Melanoom - Schildwachtklierprocedure

Beoordeeld: 10-10-2019

Uitgangsvraag

Wat is het effect van de schildwachtklierprocedure, indien positief gevolgd door een onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissectie, bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd melanoom?

Aanbeveling

1. Re-excisie plus schildwachtklierprocedure versus re-excisie alleen

Verricht een schildwachtklierprocedure bij patiënten met een melanoom van pT1b (TNM 8) en hoger om patiënten optimaal te stadiëren en te informeren over de prognose, alsmede te bepalen of zij in aanmerking komen voor adjuvante therapie.

Verricht geen schildwachtklierprocedure bij patiënten met een pT1a (TNM 8) melanoom.

2. Lymfeklierdissectie versus nodale observatie bij positieve schildwachtklier-procedure

Controleer de aangedane klierstation(s) van patiënten met een positieve schildwachtklier periodiek met echografie volgens onderstaand schema:

Elke vier maanden in de eerste twee jaar.
Elke zes maanden in jaar 3 tot 5 jaar.
Vanaf 5 jaar jaarlijks tot 10 jaar na vaststellen ziekte.

Conform Faries (2017).

Verricht geen onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissectie bij patiënten met een positieve schildwachtklier.

Verricht een therapeutische klierdissectie bij een radiologisch (echografisch, CT, PET/CT en/of MRI) of palpabel (macroscopisch) recidief.

Overwegingen

Het is aangetoond dat patiënten met metastasen in de schildwachtklier(en) een slechtere prognose hebben dan patiënten bij wie geen metastasen worden aangetroffen. De schildwachtklierprocedure is zeer geschikt voor patiënten die zo goed mogelijk geïnformeerd willen zijn over hun prognose en dit leidt tot een juiste AJCC stadiëring. Het verrichten van een schildwachtklierprocedure is een stadiërende en geen therapeutische ingreep. Het belang van de schildwachtklierprocedure voor stadiëring is groot en in het huidige stadiëringssysteem is hiermee rekening gehouden (zie AJCC referentie)

(https://cancerstaging.org/references-tools/quickreferences/Documents/MelanomaSmall.pdf)

De ziektevrije 5-jaars overleving werd in de MSLT gedefinieerd als overleving zonder recidief, op welke plaats dan ook. Gespecificeerde ziektevrije overleving toonde dat het verschil alleen zichtbaar was in het percentage regionale lymfeklier recidieven (4,9% versus 14,6%), maar dat er geen verschillen waren in lokale / in-transit recidieven (7% versus 6,4%) en afstandsmetastasen (13,9% versus 11,2%) (Morton, 2014; van Akkooi, 2014). De manier van definiëren van ziektevrije overleving is ook uitgebreid bekritiseerd in de literatuur; omdat met de interventie zelf de belangrijkste plaats van recidief verwijderd is en dit mogelijk performance bias introduceert. Een klierrecidief zou geëxcludeerd moeten worden uit de definitie van recidief of de uitkomst zou een recidief op afstand moeten zijn (Thomas, 2009).

In een subgroep analyse werd een betere 5-jaars melanoomspecifieke overleving gevonden voor patiënten met een positieve schildwachtklier, in vergelijking met patiënten die na observatie een lymfeklierrecidief kregen (72.3% (95%BI 67,7 tot 76,9%) versus 52,4% (95%BI 46,5 tot 58,3%)) (Morton, 2006). Idem voor de 10-jaars melanoomspecifieke overleving met 62,1% (+/- 4,8%) versus 41,5% (+/- 5,6%) (Morton, 2014). Dit grote verschil in overleving is onverwacht, aangezien er in de totale studiepopulatie geen verschil in overleving werd gevonden. Er zijn een aantal potentiele oorzaken die dit kunnen verklaren. Bijvoorbeeld dat de fout-negatieve patiënten in de subgroep analyse niet meegerekend zijn. Evenals dat patiënten met benigne nevi in de schildwachtklier foutief als schildwachtklier positief zijn aangemerkt. Of dat er patiënten met sub-micrometastasen (≤ 0.1mm) gevonden zijn, die nooit de potentie hadden om uit te groeien tot klinisch relevante metastasen (van Akkooi, 2014). Deze aspecten kunnen een subgroep analyse beïnvloeden, waardoor er een vertekening in overleving ten gunste van de patiënten met een positieve schildwachtklier kan ontstaan.

Vier andere studies vergeleken patiënten behandeld vóór introductie van de schildwachtklierprocedure, met patiënten die werden behandeld na de introductie van de schildwachtklierprocedure als standaardbehandeling in een bepaald instituut (Starz, 2004; Gutzmer, 2005; Koskivuo, 2007; Leiter, 2010). Eén studie vergeleek een cohort patiënten met schildwachtklierprocedure met een cohort patiënten zonder schildwachtklierprocedure, waarbij de helft van de patiënten deelnam aan de MSLT (van Poll, 2005). In drie studies werd geen verschil gevonden in melanoomspecifieke overleving (Gutzmer, 2005; Koskivuo, 2007; Leiter, 2010). Eén studie vond geen verschil in algemene overleving, wanneer werd gecorrigeerd voor geslacht, leeftijd, plaats van de tumor en dikte van de tumor (Starz, 2004). Wat betreft recidieven was er in geen van de studies een verschil tussen de behandelgroepen wat betreft lokale of in-transit recidieven, maar werden er uiteraard in alle studies vaker lymfekliermetastasen gevonden in de groep die geen schildwachtklierprocedure onderging (Gutzmer, 2005; van Poll, 2005; Koskivuo, 2007; Leiter, 2010). Drie studies vonden geen verschil in metastasen op afstand (Gutzmer, 2005; Koskivuo, 2007; Leiter 2010). Eén studie vond wel een verschil in metastasen op afstand, met minder metastasen in de schildwachtklierprocedure groep, wanneer werd gecorrigeerd voor geslacht, leeftijd, plaats van de tumor en dikte van de tumor (Starz, 2004). In deze studie was er echter een groot verschil in follow-up: een mediane follow-up van 45,5 maanden in de schildwachtklierprocedure groep versus 95 maanden in de standaard behandelde groep. Een verschil in follow-up bevoordeelde steeds de schildwachtklierprocedure groep en zou het verschil in metastasen op afstand, gevonden in deze studie, kunnen verklaren.

In verschillende studies is aangetoond dat patiënten met zeer minimale metastasering of kleine subcapsulair gelokaliseerde kleine metastasen een zeer geringe kans hebben op additionele kliermetastasen in niet-schildwachtklieren. Vooral bij patiënten met dergelijke losse tumorcellen of zeer kleine micrometastasen lijkt een aanvullende klierdissectie geen voordelen op te leveren. De overleving van dergelijke patiënten is gelijk aan patiënten met tumor-vrije schildwachtklieren in vergelijking met historische controlegroepen (van Akkooi, 2006; de Wilt, 2008; van der Ploeg, 2011). In de EORTC-1208 (Minitub) registry worden de uitkomsten van patiënten met dergelijke minimale schildwachtklier uitzaaiingen geregistreerd. Het zal nog een aantal jaren duren voordat duidelijk wordt wat het lokaal recidief percentage is in deze groep patiënten.

De studies van Faries (2017) als Leiter (2016) zijn beiden van hoge kwaliteit en presententeren vergelijkbare resultaten. Hierdoor is het zeer aannemelijk dat de resultaten betrouwbaar zijn. Hoewel er nog geen 5- en 10-jaars resultaten bekend zijn, geven beide studies geen enkel teken van een mogelijk therapeutisch voordeel van onmiddellijke completerende (aanvullende) klierdissecties. Mogelijk is er wel een bias in beide publicaties naar kleinere metastasen in de schildwachtklieren. Echter, uit Faries (2017) lijken juist de patiënten met grotere metastasen in de schildwachtklieren juist geen baat te hebben bij onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissecties.

Morbiditeit van onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissecties kan aanzienlijk zijn (Reintgen, 1994; Hughes, 2000; McMasters, 2002; Carlson, 2003; Staritt, 2004; de Vries, 2006; Van Akkooi, 2006; Morton, 2006; Van Akkooi, 2007; Bilimoria, 2008; Torjesen, 2013; Thomas, 2013). Hoewel een onmiddellijke completerende (aanvullende) klierdissectie mogelijk additionele informatie geeft over het ziektestadium, weegt dit niet op tegen de morbiditeit van de procedure. De MSLT-2 studie toont aan dat 24,1% van de patiënten in de klierdissectie groep lymfoedeem had terwijl dit maar 6,3% van de patiënten voorkwam in de nodale observatiegroep (p<0,001) (Faries, 2017). Ook het feit dat een onmiddellijke completerende (aanvullende) klierdissectie minder regionale recidieven geeft, weegt niet op tegen de potentiele morbiditeit.

Periodieke controles van de aangedane klierstation(s) middels echografie zijn wenselijk bij patiënten met een positieve schildwachtklierprocedure. In de studie van Faries (2017) werden patiënten in de nodale observatie groep gemonitord middels het volgende schema: klinisch onderzoek vond elke vier maanden plaats in de eerste twee jaar na het vaststellen van de diagnose, elke zes maanden tussen het derde en het vijfde jaar en daarna jaarlijks.

Ondanks het ontbreken van een therapeutisch effect van de schildwachtklier procedure en/of onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissectie, is wel gebleken dat het vooralsnog de beste methode is om de prognose van stadium I/II melanoom patiënten te bepalen. Hiermee worden patiënten potentieel als stadium III herkend. De schildwachtklierprocedure is gebruikt voor het selecteren van patiënten voor adjuvante therapie studies. Nu deze adjuvante therapie ook een aangetoond effect op de ziektevrije overleving heeft, is het verrichten van een schildwachtklierprocedure van belang om patiënten optimaal te stadiëren en te informeren of de prognose, alsmede te bepalen of zij in aanmerking komen voor adjuvante therapie. Indien patiënten geen informatie wensen of de prognose of, vanwege bijvoorbeeld comorbiditeit, niet in aanmerking komen voor adjuvante therapie, kan hiervan worden afgezien.

Onderbouwing

Achtergrond

Het concept van de sequentiële progressie van metastasen in het lymfekliersysteem is voor melanoom aangetoond (Reintgen, 1994). Kennis van de tumorstatus van dit systeem wordt bereikt door met een minimaal invasieve chirurgische ingreep de lymfeklier (sentinel node, schildwachtklier, eerste-echelonklier, poortwachterklier, voorstopperklier) te verwijderen. Metastasen kunnen zo worden aangetoond voordat de klier palpabel wordt. Op deze basis kan belangrijke prognostische informatie worden verkregen. Echter, er bestaat ook een concept dat er onafhankelijk hematogene metastasering optreedt, waarbij de schildwachtklier een indicator of biomarker is voor de kans op het ontwikkelen van systemische (non-lymfogene) viscerale micrometastasen (Van Akkooi, 2010; Van Akkooi, 2014). In de praktijk wordt de eerste klier die zichtbaar wordt op het scintigram als schildwachtklier beschouwd, evenals klieren waarnaartoe rechtstreeks een lymfebaan vanuit de injectieplaats zichtbaar is. Er kunnen meerdere schildwachtklieren in verschillende lymfeklierregio's worden gevonden.

Tot recent was het algemeen geaccepteerde beleid om bij patiënten die een schildwachtklierprocedure hebben ondergaan en waarbij de schildwachtklier positief is (bij hematoxyline-eosine kleuring of immuunhistochemie) een onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissectie uit te voeren. De reden voor deze lymfeklierdissectie was het feit dat bij grofweg 15 tot 20% van de patiënten aanvullende lymfekliermetastasen gevonden werden. Bij 80 tot 85% van de patiënten worden er dus geen aanvullende metastasen gevonden. Deze patiënten ondergaan een chirurgische procedure waarvan zij geen voordeel ondervinden, maar wel de potentiele nadelen. (Reintgen, 1994; Hughes 2000; McMasters, 2002; Carlson, 2003; Staritt, 2004; de Vries, 2006; Van Akkooi, 2006; Morton 2006; Van Akkooi, 2007; Bilimoria, 2008; Torjesen, 2013; Thomas, 2013). Bovengenoemd beleid resulteerde wel in een verlengde ziektevrije overleving, maar er werd geen overlevingswinst aangetoond voor completerende lymfeklierdissecties. (Reintgen, 1994; Hughes 2000; McMasters, 2002; Carlson 2003; Staritt, 2004; de Vries, 2006; Van Akkooi, 2006; Morton 2006; Van Akkooi, 2007; Bilimoria, 2008; Torjesen, 2013; Thomas, 2013) Recentelijk zijn er twee grote gerandomiseerde trials (Faries, 2017 (MSLT-II studie); Leiter, 2016 (DeCOG-SLT studie)) verschenen die de waarde van de aanvullende lymfeklierdissectie onderzoeken. Met de kennis van deze trials is het noodzaak om de richtlijn op dit punt te herzien.

Conclusies

1. Re-excisie plus schildwachtklierprocedure versus re-excisie alleen

Geen

GRADE

Het is aangetoond dat patiënten met metastasen in de schildwachtklier(en) een slechtere prognose hebben dan patiënten bij wie geen metastasen worden aangetroffen.

Bronnen (Gershenwald, 1999; van Akkooi, 2006; Nowecki, 2006; Cascinelli, 2006; Morton, 2006; van der Ploeg, 2010)

Redelijk GRADE

Het uitvoeren van re-excisie plus schildwachtklierprocedure leidt tot een vergelijkbare 5-jaars melanoomspecifieke overleving ten opzichte van re-excisie alleen.[1]

Bronnen (Morton, 2006)

Redelijk GRADE

Het uitvoeren van re-excisie plus schildwachtklierprocedure leidt tot een vergelijkbare 10-jaars melanoomspecifieke overleving ten opzichte van re-excisie alleen.⁶

Bronnen (Morton, 2014)

2. Lymfeklierdissectie versus nodale observatie bij positieve schildwachtklier-procedure

Hoog

GRADE

Nodale observatie na een positieve schildwachtklierprocedure leidt tot een vergelijkbare 3-jaars melanoom-vrije overleving ten opzichte van onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissectie.

Bronnen (Faries, 2017; Leiter, 2016)

Redelijk GRADE

Nodale observatie na een positieve schildwachtklierprocedure leidt tot een vergelijkbare 3-jaars afstandmetastase-vrije overleving ten opzichte van onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissectie.

Bronnen (Leiter, 2016)

Redelijk GRADE

Nodale observatie na een positieve schildwachtklierprocedure leidt tot een vergelijkbare 3-jaars ziektevrije overleving ten opzichte van onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissectie.

Bronnen (Leiter, 2016)

[1] Conclusie gebaseerd op data verzameld voor de invoering van effectieve systemische therapie.

Samenvatting literatuur

1. Re-excisie plus schildwachtklierprocedure versus re-excisie alleen

De schildwachtklierprocedure vergroot de nauwkeurigheid van stadiëren (Essner, 1999; Dessureault, 2001). Recentere onderzoeken hebben duidelijk gemaakt dat de tumorstatus van de schildwachtklier een belangrijke prognostische factor is bij patiënten met melanoom die zich presenteren zonder klinisch evidente metastasen (Gershenwald, 1999; Morton, 2006; Vuylsteke, 2003; Estourgie, 2003; Nowecki, 2006; Cascinelli, 2006; van Akkooi, 2006; Wagner, 2000; van der Ploeg, 2010; Speijers, 2015). Nederlandse onderzoeken, uitgevoerd voor de invoering van effectieve systemische therapie (adjuvant en palliatief), wezen uit dat de overleving na vijf jaar ongeveer 90% bedraagt indien de schildwachtklier tumorvrij is en ongeveer 65% indien er sprake is van metastasering (Vuylsteke, 2003; Estourgie, 2003; van Akkooi, 2006; van der Ploeg, 2010).

Er wordt aangenomen dat door middel van de schildwachtklierprocedure vroeg behandelde micrometastasen een potentiele overlevingswinst kunnen geven in vergelijking met het verrichten van een lymfeklierdissectie na nodale observatie. In de Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial I (MSLT-I) is getracht om hier antwoord op te geven (Morton, 2006). Morton (2006) beschrijft een RCT waarin ruime excisie alleen werd vergeleken met ruime excisie in combinatie met een schildwachtklierprocedure. Deze schildwachtklierprocedure werd direct gevolgd door een lymfeklierdissectie als micrometastasering werd aangetroffen, terwijl in de observatiearm een lymfeklierdissectie werd verricht als zich een regionaal lymfeklierrecidief voordeed. Patiënten met een melanoom dikker dan 1 mm werden geïncludeerd in deze studie. In totaal werden 1269 patiënten beschreven met een primair melanoom van 1,2 tot 3,5 mm. De primaire uitkomstmaten van de MLST-I waren de melanoomspecifieke 5- en 10-jaars overleving. Secundaire uitkomstmaten waren de ziektevrije 5- en 10-jaars overleving; gedefinieerd als overleving zonder recidief (op welke plaats dan ook).

2. Lymfeklierdissectie versus nodale observatie bij positieve schildwachtklier-procedure

De literatuur zoekactie levert twee relevante RCT’s op naar de meerwaarde van lymfeklierdissectie in de behandeling van patiënten met een nieuw gediagnosticeerd melanoom en positieve schilklierwachtprocedure. (Faries, 2017; Leiter, 2016). Het betreffen fase 3 klinische trials met een hoge kwaliteit (laag risico op bias). Beide studies hanteerden stringente inclusiecriteria en includeerden patiënten met een positieve schildwachtklier. Patiënten werden gerandomiseerd verdeeld. Patiënten in de interventiegroep werden behandeld met een completerende lymfeklierdissectie en patiënten in de controlegroep werden geobserveerd met echografie van het lymfeklierstation. Gezien de aard van de interventie (completerende klierdissectie of observatie) is het niet mogelijk om de interventie te blinderen. Omdat de controle interventie verschilt tussen beide studies en verschillende analyses worden uitgevoerd, is het niet mogelijk om de resultaten van beide studies te poolen. De studies worden hieronder afzonderlijk beschreven.

Faries (2017) verrichtte een onderzoek naar de effecten van completerende lymfeklierdissectie bij patiënten na een positieve schildwachtklierprocedure (MSLT-II). Patiënten die in aanmerking kwamen voor deelname hadden een leeftijd van 18 tot 75 jaar, een gelokaliseerd cutaan melanoom, een Eastern Cooperative Oncology Group performance status van 0 of 1 (aangeven op een 5-puntsschaal met 0 als geen disability en 5 als zeer ernstige disability), een non-melanoom levensverwachting van ≥ 10 jaar en een positieve schildwachtklier. Er werd een blokrandomisatie aangehouden met stratificatie voor breslowdikte, ulceratie, methode van metastasedetectie en onderzoekscentrum. Patiënten in de interventiegroep werden behandeld met een completerende lymfeklierdissectie en patiënten in de controlegroep werden geobserveerd met echografie van het lymfeklierstation. Patiënten die waren toegewezen aan de observatiegroep werden gecontroleerd door middel van klinisch onderzoek en echografie van het lymfeklierstation elke 4 maanden tijdens de eerste 2 jaar, elke 6 maanden gedurende de jaren 3 tot en met 5 en daarna jaarlijks. Patiënten in de interventiegroep hadden hetzelfde follow-up schema maar werden niet beoordeeld met echografie. Het onderzoek van Faries (2017) heeft een behoorlijke omvang, met 971 patiënten gerandomiseerd in de experimentele groep (lymfeklierdissectie) en 968 patiënten in de controlegroep (observatie). De studie is van redelijke kwaliteit (zie risk of bias tabel). De primaire uitkomstmaat in de studie van Faries (2017) is melanoomspecifieke overleving. Secundaire uitkomstmaten waren algehele overleving, ziektevrije overleving, overleving zonder terugkeer van regionale kliermetastasen en afstandmetastase-vrije overleving. Aanvangstijd van de studie was het moment van randomisatie. Melanoomspecifieke overleving was gedefinieerd als tijd tot melanoomgerelateerd overlijden. Ziektevrije overleving was de tijd tot het moment van terugkeer van de ziekte. Overleving zonder klierrecidief was de tijd tot recidief binnen het gedraineerde klierstation.

De studie van Leiter (2016) onderzoekt de waarde van completerende klierdissectie in de behandeling van patiënten na een positieve schildwachtklierprocedure (DeCOG-SLT). Leiter (2016) beschrijft een gerandomiseerde fase III klinische trial waarin de overleving wordt onderzocht bij patiënten die wel of geen completerende lymfeklierdissectie hebben gehad na een positieve schildwachtklierprocedure. Patiënten die in aanmerking kwamen voor deelname hadden een leeftijd van 18 tot 75 jaar, een tumordikte van tenminste 1 mm met micrometastasen in de schildwachtklier (tenminste single-cells of grotere micrometastasen). Patiënten met een melanoom in het hoofd-halsgebied, satellietose, in-transit, of afstandmetastasen, of met betrokkenheid van de volledige lymfeklier met capsulaire perforatie (regionale macrometastasen) werden uitgesloten. Het randomisatieschema is opgemaakt door een computer en er werd gestratificeerd voor de dikte van de tumor (≤ 2 mm versus > 2 mm), ulceratie van de primaire tumor en beoogde adjuvante interferontherapie. De studie heeft een behoorlijke omvang, met 242 patiënten in de experimentele (lymfeklierdissectie) en 241 in de controlegroep (observatie). Deze RCT is van overwegend redelijke kwaliteit (zie risk of bias tabel). De primaire uitkomstmaat was afstandmetastase-vrije overleving (gedefinieerd als tijd vanaf het moment van randomisatie tot het moment van diagnose van eerste afstandmetastase). Secundaire uitkomstmaten waren ziektevrije overleving (gedefinieerd als tijd vanaf het moment van randomisatie tot het moment van terugkeer van de ziekte), algehele overleving (gedefinieerd als tijd vanaf het moment van randomisatie tot het moment van overlijden), terugkeer van regionale lymfekliermetastasen, en complicaties door complete lymfeklierdissectie in de experimentele groep.

Resultaten

1. Re-excisie plus schildwachtklierprocedure versus re-excisie alleen

1.1 Melanoomspecifieke overleving (5 jaar)

De melanoomspecifieke overleving was op 5 jaar 87% (SD= 1,3; 95%BI= (85,8 tot 88,4) in de groep re-excisie plus schildwachtklierprocedure en 87% (SD= 1,2; 95%BI= (85,0 tot 88,2) in de groep met alleen re-excisie. Er was geen statistisch significant verschil in 5-jaars melanoomvrije overleving tussen beide groepen (HR= 0,95; 95%BI= (0,67 tot 1,25); p= 0,58) (Morton, 2006).

1.2 Melanoomspecifieke overleving (10 jaar)

De melanoomspecifieke overleving was op 10 jaar 81% (SD= 1,5) in de groep re-excisie plus schildwachtklierprocedure en 78% (SD= 2,0) in de groep met alleen re-excisie. Er was geen statistisch significant verschil in 10-jaars melanoomspecifieke overleving tussen beide groepen (HR= 0,84; 95%BI= (0,64 tot 1,09); p= 0,18) (Morton, 2014).

1.3 Ziektevrije overleving (5 jaar)

De ziektevrije overleving, gedefinieerd als overleving zonder recidief, was op 5 jaar 78% (SD= 1,6; 95%BI= (76,7 tot 79,9) in de groep re-excisie plus schildwachtklier-procedure en 73% (SD= 2,1; 95%BI= (71,0 tot 75,2) in de groep met alleen re-excisie. Er was een statistisch significant voordeel in 5-jaars ziektevrije overleving voor de groep re-excisie plus schildwachtklierprocedure in vergelijking met de controlegroep (HR= 0,74; 95%BI= (0,59 tot 0,93); p= 0,009) (Morton, 2006).

1.4 Ziektevrije overleving (10 jaar)

De ziektevrije overleving, gedefinieerd als overleving zonder recidief, was op 10 jaar 71% (SD= 1,8) in de groep met schildwachtklierprocedure en 65% (SD= 2,3) in de observatiegroep. Er was een statistisch significant voordeel in 10-jaars ziektevrije overleving voor de groep re-excisie plus schildwachtklierprocedure in vergelijking met de controlegroep (HR= 0,76; 95%BI= (0,62 tot 0,94); p= 0,01) (Morton, 2014).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht (GRADE-methodiek) is bepaald per uitkomstmaat en in onderstaande tabel schematisch weergegeven.

Tabel 1. Gradering van bewijskracht per uitkomstmaat (GRADE-pro).

Vraagstelling: Schildwachtklierprocedure + re-excisie compared to re-excisie alleen in patienten met een nieuw gediagnosticeerd melanoom

Literatuur: Morton (2006) en Morton (2014)

Certainty assessment

Aantal patiënten

Effect

Certainty

Importantie

Aantal studies

Studieopzet

Risk of bias

Inconsistentie

Indirect bewijs

Onnauwkeurigheid

Andere factoren

schildwachtklierprocedure + re-excisie

re-excisie alleen

Relatief
(95% CI)

Absoluut
(95% CI)

Melanoom-specifieke overleving op 5 jaar

gerandomiseerde trials

niet ernstig

ernstig ^a

niet gevonden

96/769 (12.5%)

69/500 (13.8%)

HR 0.95
(0.67 tot 1.25)

6 recidieven minder per 1.000 behandelde patiënten
(from 43 minder tot 31 meer)

⨁⨁⨁◯
REDELIJK

CRUCIAAL

Melanoom-specifieke overleving op 10 jaar

gerandomiseerde trials

niet ernstig

ernstig ^a

niet gevonden

125/770 (16.2%)

97/500 (19.4%)

HR 0.84
(0.64 tot 1.09)

28 recidieven minder per 1.000 behandelde patiënten
(from 65 minder tot 15 meer)

⨁⨁⨁◯
REDELIJK

CRUCIAAL

Ziektevrije overleving op 5 jaar

gerandomiseerde trials

niet ernstig

ernstig ^a

niet gevonden

159/769 (20.7%)

134/500 (26.8%)

HR 0.74
(0.59 tot 0.93)

62 recidieven minder per 1.000 behandelde patiënten
(from 100 minder tot 16 minder)

⨁⨁⨁◯
REDELIJK

CRUCIAAL

Ziektevrije overleving op 10 jaar

gerandomiseerde trials

niet ernstig

ernstig ^a

niet gevonden

199/770 (25.8%)

161/500 (32.2%)

HR 0.76
(0.62 tot 0.94)

66 recidieven minder per 1.000 behandelde patienten
(from 108 minder tot 16 minder)

⨁⨁⨁◯
REDELIJK

CRUCIAAL

CI: Confidence interval; HR: Hazard Ratio

Explanations a. 95%BI overschrijdt default grens voor klinische relevantie (/ studie voldoet niet aan optimal information size).

2. Lymfeklierdissectie versus nodale observatie bij positieve schildwachtklier-procedure

2.1 Melanoomspecifieke overleving (3 jaar)

De melanoomspecifieke overleving op 3 jaar was 86% (SD 1,3) in de lymfeklierdissectie groep en 86% (SD 1,2) in de observatie groep. Er is geen statistisch significant verschil in 3-jaars melanoomspecifieke overleving tussen de observatiegroep en de complete lymfeklierdissectie groep (HR= 1,08; 95%BI= (0,88 tot 1,34); p= 0,42) (Farries, 2017). In de studie van Leiter (2016) was de melanoomspecifieke overleving na 3 jaar 81,2% (n= 40 events; 90%BI= (76,1 tot 86,3)) in de lymfeklierdissectie groep en 81,7% (n= 44 events; 90%BI= (76,8 tot 86,6)) in de observatie groep. Ook in deze studie was er geen statistisch significant verschil in melanoomspecifieke overleving na drie jaar tussen de observatie groep en de complete lymfeklierdissectie groep (HR= 0,96; 90%BI= (0,67 tot 1,38); p= 0,87). De gepoolde HR voor totale 3-jaars melanoomspecifieke overleving laat geen statistisch significant verschil zien tussen beide groepen (HR=1,01; 95%BI= (0,77 tot 1,33); p=0,96) (Figuur 1).

Figuur 1. Gepoolde Hazard Ratio (HR) voor melanoomspecifieke overleving na 3-jaar tussen de klierdissectie-groep en observatiegroep.

2.2 Afstandmetastase-vrije overleving (3 jaar)

De intention-to-treat analyse van Leiter (2016) laat zien dat de 3-jaars afstandmetastase-vrije overleving 77,0% (n= 55 events; 90%BI= (71,9 tot 82,1)) is in de patiënten die zijn geobserveerd en 74,9% (n= 54 events; 90%BI= (69,5 tot 80,3)) in de patiënten met een complete lymfeklierdissectie. Er is geen statistisch significant verschil in 3-jaars afstandmetastase-vrije overleving tussen de observatie groep en de complete lymfeklierdissectie groep (HR= 1,03; 90%BI= (0,71 tot 1,50); p= 0,87). De per-protocol analyse liet dezelfde resultaten zien; afstandmetastase-vrije overleving was 78% in de observationele groep (90%BI= (68,8 tot 81,4)) en 75% (90%BI= (68,8 tot 81,1)) in de complete lymfeklierdissectie groep, statistisch geen significant verschil tussen beide groepen (HR= 1,02; 90%BI= (0,72 tot 1,45); p= 0,92).

2.3 Ziektevrije overleving (3 jaar)

De 3-jaar ziektevrije overleving was 67,4% (n= 73 events; 90%BI= (61,6 tot 73,2)) in de observatie groep en 66,8% (n= 67 events; 90%BI= (60,9 tot 72,2)) in de complete lymfeklierdissectie groep. Er is geen statistisch significant verschil in 3-jaars ziektevrije overleving tussen de observatie groep en de complete lymfeklierdissectie groep (HR= 0,95; 90%BI= (0,72 tot 1,25); p= 0,75).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht (GRADE-methodiek) is bepaald per uitkomstmaat en in onderstaande tabel schematisch weergegeven.

Tabel 2. Gradering van bewijskracht per uitkomstmaat: complete lymfeklierdissectie versus nodale observatie (GRADE-pro).

Vraagstelling: Complete lymph-node dissection compared to observation in the treatment of patients with sentinel-node positive metastases

Literatuur: Faries (2017); Leiter (2016)

Certainty assessment

Aantal patiënten

Effect

Certainty

Importantie

Aantal studies

Studieopzet

Risk of bias

Inconsistentie

Indirect bewijs

Onnauwkeurigheid

Andere factoren

complete lymph-node dissection

observation

Relatief
(95% CI)

Absoluut
(95% CI)

Melanoma-specific free survival (follow up: 3 jaar)

gerandomiseerde trials

niet ernstig

niet ernstig ^a

niet gevonden

203/1211 (16.8%)

209/1201 (17.4%)

HR 1.01
(0.89 tot 1.19)

2 recidieven minder per 1.000 behandelde patiënten
(from 18 minder tot 29 meer)

⨁⨁⨁⨁
HOOG

CRUCIAAL

Distant-metastasis free survival (follow up: 3 jaar)

gerandomiseerde trials

niet ernstig

ernstig ^a

niet gevonden

54/241 (22.4%)

55/241 (22.8%)

HR 1.03
(0.71 tot 1.50)

6 minder events met afstandsmetastasen per 1.000 behandelde patiënten
(from 60 minder tot 94 meer)

⨁⨁⨁◯
REDELIJK

BELANGRIJK

Overall survival (follow up: 3 jaar)

gerandomiseerde trials

niet ernstig

ernstig ^a

niet gevonden

40/242 (16.5%)

44/241 (18.3%)

HR 0.96
(0.67 tot 1.38)

7 meer overlevenden per 1.000 behandelde patiënten
(from 56 minder tot 60 meer)

⨁⨁⨁◯
REDELIJK

BELANGRIJK

Recurrence free survival (follow up: 3 jaar)

gerandomiseerde trials

niet ernstig

ernstig ^a

niet gevonden

67/242 (27.7%)

73/241 (30.3%)

HR 0.95
(0.72 tot 1.25)

13 recidieven minder per 1.000 behandelde patiënten
(from 74 minder tot 60 meer)

⨁⨁⨁◯
REDELIJK

BELANGRIJK

CI: Confidence interval; HR: Hazard Ratio Explanations a. 95%BI overschrijdt default grens voor klinische relevantie (/ studie voldoet niet aan optimal information size).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

Wat is het effect op de overleving van het wel of niet uitvoeren van de schildwachtklierprocedure bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerd melanoom?
Wat is het effect op de overleving van een onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissectie in vergelijking met ‘nodale observatie’ bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerd melanoom en een positieve schildwachtklierprocedure ?

PICO 1 (klinisch relevante vergelijking)

(P)atiënten: volwassen patiënten (≥18 jaar) met een nieuw gediagnosticeerd melanoom (dun, gemiddeld en/of dik);

(I)nterventie: re-excisie met schildwachtklierprocedure;

(C)omparison: re-excisie zonder schildwachtklierprocedure;

(O)utcome: melanoomspecifieke overleving, ziektevrije overleving, locoregionale overleving, kosten, gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven en complicaties.

PICO 2 (klinisch relevante vergelijking)

(P)atiënten: volwassen patiënten (≥18 jaar) met een nieuw gediagnosticeerd melanoom (dun, gemiddeld en/of dik) en een positieve schildwachtklierprocedure;

(I)nterventie: onmiddellijke completerende (aanvullende) lymfeklierdissectie;

(C)omparison: nodale observatie met periodieke echografische controles van het

aangedane lymfklierbassin;

(O)utcome: melanoom specifieke overleving, algehele overleving, ziektevrije overleving, locoregionale overleving, kosten, gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven en complicaties.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte algehele en melanoomspecifieke overleving voor de besluitvorming de meest cruciale uitkomstmaten; en ziektevrije overleving, gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven en complicaties voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten. Om de minimale klinisch relevante verschillen te duiden zijn de default grenzen van GRADE gebruikt: voor dichotome uitkomstmaten werd een afkapwaarde van 25% aangehouden (HR= 0,75; HR= 1,25).

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 20 juli 2018 met relevante zoektermen gezocht naar studies over de effecten van lymfeklierdissectie bij patiënten met een positieve schildwachtklierprocedure. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 350 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: gerandomiseerd onderzoek, primair vergelijkend onderzoek, lymfeklierdissectie, en patiënten met een positieve schildwachtklierprocedure. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie twee studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens geen studies geëxcludeerd, en twee studies definitief geselecteerd. Deze studies zijn toegevoegd aan de reeds bestaande literatuursamenvatting welke is gebaseerd op de publicaties van Morton (2006) en Morton (2014).

In totaal zijn vier publicaties opgenomen in de literatuuranalyse (Faries, 2017; Leiter, 2016; Morton, 2006; Morton, 2014). De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

1 - Faries MB, Thompson JF, Cochran AJ, Andtbacka RH, Mozzillo N, Zager JS, Jahkola T, Bowles TL, Testori A, Beitsch PD, Hoekstra HJ, Moncrieff M, Ingvar C, Wouters MWJM, Sabel MS, Levine EA, Agnese D, Henderson M, Dummer R, Rossi CR, Neves RI, Trocha SD, Wright F, Byrd DR, Matter M, Hsueh E, MacKenzie-Ross A, Johnson DB, Terheyden P, Berger AC, Huston TL, Wayne JD, Smithers BM, Neuman HB, Schneebaum S, Gershenwald JE, Ariyan CE, Desai DC, Jacobs L, McMasters KM, Gesierich A, Hersey P, Bines SD, Kane JM, Barth RJ, McKinnon G, Farma JM, Schultz E, Vidal-Sicart S, Hoefer RA, Lewis JM, Scheri R, Kelley MC, Nieweg OE, Noyes RD, Hoon DSB, Wang HJ, Elashoff DA, Elashoff RM. Completion Dissection or Observation for Sentinel-Node Metastasis in Melanoma. N Engl J Med. 2017 Jun 8;376(23):2211-2222. doi: 10.1056/NEJMoa1613210. PubMed PMID: 28591523; PubMed Central PMCID: PMC5548388.
2 - Leiter U, Stadler R, Mauch C, Hohenberger W, Brockmeyer N, Berking C, Sunderkötter C, Kaatz M, Schulte KW, Lehmann P, Vogt T, Ulrich J, Herbst R, Gehring W, Simon JC, Keim U, Martus P, Garbe C; German Dermatologic Cooperative Oncology Group (DeCOG). Complete lymph node dissection versus no dissection in patients with sentinel lymph node biopsy positive melanoma (DeCOG-SLT): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):757-767. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00141-8. Epub 2016 May 5. PubMed PMID: 27161539.
3 - Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Elashoff R, Essner R, Nieweg OE, Roses DF, Hoekstra HJ, Karakousis CP, Reintgen DS, Coventry BJ, Glass EC, Wang HJ; MSLT Group. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med. 2006 Sep 28;355(13):1307-17. Erratum in: N Engl J Med. 2006 Nov 2;355(18):1944. PubMed PMID: 17005948.
4 - Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Nieweg OE, Roses DF, Hoekstra HJ, Karakousis CP, Puleo CA, Coventry BJ, Kashani-Sabet M, Smithers BM, Paul E, Kraybill WG, McKinnon JG, Wang HJ, Elashoff R, Faries MB; MSLT Group. Final trial report of sentinel-node biopsy versus nodal observation in melanoma. N Engl J Med. 2014 Feb 13;370(7):599-609. doi: 10.1056/NEJMoa1310460. PubMed PMID: 24521106; PubMed Central PMCID: PMC4058881.

Evidence tabellen

2019

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: Schildwachtklierprocedure

Study reference

(first author, publication year)

Describe method of randomisation¹

Bias due to inadequate concealment of allocation?²

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?⁵

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?⁶

(unlikely/likely/unclear)

Faries, 2017

Randomization was performed in a 1:1 ratio with the use of a permuted-block design, which

was stratified according to Breslow thickness, ulceration, method of metastasis detection (standard pathological assessment or RT-PCR assay),

and enrollment at an MSLT-I center.

Unlikely

Unlikey

Unlikely

Leiter, 2016

Randomisation was done centrally by the data management centre of the Central Malignant Melanoma Registry (Tuebingen, Germany) with a randomisation schedule created by the Datinf Biostatistical Company (Tuebingen, Germany), which assigned patients by

computer-based randomisation in a 1:1 ratio to either

the complete lymph node dissection group or the

observation group.

Unlikely

Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear.
Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
	Geen studies geëxcludeerd naar aanleiding van TiAb-selectie

2016

Randomized controlled trial

I Study ID

II Method

III Patient characteristics

IV Intervention(s)

V Results

VII Critical appraisal of study quality

Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-1) Morton et al, 2005, 2006, 2014

[1-3]

RCT
Source of funding: Grant from the National Cancer Institute Of Health (CA 29605) and Australian and New Zealand Melanoma Trials Group
Setting: international, mulitcenter (Australia, USA, Europe)
Sample size: N=1661
Recruitment : Jan 1994 to March 2002 Follow up 10 year

Eligibility criteria: localized cutaneous melanomas Clark Level III Breslow thickness of 1mm or more. Clark Level IV or V: any Breslow thickness.
Exclusion:
operative procedure that could have disrupted lymphatic drainage patterns from the primary site; a history of melanoma or other invasive malignancy within the previous 5 years; life expectancy less than 10 years; primary or secondary immune deficiency; pregnancy

Wide excision and SNB with immediate lymphadenectomy if nodal micrometastases were detected on biopsy n=533 intermediate; n=186 thick

vs.

wide excision and postoperative observation of regional lymph nodes with lymphadenectomy

if nodal relapse occurred

n=814 intermediate; n=128 thick

Intermediate Thickness 1.20 mm-3.50 mm

Overall survival (Melanoma-specific survival) :

HR for death from melanoma in biopsy group 0.84 (95% CI 0.64-1.09) p=0.18

5 year overall survival

86.6% ± 1.3% vs. 85.7% ± 1.6%

10 year overall survival

81.4% ± 1.5% vs 78.3% ± 2.0%

Locoregional recurrence free survival

Not reported

Thick >3.50 mm

Overall survival (Melanoma-specific survival) :

HR for death from melanoma in biopsy group 1.12 (95% CI 0.76-1.67) p=0.56

5 year overall survival

67.0% ± 3.7% vs.67.5% ± 4.5%

10 year overall survival

58.9% ± 4.1% vs 64.4% ± 4.6%

Locoregional recurrence free survival

Not reported

Risk of bias

Central randomisation
Blinding of assessors not reported; blinding of patients not reported but unlikely
LTFU SNB:120/805 ; control 68/522; thick SNB: 18/185, control 9/126.

Observationele studies

I Study ID	II Method	III Patient characteristics	IV Intervention(s)	V Results	VII Critical appraisal of study quality
Satzer et al, 2011; Gutzmer et al, 2005 [4,5]	Before-after study with retrospective data collection Support not reported; no conflicts of interest declared Setting: Hannover Medical University, Germany Sample size: N=673 January 1995- March 2000 (pre-SNB group) and April 2000 and March 2003 (SNB group)	Primary cutaneous melanoma with a Breslow thickness of 1 mm or more and no clinical or radiological evidence of melanoma metastasis at the time of diagnosis Median thickness 2.0 mm; 17.1% of patients > 4mm; 61% of melanoma´s in the control group were located on the extremities, vs. 49% in the intervention group (p=0.007)	Wide excision and SNB with completion lymphadenectomy if nodal micrometastases were detected n=296 vs. wide excision and postoperative observation of regional lymph nodes with lymphadenectomy if nodal relapse occurred n=377	Thickness > 1mm Overall survival: Prolonged survival for SNB group: p=0.049 5 year overall survival control: 84.8% vs SNB: 80.3% (no p values reported) 10 year overall survival Not reported Locoregional recurrence free survival Locoregional cutaneous metastases p=0.19	Before-after design (no concurrent control group) Retrospective data collection Differential follow-up: median 64.0 months (range 5.6–156.8) in the control group and 72.5 months (range 5.8–110.1 months) in the SNB group No information on loss to follow-up Temporal trend of increased adjuvant interferon-α therapy: 10% of the control group vs. 32% of the SNB group Unadjusted survival analyses
Koskivuo et al, 2007 [6]	Before-after study with partial retrospective and partial prospective data collection Support and conflicts of interest not reported Setting: university hospital in Finland Sample size: N=921 January 1983- September 2001 (pre-SNB group) and October 2001 and December 2006 (SNB group)	Cutaneous melanoma, clinical stage I–II, Clark level II–V, all Breslow thickness included 94 patients with undetermined Breslow thickness were excluded from the control group 47% tumour thickness 1 mm or less Patients in the control group had lower Clark levels more frequently	Wide excision and SNB with immediate lymphadenectomy if nodal micrometastases were detected on biopsy n=141(≤1mm);n=159(>1mm)) vs. wide excision and postoperative observation of regional lymph nodes with lymphadenectomy if nodal relapse occurred n=292(≤1mm); n=324(>1mm)	thickness ≤1 mm Overall survival (Melanoma-specific survival) : Log rank test p=0.51 5 year overall survival Not reported 10 year overall survival Not reported Locoregional recurrence free survival Not reported Thickness >1 mm Overall survival (Melanoma-specific survival) : Log rank test p=0.46 5 year overall survival Not reported 10 year overall survival Not reported Locoregional recurrence free survival Not reported	Before-after design (no concurrent control group) Retrospective data collection of the ´before´ group; prospective data collection of the ´after´ group leads to a risk of detection bias, especially of recurrence, favouring the control group Differential follow-up: median 74 months (range 2–281) in the control group and 16 months (range 2-63 months) in the SNB group Temporal trend in resection margins: 0.4 to 10 cm in the control group vs. 0.5 to 3 cm in the intervention group Unadjusted survival analyses
Leiter et al, 2010 [7]	Before-after study with retrospective data collection Support and conflicts of interest not reported Setting: university hospital of Tuebingen, Germany Sample size: N=879 January 1991- January 1995 (pre-SNB group) and January 1996 and January2000 (SNB group)	Primary cutaneous melanoma with a Breslow thickness of 1 mm or more Patients with a follow-up of less than 3 months were excluded There were more males in the intervention group, the level of invasion was higher and there were more ulcerated tumours	SNB procedure and completion lymph node dissection if SNB was positive (n=439) vs. no SNB procedure (n=440)	Thickness> 1mm Overall survival (Melanoma-specific survival) : Cox proportional hazard analysis - adjusted for age, gender, body site, tumor thickness, level of invasion, and histological subtype - for risk of overall death from melanoma: 0.74 (95%CI: 0.52–1.05); p=0.09 5 year overall survival SNB: 85.58% (95%CI: 81.8-89.2%) vs. control 81.5% (95%CI: 77.6-85.4%); p=0.28 10 year overall survival Not reported Locoregional recurrence free survival Satellite/in-transit disease-free survival: SNB: 90.8% (95%CI: 87.9–93.7%) vs. control 89.9% (95%CI: 86.8–93.0%); p=0.66	Before-after design (no concurrent control group) Unclear which criteria to select patients for SNB were used; article from same institute states that non-SNB was used up to 1999 Retrospective data collection from a systematic nationwide registry (Smaller) differential follow-up: median 57.6 months (IQR: 39.7–79.7) in the control group and 54.3 months (IQR: 41.2-69.1 months) in the SNB group Temporal trend not assessed Groups were not similar with regard to prognostic characteristics, in favour of control group. This was controlled for in some analyses
Starz et al, 2004 [8]	Before-after study with retrospective data collection Support and conflicts of interest not reported Setting: university hospital of Augsburg, Germany Sample size: N=598 1987- 1993 (pre-SNB group) and 1995 and 2000 (SNB group)	Primary cutaneous melanoma with a Breslow thickness of 0.75 mm or more No evidence of metastasis at the time of diagnosis Groups were similar in the most important prognostic factors	SNB procedure and completion lymph node dissection if SNB was positive (n=324) Vs no SNB procedure (n=274)	Thickness> 0.75mm Overall survival (Melanoma-specific survival) (survival until death from melanoma): Multivariable Cox regression analysis – adjusted for gender, age, tumor site and tumor thickness- RR: 0.65 (95% CI: 0.42-0.998); p=0.049 5 year overall survival Not reported 10 year overall survival Not reported Locoregional recurrence free survival Not reported	Before-after design (no concurrent control group) Retrospective data collection in a systematic nationwide registry 30% of SNB patients refused CLND; these were included in the SNB group for the analyses Differential follow-up: median 95 months in the control group and 45.5 months in the SNB group Temporal trend not assessed Melanoma-specific survival not assessed
Van Poll et al, 2005 [9]	Comparative cohort study Supported by the Melanoma Foundation of the University of Sydney, and conflicts of interest not reported Setting: university hospital of Sydney, Australia Sample size: N=1789 January 1991-December 2000 (no-SNB group) and February 1992-December 2000 (SNB group)	Primary cutaneous melanoma with a Breslow thickness of 1 mm or more Exclusion: multiple or occult primary melanomas; evidence of metastasis at the time of diagnosis; adjuvant treatment by isolated limb perfusion, isolated limb infusion, or postoperative radiotherapy; therapeutic lymph node dissection not performed after histological evidence of metastasis was obtained by SNB; a failed SNB procedure; <12 months follow-up Groups were similar except for follow-up and location of the tumor. There were less head and neck melanoma´s in the SNB group (12%) vs. the control group (20%)	SNB procedure and completion lymph node dissection if SNB was positive (n=754) vs. no SNB procedure (n=1035)	Thickness>1 mm Overall survival (Melanoma-specific survival) : Not reported 5 year overall survival Not reported 10 year overall survival Not reported Locoregional recurrence free survival In-transit recurrence: 3.6% vs. 4.9% (non-significant) In-transit recurrence as a first recurrence: 2.4% vs. 2.5% (non-significant)	53% of patients participated in the MSLT trial; no separate analyses for those patients Data collected in a systematic registry Differential follow-up: median 35 months in the control group and 42 months in the SNB group The main analyses were not adjusted; results from a multivariable regression analysis showed similar results however Only relevant results reported here
Calista et al, 2013 [10]	Retrospective database study No CoI Italy Sample size N=533 Duration: 1990-2007	Eligibility criteria: cutaneous melanoma Breslow thickness≥0.75mm; free of clinical or radiological metastases (stage IA-IIC AJCC ) SNB vs Control: primary site head/neck 15.2% vs 7.9% (P<0.02); Thickness 0.79(0.15-30) vs 1.3(0.1-18) P<0.001.	SLN biopsy followed by wide surgical excision of the primary CM (SNB group) (n=529) Vs Conventional surgery (control group) n=224	Thickness>0.75mm Overall survival (Melanoma-specific survival) : HR= 0.93 (95% CI 0.65-1.49) p=0.92 5 year overall survival SNB: 87.9% (95%CI 84.6-90.4) vs control: 88.4% (95% CI 83.2-92.1) not statistically significantly different (p values not mentioned) 10 year overall survival SNB: 84.0% (95% CI 80.0-87.2) vs control: 83.6% (95% CI 77.6-88.2) not statistically significantly different (p values not mentioned) Locoregional recurrence free survival Local recurrence : 7.5% vs 8,9% (no p- values mentioned) Regional recurrence: 4.7% vs 16.9% (no p values mentioned)	Before-after design (no concurrent control group) Retrospective data collection No information on loss to follow up
Van der Ploeg et al, 2014 [11]	Retrospective database study No Funding, CoI declared. Melanoma Institute Australia Sample size n= 5408 Duration: 1992-2008	Eligibility criteria: Single primary melanoma 1.0 mm or more in thickness or when ulceration Clark level IV or V invasion or a tumor mitotic rate 1 or more per mm square was recorded A priori patient characteristics: Mean age 56.1 vs 60.2 (p<0.001); female 40.1% vs 42.7% p=0.041; median follow up 44 vs 40 months (p=0.190) Group comparability Melanoma site: extremity SNB 45.5%, OBS 39.7% (p<0.001); median thickness SNB 1.8, OBS 1.5 (p<0.001); superficial spreading melanoma SNB 39.4%, OBS 43.1% (p<0.001)	Wide Local excision and Sentinel Node Biopsy (SNB) n=2909 vs Wide local excision and no SNB (OBS) n=2931	Thickness >1.00 mm Overall survival (Melanoma-specific survival) : HR=0.82 ; not sign after adj for prognostic factors 5 year overall survival SNB: 83.6% vs control: 82.2% 10 year overall survival Not reported Locoregional recurrence free survival Not reported Thickness >1.00-4.00 mm Overall survival (Melanoma-specific survival) : HR=0.79; not sign after adj for prognostic factors 5 year overall survival SNB: 86.8% vs control: 85.3% 10 year overall survival Not reported Locoregional recurrence free survival Not reported	Retrospective data collection No information on loss to follow up 803/5408 were enrolled in MSLT-1 trial.
Starz and Balda, 2007 [12]	Follow up study No CoI reported Augsburg, Germany Sample size n=148 Duration: 1995-2003	Eligibility criteria: pt with Breslow range between 0.76 and 1 mm A priori patient characteristics: male 45% vs 48 % p=0.75; mean age: 53 vs 53 p=0.79; % head/neck/trunk 43 vs 43 p=0.99; mean tumour thickness 0.88 vs 0.89 p=0.39 Group comparability:	Wide Local Excision with Sentinel Lymph Node Biopsy n=87 Vs Wide Local Excision and observation n=61	Thickness between 0.76-1 mm Overall survival (Melanoma-specific survival) Overall survival SLNB vs OBS p=0.995 Melanoma specific survival SLNB vs OBS p=0.03 5 year overall survival Not reported 10 year overall survival Not reported Locoregional recurrence free survival In-transit metastases SNB 0/87 vs control 2/61 p=0.1	Before-after design (no concurrent control group) Differential follow-up: median115 months in the control group and 52 months in the SNB group Unadjusted survival analysis
McClain et al, 2012 [13]	Prospectively collected clinical database No CoI Baltimore, USA Sample size n=65 Duration 1991-2006	Eligibility criteria: Pt diagnosed with thin malignant melanoma (<1 mm) A priori patient characteristics: male 71% vs 52%, mean age: 54 vs 53	Wide local excision with sentinel Lymph node biopsy (SNB) n=35 Vs Wide local excision and observation n=31	Thickness<1mm Overall survival (Melanoma-specific survival) No significant difference in survival , p values not reported 5 year overall survival SNB group: 93%, SE 6% Control: 89%, SE 7% 10 year overall survival Not reported Locoregional recurrence free survival Not reported	Retrospective database Before-after design (no concurrent control group) Differential follow-up: median 38 months in the control group and 52 months in the SNB group

CoI= conflict of Interest, CM=cutaneous melanoma, SNB= sentinel node biopsy, SLN= Sentinel Lymph Node, SLNB=sentinel lymph node biopsy, SLND= sentinel lymph node dissection; SE= standard error.

Question: Should Wide excision with sentinel node biopsy vs Wide excision alone be used in newly diagnosed melanoma of the skin?

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Wide excision with sentinel node biopsy

Wide excision alone

Relative
(95% CI)

Absolute

Overall survival- Thin melanoma-Obs studies

3 [6,8,13]

observational studies

very serious^1,2,3

no serious inconsistency

no serious indirectness

serious⁴

none

1:35

2:87

3:141

1:31

2: 61

3:292

1: p n.r

2: p=0.03

3: p=0.51

ÅOOO
VERY LOW

5 year survival-thin melanoma – Obs studies

1[13]

observational studies

very serious^1,2,3

no serious inconsistency

no serious indirectness

serious^4,5

none

p n.r.

ÅOOO
VERY LOW

10 year survival Thin melanoma- Obs studies

No evidence available

none

Locoregional metastases- Thin melanoma- Obs studies

1[12]

observational studies

very serious^1,2,3

no serious inconsistency

no serious indirectness

serious⁴

none

P=0.1

ÅOOO
VERY LOW

Overall survival- Intermediate - RCT

1[1-3]

randomised trials

no serious risk of bias

no serious inconsistency

no serious indirectness

serious⁴

none

533

814

HR=0.84

P=0.18

ÅÅÅO
MODERATE

5 year survival- Intermediate RCT

1[1-3]

randomised trials

no serious risk of bias

no serious inconsistency

no serious indirectness

serious⁴

none

533

814

SNB=86.6±1.3

OBS=85.7±1.6

ÅÅÅO
MODERATE

10 year survival-Intermediate RCT

1[1-3]

randomised trials

no serious risk of bias

no serious inconsistency

no serious indirectness

serious⁶

none

533

814

SNB=81.4±1.5

OBS=78.3±2.0

ÅÅÅO
MODERATE

Locoregional recurrence free survival- Intermediate RCT

No evidence available

none

Overall survival -Intermediate Obs studies

6[4,6-8,10,11]

observational studies

very serious^1,2,3

no serious inconsistency

no serious indirectness

serious⁴

none

1:296

2:159

3:439

4:324

5:529

6:2909

1:377

2:324

3:440

4:274

5:224

6: 2931

1: p=0.049

2: p=0.51

3: p=0.09

4: p=0.049

5: p= 0.92

6: HR=0.82 p=n.r.

ÅOOO
VERY LOW

5 year survival Intermediate Obs studies

4[4,7,10,11]

observational studies

very serious^1,3

no serious inconsistency

no serious indirectness

serious⁶

none

1:296

2:439

3: 529

4: 2909

1:377

2:440

3: 224

4: 2931

1:p= n.r.

2: p=0.28

3: p=n.r

4:p=n.r

1: SNB=84.8%

OBS=84.8%

3: SNB=87.9%

OBS=88.4%

4: SNB=83.6%

OBS=82.2%

ÅOOO
VERY LOW

10 year survival Intermediate Obs studies

1[10]

observational studies

very serious^1,7

no serious inconsistency

no serious indirectness

serious⁴

none

529

224

P=n.r

SNB: 84.0% OBS:83.6%

ÅOOO
VERY LOW

Locoregional recurrence free survival Intermediate Obs studies

3[4,7,9]

observational studies

very serious^1,,7

no serious inconsistency

no serious indirectness

serious⁴

none

1: 296

2:439

3: 754

1:377

2:440

3:1035

1:p=0.19

2:p=0.66

3:p=n.r.

ÅOOO
VERY LOW

Overall survival Thick melanoma RCT

1[1-3]

randomised trials

no serious risk of bias

no serious inconsistency

no serious indirectness

serious⁴

none

128

186

HR=1.12

P=0.56

ÅÅÅO
MODERATE

5 year survival Thick RCT

1[1-3]

randomised trials

no serious risk of bias

no serious inconsistency

no serious indirectness

serious⁴

none

128

186

SNB=67.0±3.7

OBS=67.5±4.5

ÅÅÅO
MODERATE

10 year survival Thick RCT

1[1-3]

randomised trials

no serious risk of bias

no serious inconsistency

no serious indirectness

serious⁴

none

128

186

SNB=58.9±4.1OBS=64.4±4.6

ÅÅÅO
MODERATE

Locregional recurrence free survival Thick- RCT

No evidence available

none

Overall survival Thick Obs studies

No evidence available

none

5 year survival Thick Obs studies

No evidence available

none

10 year survival Thick Obs studies

No evidence available

none

Locoregional recurrence free survival Thick Obs studies

No evidence available

none

¹ before after design, no concurrent control group; ² retrospective data collection of the 'before'group; prospective data collection of the 'after'group; ³ differential follow up; ⁴ the confidence interval crossed the clinical decision threshold between SNB and observation group; ⁵ low number of patients, low number of events; ⁷ retrospective data collection, n.r= not reported

Risk of Bias table

KCE Cohort QA checklist	Calista et al, 2013	Satzer et al, 2011	van der Ploeg, 2014	Starz and Balda 2007	McClain 2012	CoCanCPG (2012)	Gutzmer et al , 2005	Koskivuo et al, 2007	Leiter et al, 2010	Starz et al 2004	van Poll et al, 2005
SELECTION BIAS
Can selection bias sufficiently be excluded?	no, different time period of the two groups; more T2 in SLN group	no, treated in a different time period	no, different median thickness in the two groups	no treated in a different time period	no, treated in different time period	the study addresses an appropriate and clearly focused question	yes	yes	yes	yes	yes
Are the most important confounding factors identified, are they adequately measured and are they adequately taken into account in the study design and/or analysis?	yes	yes	yes	yes	yes	the cohort being studied is selected from source population that are comparable in all respects other than the factor under investigation	no treated in a different time period	no treated in a different time period	no treated in a different time period. In addition, SNB patients might have been selected; an article from the same institute describes that non-SNB was practiced up to 1999. (Mohre et al, 2004)	no treated in a different time period	In part: 505 of patients participated in the MSLT trial. Some patients (number not specified) differed, i.e. patients treated before Jan 1992 would get an elective lymph node dissection if the tumour had a Breslow thickness of over 2 mm
DECTECTION BIAS						the likelihood that some eligible subjects might have the outcome ath the time of enrolment is assessed and thaken into account in the analysis	not applicable	not applicable	not applicable	not applicable	no
Is the exposure clearly defined and is the method for assessment of exposure adequate and similar in study groups?	not applicable	not applicable	not applicable	not applicable	not applicable	comparison by exposure status is made between full participants and those lost to follow up	loss to follow up not reported	loss to follow up not reported	loss to follow up not reported on, nor stated how this was handled	loss to follow up was reported as 6% not stated how this was handled	not applicable, loss to follow is not discussed
Are the outcomes clearly defined and is the method for assessment of the outcomes adequate and similar in study groups?	yes	yes	yes	yes	yes	the outcomes are clearly defined	yes	yes	yes	yes	yes
Is the likelihood that some eligible subjects might have the outcome at the time of enrolment assessed and taken into account in the analysis?	no	no	no	no	no	the assessment of outcome is made blind to exposure status	not reported	not reported, national death records were checked for deaths	no	not stated	not reported
Is the assessment of outcome made blind to exposure status?	insufficient information to answer	insufficient information to answer	insufficient information to answer	insufficient information to answer	insufficient information to answer	the measure of assessment of exposure is reliable	not applicable	not applicable	not applicable	not applicable	not applicable
Is the follow-up sufficiently long to measure all relevant outcomes?	yes	yes, although 10 year survival not yet	yes	yes	yes, although differential follow up	the main potential confounders are identified and taken into account in the design and analysis	no control for differential follow up. Adjuvant treatment is taken into account but not controlled for.	no control for differential follow up. Adjuvant treatment is taken into account but not controlled for.	Yes- groups were dissimilar with regard to main prognostic factors, for which was adjusted in the analysis. The differential follow-up was not adjusted for, but this difference was small: 3 months across the median times for each group	Yes, A time trend in treatment was not assessed. The differential follow up was not adjusted for.	yes, however, adjusted Cox Proportional survival curves would have been more appropriate
ATTRITION BIAS
Can selective loss-to-follow-up be sufficiently excluded?	insufficient information to answer	insufficient information to answer	insufficient information to answer	insufficient information to answer	insufficient information to answer	are the results of the study valid?	Difficult to definitely attribute differences in outcome to the intervention. All subjects in the pre-SNB group would be eligible to SNB; there is evidence for a prevailing temporal trend, i.e. more adjuvant treatment with interferon-alpha in the SNB group. I would prefer to see a similar follow-up in both groups and information on loss to follow up. Were additional sources used for deaths (e.g. national death records)?	Difficult to definitely attribute differences in outcome to the intervention. All subjects in the pre-SNB group would be eligible to SNB; there is evidence for a prevailing temporal trend, with wider excision margins in the control group, though this is unlikely to have affected outcomes. I would prefer to see a similar follow-up in both groups and information on loss to follow up. Additional information sources were used to seek for the outcome death	Difficult to definitely attribute differences in outcome to the intervention. Would all subjects in the pre-SNB group be eligible to SNB?; temporal trends were not assessed. I would prefer to see information on loss to follow up. Additional sources were not used to seek for the outcome death	There was a large difference in follow-up, which was not taken into account in the analyses and which could explain the differences found. All subjects in the pre-SNB group would be eligible to SNB; Was there a prevailing temporal trend?	Difficult to definitely attribute differences in outcome to the intervention, however, it seems likely. As (a) 50% of patients came from a RCT; (b) difference in follow-up was minimal, and actually patients in the SNB group had a longer median follow-up. Mean follow-up was similar; and (c) most patients were treated concurrently
						Applicable to the patient group targeted in the search question?	yes

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 10-10-2019

Laatst geautoriseerd : 10-10-2019

Geplande herbeoordeling :

Module[1]	Regiehouder(s)[2]	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]	Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]	Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]
Sentinel Node Procedure	NVvH	2019	2024	5-jaar	NVvH	Nieuwe studies

Bij het opstellen van de module heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodule komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Stichting Melanoom

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiënten participatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ. De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Werkgroep:

Dr. A.C.J. van Akkooi, chirurgisch oncoloog, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, NVvH, voorzitter
Prof. dr. C. Verhoef, chirurgisch oncoloog, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, NVvH
Dr. L.B. Been, chirurgisch oncoloog, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen, NVvH
Prof. dr. A.J.M. van den Eertwegh, internist-oncoloog, werkzaam in het Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NIV
Dr. M.J.B. Aarts, internist-oncoloog, werkzaam in het Maastricht Universitair Medisch Centrum, NIV
Mr. Dr. E.R.M. de Haas, dermatoloog, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, NVDV
Drs. B. van der Hiel, nucleair geneeskundige, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, NVNG
Ir. K.J.A. van Elst, patiëntvertegenwoordiger, Stichting Melanoom

Met ondersteuning van:

Dr. W.J. Harmsen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. J. Tra, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Van Akkooi	Oncologisch Chirurg, Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek	Voorzitter, Tumor Focus Groep (TFG) Melanomen (Integraal Kankercentrum Nederland) Secretaris EORTC	Extern gefinancierd onderzoek: Amgen, Novartis	Geen actie
Verhoef	chirurgisch oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam	Wetenschappelijke adviesraad KWF, onbezoldigd Wetenschappelijk raad Livermetsurvey, onbezoldigd Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie, onbezoldigd Lid Algemeen Bestuur Nederlandse Vereniging van Heelkunde, onbezoldigd Voorzitter ""Dutch chapter E-AHPBA"", onbezoldigd Nederlands TNM comite, onbezoldigd Adviesraad IKNL, onbezoldigd Nederlandse wetenschappelijke Sarcoom Werkgroep, onbezoldigd Bestuur Dutch Hepatocellular Carcinoma Group, onbezoldigd Bestuur Familiehuis, Daniel den Hoed Kliniek, onbezoldigd"	Geen	Geen actie
Been	chirurgisch oncoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen	Geen	Geen	Geen actie
van den Eertwegh,	internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum	Bestuurslid WIN-O (onbetaald) Bestuurslid DMTR (onbetaald) Adviesraad (betaald) BMS, Novartis, AMGEN, MSD, Roche, Ipsen, Pfizer, Eisai, Merck, Sanofi	Extern gefinancierd onderzoek: Roche (REPOSIT), BMS (iplimumab beschikbaar stellen voor zircon-ipi studie, Sanofi (RECAB, CABAZIPET)	Geen actie
Aarts	internist-oncoloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum	Bestuurslid WIN-O (Werkgroep Immunotherapie Nederland voor Oncologie) (onbetaald) Bestuurslid TFG (tumor focus groep)-melanomen (Integraal kankercentrum Nederland) (onbetaald) lid van DUOS (Dutch Uro-Oncolgy Studygroup) (onbetaald) lid van de EORTC GU Group (onbetaald)	Geen	Geen actie
de Haas	dermatoloog, Erasmus Medisch Centrum	Voorzitter domeingroep oncologie/NVDV	Geen	Geen actie
van der Hiel	nucleair geneeskundige, Nederlands Kanker Instituut Antoni van Leeuwenhoek	Geen	Extern gefinancierd onderzoek: Roche (REPOSIT)	Geen actie
Van Elst	voorzitter Stichting Melanoom	Penningmeester bij de Centrale Oudercommissie SKOALV (Stichting Kinderopvang Arcen, Lomm en Velden), onbetaald.	Geen	Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een afgevaardigde van een patiëntenvereniging, de Stichting Melanoom, in de werkgroep te laten participeren.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze module is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based module tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Uit de inventarisatie van de knelpunten door werkgroep/commissie Melanoom van de NVvH (2017) bleek dat er een noodzaak was voor (revisie) van deze richtlijnmodule.

Uitgangsvraag en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse is door de werkgroepleden en de adviseur een uitgangsvraag opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Aan de hand van specifieke zoektermen werd gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de Richtlijnendatabase, zie het tabblad Zoekverantwoording voor verdere details.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB-instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration:

AMSTAR – voor systematische reviews.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Indien van toepassing: bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor: Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij één van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje ‘Overwegingen’.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en welke worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

Bij de ontwikkeling van de module is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die een randvoorwaarde zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag, randvoorwaarden die van invloed zijn op de implementatie van de aanbeveling zijn opgenomen in de implementatietabel.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze module is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvraag. Er is nagegaan of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Mocht dit bij deze module het geval zijn, dan is er een aanbeveling voor het doen van onderzoek opgenomen in de bijlage Kennislacunes. Deze bijlage is te vinden onder de aanverwante producten.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, instanties en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve module werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De commentaartabel is op te vragen bij het Kennisinstituut via: secretariaat@kennisinstituut.nl

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Melanoom

Melanoom

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies