

0 (-)

  • Asthenia

58 (13,0)

2 (<1,0)

42 (10,0)

1 (<1,0)

  • Perifere oedeem

58 (13,0)

1 (<1,0)

19 (4,0)

0 (-)

  • Droge huid

55 (13,0)

0 (-)

19 (4,0)

0 (-)

  • Huiduitslag

54 (12,0)

2 (<1,0)

10 (2,0)

0 (-)

  • Constipatie

51 (12,0)

2 (<1,0)

10 (2,0)

0 (-)

  • Hypertensie

49 (11,0)

25 (6,0)

35 (8,0)

8 (2,0)

  • Verminderde eetlust

48 (11,0)

2 (<1,0)

25 (6,0)

0 (-)

  • Erythema

48 (11,0)

0 (-)

14 (3,0)

0 (-)

Events die leiden tot onderbreking behandeling

289 (66,0)

NA

65 (15,0)

NA

Events die leiden tot reductie dosering

167 (38,0)

NA

11 (3,0)

NA

Events die leiden tot stoppen van behandeling

114 (26,0)

NA

12 (3,0)

NA

 

Note: Bijwerkingen die werden gemeld bij meer dan 10% van de patiënten die combinatietherapie kregen dabrafenib plus trametinib. NA geeft aan niet van toepassing. Er was geen behandelings-gerelateerd overlijden.

 

Bewijskracht van de literatuur

Voor het bepalen van de bewijskracht op uitkomstmaatniveau zijn onderstaande GRADE-pro tabellen gebruikt.

 

Tabel 8. Gradering van bewijskracht per uitkomstmaat: ipilimumab versus placebo (GRADE-pro).

Vraagstelling: Ipilimumab compared to placebo in the treatment of patients with stage III melanoma

Literatuur: EORTC 18071-trial (Coens, 2017; Eggermont, 2015; Eggermont, 2016)

Certainty assessment

Aantal patiënten

Effect

Certainty

Importantie

Aantal studies

Studieopzet

Risk of bias

Inconsistentie

Indirect bewijs

Onnauwkeurigheid

Andere factoren

ipilimumab

placebo

Relatief
(95% CI)

Absoluut
(95% CI)

Ziektevrije overleving op drie jaar follow-up

1

gerandomiseerde trials

niet ernstig

niet ernstig

niet ernstig

ernstig a

niet gevonden

234/475 (49.3%)

294/476 (61.8%)

HR 0.75
(0.64 tot 0.90)

104 recidieven minder per 1.000 behandelde patiënten
(from 158 minder tot 39 minder)

⨁⨁⨁◯
REDELIJK

CRUCIAAL

Ziektevrije overleving op vijf jaar follow-up

1

gerandomiseerde trials

niet ernstig

niet ernstig

niet ernstig

ernstig a

niet gevonden

264/475 (55.6%)

323/476 (67.9%)

HR 0.76
(0.64 tot 0.89)

101 recidieven minder per 1.000 behandelde patiënten
(from 162 minder tot 43 minder)

⨁⨁⨁◯
REDELIJK

CRUCIAAL

Totale overleving op vijf jaar follow-up

1

gerandomiseerde trials

niet ernstig

niet ernstig

niet ernstig

ernstig a

niet gevonden

162/475 (34.1%)

214/476 (45.0%)

HR 0.72
(0.58 tot 0.88)

100 meer overlevenden per 1.000 behandelde patiënten
(from 157 meer tot 41 minder)

⨁⨁⨁◯
REDELIJK

BELANGRIJK

Afstandsmetastasevrije overleving op vijf jaar

1

gerandomiseerde trials

niet ernstig

niet ernstig

niet ernstig

ernstig a

niet gevonden

227/475 (47.8%)

279/476 (58.6%)

HR 0.76
(0.64 tot 0.92)

98 minder events met afstandsmetastasen per 1.000 behandelde patiënten
(from 155 minder tot 30 minder)

⨁⨁⨁◯
REDELIJK

BELANGRIJK

Gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven op 3 jaar follow-up (vastgesteld met: QLQ-C30; Scale from: 0 tot 100)

1

gerandomiseerde trials

niet ernstig

niet ernstig

niet ernstig

zeer ernstig a,b

niet gevonden

475

476

-

SMD 4.16 SD hoger
(1.67 hoger tot 6.64 hoger)

⨁⨁◯◯
LAAG

BELANGRIJK

CI: Confidence interval; HR: Hazard Ratio; SMD: Standardised mean difference

 Explanations: a 95%BI overschrijdt default grens voor klinische relevantie (/ studie voldoet niet aan optimal inforamtion size); b Puntschatter binnen de grens van klinische relevantie; .

 

Tabel 9. Gradering van bewijskracht per uitkomstmaat: ipilimumab versus nivolumab (GRADE-pro).

Vraagstelling: Ipilimumab compared to nivolumab in in the treatment of patients with stage III melanoma

Literatuur: Weber, 2017

Certainty assessment

Aantal patiënten

Effect

Certainty

Importantie

Aantal studies

Studieopzet

Risk of bias

Inconsistentie

Indirect bewijs

Onnauwkeurigheid

Andere factoren

ipilimumab

nivolumab

Relatief
(95% CI)

Absoluut
(95% CI)

Ziektevrije overleving op 12 maanden follow-up

1

gerandomiseerde trials

niet ernstig

niet ernstig

niet ernstig

ernstig a

niet gevonden

206/453 (45.5%)

154/453 (34.0%)

HR 0.65
(0.51 tot 0.83)

103 recidieven minder per 1.000 behandelde patiënten
(from 149 minder tot 48 minder)

⨁⨁⨁◯
REDELIJK

CRUCIAAL

Distant metastase vrije overleving op 12 maanden follow-up

1 b

gerandomiseerde trials

niet ernstig

niet ernstig

niet ernstig

ernstig a

niet gevonden

115/366 (31.4%)

93/366 (25.4%)

HR 0.73
(0.55 tot 0.95)

61 minder events met metastasen per 1.000 behandelde patiënten
(from 105 minder tot 11 minder)

⨁⨁⨁◯
REDELIJK

BELANGRIJK

CI: Confidence interval; HR: Hazard Ratio

Explanations: a.95%BI overschrijdt default grens voor klinische relevantie (/ studie voldoet niet aan optimal inforamtion size); b.Eindpunt nog niet bereikt;


Tabel 10. Gradering van bewijskracht per uitkomstmaat: pembrolizumab versus placebo (GRADE-pro).

 

Vraagstelling: Pembrolizumab compared to placebo in in the treatment of patients with stage III melanoma

Literatuur: Eggermonst, 2018

Certainty assessment

Aantal patiënten

Effect

Certainty

Importantie

Aantal studies

Studieopzet

Risk of bias

Inconsistentie

Indirect bewijs

Onnauwkeurigheid

Andere factoren

Pembrolizumab

placebo

Relatief
(95% CI)

Absoluut
(95% CI)

Ziektevrije overleving na 12 maanden

1

gerandomiseerde trials

niet ernstig

niet ernstig

niet ernstig

ernstig a

niet gevonden

135/514 (26.3%)

216/505 (42.8%)

HR 0.57
(0.43 tot 0.74)

155 recidieven minder per 1.000 behandelde patiënten
(from 214 minder tot 89 minder)

⨁⨁⨁◯
REDELIJK

CRUCIAAL

CI: Confidence interval; HR: Hazard Ratio.

Explanations a Studie voldoet niet aan optimal inforamtion size.


Tabel 11. Gradering van bewijskracht per uitkomstmaat: dabrafenib + trametinib versus placebo (GRADE-pro).

 

Vraagstelling: Dabrafenib + trametinib versus placebo voor in the treatment of patients with stage III melanoma

Literatuur: Long, 2017

Certainty assessment

Aantal patiënten

Effect

Certainty

Importantie

Aantal studies

Studieopzet

Risk of bias

Inconsistentie

Indirect bewijs

Onnauwkeurigheid

Andere factoren

dabrafenib + trametinib

placebo

Relatief
(95% CI)

Absoluut
(95% CI)

Ziektevrije overleving op drie jaar follow-up*

1

gerandomiseerde trials

niet ernstig

niet ernstig

niet ernstig

ernstig a

niet gevonden

166/438 (37.9%)

248/432 (57.4%)

HR 0.47
(0.39 tot 0.58)

244 recidieven minder per 1.000 behandelde patiënten
(from 291 minder tot 184 minder)

⨁⨁⨁◯
REDELIJK

CRUCIAAL

Totale overleving op drie jaar follow-up

1

gerandomiseerde trials

niet ernstig

niet ernstig

niet ernstig

zeer ernstig a,b

niet gevonden

60/438 (13.7%)

93/432 (21.5%)

HR 0.57
(0.42 tot 0.79)

86 meer overlevenden per 1.000 behandelde patiënten
(from 118 minder tot 41 minder)

⨁⨁◯◯
LAAG

BELANGRIJK

Distant metastasevrije overleving op drie jaar follow-up

1

gerandomiseerde trials

niet ernstig

niet ernstig

niet ernstig

ernstig a

niet gevonden

110/438 (25.1%)

152/432 (35.2%)

HR 0.51
(0.40 tot 0.60)

153 minder events met afstandsmetastasen per 1.000 behandelde patiënten
(from 193 minder tot 123 minder)

⨁⨁⨁◯
REDELIJK

BELANGRIJK

CI: Confidence interval; HR: Hazard Ratio

Explanations a. 95%BI overschrijdt default grens voor klinische relevantie (/ studie voldoet niet aan optimal information size); b. Statistisch niet significant volgens vooraf gedefinieerde p-waarde = 0,000019.

*Median relapse-free survival had not yet been reached in the combination-therapy group (95% CI, 44.5 to not reached) and was 16.6 months (95% CI, 12.7 to 22.1) in the placebo group.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van adjuvante therapie in de behandeling van patiënten na complete resectie van stadium III/IV melanoom?

 

(P)atiënten: volwassen patiënten (≥18 jaar) na complete resectie van stadium III/IV Melanoom;

(I)nterventie: adjuvante therapie: pembrolizumab, ipilimumab, nivolumab, dabrafenib plus trametinib;

(C)omparison: placebo; andersoortige adjuvante therapie

(O)utcome: overleving, ziektevrije overleving, afstandsmetastasevrije overleving, toxiciteit (gradatie ernst bijwerkingen, volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), kosten en gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte totale overleving de cruciale uitkomst maat, echter gezien het ontbreken van mature data hieromtrent is momenteel gekozen voor ziektevrije overleving, toxiciteit en gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven als een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat; afstandmetastase-vrije overleving, en kosten zijn daarnaast belangrijke uitkomstmaten. Om de minimale klinisch relevante verschillen te duiden zijn de default grenzen van GRADE gebruikt: voor dichotome uitkomstmaten werd een afkapwaarde van 25% aangehouden (HR= 0,75; HR= 1,25) en voor continue uitkomstmaten een SD=0,5).

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 20 juli 2018 met relevante zoektermen gezocht naar adjuvante therapie bij patiënten met resectie van stadium III/IV melanoom De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 240 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: placebo-gecontroleerd onderzoek, primair vergelijkend onderzoek en stadium III/IV melanoom na resectie. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 15 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 9 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 6 studies definitief geselecteerd.

 

In totaal zijn zes studies opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. 1 - Coens C, Suciu S, Chiar ion-Sileni V, Grob JJ, Dummer R, Wolchok JD, Schmidt H, Hamid O, Robert C, Ascierto PA, Richards JM, Lebbé C, Ferraresi V, Smylie M, Weber JS, Maio M, Bottomley A, Kotapati S, de Pril V, Testori A, Eggermont AM. Health-related quality of life with adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): secondary outcomes of a multinational, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):393-403. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30015-3. Epub 2017 Feb 3. PubMed PMID: 28162999; PubMed Central PMCID: PMC5636622.
  2. 2 - Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, Dummer R, Wolchok JD, Schmidt H, Hamid O, Robert C, Ascierto PA, Richards JM, Lebbé C, Ferraresi V, Smylie M, Weber JS, Maio M, Konto C, Hoos A, de Pril V, Gurunath RK, de Schaetzen G, Suciu S, Testori A. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 May;16(5):522-30. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70122-1. Epub 2015 Mar 31. Erratum in: Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):e262. Lancet Oncol. 2016 Jun;17 (6):e223. PubMed PMID: 25840693.
  3. 3 - Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, Dummer R, Wolchok JD, Schmidt H, Hamid O, Robert C, Ascierto PA, Richards JM, Lebbé C, Ferraresi V, Smylie M, Weber JS, Maio M, Bastholt L, Mortier L, Thomas L, Tahir S, Hauschild A, Hassel JC, Hodi FS, Taitt C, de Pril V, de Schaetzen G, Suciu S, Testori A. Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1845-1855. Epub 2016 Oct 7. PubMed PMID: 27717298; PubMed Central PMCID: PMC5648545.
  4. 4 - Long GV, Hauschild A, Santinami M, Atkinson V, Mandalà M, Chiarion-Sileni V, Larkin J, Nyakas M, Dutriaux C, Haydon A, Robert C, Mortier L, Schachter J, Schadendorf D, Lesimple T, Plummer R, Ji R, Zhang P, Mookerjee B, Legos J, Kefford R, Dummer R, Kirkwood JM. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1813-1823. doi: 10.1056/NEJMoa1708539. Epub 2017 Sep 10. PubMed PMID: 28891408.
  5. 5 - Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, Gogas HJ, Arance AM, Cowey CL, Dalle S, Schenker M, Chiarion-Sileni V, Marquez-Rodas I, Grob JJ, Butler MO, Middleton MR, Maio M, Atkinson V, Queirolo P, Gonzalez R, Kudchadkar RR, Smylie M, Meyer N, Mortier L, Atkins MB, Long GV, Bhatia S, Lebbé C, Rutkowski P, Yokota K, Yamazaki N, Kim TM, de Pril V, Sabater J, Qureshi A, Larkin J, Ascierto PA; CheckMate 238 Collaborators. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1824-1835. doi: 10.1056/NEJMoa1709030. Epub 2017 Sep 10. PubMed PMID: 28891423.
  6. 6 - Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, Long GV, Atkinson V, Dalle S, Haydon A, Lichinitser M, Khattak A, Carlino MS, Sandhu S, Larkin J, Puig S, Ascierto PA, Rutkowski P, Schadendorf D, Koornstra R, Hernandez-Aya L, Maio M, van den Eertwegh AJM, Grob JJ, Gutzmer R, Jamal R, Lorigan P, Ibrahim N, Marreaud S, van Akkooi ACJ, Suciu S, Robert C. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2018 May 10;378(19):1789-1801. doi: 10.1056/NEJMoa1802357. Epub 2018 Apr 15. PubMed PMID: 29658430.

Evidence tabellen

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: Adjuvante therapie

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Coens, 2017

Patients were randomly assigned (1:1) to receive either Ipilimumab or placebo centrally at the EORTC headquarters where an interactive voice response system (Worldwide Clinical Trials, Beverly Hills, CA, USA).

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Eggermont, 2015

Patients were randomly assigned (1:1) to receive either ipilimumab or placebo (appendix). Registration was done centrally at the EORTC head quarters. We used a central interactive voice response system (Worldwide

Clinical Trials, Beverly Hills, CA, USA).

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Eggermont, 2016

Patients were randomly assigned (1:1) to receive either ipilimumab or placebo (appendix). Registration was done centrally at the EORTC headquarters. We used a central interactive voice response system (Worldwide

Clinical Trials, Beverly Hills, CA, USA).

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Eggermont, 2018

Patients were randomly assigned (1:1) to receive either ipilimumab or placebo (appendix). Registration was done centrally at the EORTC headquarters. We used a central interactive voice response system (Worldwide

Clinical Trials, Beverly Hills, CA, USA).

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Long, 2017

In this randomized, placebo-controlled, double blind,

phase 3 trial, patients were assigned to receive oral dabrafenib at a dose of 150 mg twice daily plus trametinib at a dose of 2 mg once daily (combination therapy) or two matched placebo tablets.

Unclear

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Weber, 2017

Registration was performed centrally by Bristol-

Myers Squibb, the trial sponsor.

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear.
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Succio, 2018

Komt niet overeen met PICO-criteria

Maio, 2018

Komt niet overeen met PICO-criteria

Kudchadkar, 2018

Komt niet overeen met PICO-criteria

Dimitriou, 2018

Komt niet overeen met PICO-criteria

Amaria, 2018

Komt niet overeen met PICO-criteria

van Zeijl, 2017

Komt niet overeen met PICO-criteria

Coens, 2017

Komt niet overeen met PICO-criteria

Arenberger, 2017

Komt niet overeen met PICO-criteria

Agha, 2017

Komt niet overeen met PICO-criteria

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 10-12-2019

Laatst geautoriseerd : 10-10-2019

Module[1]

Regiehouder(s)[2]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]

Adjuvante therapie

NVvH

2019

2024

Jaarlijks

NVvH

Nieuwe studies, interventies of andere overwegingen

 

Bij het opstellen van de module heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodule komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.


[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Stichting Melanoom

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiënten participatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ. De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Werkgroep:

  • Dr. A.C.J. van Akkooi, chirurgisch oncoloog, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, NVvH, voorzitter
  • Prof. dr. C. Verhoef, chirurgisch oncoloog, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, NVvH
  • Dr. L.B. Been, chirurgisch oncoloog, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen, NVvH
  • Prof. dr. A.J.M. van den Eertwegh, internist-oncoloog, werkzaam in het Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NIV
  • Dr. M.J.B. Aarts, internist-oncoloog, werkzaam in het Maastricht Universitair Medisch Centrum, NIV
  • Mr. Dr. E.R.M. de Haas, dermatoloog, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, NVDV
  • Drs. B. van der Hiel, nucleair geneeskundige, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, NVNG
  • Ir. K.J.A. van Elst, patiëntvertegenwoordiger, Stichting Melanoom

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. W.J. Harmsen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. J. Tra, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Van Akkooi

Oncologisch Chirurg, Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek

Voorzitter, Tumor Focus Groep (TFG) Melanomen (Integraal Kankercentrum Nederland) Secretaris EORTC

Extern gefinancierd onderzoek: Amgen, Novartis

Geen actie

Verhoef

chirurgisch oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam

Wetenschappelijke adviesraad KWF, onbezoldigd

Wetenschappelijk raad Livermetsurvey, onbezoldigd

Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie, onbezoldigd

Lid Algemeen Bestuur Nederlandse Vereniging van Heelkunde, onbezoldigd

Voorzitter ""Dutch chapter E-AHPBA"", onbezoldigd

Nederlands TNM comite, onbezoldigd

Adviesraad IKNL, onbezoldigd

Nederlandse wetenschappelijke Sarcoom Werkgroep, onbezoldigd

Bestuur Dutch Hepatocellular Carcinoma Group, onbezoldigd

Bestuur Familiehuis, Daniel den Hoed Kliniek, onbezoldigd"

Geen

Geen actie

Been

chirurgisch oncoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen

Geen

Geen

Geen actie

van den Eertwegh,

internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum

Bestuurslid WIN-O (onbetaald)

Bestuurslid DMTR (onbetaald)

Adviesraad (betaald) BMS, Novartis, AMGEN, MSD, Roche, Ipsen, Pfizer, Eisai, Merck, Sanofi

Extern gefinancierd onderzoek: Roche (REPOSIT), BMS (iplimumab beschikbaar stellen voor zircon-ipi studie, Sanofi (RECAB, CABAZIPET)

Geen actie

Aarts

 

internist-oncoloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum

Bestuurslid WIN-O (Werkgroep Immunotherapie Nederland voor Oncologie) (onbetaald)

Bestuurslid TFG (tumor focus groep)-melanomen (Integraal kankercentrum Nederland) (onbetaald) lid van DUOS (Dutch Uro-Oncolgy Studygroup) (onbetaald) lid van de EORTC GU Group (onbetaald)

Geen

Geen actie

de Haas

 

dermatoloog, Erasmus Medisch Centrum

 

Voorzitter domeingroep oncologie/NVDV

Geen

Geen actie

van der Hiel

nucleair geneeskundige, Nederlands Kanker Instituut Antoni van Leeuwenhoek

Geen

Extern gefinancierd onderzoek: Roche (REPOSIT)

Geen actie

Van Elst

voorzitter Stichting Melanoom

Penningmeester bij de Centrale Oudercommissie SKOALV (Stichting Kinderopvang Arcen,

Lomm en Velden), onbetaald.

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een afgevaardigde van een patiëntenvereniging, de Stichting Melanoom, in de werkgroep te laten participeren.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze module is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based module tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Uit de inventarisatie van de knelpunten door werkgroep/commissie Melanoom van de NVvH (2017) bleek dat er een noodzaak was voor (revisie) van deze richtlijnmodule.

 

Uitgangsvraag en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse is door de werkgroepleden en de adviseur een uitgangsvraag opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Aan de hand van specifieke zoektermen werd gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de Richtlijnendatabase, zie het tabblad Zoekverantwoording voor verdere details.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB-instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration:

  • AMSTAR – voor systematische reviews.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Indien van toepassing: bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor: Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij één van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en welke worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

Bij de ontwikkeling van de module is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die een randvoorwaarde zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag, randvoorwaarden die van invloed zijn op de implementatie van de aanbeveling zijn opgenomen in de implementatietabel.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze module is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvraag. Er is nagegaan of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Mocht dit bij deze module het geval zijn, dan is er een aanbeveling voor het doen van onderzoek opgenomen in de bijlage Kennislacunes. Deze bijlage is te vinden onder de aanverwante producten.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, instanties en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve module werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De commentaartabel is op te vragen bij het Kennisinstituut via: secretariaat@kennisinstituut.nl

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.