Melanoom - Aanvullend onderzoek/rol PET CT in follow-up

Beoordeeld: 01-03-2016

Uitgangsvraag

Uitgangsvragen 2016

Aanvullend onderzoek

Bij patiënten met melanoom stadium III en IV (primair dan wel recidief) die in aanmerking komen voor in opzet curatieve/lokale behandeling, welke diagnostische test – ¹⁸F-FDG PET/ldCT (ld: lowdose), ceCT (ce: contrast enhanced) of WB-MRI (WB: whole body) - resulteert in de meest accurate opsporing van metastasen?

Rol PET CT in de follow up

Bij patiënten met melanoom stadium II-IV die in opzet curatief behandeld zijn, welke diagnostische test –¹⁸F-FDG PET/CT, contrast enhanced CT, whole body MRI of S100B bepaling - resulteert in de meest accurate opsporing van metastasen in de follow-up?

Uitgangsvragen 2012

Wat is het verschil in diagnostische accuratesse en therapeutische impact voor de vaststelling van metastasen tussen PET en CT bij patiënten met een bewezen melanoom van de huid?

Wat is het effect en de accuratesse van beeldvormend onderzoek naar metastasen bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd melanoom stadium I-II op de overleving in vergelijking met een ‘wait and see’ aanpak?

Aanbeveling

Aanvullend onderzoek

Er wordt geadviseerd om bij stadium I, II en IIIA geen routinematig aanvullend afbeeldend onderzoek uit te voeren.

Bij pathologisch vergrote lymfeklieren dient bij voorkeur een echografie met (zo nodig) echogeleide punctie uitgevoerd te worden.

Er wordt geadviseerd om bij stadium IIIB, IIIC voor een goede stadiering een volledig afbeeldend onderzoek van borst, buik en bekken (18F-FDG-PET/ldCT gecombineerd met ceCT ) uit te voeren.

Er wordt geadviseerd om bij stadium IV voor een goede stadiering een volledig afbeeldend onderzoek van borst, buik en bekken (18F-FDG-PET/ldCT gecombineerd met ceCT) uit te voeren.

De werkgroep is van mening dat het bij hoger stadium (IIIB-IV) melanoom te vroeg is voor routinematig stadiëringsonderzoek met whole body MRI.

Rol PET CT in de follow up

De werkgroep is van mening dat, bij patiënten met in opzet curatief geopereerd stadium III/IV, screening op recidief dient te worden overwogen, en wel bij patiënten die in aanmerking komen voor een vervolgbehandeling (bijvoorbeeld immunotherapie). Voor deze screening kunnen (seriële) S100B bepalingen (eventueel aangevuld met LDH) dienen, gevolgd door ¹⁸F-FDG PET-ceCT bij verdenking op een behandelbaar recidief.

Overwegingen

Aanvullend onderzoek

Klinische relevantie

Hoewel een verandering van klinisch beleid op basis van de verschillende beeldvormingstechnieken geen aparte uitgangsvraag was met dito literatuur onderzoek, zijn er tijdens het huidige literatuur onderzoek twee additionele artikelen gevonden die hierop ingingen [Subesinghe 2013(47), Aukema 2010(24)].

Subesinghe et al. onderzocht retrospectief een cohort van 45 patiënten waarbij 51 (stadium III n=8, stadium IV n=42) ¹⁸F-FDG PET scans zijn geherevalueerd [Subesinghe 2013(47)]. Zij maakten een verschil tussen een grotere en geringere verandering in het beleid. Een grote verandering was gedefinieerd als een verandering in het therapeutische beleid of verdere karakterisatie van een eerdere inconclusieve laesie. Onder een geringere verandering werd verstaan de bevestiging van bekende laesies die op een eerdere ceCT gevonden waren. Er was sprake van een grote verandering in beleid in 21 casus (41%) en een geringe verandering in beleid in 23 casus (45%).

Aukema et al. bestudeerden de rol van ¹⁸F-FDG PET/ldCT en MRI hersenen pre-operatief in 70 patiënten met palpabele lymfeklieren, zonder aanwijzing voor metastasen op afstand na lichamelijk onderzoek [Aukema 2010(24)]. ¹⁸F-FDG positieve laesies werden zo mogelijk middels pathologisch onderzoek of additionele beeldvorming bevestigd. Indien dit niet mogelijk was, diende het klinische beloop van de ziekte als goud standaard. Voor deze in Nederland uitgevoerde studie was voor ¹⁸F-FDG PET/ldCT de gerapporteerde sensitiviteit 87% en specificiteit 98% (accuratesse 93% en PPV 96%). De ¹⁸F-FDG PET/ldCT leidde tot een verandering van de geplande regionale lymfeklierdissectie bij 26 patiënten (37%; n=23 patiënten wissel naar palliatieve chemotherapie, n=3 patiënten uitbreiding van de locoregionale behandeling). MRI toonde in 5 patiënten (7%) hersenmetastasen. Vier van de vijf patiënten hadden ook extra-craniële afstandsmetastasen bij ¹⁸F-FDG PET/ldCT.

Daarnaast is over de verandering van het klinische beleid gerapporteerd in de al eerder beschreven studies van Reinhardt et al. [2006](44), Pfannenberg et al. [2007](42) en Bastiaannet et al. [2009](22).

Bastiaannet et al. rapporteerde een verandering van beleid bij 17% van de 251 patiënten alleen op basis van ¹⁸F-FDG PET versus bij 4% alleen op basis van ceCT.

In de eveneens prospectief uitgevoerde studie van Pfannenberg et al. [2007](42) is bij 41 van de 64 patiënten ook gekeken naar de verandering op het klinisch beleid. De grootste impact op het beleid was door de combinatie ¹⁸F-FDG PET/ldCT + ceCT (90%), gevolgd door WB-MRI (88%, hersenmetastasen niet meegerekend), alleen ¹⁸F-FDG PET/ldCT (76%) en alleen ceCT (73%).

Ook Reinhardt et al. [2006](44) rapporteerden de grootste verandering in klinisch beleid op basis van ¹⁸F-FDG PET/CT (met oraal contrast), ten opzichte van alleen ¹⁸F-FDG PET of alleen CT. De gerapporteerde verandering in beleid obv ¹⁸F-FDG PET/CT in deze studie bedroeg 121/250 patiënten (48%).

Tot slot werden nog de studies van Etchebeere et al. [2010](30) en Bronstein et al. [2012](27) geïdentificeerd over verandering op het voorgenomen klinische beleid.

Etchebeere et al. [2010](30) analyseerde de impact van ¹⁸F-FDG PET/ldCT (met oraal contrast) op het klinische beleid bij patiënten (n=78) die al middels conventionele beeldvorming (ceCT thorax/abdomen/bekken en MRI hersenen) geherstadieerd waren op drie niveau’s: voor locaal recidief, locoregionaal recidief en afstandsmetastasen. In de patiëntengroep met locoregionaal recidief was de klinische impact het grootst en vond er bij 5/23 (22%) patiënten up-staging plaats.

De prospectieve studie van Bronstein et al. [2012](27) had een vergelijkbare benadering. Zij bestudeerden bij hoeveel patiënten er middels ¹⁸F-FDG PET/ldCT nog onverwachte bevindingen werden gevonden voorafgaande aan chirurgie. Patiënten met klinisch stadium III en stadium IV die op basis van conventionele beeldvorming (ceCT thorax/abdomen/bekken en MRI hersenen) operabel werden geacht, werden geïncludeerd. Bij 4/33 scans (12%) werden onverwachte metastasen aangetoond die op eerdere beeldvorming gemist waren of niet afgebeeld (extremiteiten). Dit resulteerde bij 2 patiënten in afzien van de geplande chirurgische ingreep en bij twee patiënten werd het chirurgische plan aangepast.

Samenvattend geldt ook hier dat de diverse studies onderling verschillen in opzet, definitie van klinische impact, uitvoering van onderzoekstest etc, waardoor pooling niet goed mogelijk is. De trend lijkt hier dat de grootste verandering voor het klinisch beleid gevonden wordt in de groep patiënten die initieel in opzet curatief chirurgisch kunnen worden behandeld, maar waarbij door FDG-PET/ldCT additionele afstandsmetastasen worden opgespoord. Naarmate er voorafgaand aan de FDG-PET/ldCT meer andere beeldvormende diagnostiek (bv volledig stadiëringsonderzoek middels ceCT en MRI hersenen) heeft plaatsgevonden, daalt de klinische impact van de FDG-PET/ldCT.

Hersenmetastasen

Ook niet meegenomen in de onderzoeksvraag is het nut of de opbrengst van MRI hersenen bij stadium III - IV patiënten. In de lagere stadia is de opbrengst verwaarloosbaar laag [Fogarty 2006](11). Zelfs bij stadium III patiënten in de studies van Bastiaannet et al. [2009](22) en Aukema et al. [2010](24) waren er slechts enkele patiënten geïdentificeerd met alleen afstandsmetastasen intra-cranieel. Hierom wordt in de gangbare klinische praktijk bij deze stadia niet standaard een MRI hersenen uitgevoerd. Echter, bij stadium IV patiënten wordt dit onderzoek meer en meer uitgevoerd vanwege ontwikkelingen op het gebied van de verschillende nieuwe systeemtherapieën, waarbij het hebben van hersenmetastasen soms een contra-indicatie voor therapie is. Ook wordt dit onderzoek vaker verricht vanwege nieuwe ontwikkelingen van de behandeling van hersenmetastasen binnen de radiotherapie. Bijvoorbeeld voor de indicatiestelling van stereotactische bestraling, die onder andere afhangt van het aantal en grootte van de gevonden hersenmetastasen. In de praktijk wordt MRI hersenen onderzoek dan ook additioneel aangevraagd wanneer hier behandelconsequenties aan worden verbonden bij (verdenking op) stadium IV patiënten. Immers ¹⁸F-FDG PET/ldCT is niet geschikt voor evaluatie van het brein vanwege de intrinsieke hoge achtergrondsopname van ¹⁸F-FDG in het cerebrum. Verder beslaat conventioneel diagnostisch ceCT onderzoek alleen de romp. Voor een betrouwbare ceCT evaluatie van de hersenen moet een additioneel CT protocol worden gevolgd ten opzichte van een CT protocol voor ceCT thorax/abdomen/bekken. Zie verder ook de richtlijn ‘Hersenmetastasen’ (http://www.oncoline.nl/hersenmetastasen).

Patientenperspectief

Met de komst van de nieuwere generatie PET/CT camera’s bestaat er de mogelijkheid om twee typen onderzoek, FDG PET/ldCT en diagnostische ceCT, tijdens één sessie te combineren. Voor de patiënt heeft dit het voordeel dat er slechts één ziekenhuisbezoek nodig is ipv twee. Ook kan dit een positief effect hebben in de doorlooptijd tav het diagnostische traject.

Professioneel perspectief

Echografie van de locoregionale klierstations kan behulpzaam zijn bij het identificeren van lymfekliermetastasen. De precieze diagnostische waarde kan nog niet goed worden gedefinieerd door het ontbreken van eenstemmigheid over de sluitende karakteristieken die bepalen welke lymfeklieren pathologisch zijn. Een beperking van de echografie is dat de interpretatie van het onderzoek erg afhankelijk is van de uitvoerder als ook diens ervaring. Na vaststelling van duidelijke criteria zou echografie een rol kunnen gaan spelen bij het selecteren van patiënten voor een schildwachtklierprocedure als de betrouwbaarheid in combinatie met cytologie voldoende blijkt.

Kosteneffectiviteit

Bij de lagere stadia melanomen (stadium I, II en IIIA) is de prevalentie van afstandsmetastasen laag; dit is van belang voor het beoordelen van de noodzaak tot het uitvoeren van afbeeldend onderzoek.

Bij de hogere stadia (IIIb/IIIC en IV) moeten de meerkosten van ¹⁸F-FDG PET/ldCT tov ceCT in ogenschouw worden genomen in relatie met de mate van invloed op (verandering van) het beleid voortvloeiend uit de diagnostische accuratesse. Er is een scenarioanalyse uitgevoerd die gebaseerd is op een literatuurstudie en de resultaten van de OMSPECT studie van Bastiaannet et al. (n=252 patiënten) met 5 scenario’s in stadium IIIB/IIIC patienten: (1) alle patiënten een ¹⁸F-FDG PET en gelijktijdig een ceCT, (2) eerst een ceCT gevolgd door een ¹⁸F-FDG PET/ldCT bij M0, (3) eerst een ¹⁸F-FDG PET/ldCT gevolgd door een ceCT in geval van M0, (4) alleen een ceCT en (5) alleen een ¹⁸F-FDG PET/ldCT) [Bastiaannet 2009]. Tevens is voor scenario 2, 3 en 5 meegenomen dat patiënten met gemetastaseerde ziekte (M1) een ceCT krijgen als uitgangsituatie voor start systemische therapie; indien als eerste gestart werd met een ceCT die negatief was (met een positieve PET-ldCT), is in de scenario’s niet nogmaals de ceCT herhaald. In de analyses was het percentage juist positieve scans die leidden tot upstaging en een correcte verandering in behandeling 31,0% voor scenario 1 en scenario 3, 30,6% voor scenario 2, 27,0% voor scenario 5 en 24,2% voor scenario 4. Hierbij was de goud standaard voor het aantal patiënten dat terecht werd ge-upstaged gebaseerd op histologie/pathologie, MRI, botscan, of minimaal 6 maanden follow-up.

Het aantal fout-negatieve scans is gelijk in scenario’s 1, 2 en 3 (1 patiënt). Het aantal fout-positieve scans is het laagst bij scenario 1 waar alle patiënten een ¹⁸F-FDG PET en gelijktijdig een ceCT ondergaan (1,6%) en scenario 5 (1,6%) waar patiënten een ¹⁸F-FDG PET/ldCT ondergaan maar die gevolgd wordt door een ceCT voor patiënten met gemetastaseerde ziekte, gevolgd door scenario 3 (eerst ¹⁸F-FDG PET/ldCT: 4,0%) en scenario 2 (eerst ceCT: 4,4%) en scenario 4 (4,4%).

Samenvattend is scenario 1, zowel ¹⁸F-FDG PET/ldCT als ceCT, het meest gunstig voor én het aantal patiënten dat terecht is ge-upstaged, en het laagst aantal fout-positieven, én het laagst aantal fout-negatieven.

De kosten voor diagnostiek en behandeling ten opzichte van de uitgangssituatie (geen aanvullende diagnostiek met ¹⁸F-FDG PET/ldCT en ceCT bij patiënten met stadium IIIB-C, waarbij alle patiënten een klierdissectie krijgen) stijgen met een aanzienlijk percentage, gerelateerd aan de proportie patiënten dat wordt ge-upstaged naar stadium IV en in het licht van de tegenwoordig veelal kostbare behandelopties. Naar mate de behandelopties duurder worden, zullen de extra kosten van aanvullende beeldvormende diagnostiek relatief minder meetellen in de totale kostenberekening. Ook zullen de kosten van patiënten die onterecht behandeld worden met systemische therapie (op basis van de fout-positieve uitslagen van beeldvorming) ongunstiger uitvallen naarmate deze systeemtherapie duurder is.

Het screenen op hersenmetastasen door middel van een MRI bij stadium I, II en III patiënten is waarschijnlijk niet kosteneffectief omdat de kans op aanwezigheid van intracerebrale metastasen bij patiënten zonder klachten minimaal is. Bij patiënten met een hoger stadium kan dit wel gerechtvaardigd zijn, indien hier behandel consequenties aan zijn verbonden.

Organisatie

Tegenwoordig (anno 2015) is er geen beperking meer in de beschikbaarheid van ¹⁸F-FDG PET/CT in Nederland. Wat betreft de whole body diffusie gewogen MRI techniek geldt dat dit slechts in een paar centra in Nederland, voornamelijk in studieverband wordt toegepast. En wordt deze techniek niet als gangbare routine gezien. Ook een gecombineerde PET/MRI systeem is slechts zeer beperkt beschikbaar in Nederland.

Rol PET CT in de follow up

Klinische relevantie

Screening van dergelijke asymptomatische patiënten (verder in de tekst aangeduid als ‘screening’) is vooral zinvol indien aangetoond of tenminste aannemelijk is dat vroeg-detectie van een recidief ook leidt tot een betere prognose na behandeling (zie ook Oncoline onder: Melanoom; Nazorg en Controle; Detectie nieuwe Kankermanifestaties; Vroegdetectie en Module Detectie nieuwe manifestaties, uit de richtlijn Herstel na Kanker (bijlage 9). Bij het maligne cutaan melanoom is er geen gerandomiseerde trial waarbij patiënten intensief gescreend worden vs. een controle arm met voornamelijk anamnese/lichamelijk onderzoek. Het is ook niet erg waarschijnlijk dat dergelijke studies er op afzienbare termijn zullen komen. Anderzijds gaan de ontwikkelingen rond immunotherapie momenteel erg snel, en het lijkt er op dat het effect van die behandelingen sterker is indien sprake is van een kleinere hoeveelheid tumorweefsel bij aanvang van die behandeling.

Een advies/richtlijn berust dan op een afweging van plausibiliteit (‘vroeg-detectie, dat wil zeggen geringere tumorload bij diagnose recidief, leidt tot beter behandelresultaat’) en opbrengst enerzijds, en nadelige effecten van screening anderzijds. Op het laagste niveau van complexiteit is ‘opbrengst’ van screening: het aantal potentieel behandelbare tumor-recidieven (in diagnostiek termen: sensitiviteit). Nadelen van screening omvatten de mate en gevolgen van test fout-positiviteit, psychologische effecten (van fout-positiviteit en langduriger besef van ziek-zijn) en kosten.

Bij een lage voorafkans op tumor-recidief zal het aantal fout positieve screeningstest-uitslagen hoog zijn. Indien er getest wordt, moet het aantal terecht-positieve testuitslagen de nadelen van de fout-positieve bevindingen op zijn minst neutraliseren. De indicatiestelling, timing en frequentie van eventuele screening moet dus rekening houden met voorafkans op recidief als functie van de individuele voorgeschiedenis (bv. het tumorstadium) en van de tijd verstreken sinds de laatste behandeling. De kans op een recidief is afhankelijk van het stadium bij presentatie en van de tijd die sindsdien verstreken is. In de MSLT-trial [Morton 2014] was de recidief-vrije overleving 5 jaar na presentatie 73-78% en 44-56% bij patiënten met een melanoomdikte van resp. 1,2-3,5 mm en >3,5 mm, met de grootste kans op recidief in de eerste paar jaar na presentatie. Bij patiënten met een radicaal, in opzet curatief gereseceerd recidief stadium III is de kans op recidief het grootst in het 1e jaar na de operatie (1 jr recidief-vrije overleving 56%, 2 jrs - : 44%, 3 jrs - 35%; na adjuvant ipilumumab resp. 64%, 52% en 47%) [Eggermont 2015(56)]. Waarschijnlijk kan de voorafkans op recidief dus verhoogd worden door toepassing van de serum marker S100B, al dan niet in combinatie met bepaling van serum LDH.

Als de kans op tumor-recidief bij een positieve S100B test (zoals toegepast door Aukema et al. en Peric et al.) in asymptomatische patiënten varieert tussen 50 en 70% [Aukema 2010(53), Peric 2011(58)], dan zou op basis van de gepoolde PET/CT accuratesse (van de studies die S100B en ¹⁸F-FDG PET/CT omvatten) de post-test kans op recidief in geval van een positieve PET/CT uitslag variëren van 90 tot 96%. Omgekeerd zou bij een negatieve PET/CT uitslag na een positieve S100B test de post-test kans op recidief liggen tussen 5-11%. Een Nederlandse studie (N=211) van Bouwhuis et al. beschrijft het serieel bepalen van de S100B, in stadium IIB en III patiënten als een sterke onafhankelijke prognostische marker, zelfs sterker dan stadium en aantal positieve lymfklieren [Bouwhuis 2011(54)]. Egberts et al. vergeleken S100B met LDH bepalingen en concludeerde dat beide markers niet in staat waren locoregionale metastasen met een lage tumorload aan te duiden. Daarnaast vonden zij dat S100B superieur is ten opzichte van LDH voor het bepalen van vroege afstandsmetastasen (53,8 vs. 23,1%; p=0,008) [Egberts 2009(55)].

Patiënten perspectief

Vroege opsporing door screening op eventuele metastasen met bloed- of beeldvormend onderzoek, met als uitkomst een beter behandelingsresultaat kent een prijs: hoe kleiner de voorafkans op uitzaaiingen, des te groter de kans op fout-positieve testuitslagen. Om vast te stellen of een positieve test uitslag onjuist is, is vaak aanvullend onderzoek nodig (scans, biopten). Dit kan dus leiden tot (achteraf) onterechte onzekerheid en onrust bij patiënten.

Professioneel perspectief

Zoals bij elke diagnostische test zijn ook S100B en LDH bloedbepalingen niet perfect betrouwbaar. Vooral S100B kan aspecifiek verhoogd zijn (bv. bij gebruik van protonpomp inhibitors, ‘traumatische’ bloedafname, hersenschade, neurologische aandoeningen). De specificiteit van de bepaling kan verhoogd worden door de bepaling na enkele weken te herhalen. Afkapwaarden zijn vaak test-specifiek. Standaardisatie van procedures rond de bepaling (inclusief die van bloedafname), en kennis van omstandigheden die ook kunnen leiden tot S100B verhoging, zijn essentieel om de fout-positiviteit ervan te beperken.

Bevestiging en lokalisatie van recidief geschiedt het meest nauwkeurig met ¹⁸F-FDG PET/ldCT en ceCT scans.

Kosten effectiviteit

Er zijn geen gegevens over de kosteneffectiviteit van screening op metastasen bij patiënten met een in opzet curatief behandeld melanoom.

Organisatie

S100B procedures dienen gestandaardiseerd te worden uitgevoerd, in overleg met de klinisch chemici van de melanoom expertise centra. ¹⁸F-FDG PET/ldCT en ceCT zijn beschikbaar in deze centra.

Onderbouwing

Achtergrond

Aanvullend onderzoek

Bij veel vormen van kanker vindt, na het stellen van de diagnose, een stadiëring plaats op grond waarvan het therapeutisch beleid wordt vastgesteld. De vraag is of het voor de prognose en therapie van melanomen ook zinvol is om aanvullend afbeeldend onderzoek te doen naar (subklinische) metastasen. Bij beantwoording van deze vraag is het van belang onderscheid te maken tussen stadium I/II en stadium III/IV patiënten. Vormen van afbeeldend onderzoek die momenteel ter beschikking staan zijn echografie, MRI, CT en ¹⁸F-FDG PET. Tegenwoordig zijn er geen PET only camera’s meer in gebruik in Nederland. Er wordt bij iedere PET scan tenminste een CT scan gemaakt nodig voor verzwakkingscorrectie van de PET beelen (low dose CT). Daarnaast kunnen er aanvullende diagnostische CT scans gemaakt worden. Onder diagnostische CT scans wordt in het algemeen verstaan: contrast enhanced (ce)CT scans inclusief ademhalingscommando’s en gebruik makend van een hogere stralingsdosis.

Rol PET CT in de follow up

Er zijn sinds kort potentieel effectieve systemische behandelingen voor patiënten met gemetastaseerd melanoom. Studies met immunotherapeutica, zoals de checkpoint inhibitors, suggereren dat patiënten vooral langdurige remissie bereiken als bij aanvang van de behandeling sprake is van een geringe tumor load, geen hersenmetastasen en een laag serum LDH. Men zou daar uit kunnen afleiden dat vroegdetectie van metastasen gunstig kan zijn voor patiënten.

Na een eerste oriëntatie op mogelijk bruikbare testen werd literatuuronderzoek gedaan naar studies waarin zowel de serum marker S100B als het beeldvormend tomografisch onderzoek dat voor andere klinische situaties bij melanoom patiënten voor whole body stadiëring in aanmerking komt, onderwerp van onderzoek was.

Conclusies

Aanvullend onderzoek

Conclusies 2012 (onveranderd geldig, niet meegenomen in modulaire revisie 2016)

Het is aangetoond dat 18F-FDG PET of 18F-FDG PET/ldCT een matige tot hoge specificiteit, maar een zeer lage sensitiviteit heeft voor het aantonen van regionale metastasen bij stadium I-II patiënten. Hierdoor is zowel de aantonende als uitsluitende kracht van 18F-FDG PET of 18F-FDG PET/ldCT voor deze indicatie zeer beperkt.

Niveau 1: Krug 2008(39), Cordova 2006(1), Kell 2007(2), Klode 2010(3), Singh 2008(4)

Het is aangetoond dat echografie een hoge specificiteit heeft voor positieve regionale lymfeklieren.

Niveau 1: A2: Xing 2011(10), Van Rijk 2006(8), Voit 2010(9), B; Hocevar 2004(6), Kahle 2003(5), Sanki 2009(7)

Er zijn aanwijzingen dat de sensitiviteit van echografie voor positieve regionale lymfeklieren afhankelijk is van de echografische kenmerken die gehanteerd worden om een abnormale test te definiëren, en dat perifere perfusie en/of verlies van centrale echogeniciteit (oftewel vetcentrum) en/of ballonvorm (ronde vorm itt de normale ovale vorm) de hoogste sensitiviteit heeft.

Niveau 3: A2: Voit 2010(9)

Er zijn aanwijzingen dat de kans dat MRI hersenmetastasen aantoont bij patiënten met stadium I-II klein

Niveau 3: B: Fogarty 2006(9)

Conclusies 2015 (op basis van modulaire revisie 2016)

Het is aannemelijk dat bij (her)stadiëring van stadium IIIb-IV patiënten ¹⁸F-FDG PET/ldCT en ceCT elkaar weinig ontlopen in overall sensitiviteit en specificiteit. De hoogste accuratesse (combinatie van sensitiviteit en specificiteit) wordt bereikt met ¹⁸F-FDG-PET/ldCT gecombineerd met diagnostische ceCT. Op laesie-niveau presteert ¹⁸F-FDG PET/ldCT beter in het opsporen van subcutane en botmetastasen en diagnostische ceCT beter in het opsporen van (kleine) longmetastasen.

Niveau 2: B Xing 2011(10), Bastiaannet 2009(22), Pfluger 2011(43), Jouvet 2013(35)

Momenteel is er nog te weinig literatuur beschikbaar om een goede plaatsbepaling van ¹⁸F-FDG-PET/ldCT ten opzichte whole body (diffusie gewogen) MRI te doen bij stadium IIIb-IV melanoom patiënten. De resultaten van drie kleine studies komen niet overeen.

Niveau 3: B Pfannenberg 2007(42), Laurent 2010(41), Jouvet 2013(35)

Rol PET CT in de follow up

Bij patiënten met hoog risico melanoom met een stijgend en/of herhaaldelijk verhoogd serum S100B is het aannemelijk dat S100B bepalingen tijdens follow-up gebruikt kunnen worden om ziekteprogressie te voorspellen.

Niveau 2: B Aukema 2010(53), Peric 2011(58)

Bij de follow-up van melanoom patiënten zijn er aanwijzingen dat ¹⁸F-FDG PET/ldCT in combinatie met ceCT een betere diagnostische accuratesse heeft dan ceCT alleen.

Niveau 3: B Xing 2011(61)

Samenvatting literatuur

Aanvullend onderzoek

Melanoom stadium I en II

Over de waarde en de diagnostische accuratesse van de ¹⁸F-FDG PET of ¹⁸F-FDG PET/(ld)CT scan zijn twee systematische reviews verschenen die de gegevens van respectievelijk tien en tweeëntwintig studies samenvatten [Krug 2010(40); Xing 2011(52)]. In het eerste review wordt een gepoolde sensitiviteit gerapporteerd van 60% (95% CI 54-60), gegevens over specificiteit en likelihood ratio’s (LR) worden niet vermeld. Het tweede recentere review berekent respectievelijk een sensitiviteit van 30% (CI 12-55) en een specificiteit van 96% (CI 87-99) voor ¹⁸F-FDG PET en een sensitiviteit van 11% (CI 1-50%) en specificiteit van 97% (CI 78-100) voor ¹⁸F-FDG PET of ¹⁸F-FDG PET/ldCT. Voor de berekening voor ¹⁸F-FDG PET of ¹⁸F-FDG PET/ldCT is echter maar één studie beschikbaar. Als de analyses beperkt worden tot studies waarbij de sentinelnode biopsie als referentiestandaard wordt gebruikt om regionale lymfogene metastasering op te sporen is de positieve LR 1,33 (CI 0,66-2,68) en de negatieve LR 1,00 (CI 0,83-1,19). De likelihood ratio is een maat voor de informatie, die een test toevoegt aan de al beschikbare informatie over de prevalentie van een ziekte. Hoe dichter de likelihood ratio bij 1,0 ligt, hoe minder de uitslag van de diagnostische test iets zegt over de aanwezigheid van de ziekte. Ook een aantal andere kleine studies die niet in bovengenoemde reviews zijn opgenomen, bevestigen het beeld van de beperkte waarde van ¹⁸F-FDG PET of ¹⁸F-FDG PET/ldCT bij stadium I en II patiënten. Ze melden een lage sensitiviteit (6-22%), hoge specificiteit (87-100), en niet significante likelihood ratio’s (LR + 1,5-2,7 en LR- 0,87-0,92) [Cordova 2006(1), Kell 2007(2), Klode 2010, Singh 2008(4)].

De rol van de echografie bij de beoordeling van locoregionale lymfeklierstations in stadium I en II patiënten is onderzocht in vijf studies en één review. Eén daarvan [Kahle 2003(5)] rapporteert enkel het aantal klieren dat door echografie geïdentificeerd kan worden in vergelijking met scintigrafie, namelijk 85,4%. De overige artikelen onderzochten de diagnostische nauwkeurigheid van echografie voor het herkennen van positieve lymfklieren in vergelijking met de schildwachtklierprocedure [Hocevar 2004(6), Sanki 2009(7), van Rijk 2006(8), Voit 2010(9), Xing 2011(10)]. De sensitiviteit wisselt sterk (23-71%), de waardes van specificiteit en positieve likelihood ratio zijn meer consistent (80-97% en LR 2,3-8,6). In het systematische review van Xing et al. wordt een gepoolde sensitiviteit van 60% (95% betrouwbaarheidsinterval (95%BI) 33-83) en een gepoolde specificiteit van 97% (BI 88-99) gemeld [Xing 2011(10)]. Wat opvalt, zijn de verschillen in definitie van een abnormale klierstructuur op echo die in de verschillende studies zijn gehanteerd. Dit vormt waarschijnlijk de verklaring voor de grote verschillen in sensitiviteit. Wat betreft de betekenis van andere afbeeldende modaliteiten (MRI, CT scan en SPECT/ldCT) voor stadium I en II patiënten zijn slechts zeer beperkte gegevens voorhanden. Er werd één studie over MRI geïdentificeerd, die de diagnostische waarde voor hersenmetastasen onderzocht [Fogarty 2006(11)]. Van de 100 patiënten die in deze studie werden geïncludeerd, waren er vijftien met stadium I-II. Er werden hersenmetastasen gevonden bij elf patiënten, allen stadium IV. Bij patiënten met stadium I-II werden geen hersenmetastasen gevonden, ook niet bij die patiënten met klachten suggestief voor mogelijke hersenmetastasen. In het review van Xing et al. wordt voor het gebruik van de CT scan bij het opsporen van regionale en afstandsmetastasen een gepoolde sensitiviteit van 9% (95%BI 1-52) respectievelijk 51% (95%BI 24-76) en een gepoolde specificiteit van 92% (95%BI 50-99) respectievelijk 69% (95%BI 30-92) beschreven [Xing 2011(10)].

Melanoom stadium III en IV

Over de waarde en diagnostische accuratesse van FDG PET/low dose (ld)CT, contrast enhanced (ce)CT en whole body (WB)-MRI zijn tussen 2009 en juni 2014 twee overzichtsartikelen verschenen van Xing et al. en Ciliberto et al. [Xing 2011(10), Ciliberto 2013]. Ook zijn er vier additionele artikelen gevonden die voldeden aan de zoekcriteria [Bastiaannet 2009(25), Pfluger 2011(43), Laurent 2010(41), Jouvet 2014(35)].

PET vs CT
Xing et al. [Xing 2011(9)] includeerden in hun review 8 studies die CT vergeleken met ¹⁸F-FDG PET en de combinatie ¹⁸F-FDG PET/CT [Brady 2006(16), Finkelstein 2004(15), Iagaru 2007(34), Pfannenberg 2007(20), Reinhardt 2006(44), Romer 2006(45), Swetter 2002(14), Veit-Haibach 2009(21)]. Er zijn een aantal beperkingen aan de onderliggende studies. Slechts vier studies binnen deze meta-analyse hebben gebruik gemaakt van de modernere PET/CT systemen (Iagaru 2007(19), Pfannenberg 2007(20), Reinhard 2006(17), Veit-Haibach 2009(21)]. Alleen deze studies zijn daarom aan een nadere analyse onderworpen. Deze studies verschilden onder meer ten aanzien van de gebruikte CT protocollen bij de PET/CT, variërend van non-enhanced CT (neCT) zonder ademinstructies [Iagaru 2007(19), Pfannenberg 2007(20)] naar CT met oraal contrast met alleen ademinstructies rondom het diafragma [Reinhardt 2006(17)] en intraveneus (i.v.) contrast-enhanced (ce) CT zonder ademinstructies [Veit-Haibach 2009(21)]. Verder heeft slechts 1 van deze 4 studies alleen hogere stadia melanoom patienten geïncludeerd: Pfannenberg et al. includeerde in totaal 64 patienten, allen met stadium III/IV [Pfannenberg 2007(20)]. In de studie van Iagaru et al. met 106 patiënten hadden 30 patiënten stadium III/IV en werd het onderzoek gedaan voor restadiëring (zie tabel 1) [Iagaru 2007(19)]. De studie van Veit-Haibach et al. bekeek alleen de situatie bij primaire stadiëring (alle tumorstadia), waarbij er slechts 12 van de 56 patienten waren met stadium III/IV [Veit-Haibach 2009(21)]. En Reinhardt et al. bestudeerde bij alle tumorstadia zowel de waarde van de beeldvorming bij primaire stadiëring als ook bij re-stadiëring, follow-up en therapie controle [Reinhardt 2006(17)]. In de separate studies komen er meestal geen significante verschillen uit, waarschijnliik vanwege kleine patiëntseries en geringe verschillen tussen de beeldvormende technieken. Gezien de heterogeniteit tav de uitvoering onderzoekstest, inclusie van ziekte stadium, etc, is statische pooling niet goed mogelijk. Een overzicht van de beschreven studies staat in tabel 1.

In een prospectieve, in Nederland uitgevoerde studie (n=251) van Bastiaannet et al. werden geen significante verschillen gevonden tussen de sensitiviteit (86% (95%CI 78%-94%) vs. 78% (95%CI 69%-87%)) en specificiteit (beide 94%) van ¹⁸F-FDG PET en ceCT bij herstadiëringen van patiënten die zich presenteerden met palpabele lymfklieren (stadium IIIB en IIIC) [Bastiaannet 2009]. Met ¹⁸F-FDG PET werden wel meer metastasen op afstand gevonden dan met ceCT (133 vs. 120; p=0,03). Het aantal gedetecteerde botmetastasen en subcutane metastasen lag bij ¹⁸F-FDG PET significant hoger dan bij ceCT (27 vs. 10, p< 0,0001; 11 vs. 5, p=0,03, respectievelijk). Er waren geen significante verschillen tussen beide modaliteiten in de detectie van metastasen in lever, abdomen en long, zie ook tabel 1.

De retrospectieve studie van Pfluger et al. vergeleek de diagnostische accuratesse van neCT, ceCT, ¹⁸F-FDG PET/neCT en ¹⁸F-FDG PET/ceCT in een cohort van 50 patiënten met stadium III melanoom [Pfluger 2011]. De overall op laesie gebaseerde sensitiviteit en specificiteit waren het hoogst voor ¹⁸F-FDG PET/ceCT en ¹⁸F-FDG PET/neCT. Deze waarden waren het laagst voor ceCT en neCT, zie tabel 1. Betrouwbaarheidsintervallen en significantie niveau’s werden niet gerapporteerd.

PET vs MRI vs CT

Het review van Ciliberto et al. richt zich op de vergelijking tussen ¹⁸F-FDG PET-CT en whole-body MRI voor een heel aantal verschillende tumortypen. Zij includeerden onder meer 3 prospectieve studies [Laurent 2010(41), Pfannenberg 2007(20), Dellestable 2011(29)] voor de stadiëring van melanoom (stadium niet vermeld). De studie van Dellestable et al. is Franstalig en voldeed daarom niet aan de inclusie van het huidige literatuur onderzoek. De studies van Laurent et al. en Pfannenberg et al. zijn ook apart met het literatuur onderzoek geïdentificeerd [Laurent 2010(41), Pfannenberg 2007(20)]. Het review van Ciliberto et al. is vooral beschrijvend en vermeldt een vergelijkbare op laesie gebaseerde accuratesse, sensitiviteit en specificiteit voor ¹⁸F-FDG PET-CT in vergelijking met WB-MRI, zonder onderscheid tussen klier- of afstandsmetastasen [Ciliberto 2013]. Betrouwbaarheidsintervallen werden niet gerapporteerd.

Laurent et al. vond bij 35 patiënten met een kans op aanwezigheid van metastasen (tumor stadium en verdere indicatie voor deelname aan onderzoek worden niet gegeven) een hogere overall sensitiviteit (83%) en specificiteit (98%) voor whole body MRI (multi contrast protocol inclusief diffusie gewogen opname) dan voor ¹⁸F-FDG PET/ldCT (sensitiviteit: 73%; specificiteit: 93%) voor het aantonen van metastasen, het significantieniveau is onbekend. Voor het aantonen van lymfekliermetastasen en metastasen op afstand in bot, lever en long was WB-MRI sensitiever dan ¹⁸FDG PET/ldCT, de significantieniveau’s zijn onbekend [Laurent 2010(41)], zie ook tabel 1.

In de prospectieve studie van Jouvet et al. werden de diagnostische accuratesse van de volgende technieken met elkaar vergeleken: ¹⁸F-FDG PET/ldCT (met i.v. contrast), ceCT, diffusie gewogen whole body -MRI (DWWB-MRI oftewel: whole body diffusion weighted imaging) en WB-MRI met een VIBE techniek (Volumetric interpolated breath-hold examination) in een cohort van 37 patiënten met een cutaan melanoom, stadium IV [Jouvet 2013(35)]. Er werden geen statistisch significante (p < 0,05) verschillen gevonden tussen ¹⁸F-FDG PET/CT en diffusie gewogen WB MRI +/- VIBE voor het opsporen van metastasen in het algemeen of op specifieke plaatsen. WB MRI VIBE presteerde overall wel significant beter dan ceCT, behoudens longmetastasen: hier was ceCT beter. Zie verder ook tabel 1.

Concluderend zijn de gevonden studies lastig direct te vergelijken vanwege diverse verschillen in patiëntinclusie, methodologie en kwaliteit. De meeste studies vergelijken ¹⁸F-FDG PET/ldCT en ceCT. Wanneer deze studies bekeken worden is de trend dat de combinatie van ¹⁸F-FDG PET en een diagnostische ceCT de beste accuratesse toont. Er zijn slechts enkele vergelijkende MRI studies beschikbaar, met relatief kleine patiënt aantallen, waarvan de resultaten elkaar tegenspreken.

Zie tabel 1: overzicht van de accuratesse-gegevens van de hierboven afzonderlijk beschreven studies.

Rol PET CT in de follow up

Voor patiënten met melanoom stadium II-IV zijn er geen gerandomiseerde studies gevonden die diagnostische testen om metastasen tijdens de follow up te detecteren hebben vergeleken.

In een eerdere meta-analyse rapporteerden Xing et al. [2011](61) voor detectie van lymfkliermetastasen in de follow-up voor echografie een gepoolde sensitiviteit van 96% (95% CI 85-99) bij een specificiteit van 99% (95% CI 95-100). Voor CT vond men een gepoolde sensitiviteit van 61% (95% CI 15-93; specificiteit 97% (95% CI 70-100); voor ¹⁸F-FDG PET en ¹⁸F-FDG PET-ceCT resp. een sensitiviteit van 87% (95% CI 67-96) en 65% (95% CI 20-93), bij specificiteiten van resp. 98% (95% CI 93-100) en 99% (95% CI 92-100). Voor detectie van afstandsmetastasen tijdens follow-up vonden zij voor ¹⁸F-FDG PET/ceCT de hoogste accuratesse (gepoolde sensitiviteit 86% [95% CI 76-93], specificiteit 91% [95% CI 79-97), in vergelijking met ¹⁸F-FDG PET (sensitiviteit 82%, 95% CI 72-88), specificiteit 83% (95% CI 70- 91) en CT resp. 63% (95% CI 46-77) en 78% (95% CI 58-90). Net als bij primaire stadiëring waren de verschillen statistisch niet significant en was er aanzienlijke heterogeniteit in methoden.

Het huidige literatuur onderzoek richtte zich dus op studies waarin beeldvormend onderzoek in combinatie met S100B bepalingen werden onderzocht. Sinds 2009 werden daarvan drie observationele studies [Aukema 2011(53), Peric 2011(58), Wieder 2013(60)] gepubliceerd die een idee geven over de accuratesse van de ¹⁸F-FDG PET/ldCT en S100B bepaling om metastasen te detecteren in de follow-up van patiënten met melanoom stadium II-IV, die in opzet curatief behandeld zijn. Studies die de accuratesse van ceCT of WB MRI om metastasen te detecteren in de follow up onderzochten zijn niet gevonden. Naast de opbrengst van het literatuuronderzoek is er een retrospectieve studie van Strobel et al. die de opbrengst beschrijft van ¹⁸F-FDG PET/ldCT bij 47 patiënten met een verhoogd S-100B in de follow-up. In dat onderzoek had ¹⁸F-FDG PET/ldCT (op patiënten niveau geanalyseerd) een sensitiviteit van 97% en een specificiteit van 100% [Strobel 2007(59)].

In de retrospectieve analyse van Aukema et al. werden 46 hoog risico melanoom patiënten (stadium niet gerapporteerd) geïncludeerd [Aukema 2010(53)]. De patiënten hadden een hoog risico door bepaalde kenmerken van het primaire melanoom (meestal lokaal/regionaal recidief, primair melanoom met simultane lymfkliermetastasen). Zij hadden geen symptomen en tekenen van lymfklier- of afstandsmetastasen, maar wel een verhoogde serum S100B waarde en ze werden verwezen om een ¹⁸F-FDG PET/ldCT scan te laten maken. Aukema et al. gebruikte hiervoor seriële S100B bepalingen. De klinische relevantie van een verhoogd gehalte aan serum S100B tijdens de follow up van deze patiënten werd onderzocht samen met de uitslag van de daaropvolgende whole body ¹⁸F-FDG PET/ldCT en MRI hersenen. De voorspellende waarde voor een recidief (klier- of afstandsmetastasen) bij een verhoogd serum S100B gehalte was 50%. ¹⁸F-FDG PET/ldCT toonde tijdens de follow up in 27 van de 46 patiënten voor metastasen verdachte afwijkingen. De sensitiviteit en specificiteit van ¹⁸F-FDG PET/ldCT was respectievelijk 100% en 83%. Betrouwbaarheidsintervallen werden niet gerapporteerd.

Ook in de studie van Peric et al. werd de serum S100B waarde bepaald om te onderzoeken of deze een marker kon zijn om metastasen te voorspellen tijdens de follow-up van melanoom patiënten (alle stadia) [Peric 2011(58)]. Honderdvijftien patiënten die verdacht werden van ziekteprogressie op basis van verhoogd serum S100B (asymptomatische patiënten; n=33) of op basis van klinische tekenen (symptomatische patiënten; n=82) ondergingen ¹⁸F-FDG PET/ldCT. Ziekteprogressie werd bevestigd in 87% van de symptomatische patiënten en in 70% van de asymptomatische. Bij de symptomatische patiënten was de sensitiviteit en specificiteit van de serum S100B waarde 34% en 91%. Bij asymptomatische was de sensitiviteit en specificiteit van de serum S100B waarde 100% en 70%. Betrouwbaarheidsintervallen werden niet gerapporteerd. De sensitiviteit en specificiteit van ¹⁸F-FDG PET/ldCT bij symptomatische patiënten was respectievelijk 99% en 91%. De sensitiviteit en specificiteit van ¹⁸F-FDG PET/ldCT bij asymptomatische patiënten was respectievelijk 100% en 90%. Betrouwbaarheidsintervallen werden niet gerapporteerd.

In de retrospectieve studie van Wieder et al. werd de diagnostische accuratesse van de ¹⁸F-FDG PET/ceCT en serum S100B geëvalueerd [Wieder 2013(60)]. Negentig opeenvolgende patiënten met melanoom stadium I-IV (40 stadium III/IV) ondergingen een ¹⁸F-FDG PET/ceCT scan en serum S100B bepaling bij klinische verdenking van recidief en/of verhoogd S100B; 21 bleken een lokaal recidief te hebben (waarvan negen met ook metastasen); negen anderen hadden uitsluitend metastasen. De sensitiviteit en specificiteit van ¹⁸F-FDG PET/ceCT om een recidief op te sporen was respectievelijk 87% en 93%; de sensitiviteit en specificiteit van serum S100B om een recidief op te sporen was respectievelijk 65% en 52%. Betrouwbaarheidsintervallen werden niet gerapporteerd. In al deze studies gebruikte men verschillende S100B bepalingsmethoden met verschillende afkapwaarden. Voor de CT werd het gangbare ‘dual phase injection protocol’ gebruikt.

De gepoolde sensitiviteit van ¹⁸F-FDG PET/ldCT in de 3 gevonden studies uit het literatuuronderzoek was 95% (95%CI 87-99%; met aanwijzingen voor heterogeniteit), de gepoolde specificiteit 90% (95%CI 82-95%; zonder aanwijzingen voor heterogeniteit). De gepoolde diagnostische odds ratio was 124 (95%CI 37-419).

Referenties

1 - Cordova A et al., 18 Fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography (FDG-PET) imaging versus sentinel lymph node biopsy (SLNB) in the staging of cutaneous melanoma in AJCC stage I and II. Chirurgia. 2006 (of Publication: Jun 2006): p. 19 (3) (pp 189-191).
2 - Kell M.R et al. PET CT imaging in patients undergoing sentinel node biopsy for melanoma. European Journal of Surgical Oncology, 2007(of Publication: Sep 2007): p. 33 (7) (pp 911-913), 2007.
3 - Klode J et al. Sentinel lymph node excision and PET-CT in the initial stage of malignant melanoma: A retrospective analysis of 61 patients with malignant melanoma in American joint committee on cancer stages i and II. Dermatologic Surgery, 2010(of Publication: April 2010): p. 36 (4) (pp 439-45), 2010.
4 - Singh B et al., Preoperative 18F-FDG-PET/CT imaging and sentinel node biopsy in the detection of regional lymph node metastases in malignant melanoma. Melanoma Research, 2008(of Publication: October 2008): p. 18 (5) (pp 346-352), 2008.
5 - Kahle B, Hoffend J, Wacker J, Hartschuh W. Preoperative ultrasonographic identification of the sentinel lymph node in patients with malignant melanoma. Cancer. 2003 Apr 15;97(8):1947-54.
6 - Hocevar M et al. The role of preoperative ultrasonography in reducing the number of sentinel lymph node procedures in melanoma. Melanoma Research. 2004(of Publication: Dec 2004): p. 14 (6) (pp 533-6), 2004
7 - Sanki A et al., Targeted high-resolution ultrasound is not an effective substitute for sentinel lymph node biopsy in patients with primary cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2009(Nov) 27(33):5614-9.
8 - Van Rijk MC et al., Ultrasonography and fine-needle aspiration cytology in the preoperative evaluation of melanoma patients eligible for sentinel node biopsy. Ann Surg Oncol, 2006 Nov13;(11):1511-6.
9 - Voit C et al. Ultrasound morphology criteria predict metastatic disease of the sentinel nodes in patients with melanoma. Journal of clinical oncology. J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):847-52. Epub 2010 Jan 11.
10 - Xing Y et al. Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: a meta-analysis. J Natnl Canc Inst 2011;103(2):129-42.
11 - Fogarty GB, TartagliaC. The Utility of Magnetic Resonance Imaging in the Detection of Brain Metastases in the Staging of Cutaneous Melanoma. Clinical Oncology, 2006(of Publication: May 2006): p. 18 (4) (pp 360-362), 2006.
12 - Facey K., Bradbury I, Laking G, Payne E. Overview of het clinical effecttiveness of positron emissoin tomography imaging in selected cancers. Health Technology Assessment. 2007;11(44).
13 - Gulec SA, Faries MB, Lee CC, Kirgan D et al. The role of fluorine-18 deoxyglucose positron emission tomography in the management of patients with metastatic melanoma: impact on surgical decision making. Clin Nucl Med. 2003;28(12):961-5.
14 - Swetter S, Carroll LA., Johnson DL et al. Positron Emission Tomography is luperior to Computd Tomography for metastatic detection in melanoma patientsl. Annals of Surgical Oncology. 2002;9 (7): 646-53.
15 - Finkelstein SE, Carrasquillo JA, Hoffman JM et al. A prospective analysis of positron emission tomography and conventional imaging for detection of stage IV metastatic melanoma in patients undergoing metastasectomy. Ann Surg Oncol. 2004;11(8):731-8.
16 - Brady MS, Akhurst T, Spankneber K, et al.Utility of preoperative [18F]Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography scanning in high-riks melanoma patients. Annals of Surgical Oncology. 2006;13 (4): 525-532.
17 - Reinhardt MJ, Joe AY, Jaeger U et al. Diagnostic performance of whole body dual modality 18F-FDG PET/CT imaging for N- and M-staging of malignant melanoma: experience with 250 consectutive patients. Journal of Clinical Onology. 2006; 24 (7): 1178-86.
18 - Römer W, Nörmayr A, Fiedler E et al . Retrospective interactive rigid fusion of 18F-FDG PET and CT. Nuklearmedzin. 2006;45: 88-95.
19 - Iagaru A, Quon A, Johnson D et al. 2-Deoxy -2-[18F]Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography / Computd Tomography in the management of melanoma. Molecular Imaging and Biology. 2006;9: 50-7.
20 - Pfannenberg C, Aschoff P, Schanz S et al. Prospective comparison of [18F]Fluorode-oxyglucose Positron Emission Tomography. Computed Tomography and whole-body magnetic resonance imaging in staging of advanced malignant melanoma. European Journal of Cancer 2007;43: 557-64.
21 - Veit-Haibach P, Vogt FM, Jablonka R et al. Diagnostic accuracy op contraxt-enhanced FDG-ET/CT in primary staging of cutaneous malignant melanoma." Eur J Nucl Med Mol. 2009; Imaging 36: 1910-8.
22 - Bastiaannet E, Wobbes, T., Hoekstra, O.S., et al. Prospective Comparison of [18F]Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography and Computed Tomography in patients with palpable lymph node metastases: Diangnostic accuracy and impact on treatment. Jounal of Clinical Oncology. 2009:27(28): 4774-80.
23 - Krug B et al. Role of PET in the initial staging of cutaneous malignant melanoma: systematic review. Radiology, 2008(of Publication: Dec 2008): p. 249 (3) (pp 836-844), 2008.
24 - Aukema TS, Valdés Olmos RA, et al. Utility of preoperative 18F-FDG PET/CT and brain MRI in melanoma patients with palpable lymph node metastases. Ann Surg Oncol. 2010: 2773-8.
25 - Bastiaannet E, Wobbes, T., Hoekstra, O.S., et al. Prospective Comparison of [18F]Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography and Computed Tomography in patients with palpable lymph node metastases: Diangnostic accuracy and impact on treatment. JCO. 2009:27: 4774-80.
26 - Brady MS, Akhurst T, Spankneber K, et al.Utility of preoperative [18F]Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography scanning in high-riks melanoma patients. Ann Surg Oncol. 2006;13: 525-532.
27 - Bronstein Y, Ng CS, Rohren E, et al. PET/CT in the management of patients with stage IIIC and IV metastatic melanoma considered candidates for surgery: evaluation of the additive value after conventional imaging. AJR Am J Roentgenol. 2012;198:902-8.
28 - Cordova A et al., 18 Fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography (FDG-PET) imaging versus sentinel lymph node biopsy (SLNB) in the staging of cutaneous melanoma in AJCC stage I and II. Chirurgia. 2006 (of Publication: Jun 2006): p.19(189-191).
29 - Dellestable P, Granel-Brocard F, Rat AC, et al. [Impact of whole body magnetic resonance imaging (MRI) in the management of melanoma patients, in comparison with positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) and CT]. Ann Dermatol Venereol. 2011;138:377-83.
30 - Etchebehere EC, Romanato JS, Santos AO, et al. Impact of [F-18] FDG-PET/CT in the restaging and management of patients with malignant melanoma. Nucl Med Commun. 2010;31:925-30.
31 - Finkelstein SE, Carrasquillo JA, Hoffman JM et al. A prospective analysis of positron emission tomography and conventional imaging for detection of stage IV metastatic melanoma in patients undergoing metastasectomy. Ann Surg Oncol. 2004;11:731-8.
32 - Fogarty GB, Tartaglia C. The Utility of Magnetic Resonance Imaging in the Detection of Brain Metastases in the Staging of Cutaneous Melanoma. Clinical Onc. 2006;18:360-2.
33 - Hocevar M, Bracho M, Pogacnik A, et al. The role of preoperative ultrasonography in reducing the number of sentinel lymph node procedures in melanoma. Melanoma Res. 2004;14:533-6.
34 - Iagaru A, Quon A, Johnson D, et al. 2-Deoxy-2-[F-18]fluoro-D-glucose positron emission tomography/computed tomography in the management of melanoma. Mol Imaging Biol. 2007;9:50-7.
35 - Jouvet JC, Thomas L, Thomson V, et al. Whole-body MRI with diffusion-weighted sequences compared with 18FDG PET-CT, CT and superficial lymph node ultrasonography in the staging of advanced cutaneous melanoma: a prospective study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014;28:176-85.
36 - Kahle B, Hoffend J, Wacker J, et al. Preoperative ultrasonographic identification of the sentinel lymph node in patients with malignant melanoma. Cancer. 2003;97:1947-54.
37 - Kell MR, Ridge JA, Joseph N, et al. PET CT imaging in patients undergoing sentinel node biopsy for melanoma. Eur J Surg Oncol. 2007;33:911-3.
38 - Klode J, Dissemond J, Grabne S, et al. Sentinel lymph node excision and PET-CT in the initial stage of malignant melanoma: A retrospective analysis of 61 patients with malignant melanoma in American joint committee on cancer stages I and II. Dermatologic Surg. 2010;36:439-45.
39 - Krug B, Crott R, Lonneux M, et al. Role of PET in the initial staging of cutaneous malignant melanoma: systematic review. Radiology. 2008:249:836-844.
40 - Krug B, Pirson AS, Crott R, et al. The diagnostic accuracy of 18F-FDG PET in cutaneous malignant melanoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010;37:1434-5.
41 - Laurent V, Trausch G, Bruot O, et al. Comparative study of two whole-body imaging techniques in the case of melanoma metastases: advantages of multi-contrast MRI examination including a diffusion-weighted sequence in comparison with PET-CT. Eur J Radiol. 2010;75:376-83.
42 - Pfannenberg C, Aschoff P, Schanz S, et al. Prospective comparison of [18F]Fluorode-oxyglucose Positron Emission Tomography. Computed Tomography and whole-body magnetic resonance imaging in staging of advanced malignant melanoma. Eur JCancer 2007;43: 557-64.
43 - Pfluger T, Melzer HI, Schneider V, et al. PET/CT in malignant melanoma: contrast-enhanced CT versus plain low-dose CT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011;38:822-31.
44 - Reinhardt MJ, Joe AY, Jaeger U et al. Diagnostic performance of whole body dual modality 18F-FDG PET/CT imaging for N- and M-staging of malignant melanoma: experience with 250 consectutive patients. J Clin Onol. 2006;24:1178-86.
45 - Römer W, Nörmayr A, Fiedler E, et al. Retrospective interactive rigid fusion of 18F-FDG PET and CT. Nuklearmedzin. 2006;45:88-95.
46 - Sanki A, Uren RF, Moncrieff M, et al., Targeted high-resolution ultrasound is not an effective substitute for sentinel lymph node biopsy in patients with primary cutaneous melanoma. J Clin Oncol. 2009;27:5614-9.
47 - Subesinghe M, Marples M, Searsbrook AF, et al. Clinical impact of 18F-FDG PET-CT in recurrent stage III/IV melanoma: a tertiary centre Specialist Skin Cancer Multidisciplinary Team (SSMDT) experience. Insight Imaging. 2013;4:701-709.
48 - Swetter S, Carroll LA., Johnson DL, et al. Positron Emission Tomography is luperior to Computd Tomography for metastatic detection in melanoma patientsl. Ann Surg Oncol. 2002;9:646-53.
49 - Van Rijk MC, Teertstra HJ, Peterse JL, et al. Ultrasonography and fine-needle aspiration cytology in the preoperative evaluation of melanoma patients eligible for sentinel node biopsy. Ann Surg Oncol. 2006;11:1511-6.
50 - Veit-Haibach P, Vogt FM, Jablonka R, et al. Diagnostic accuracy of contraxt-enhanced FDG-PET/CT in primary staging of cutaneous malignant melanoma. Eur J Nucl Med Mol. 2009;36:1910-8.
51 - Voit C, van Akkooi AC, Schäfer-Hesterberg G, et al. Ultrasound morphology criteria predict metastatic disease of the sentinel nodes in patients with melanoma. J Clin Oncol. 2010;28:847-52.
52 - Xing Y, Bronstein Y, Ross MI, et al. Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2011;103:129-42.
53 - Aukema TS, Valdes Olmos RA, Korse CM, et al. Kroon BB, Wouters MW, Vogel WV, et al. Utility of FDG PET-CT and brain MRI in melanoma patients with increased serum S-100B level during follow-up. Ann Surg Oncol. 2010;17:1657-61.
54 - Bouwhuis MG, Suciu S, Kruit W, et al. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Melanoma Group. Prognostic value of serial blood S100B determinations in stage IIB-III melanoma patients: a corollary study to EORTC trial 18952. Eur J Cancer. 2011;47:361-8.
55 - Egberts F, Hitschler WN, Weichenthal M, et al. Prospective monitoring of adjuvant treatment in high-risk melanoma patients: lactate dehydrogenase and protein S-100B as indicators of relapse. Melanoma Res. 2009;19:31-5.
56 - Eggermont AMM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16:52230
57 - Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al.; MSLT Group. Final trial report of sentinel-node biopsy versus nodal observation in melanoma. N Engl J Med. 2014;370:599-609.
58 - Peric B, Zagar I, Novakovic S, et al. Role of serum S100B and PET-CT in follow-up of patients with cutaneous melanoma. BMC Cancer. 2011;11:328.
59 - Strobel K, Skalsky J, Kalff V, et al. Tumour assessment in advanced melanoma: value of FDG-PET-CT in patients with elevated serum S-100B. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007;34:1366-75.
60 - Wieder HA, Tekin G, Rosenbaum-Krumme S, et al. 18FDG-PET to assess recurrence and long term survival in patients with malignant melanoma. Nuklearmedizin. 2013;52:198-203.
61 - Xing Y, Bronstein Y, Ross MI, et al. Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: A meta-analysis. J Nat Cancer Inst. 2011;103:129-42.

Evidence tabellen

Aanvullend onderzoek

Bij patiënten met melanoom stadium III en IV (primair dan wel recidief) die in aanmerking komen voor in opzet curatieve/lokale behandeling, welke diagnostische test - FDG PET/CT, contrast CT of whole body MRI - resulteert in de meest accurate opsporing van metastasen?

Primary studies

I Study ID

II Method

III Patient characteristics

IV Intervention(s)

V Results primary outcome

VI Results secondary and other outcomes

VII Critical appraisal of study quality

Jouvet et al, JEADV, 2014

Design: Prospective cohort
Sources of funding not mentioned
Setting: Hospital
Sample size: 37 pat
Duration: March 2009-January 2011
Mean interval of 7 days between tests
Order of tests not mentioned

Eligibility criteria: Stage IV cutaneous melanoma patients

Exclusion

another cancer, contraindications for MRI

Patient characteristics

Not reported
218 visceral or lymph node metastases

Index test(s)

whole-body MRI including VIBE and metabolic

(diffusion) sequences

combined PET-CT, CT and superficial lymph nodes US.

Reference standard

histopathology

or sequential

imaging during clinical follow-up (at least 9 months)

Diagnostic accuracy

Lesion based

Overall

PET-CT

Accuracy: 86%
Sensitivity: 80% (71-87%)
Specificity: 93% (86-97%)
PPV: 93% (86-98%)
NPV: 79% (70-87%)

Accuracy: 81%
Sensitivity: 90% (83-95%)
Specificity: 70% (60-79%)
PPV: 79% (71-85%)
NPV: 85% (75-92%)

MRI

Accuracy: 70%
Sensitivity: 68% (59-76%)
Specificity: 73% (63-82%)
PPV: 77% (68-85%)
NPV: 63% (53-72%)

MRI (VIBE)

Accuracy: 85%
Sensitivity: 84% (76-90%)
Specificity: 87% (79-93%)
PPV: 90% (83-95%)
NPV: 80% (71-86%)

Overall Lymph node

PET-CT

Accuracy: 96%
Sensitivity: 96% (78-100%)
Specificity: 97% (83-100%)
PPV: 96% (78-100)
NPV: 97% (83-100)

Accuracy: 77%
Sensitivity: 96% (78-100%)
Specificity: 63% (44-80%)
PPV: 67% (48-82%)
NPV: 95% (75-100%)

MRI

Accuracy: 85%
Sensitivity: 96% (78-100%)
Specificity: 80% (61-92%)
PPV: 77% (59-92%)
NPV: 96% (78-100%)

MRI (VIBE)

Accuracy: 94%
Sensitivity: 87% (66-97)
Specificity: 100% (88-100%)
PPV: 100% (83-100%)
NPV: 91% (76-98%)

No statistically significant difference

(P < 0.05) of overall diagnostic performances between wbMRI and PETCT

No statistically significant difference was found between wbMRI and PET-CT with two channels for CT with respect to different metastatic sites.

Compared with the CT,

wbMRI had significantly better overall specificity (P = 0.0011) and PPV (P = 0.02).

For lung exploration, sensitivity of

wbMRI (51.6%) was inferior to CT (71.4%).

To detect superficial metastatic lymph nodes, wbMRI and US both showed high diagnostic accuracy with no statistically significant difference.

Level of evidence: B
Patients did not receive the same reference standard regardless of the index test result
Independence between index test en reference test unclear
Blinding unclear
Execution of reference test unclear

Laurent V, Eur J Radiol, 2010

Design: prospective
Sources of funding not mentioned
Setting: one Hospital
Sample size: 35
Duration: August 2006-April 2007
Interval between tests unclear
Order of tests: unclear

Eligibility criteria: patients with cutaneous melanoma presenting a risk of metastatic spread.

Exclusion: patient with a cardiac pace maker, metal devices in the body, allergy to contrast medium, restricted renal function, pregnancy,

claustrophobia

Patient characteristics

Not given
Prevalence of disease (malignant lesions): 70/120 = 58%

Index tests

PET-CT
WB-MRI

Reference standard

Histology, imaging, or follow-up including tumor markers (S100 and lactate dehydrogenase) (6 months)

Diagnostic accuracy

Lesion based

Overall

PET-CT

Sensitivity: 72,9%
Specificity: 92,7%
PPV: 94,4%
NPV: 66,7%

MRI

Sensitivity: 82,6%
Specificity: 97,6%
PPV: 98,3%
NPV: 76,9%

Lung

PET-CT: Se 30,7%, Sp 100%
MRI: Se 61,5%, Sp 100%

Bone

PET-CT: Se 71,4%, Sp 100%
MRI: Se 82,8%, Sp 100%

Liver

PET-CT: Se 50%, Sp 100%
MRI: Se 100%, Sp 100%

Lymph nodes

PET-CT: Se 82,7%, Sp 100%
MRI: Se 89,6%, Sp N/A

Level of evidence: B
Consecutive patients
Blinded study
Verification bias
Patients did not receive the same reference standard regardless of the index test result
Execution of reference test unclear
Dropouts unknown

Abbreviations: VIBE: Volumetric interpolated breath-hold examination, PET: positron emission tomography, PET-CT: PET/computed tomography, FDG: Fluorine-18-Fluorodeoxyglucose, WB-MRI: whole-body magnetic resonance imaging, NPV: negative predictive value; PPV: positive predictive value

Risk of bias table

Internal validity	Jouvet et al, 2013	Laurent, 2010	Pfluger, 2011
The index test being studied is clearly specified	yes	yes	yes
The index test is compared with a reference standard	yes	yes	yes
The reference standard is likely to correctly classify the target condition	No, during follow-up non existent lesions can not be distinguished from non detectable lesions	No, during follow-up non existent lesions can not be distinguished from non detectable lesions	No, during follow-up non existent lesions can not be distinguished from non detectable lesions
The spectrum of the included patients is representative of the patients who will receive the test in practice	yes	yes	yes
Selection criteria are clearly described	yes	yes	yes
The time period between reference standard and index test is short enough to be reasonably sure that the target condition did not change between the two tests	unclear	unclear	unclear
The whole sample or a random selection of the sample received verification using the reference standard of diagnosis	yes	yes	yes
Patients received the same reference standard regardless of the index test result	No: differential verification	No: differential verification	No: differential verification
The reference standard is independent of the index test (i.e. the index test did not form part of the reference standard)	unclear	Unclear what technique was used during follow up	no
The execution of the index test is described in sufficient detail to permit replication of the test	yes	yes	yes
The execution of the reference standard is described in sufficient detail to permit its replication	no	No: Unclear what technique was used during follow up	yes
The index test results were interpreted without knowledge of the results of the reference standard	yes	yes	yes
The reference standard results were interpreted without knowledge of the results of the index test	unclear	yes	unclear
The same clinical data were available when test results were interpreted as would be available when the test is used in practice	yes	yes	yes
Uninterpretable/ intermediate test results are reported	no	unclear whether there were uninterpretable/ intermediate test results	unclear whether there were uninterpretable/ intermediate test results
Withdrawals from the study are explained	not applicable: no patient was lost in the follow-up	unclear whether there were withdrawals	unclear whether there were withdrawals
Overall assessment of the study
Are the results of the study valid?	High risk on bias	High risk on bias	High risk on bias
applicable to the patient group targeted in the search question?	yes	yes	yes

Rol PET CT in de follow up

Bij patienten met melanoom stadium II-IV die in opzet curatief behandeld zijn, welke diagnostische test- FDG-PET/CT, contrast CT, whole body MRI of s100b bepaling – resulteert in de meest accurate opsporing van metastasen in de follow-up?

Primary studies

I Study ID	II Method	III Patient characteristics	IV Intervention(s)	V Results	VII Critical appraisal of study quality
Aukema et al, 2010	Retrospective chart review No CoI stated Hospital, the Netherlands 46 high risk melanoma patients 2006-2009	Eligibility criteria: High risk melanoma patients without symptoms and signs of recurrent disease and increased S-100B level (> 0.10 µg/L) Patient characteristics: Melanoma patient (stage not reported) without symptoms and signs of recurrent disease ; Mean age 59 (range 25-93); median baseline serum S100B: 0.08 µg/L Prevalence of disease ( 1 or more hypermetabolic lesions) during follow up: 50%	Index tests: FDG-PET/CT s100b Reference standard: Fine needle aspiration cytology or histological biopsy. Additional imaging and the clinical course were used as the gold standard if no pathologic results could be obtained	FDG-PET/CT: Se: 100% Sp:83% PPV:85% NPV:100% S 100b level of ≥ 0.10 Ug/L: PPV: 50% Effect size FDG-PET/CT revealed: hypermetabolic lesions: 1 or more in 27/46 (59%) - regional recurrence in 6 pt - distant metastases in 17 pt S100B levels during follow up (n=19): -normalized and remained normal n=7 -decreased initially but elevated again n=6 - remained elevated n=5 - no follow-up S-100B level measured n=1 Brain MRI - 2 brain metastases	Level of evidence: B Dropouts: not reported High risk of bias: differential verification, unclear blinding, possible incorporation bias and selection bias
Peric et al, 2011	Cohort study No CoI Hospital, Slovenia Sample size n=115 2007-2010	Eligibility criteria: Patients that were directed to extended whole body PET-CT based on clinical signs of recurrent disease, increased serum S100B or both. Patient characteristics: AJCC: 21 (18.3%) stage I 47 (40.9%) stage II 40 (34.8%) stage III 5 (4.3%) stage IV 2 (1.7%) no stage assessed 45 (39.1%) female, 70 (60.9%) male 82 (71.3%) patients with clinical signs of disease progression and 33 (28.7%) asymptomatic patients with two subsequent elevated values of S100B; Mean age 60.8 (range 16.3 to 86.8) Prevalence of the disease progression: 81.7%	Index test: FDG- PET/CT s100b Reference standard: Fine needle aspiration cytology with CT, MRI, ultrasound or radiology or histology	FDG-PET/CT for tracing recurrence in patients with clinical sign:: Se: 98.5% (70/71) Sp:90.9%(10/11) PPV:98.5% (70/71) NPV:90.9% (10/11) FDG-PET/CT for tracing recurrence in asymptomatic patients: Se: 100% (23/23) Sp:90.0% (9/10) PPV:95.8% (23/24) NPV:100.0% (9/9) Serum s100b for tracing recurrence in patients with clinical sign: Se: 33.8% (24/71) Sp: 90.9% (10/11) PPV: 96.0% (24/25) NPV: 17.5% (10/57) Serum s100b for tracing recurrence in asymptomatic patients: Se: 100% (23/23) Sp: 0% PPV: 69.7% (23/33) NPV: 0%	Level of evidence: B Drop outs: not reported, High risk of bias: differential verification, possible incorporation bias, and unclear blinding.
Wieder et al, 2013	Retrospective No CoI Hospital, Germany Sample size n=90 Median follow up 66 months	Eligibility criteria: Patients referred for a combined FDG-PET/CT examination after surgical resection of a primary malignant melanoma. Patients characteristics: 44 women, 46 men, mean age 58.4 ± 13.9 years (AJCC): 31 (35%) stage I 19 (21%) stage II 19 (21%) stage III 21 (23%) stage IV Prevalence of disease recurrence: 34%	Index test: FDG-PET/CT s100b Reference standard: Histology and/or clinical follow up	FDG-PET/CT for tracing recurrence stage III: Se: 83% Sp: 100% PPV: 100% NPV: 77% Serum S100b for tracing recurrence stage III: Se: 58% Sp: 43% PPV: 64% NPV: 38% FDG-PET/CT for tracing recurrence stage IV: Se: 93% Sp: 86% PPV: 93% NPV: 86% Serum S100b for tracing recurrence stage IV: Se: 65% Sp: 54% PPV: 69% NPV: 38% FDG-PET/CT for tracing recurrence: Se: 87% Sp: 93% PPV: 87% NPV: 93% Serum S100b for tracing recurrence: Se: 65% Sp: 52% PPV: 43% NPV: 74% Effect size: - 28 of the 90 patients PET/CT was positive in follow up - 47 pt elevated serum S100B (Level> 0.06ug/L) 32 pt recurrence: 21 (23%) local recurrence 9 (10%) metastatic spread in addition to the recurrence 9 (10%) metastatic spread only	Level of evidence: B Dropouts: not reported. Risk of bias: retrospective, consecutive, blinded interpretation, selection bias, inclusion dependent on PET/CT, distribution s100b neg and pos possible bias.

CoI= conflict of interet; SE=sensitivity, SP=specificity; PPN= positive predictive value; NPV=negative predictive value, FDG-PET/CT= fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computer tomography

Risk of bias table

Internal validity	Aukema et al, 2010	Peric et al, 2011	Wieder et al, 2013
The index test being studied is clearly specified	yes, FDG-PET/CT	yes, FDG-PET/CT and s100b	yes, FDG-PET/CT and s100b
The index test is compared with a reference standard	yes, fine needle aspiration cytology or histology biopsy and imaging when no pathologic result could be obtained	yes, fine needle aspiration cytology, CT, MRI, US, radioloigcal findings, histology report	yes, histological assessment, imaging follow-up examinations (PET/CT,MRI) and the clinical progression
The reference standard is likely to correctly classify the target condition	not in case of imaging, it is not a perfect reference standard	not in case of imaging, it is not a perfect reference standard	not in case of imaging, it is not a perfect reference standard
The spectrum of the included patients is representative of the patients who will receive the test in practice	unclear	unclear	yes
Selection criteria are clearly described	yes	yes	yes
The time period between reference standard and index test is short enough to be reasonably sure that the target condition did not change between the two tests	not described	not described	not described
The whole sample or a random selection of the sample received verification using the reference standard of diagnosis	yes, although reference standard was either fine needle aspiration cytology, pathology, or imaging	yes, although reference standard was either fine needle aspiration, CT, MRI, US radiological findings or histology report	yes
Patients received the same reference standard regardless of the index test result	no	unclear	no: histology or imaging
The reference standard is independent of the index test (i.e. the index test did not form part of the reference standard)	unclear, additional imaging was used when pathologic results could be obtained, but which imaging is not described	no, partly Fine needle biopsy and others imaging	no, imaging follow up examinations (PET/CT) was part of the reference standard
The execution of the index test is described in sufficient detail to permit replication of the test	yes	yes	yes
The execution of the reference standard is described in sufficient detail to permit its replication	no	no	no
The index test results were interpreted without knowledge of the results of the reference standard	unclear	unclear	yes
The reference standard results were interpreted without knowledge of the results of the index test	unclear	unclear	unclear
The same clinical data were available when test results were interpreted as would be available when the test is used in practice	yes, it is practice (chart review)	yes	yes
Uninterpretable/ intermediate test results are reported	no	not applicable	not applicable
Withdrawals from the study are explained	not applicable	not applicable	not applicable
Overall assessment of the study
Are the results of the study valid?	no, differential verification, unclear blinding, possible incorporation bias and selection bias	no, differential verification, possible incorporation bias, and unclear blinding	no, inclusion of patients was dependent on suspected tumor recurrence and/or increased s100b serum values, and therefore the s100b results may be biased.
applicable to the patient group targeted in the search question?	no, only high risk Melanoma patients without symptoms and signs of recurrenct disease and increased S-100B level (> 0.10 ug/L)	no, only patients that were directed to extended whole body PET-CT based on clinical signs of recurrent disease, increased serum S100B or both.	yes

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-03-2016

Laatst geautoriseerd : 01-03-2016

Geplande herbeoordeling :

Voorwaarden voor revisie en beoordelingsfrequentie zijn vastgelegd in de richtlijn. De geldigheidstermijn voor de richtlijn (maximaal vijf jaar na vaststelling) wordt vanuit het IKNL bewaakt. Om verscheidene redenen kan actualisatie eerder dan beoogd nodig zijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Pathologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie

Algemene gegevens

IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg. IKNL draagt bij aan het verbeteren van de zorg rond kanker door het verzamelen van gegevens, het opstellen van richtlijnen, het bewaken van kwaliteit en het faciliteren van samenwerkingsverbanden. Ons doel is de beste zorg voor iedere patiënt.

IKNL werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast het reviseren van richtlijnen faciliteert IKNL ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen. Een implementatie- en evaluatieplan wordt gepubliceerd indien de richtlijn geautoriseerd beschikbaar is.

De kwaliteit van ontwikkelen, implementeren en evalueren van evidence en consensus based richtlijnen waarborgt IKNL door aan te sluiten bij de criteria opgesteld in de Richtlijn voor Richtlijnen (maart 2012), AGREE II en de Medisch specialistische richtlijnen 2.0.

Initiatief

Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG)

Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)

Organisatie

Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL)

Betrokken verenigingen

Nederlandse Internisten Vereeniging (NIV)

Nederlandse Melanoom Werkgroep (NMW)

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie (NVDV)

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH)

Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG)

Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)

Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)

Leven met Kanker beweging - Stichting Melanoom

Financiering

Deze module is gefinancierd door de:

Kwaliteitskoepel Medisch Specialisten (SKMS)

Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG)

Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)

De inhoud van de modules is niet beïnvloed door de financierende instanties.

Juridische verantwoordelijkheid

De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.

Houderschap richtlijn

De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren.
Integraal Kankercentrum Nederland draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel
Een richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. Deze richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het expliciteren van goed medisch handelen. De richtlijn beoogt een leidraad te zijn voor de dagelijkse praktijk van de preventie, diagnostiek, behandeling en follow-up van patiënten met een melanoom van de huid. Melanomen op andere plaatsen in het lichaam zijn in deze richtlijn buiten beschouwing gelaten. De richtlijn omvat alle stadia van de ziekte.

Doelgroep

Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een melanoom van de huid, zoals dermatologen, pathologen, chirurgen, radiotherapeuten, internist-oncologen, huisartsen, oncologieverpleegkundigen, IKNL-consulenten, maatschappelijk werkers en psychologen.

Samenstelling werkgroep

Leden van de richtlijnwerkgroep 2016

Mw. Dr. A.H. Brouwers, nucleair geneeskundige UMCG (voorzitter)

Dr. A. van Akkooi, oncologisch chirurg NKI, voorzitter TFG Melanoom

Mw. Dr. W.A.M. Blokx, patholoog Radboud UMC

Drs. C.W.J. Ebben, procesbegeleider IKNL

Mw. Dr. A. Fioole-Bruining, radioloog, NKI

Mw. Dr. P.J.T.A. Groenen, Klinisch moleculair bioloog in de pathologie, Radboud UMC

Mw. Dr. N.A. Gruis, ervaringsdeskundige, Stichting Melanoom/Leven met Kanker beweging

Mw. Dr. E.R.M. de Haas, dermatoloog, Erasmus MC

Mw. H.W.G. Hamelers-Paulus, secretaresse IKNL

Mw. dr. O. van der Hel, literatuuronderzoeker IKNL

Prof. dr. H.J. Hoekstra, oncologisch chirurg, UMCG

Prof. dr. O.S. Otto Hoekstra, nucleair geneeskundige VUmc

Dr. W.H.J. Kruit, internist/oncoloog Erasmus MC

Prof. dr. W.J. Mooi, patholoog VUmc

Drs. R. Vernooij, literatuuronderzoeker IKNL

Belangenverklaringen

De werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng.

Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van de werkgroep gemandateerd door de wetenschappelijke verenigingen.

Inbreng patiëntenperspectief

Bij de ontwikkeling van de module in 2015-2016 is tijdens alle fasen gebruik gemaakt van de input van patiënten. Door de Leven met Kanker Beweging is stichting Melanoom gevraagd een patiënten vertegenwoordiger voor de richtlijn werkgroep af te vaardigen. Stichting Melanoom heet hierop mw. dr. N.A. Gruis afgevaardigd. Zij heeft gedurende het gehele traject van de revisie 2016 geparticipeerd in de richtijn werkgroep.

De input van patiënt vertegenwoordigers is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn.

Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de oncologische en palliatieve zorgpraktijk, inclusief borging daarvan. Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL een implementatieplan op.

Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie vinden zowel op landelijk als regionaal niveau plaats. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme.

Werkwijze

Modulaire update 2016

De werkgroep heeft specifiek een aantal modules uit de richtlijn onder de loep genomen en aangepast aan de huidige stand van zaken. Het initiatief voor deze revisie is genomen door de Nederlandse Vereniging voor Nucleair Geneeskundigen (NVNG) en de Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP). Voor een drietal uitgansvragen, (1. De rol van de FDG-PET/CT scan in de diagnostiek, 2. De rol van de FDG-PET/CT scan in de follow-up en 3. de schildwachtklierprocedure) zijn systematisch literatuuronderzoeken verricht. Voor uitwerking van de uitgansvraag over de procedure rondom de BRAF-genmutatietest is gekozen voor een consensus based aanpak. Deze module beschrijft met name de organisatie van zorg omtrent deze test. Er zijn ook modules opgesteld voor de onderwerpen “systemische therapie (ipilimumab)” en “kosteneffectiviteit van de FDG-PET/CT scan bij inoperabel stadium 3 en stadium 4 patiënten”, echter door de snelle ontwikkelingen op het gebied van de systemische therapie heeft de werkgroep besloten deze modules (vooralsnog) niet te publiceren. Voor een overzicht van de uitgangsvragen zie bijlage X.

Voor iedere uitgangsvraag werd een subgroep geformeerd met vertegenwoordigers van relevante disciplines. De werkgroepleden schreven tekst, conclusies, overwegingen en aanbevelingen die tijdens plenaire vergaderingen werden besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd.

De concept modules werden naar alle binnen deze werkgroep vertegenwoordigde verenigingen en organisaties gestuurd voor commentaar. Na verwerking van het commentaar zijn de nieuwe modules door de voltallige werkgroep vastgesteld en ter autorisatie naar de relevante beroepsverenigingen voorgelegd. De voorzitter van de werkgroep en de procesbegeleider van het IKNL zorgden voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen.

De EBRO-methodiek
Opbouw

Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd: de uitgangsvraag en aanbevelingen, de onderbouwing (samenvatting literatuur, referentielijst, conclusies en evidence tabellen), de overwegingen en de verantwoording. Voor het evidence based uitwerken van vragen rondom diagnostische interventie hanteren we de EBRO-methodiek, voor therapeutische interventies de GRADE methodiek. De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.

Selectie Aanbevelingen werden gebaseerd op ‘beste evidence' en daarom werd naast selectie op relevantie tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht:

1. Meta-analyses en systematische reviews;

2. Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's);

3. Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT's).

Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek.

Critical appraisal

De geselecteerde artikelen zijn vervolgens beoordeeld op de kwaliteit van het onderzoek door middel van het invullen van de checklist critical appraisal. Hierbij is het wetenschappelijk bewijs beoordeeld op vertekening (bias) en gegradeerd naar mate van bewijs. In de laatste kolom van de evidence tabellen wordt een samenvatting gegeven van de critical appraisal. De mate van bewijskracht en het niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken of paragrafen weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd, is daarbij vermeld.

Tabel 1. Diagnostische tests

Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht

A1	Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische test.
A2	Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik gemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test, en de ‘gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multiple, diagnostische test een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie.
B	Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en van de onderzochte populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A1 en A2 staan genoemd.
C	Niet-vergelijkend onderzoek
D	Mening van deskundigen (bijvoorbeeld werkgroepleden)

Tabel 2. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs

Niveau van bewijs	Conclusie gebaseerd op	Formulering
1	Eén systematische review (A1) of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2	Het is aangetoond dat...
2	Ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B	Het is aannemelijk dat...
3	Eén onderzoek van niveau A2, B of C	Er zijn aanwijzingen dat...
4	Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden)	De werkgroep is van mening dat...

Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen'

Naast de evidence uit de literatuur (conclusie) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden beschreven onder het kopje ‘Overwegingen' in de richtlijntekst. Bij de Overwegingen wordt de conclusie (op basis van de literatuur) door de werkgroep leden geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en maken zij een afweging van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. Vervolgens stellen werkgroepleden door middel van discussie (consensusmethode) gezamenlijk de aanbevelingen op. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen.

Overzicht per uitgangsvraag

Voor het gestructureerd en transparant beschrijven van de overwegingen en aanbevelingen is een checklist ‘overwegingen' en een checklist ‘formuleren van aanbevelingen' opgesteld.

Checklist ‘overwegingen'

Eén of meerdere conclusies leidt c.q. leiden tot één aanbeveling. Vul per aanbeveling één checklist ‘overwegingen' in. Maak een link naar de ingevulde checklist in het tabblad ‘overwegingen' van het betreffende onderwerp.

Als een bepaald diagnostisch instrument of bepaalde behandeling niet werkzaam is dient geen gebruik gemaakt te worden van dit diagnostisch instrument of deze behandeling. Overwegingen zijn dan niet bijdragend en worden niet beschreven.

Items

Uitleg items checlist 'overwegingen'

1. Klinische relevantie: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek

Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie
Consistentie van het beschikbare bewijs uit de verschillende studies
Generaliseerbaarheid
Voorbeeld: een bepaalde behandeling kan een significante verbetering van symptomen geven die patiënten echter niet als zodanig ervaren, dus klinisch niet relevant.

2. Veiligheidsissues: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek

Bijwerkingen, risico's of complicaties op korte en lange termijn
Gebruik bij co-morbiditeit / gelijktijdig gebruik medicatie en/of interventie
Voorbeeld: fysieke comorbiditeit kan bepaalde behandelingen uitsluiten.

3. Patiënten perspectief: bepalen door professionals, patiënten en eventueel literatuuronderzoek

Voorkeuren / te verwachten compliance / te verwachten tevredenheid / kwaliteit van leven
Voorbeeld: diagnostiek of behandeling waarvoor minder ziekenhuisbezoek nodig is; behandeling die makkelijker toe te dienen is; behandeling die sneller effect laat zien.

4. Professioneel perspectief: bepalen door professionals

Kennis en ervaring met technieken/therapie
Risico's die professional loopt bij het toepassen van de interventie / tijdbesparing of het verlies aan tijd door het invoeren van de interventie
Houding, normen en waarden van de professional
Voorbeeld: een nieuwe techniek die nog niet alle professionals beheersen.

5. Kosteneffectiviteit: bepalen door professionals, indien gewenst en mogelijk kosteneffectiviteitsanalyse door expert

Kosteneffectiviteit in verhouding tot bestaande ingrepen/behandelingen voor deze ziekte

6. Organisatorische factoren: bepalen door professionals

De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen
De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden / grootte van de verandering in het organisatie-zorgproces / infrastructuur voor implementatie
Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan.

7. Maatschappelijke factoren: bepalen door professionals

Vergoeding door verzekeraars / Industriële belangen / Ethische overwegingen / Juridische overwegingen / Politieke en strategische consequenties
Voorbeeld: indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling worden aanbevolen.

Checklist formuleren van aanbevelingen

Checklist

Methode voor het formuleren van aanbevelingen

In de praktijk kunnen er per uitgangsvraag meerdere conclusies zijn, met verschillend niveau van bewijs. Indien er meerdere conclusies bij de uitgangsvraag zijn geformuleerd is het van belang de conclusies te prioriteren. Het niveau van bewijs van de conclusie die het meest van belang is voor het formuleren van de aanbeveling wordt meegenomen in de checklist ‘formuleren van aanbevelingen'.

De GRADE-methodiek

Opbouw

Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd: de uitgangsvraag en aanbevelingen, de onderbouwing (samenvatting literatuur, referentielijst, conclusies en evidence tabellen), de overwegingen en de verantwoording. Voor het evidence based uitwerken van vragen rondom therapeutische interventies hanteren we de GRADE methodiek, voor alle overige uitgangsvragen de EBRO methodiek.

De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn, voor zover mogelijk, gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.

Selectie Naast de selectie op relevantie werd tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht:

1. Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's)

2. Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT's)

Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek.

Critical appraisal

De kwaliteit van bewijs wordt weergegeven in vier categorieën: hoog, matig, laag en zeer laag. RCT's starten hoog en observationele studies starten laag. Vijf factoren verlagen de kwaliteit van de evidentie (beperkingen in onderzoeksopzet, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatie bias) en drie factoren kunnen de kwaliteit van de evidentie verhogen (sterke associatie, dosis-respons relatie, plausibele (residuele) confounding) (zie tabel 1).

Tabel 1. GRADE-methodiek voor het graderen van bewijs

Quality of evidence	Study design	Lower if *	Higher if *
High (4)	Randomized trial	Study limitations -1 Serious -2 Very serious Inconsistency -1 Serious -2 Very serious Indirectness -1 Serious -2 Very serious Imprecision -1 Serious -2 Very serious Publication bias -1 Likely -2 Very likely	Large effect + 1 Large + 2 Very large Dose response + 1 Evidence of a gradient All plausible confounding + 1 Would reduce a demonstrated effect, or + 1 Would suggest a spurious effect when results show no effect
Moderate (3)
Low (2)	Observational study
Very low (1)

Algehele kwaliteit van bewijs

Omdat het beoordelen van de kwaliteit van bewijs in de GRADE-benadering per uitkomstmaat geschiedt, is er behoefte aan het bepalen van de algehele kwaliteit van bewijs. Zowel voor als na het literatuuronderzoek wordt door de richtlijnwerkgroep bepaald welke uitkomstmaten cruciaal, belangrijk en niet belangrijk zijn.

Het niveau van de algehele kwaliteit van bewijs wordt in principe bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs. Als echter de kwaliteit van het bewijs verschilt tussen de verschillende cruciale uitkomstmaten zijn er twee opties:

a. De uitkomstmaten wijzen in verschillende richtingen (zowel gewenst als ongewenste effecten) of de balans tussen gewenste en ongewenste effecten is onduidelijk, dan bepaalt de laagste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaten de algehele kwaliteit van bewijs;

b. De uitkomstmaten in dezelfde richting wijzen (richting gewenst of richting ongewenst effecten), dan bepaalt de hoogste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaat dat op zichzelf voldoende is om de interventie aan te bevelen de algehele kwaliteit van bewijs.

Tabel 2. Formulering conclusies op basis van kwaliteit van bewijs per uitkomstmaat

Kwaliteit van bewijs	Interpretatie	Formulering conclusie
Hoog	Er is veel vertrouwen dat het werkelijk effect dicht in de buurt ligt van de schatting van het effect.	Er is bewijs van hoge kwaliteit dat... (Referenties)
Matig	Er is matig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij de schatting van het effect, maar er is een mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt.	Er is bewijs van matige kwaliteit dat... (Referenties)
Laag	Er is beperkt vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillend zijn van de schatting van het effect.	Er is bewijs van lage kwaliteit dat.... (Referenties)
Zeer laag	Er is weinig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van de schatting van het effect.	Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat.... (Referenties)
Formulering algehele kwaliteit van bewijs: hoog/matig/laag/zeer laag

Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen'

Naast de evidence uit de literatuur (conclusies) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen' in de richtlijntekst. Hierin worden de conclusies (op basis van de literatuur) geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen.

Tabel 3. Van bewijs naar aanbeveling

Algehele kwaliteit van bewijs hoog / matig / laag / zeer laag

Beslissing¹

Toelichting

1. Kwaliteit van het bewijs

Is de algehele kwaliteit van bewijs hoog?

☐ ja

☐ nee of onduidelijk

...

2. Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

Overtreffen de gunstige effecten de ongunstige effecten, of de ongunstige effecten de gunstige effecten aanzienlijk en is de werkgroep hier zeker van?

☐ ja

☐ nee of onduidelijk

...

3. Patiëntenperspectief

Hanteren vrijwel alle patiënten hetzelfde perspectief op

de wenselijkheid of de onwenselijkheid van de aan te

bieden interventie?

☐ ja

☐ nee of onduidelijk

...

4. Professioneel perspectief

Hanteren vrijwel alle zorgverleners hetzelfde perspectief op de wenselijkheid of de onwenselijkheid van de aan te bieden interventie?

☐ ja

☐ nee of onduidelijk

...

Onderstaande factoren alleen evalueren als een positief geformuleerde aanbeveling wordt overwogen

5. Middelenbeslag

Zijn de netto-gunstige effecten de (extra) middelen

waard?

☐ ja

☐ nee of onduidelijk ...

...

6. Organisatie van zorg

Zijn voldoende condities van zorg-organisatorische aard

aanwezig om de interventie toe te passen?

☐ ja

☐ nee of onduidelijk

...

7. Maatschappelijk perspectief

Zijn voldoende condities van maatschappelijke aard

aanwezig om de interventie toe te passen?

☐ ja

☐ nee of onduidelijk

...

1. Indien een of meerdere factoren worden geëvalueerd met ‘ja' neemt de waarschijnlijkheid van een sterke aanbeveling toe.

Sterkte van de aanbeveling sterk / zwak (conditioneel)

Toelichting bij Tabel 3

1. Kwaliteit van het bewijs Hoe hoger de algehele kwaliteit van het bewijs, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.

2. Balans van gewenste en ongewenste effecten Hoe groter het verschil is tussen de gewenste en ongewenste effecten, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Hoe kleiner dit verschil of hoe meer onzekerheid over de grootte van het verschil, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling. Toelichting:

Bespreken effectiviteit in relatie tot bijwerkingen en complicaties in het licht van de kwaliteit van bewijs, de precisie van de effectgrootte en minimaal klinisch relevant geacht voordeel.
Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie.
Aanwezigheid van comorbiditeit.
Klinisch niet relevantie van het effect.

3. Patiëntenperspectief Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van patiënten bij het afwegen van de voor- en nadelen van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.

4. Professioneel perspectief Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van professionals ten aanzien van de toepasbaarheid van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Toelichting:

Kennis en ervaring met technieken/therapieën.
Risico's die professional loopt bij het toepassen van de interventie.
Verwachte tijdbesparing.
Verlies aan tijd door het invoeren van de interventie.

N.B.: de hierna volgende factoren (5, 6 en 7) alleen evalueren als een positief geformuleerde aanbeveling wordt overwogen! Een positief geformuleerde aanbeveling is een aanbeveling waarbij een bepaalde interventie wel ‘dient' plaats te vinden (sterk) of wel ‘kan worden overwogen' (zwak/conditioneel). Als dat daarentegen juist niet het geval is, is sprake van een negatief geformuleerde aanbeveling.

5. Middelenbeslag Hoe minder middelen er worden gebruikt (m.a.w. hoe lager de kosten van een interventie zijn vergeleken met de beschouwde alternatieven en andere kosten gerelateerd aan de interventie), des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke aanbeveling. Hoe meer onzekerheid over het middelenbeslag, des te waarschijnlijker wordt een conditionele aanbeveling.

6. Organisatie van zorg Hoe meer onzekerheid of de geëvalueerde interventie daadwerkelijk op landelijke schaal toepasbaar is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling. Toelichting:

De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen.
De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden/grootte van de verandering in de organisatie-zorgproces/infrastructuur voor implementatie.
Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan.

7. Maatschappelijk perspectief (Juridische overwegingen/ethische overwegingen/industriële belangen/vergoeding door verzekeraars/politieke en strategische consequenties) Hoe groter de onzekerheid hierover is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling. Toelichting:

Indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling mogelijk de voorkeur hebben.

Methode voor het formuleren van aanbevelingen

GRADE kent twee soorten aanbevelingen: sterke aanbevelingen of conditionele (zwakke) aanbevelingen. De sterkte van aanbevelingen reflecteert de mate van vertrouwen waarin - voor de groep patiënten waarvoor de aanbevelingen zijn bedoeld - de gewenste effecten opwegen tegen de ongewenste effecten.

Formulering:

Sterke aanbevelingen: Er dient.... te worden gegeven/gedaan.
Zwakke/conditionele aanbevelingen: Overweeg..... te geven/te doen.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Melanoom

Melanoom

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies