Neoadjuvante behandeling stadium III
Uitgangsvraag
Wat zijn de indicaties voor neoadjuvante behandeling bij patiënten met een resectabel stadium III melanoom?
De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:
- Wat is de rol van neoadjuvante systemische therapie?
- Welk schema systemische therapie heeft de voorkeur, en van welke factoren is dit afhankelijk?
- Wanneer dient responsevaluatie/restadiëring plaats te vinden?
- Welke operatie volgt na neoadjuvante behandeling?
- Hoe wordt het resectiepreparaat na neoadjuvante behandeling beoordeeld en wat staat erin het pathologieverslag?
- Welke adjuvante behandeling wordt gegeven na neoadjuvante behandeling en is dit altijd nodig?
Aanbeveling
Medicamenteuze behandeling
Kies bij voorkeur voor neoadjuvante behandeling met combinatietherapie (ipilimumab-nivolumab) of monotherapie (pembrolizumab) boven adjuvante behandeling voor resectabel stadium III melanoom.
Bespreek neoadjuvante behandeling met de patiënt met resectabel stadium III melanoom alvorens te opereren, tenzij er evidente contra-indicaties zijn voor deze behandeling en bespreek dit met de patiënt.
Verwijs een patiënt met resectabel stadium III melanoom -nog voor chirurgie- naar een internist-oncoloog in één van de 14 melanoomcentra om te beoordelen of de patiënt kandidaat is voor neoadjuvante behandeling.
Bespreek de mogelijke voor- en nadelen van neoadjuvante behandeling met combinatietherapie (ipilimumab-nivolumab) en monotherapie (pembrolizumab) weloverwogen met de patiënt om samen te besluiten tot neoadjuvante behandeling. In deze besluitvorming dienen de grotere kans op bijwerkingen bij ipilimumab-nivolumab en de verschillende adjuvante behandelstrategieën meegenomen te worden.
Overweeg het gebruik van pembrolizumab vanwege minder bijwerkingen en de voorkeur van de patiënt.
Neem in overweging dat van alle (neo)adjuvante behandelingen vooralsnog geen overlevingsvoordeel is aangetoond.
Responsevaluatie/restadiëring
Overweeg na neoadjuvante behandeling en vóór chirurgie een diagnostische CT-thorax en abdomen na intraveneuze contrasttoediening voor het uitsluiten van afstandsmetastasen en het bevestigen van operabiliteit.
Pathologie
Verwerk en beoordeel het resectiepreparaat na neoadjuvante therapie met gebruikmaking van de gestandaardiseerde macroscopie en verslaglegging volgens het protocol zoals gehanteerd in de NADINA studie.
Operatie
Verricht bij patiënten met lymfekliermetastasen een regionale lymfeklierdissectie (CLND).
Overwegingen
Balans tussen gewenste en ongewenste effecten
Neoadjuvante behandeling met anti-PD1 gebaseerde therapie resulteert in een betere event-free survival bij patiënten met resectabel stadium III melanoom, wanneer wordt vergeleken met alleen adjuvante therapie. Daarom wordt neoadjuvante behandeling met anti-PD1 gebaseerde therapie als standaardbehandeling beschouwd. Adjuvante behandeling zonder neoadjuvante behandeling is daarmee geen standaardbehandeling meer tenzij bij operatie en/of pathologisch onderzoek onverwacht sprake blijkt van een melanoom stadium III of patiënten overduidelijk geen kandidaat zijn voor neoadjuvante behandeling met anti-PD1 gebaseerde therapie vanwege bijvoorbeeld pre-existente auto-immuunziekten.
Aangezien de patiëntenpopulatie, de diagnostiek van pathologische response, de adjuvante behandelstrategie en de definitie van event-free survival enigszins verschillend waren tussen de twee gerandomiseerde studies, kunnen de verschillende strategieën niet met elkaar vergeleken worden. Daarnaast is combinatietherapie met ipilimumab-nivolumab geassocieerd met een hogere frequentie van adverse events, welke ernstig en irreversibel kunnen zijn. Daarom dienen de mogelijke voor- en nadelen van neoadjuvante behandeling met combinatietherapie (ipilimumab-nivolumab) en monotherapie (pembrolizumab) weloverwogen met de patiënt besproken te worden om samen te besluiten tot neoadjuvante behandeling. In deze besluitvorming dienen ook de verschillende adjuvante behandelstrategieën van deze neoadjuvante behandelstrategieën meegenomen te worden.
Kwaliteit van bewijs:
De overall kwaliteit van bewijs is redelijk voor de neoadjuvante behandeling met monotherapie (pembrolizumab). Dit betekent dat we redelijk zeker zijn over het gevonden geschatte effect van de cruciale uitkomstmaten.
De overall kwaliteit van bewijs is hoog voor de neoadjuvante behandeling met combinatietherapie (ipilimumab-nivolumab) gevolgd door chirurgie en response-driven behandeling. Dit betekent dat we zeer zeker zijn over het gevonden geschatte effect van de cruciale uitkomstmaten.
Voor de combinatietherapie met ipilimumab-nivolumab was een response driven adjuvante behandeling onderdeel van de onderzochte behandeling strategie in de experimentele arm. Derhalve maakt de response driven adjuvante behandeling onderdeel uit van de neoadjuvante behandelstrategie met ipilimumab-nivolumab en dient neoadjuvante behandeling met ipilimumab-nivolumab na operatie gevolgd te worden door een response driven adjuvante behandeling zoals gedefinieerd in de studie. Dat betekent dat patiënten die een major pathologische respons (<10% residuele vitale tumor) hebben na neoadjuvante behandeling met ipilimumab-nivolumab geen adjuvante therapie meer krijgen.
De ‘response-driven’ adjuvante behandeling is na neoadjuvante behandeling met pembrolizumab niet onderzocht. Daarom wordt adjuvante behandeling met pembrolizumab beschouwd als de standaard behandelstrategie na neoadjuvante behandeling met pembrolizumab. Bij patiënten die een major pathologische respons hebben na neoadjuvante behandeling met pembrolizumab is het denkbaar dat afzien van adjuvante behandeling besproken zou kunnen worden met de patiënt, waarbij vermeld dient te worden aan de patiënt dat dit na neoadjuvante behandeling met pembrolizumab niet is onderzocht en daarom niet als standaardzorg wordt beschouwd. Voor patiënten die een BRAF-gemuteerd melanoom hebben en geen major pathologische respons na neoadjuvante behandeling met pembrolizumab is adjuvante behandeling met dabrafinib-trametinib niet onderzocht. Adjuvante behandeling met dabrafenib-trametinib in deze context wordt bovendien niet aanbevolen, gezien het negatieve advies van de cieBOM over deze toepassing vanwege onvoldoende bewezen effectiviteit (Zorginstituut Nederland, 2023). Deze behandeling wordt momenteel niet vergoed. Daarom wordt moleculaire diagnostiek in deze setting als niet zinvol beschouwd.
Wanneer dient responsevaluatie/restadiëring plaats te vinden?
Voor de rol van beeldvormende technieken tijdens de stadiering van hoog-risico stadium II en stadium III melanoom wordt verwezen naar de module Beeldvorming [In ontwikkeling].
Indien bij stadiering een [18F]FDG-PET met alleen een low-dose CT is verricht, kan deze low-dose CT tevens als uitgangsscan voor response evaluatie na neoadjuvante behandeling dienen, mits de gevonden laesies betrouwbaar te meten zijn volgens RECIST1.1. In de twee gerandomiseerde studies zijn de behandelstrategieën en de momenten van respons evaluatie verschillend. In de studie van Patel et al. 2023 wordt de radiologische respons op neoadjuvante behandeling gerapporteerd volgens RECIST1.1, na drie 3-wekelijkse doses pembrolizumab. Van de 142 evalueerbare patiënten hadden 9 (6%) patiënten een radiologisch complete respons, en 58 (41%) patiënten een partiële respons. Er is geen correlatie met de pathologische respons beschreven. In de studie van Blank (2024) worden geen radiologische responsen beschreven. In een eerdere multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde fase 2 studie van Rozeman (2019) werden patiënten met een resectabel stadium III met alleen lymfeklierbetrokkenheid gerandomiseerd tussen 3 verschillende combinaties van ipilimumab en nivolumab. De radiologische respons na 6 weken neoadjuvante behandeling en vooraf aan operatie werd niet gerapporteerd volgens RECIST1.1 (Eisenhauer, 2009) en is niet centraal gereviewd. Van de 86 evalueerbare patiënten hadden tussen 4% en 7% van de patiënten een complete radiologische respons en tussen 31% en 57% van de patiënten een partiële radiologische respons. Dit is vergelijkbaar met de radiologische response in de studie van Patel (2023). In vergelijking met de pathologische respons, gemeten over alle drie de behandelarmen, lijkt de radiologische evaluatie volgens RECIST1.1 het aantal pathologische responsen te onderschatten (radiologisch 52%, pathologisch 74%). Concluderend is er op dit moment geen rol voor beeldvormende technieken voor het (vervangen van) beoordelen van pathologische respons op neoadjuvante behandeling.
In de studie van Blank (2024) werd bij 5 van 212 (2,4%) patiënten afgezien van chirurgische resectie na neoadjuvante behandeling vanwege progressieve ziekte, in de studie van Patel (2023) was dit bij 12 van 14 patiënten (8,3%). In beide studies wordt niet beschreven of progressieve ziekte is vastgelegd door lichamelijk onderzoek of door radiologische evaluatie, of beide, en of dit progressie van bekende lokale ziektelast is of nieuwe metastasen op afstand. In de studie van Rozeman et al. 2019 werd in de drie neoadjuvante behandelarmen bij 9 van 86 patiënten (10%) progressieve ziekte vastgesteld bij radiologische evaluatie. Dit betrof bij 7 patiënten locoregionale progressie van lymfekliermetastasen en bij 2 patiënten metastasen op afstand. Desalniettemin ondergingen alle 9 patiënten een (partiële) lymfeklierdissectie voor lokale controle. Concluderend is het wenselijk om na neoadjuvante behandeling, na 9–12 weken afhankelijk van het behandelschema, en vooraf aan chirurgische resectie patiënten te evalueren op progressieve ziekte, bij voorkeur met anatomische beeldvorming (CT-thorax en abdomen met intraveneuze contrasttoediening). Er is momenteel geen data beschikbaar over de rol van [18F]FDG-PET/CT in de evaluatie van neoadjuvante behandeling.
Hoe wordt het resectiepreparaat na neoadjuvante behandeling beoordeeld en wat staat erin het pathologieverslag?
In principe kan de beoordeling van het pathologie preparaat na neoadjuvante behandeling van melanoom in elk pathologie laboratorium worden verricht. Hierbij dient eenzelfde protocol te worden gevolgd zoals gehanteerd in beide reeds genoemde studies.
Van een lymfklierdissectie dienen de afmetingen van de grootste macroscopisch positieve lymfklier in 3 dimensies te worden gemeten. Indien de grootste lymfklier kleiner dan 5 cm is, dan dient elke lymfklier volledig te worden gelamelleerd (in plakjes van 3-4 mm) en ingesloten.
Indien de macroscopisch tumorpositieve lymfklier > 5 cm is, dienen volledige doorsnedes van deze klier per 1 cm te worden ingesloten. Alle andere lymfklieren worden eveneens volledig gelamelleerd en ingesloten.
Naast de standaard AJCC parameters, dient het effect van de therapie te worden beschreven en gekwantificeerd. Het tumorbed wordt gedefinieerd als het oppervlak dat ingenomen wordt door vitale tumor en door tekenen van tumorregressie (necrose, melanofagen, fibrose/fibroinflammatoir stroma).
Het pathologie rapport dient de volgende items te bevatten:
- Totaal aantal lymfklieren en het aantal tumorpositieve lymfklieren
- Percentage vitale tumor t.o.v. van het totale tumorbed (bij meerdere positieve lymfklieren, een percentage geven van het oppervlak vitale tumor t.o.v. het totale oppervlak van het tumorbed in alle betrokken lymfklieren)
- Pathologische respons categorie aangeven:
- pCR (pathologische complete respons): complete afwezigheid van vitale tumor in het behandelde tumorbed
- pnCR (near-pCR): 1-10% vitale tumor in het behandelde tumorbed
- MPR (major pathologische respons): 10% of minder vitale tumor in het behandelde tumorbed (dit omvat dus zowel de categorie pCR en pnCR)
- pPR (partiële pathologische respons): > 10%, maar 50% of minder vitale tumor in het behandelde tumorbed
- pNR (geen pathologische respons): > 50% vitale tumor in het behandelde tumorbed.
- Grootste tumordepositie vermelden (continue vitale tumor)
- Aan-/afwezigheid van extranodale uitbreiding
- Separaat in-transit metastasen beschrijven indien aanwezig: aantal, percentage vitale tumor, diameter van de grootste in-transit metastase.
Dit verslag dient uiteindelijk voorgelegd te worden aan een internist-oncoloog in één van de 14 melanoomcentra om de adjuvante behandelstrategie te bepalen na neoadjuvante behandeling met immuuntherapie. Bij voorkeur gebeurt dit in een MDO huid/melanoom van het centrum waar de neoadjuvante immuuntherapie is gegeven (zie module Organisatie van zorg).
Welke operatie volgt na neoadjuvante behandeling?
Voor de-escalatie van chirurgie van melanoom na neoadjuvante therapie is weinig wetenschappelijke onderbouwing. In de setting van neoadjuvante behandeling van resectabele ziekte gaan we ervan uit dat de resectie niet anders zou moeten zijn dan vooraf gepland. Dit is ook de basis van de SWOG studie, waarvan het chirurgische protocol hier is overgenomen.
Bij een radiologische en/of klinische respons kan een dilemma ontstaan als de geplande chirurgie technisch lastig is of tot forse morbiditeit leidt. In de SWOG studie was de-escalatie van chirurgie geen optie hoewel er geen data zijn die dat bevestigen. Meerdere proof-of-concept studies (OpACIN (Rozeman, 2019) en PRADO (Reijers, 2022)) laten zien dat resectie van een ‘indexklier’ geen slechtere resultaten geeft dan een regionale klierdissectie, maar dat is nog niet bevestigd in grotere studies. Naar verwachting zullen die wel binnenkort gestart worden. Tot die tijd is het advies voor chirurgie na neoadjuvante behandeling van melanoom hieronder beschreven.
Chirurgische procedures na neoadjuvante therapie:
- Resectie primaire tumor: conform huidige richtlijn (marge 1 dan wel 2 cm tenzij in functioneel of cosmetisch te belastend gebied (acra, gelaat).
- Locoregionale ziekte (primair dan wel recidief): conform huidige richtlijn: resectie met tumorvrije marges.
- Voor lymfekliermetastasen wordt een regionale lymfeklierdissectie geadviseerd.
Bij cervicale lymfekliermetastasen wordt geen radicale halsklierdissectie geadviseerd, selectieve halsklierdissectie is wel geaccepteerd. Uitgebreide klierdissecties (level 3 oksel, ilioinguinaal) zonder aanwijzingen voor metastasen in die regio’s worden ook niet geadviseerd.
Extra aandacht bij de voorbereiding is nodig als er immuungerelateerde complicaties zijn, hoewel dat in de meeste gevallen geen contraindicatie is voor chirurgie.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
De mogelijke voor- en nadelen van neoadjuvante behandeling met combinatietherapie (ipilimumab-nivolumab) en monotherapie (pembrolizumab) dienen weloverwogen met de patient besproken te worden om samen tot een shared deciscion te komen voor neoadjuvante behandeling. Daarbij dient de hogere kans op (irreversible) bijwerkingen van de combinatietherapie met ipilimumab-nivolumab meegenomen te worden. Momenteel zijn er nog geen data over de kwaliteit van leven van de twee gerandomiseerde studies gepubliceerd die kunnen bijdragen aan deze besluitvorming.
Kosten (middelenbeslag)
De interventie levert minder kosten op. Voor neoadjuvante behandeling met pembrolizumab is response driven adjuvante behandeling niet onderzocht.
Neoadjuvante behandeling met ipilimumab-nivolumab gevolgd door een response driven adjuvante behandeling is kostenbesparend, omdat een groot deel van de patiënten (60%) geen adjuvante behandeling zal krijgen.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Vergeleken met de adjuvante behandelstrategie wordt bij neoadjuvante behandeling met pembrolizumab alleen het tijdstip van chirurgie aangepast naar een later moment tijdens de behandelstrategie. Daarom gaat deze behandelstrategie niet gepaard met hogere kosten voor medicatie. De combinatie van ipilimumab en nivolumab is inmiddels opgenomen als vergoede off-label zorg in de setting van neoadjuvante behandeling gevolgd door adjuvante therapie voor patiënten met resectabel stadium III melanoom (Stcrt. 2024).
Onderbouwing
Achtergrond
Adjuvante behandeling met anti-PD1 monotherapie (pembrolizumab of nivolumab) of dabrafenib-trametinib was tot 2024 de standaardbehandeling voor patiënten met een stadium III melanoom (zie module adjuvante therapie). Ondanks dit intensieve adjuvante behandeltraject van een jaar krijgt een aanzienlijk deel van de patiënten nog steeds een lokaal recidief of metastasen (Weber, 2016; Eggermonet, 2018; Long, 2017). De afgelopen jaren zijn er meerdere studies uitgevoerd waarin patiënten voorafgaand aan de operatie werden behandeld met immuuntherapie. De resultaten van verschillende studies laten zien dat neoadjuvante behandeling de recidief vrije overleving verbetert, een aanzienlijke gezondheidswinst oplevert en mogelijk minder belastend is voor de patiënt.
Conclusies / Summary of Findings
Pembrolizumab
|
Moderate GRADE |
Pembrolizumab both before surgery (neoadjuvant therapy) and after surgery (adjuvant therapy) probably results in an improved event-free survival compared with adjuvant pembrolizumab only in patients with high-risk resectable stage III melanoma.
Source: Patel, 2023 |
|
Moderate GRADE |
Pembrolizumab both before surgery (neoadjuvant therapy) and after surgery (adjuvant therapy) probably results in an improved event-free survival at two years compared with adjuvant pembrolizumab only in patients with high-risk resectable stage III melanoma.
Source: Patel, 2023 |
|
- GRADE |
No evidence was found regarding the effect of receiving pembrolizumab both before surgery (neoadjuvant therapy) and after surgery (adjuvant therapy) on recurrence-free survival in patients with high-risk resectable stage III melanoma. |
|
Moderate GRADE |
Pembrolizumab both before surgery (neoadjuvant therapy) and after surgery (adjuvant therapy) probably does not result in an increase in treatment-related adverse events compared with pembrolizumab given as adjuvant therapy only in patients with high-risk resectable stage III melanoma.
Source: Patel, 2023 |
Ipilimumab plus nivolumab
|
HIGH GRADE |
Neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab followed by surgery and response-driven adjuvant therapy* results in an improved event-free survival compared to surgery followed by adjuvant nivolumab only in patients with high-risk resectable stage III melanoma.
Source: Blank, 2024 |
|
HIGH |
Neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab followed by surgery and response-driven adjuvant therapy* results in an improved event-free survival at 12 months compared to surgery followed by adjuvant nivolumab only in patients with high-risk resectable stage III melanoma.
Source: Blank, 2024 |
|
HIGH GRADE |
Neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab followed by surgery and response-driven adjuvant therapy* results in an improved recurrence-free survival compared to surgery followed by adjuvant nivolumab in patients with high-risk resectable stage III melanoma.
Source: Blank, 2024 |
|
HIGH GRADE |
Neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab followed by surgery and response-driven adjuvant therapy* results in a higher percentage of adverse events of any cause of grade 3 or higher compared to surgery followed by adjuvant nivolumab only in patients with high-risk resectable stage III melanoma.
Source: Blank, 2024 |
* Patients who had a locally assessed major pathological response (≤10% residual viable tumor) did not receive any adjuvant treatment, and patients who had a pathological partial response (11 to 50% residual viable tumor) or a pathological nonresponse (>50% residual viable tumor) received adjuvant dabrafenib (at a dose of 150 mg twice daily) plus trametinib (at a dose of 2 mg once daily) for 46 weeks if the melanoma had a BRAF V600E or V600K mutation or received an additional 11 cycles of adjuvant nivolumab (at a dose of 480 mg) every 4 weeks if the melanoma was BRAF wild type.
Samenvatting literatuur
Description of studies
Pembrolizumab
Patel (2023) described a randomized, open-label, phase II trial, which was conducted at 90 sites in the United States with a medium follow-up duration of 14.7 months. They evaluated the efficacy and safety of neoadjuvant and adjuvant therapy with pembrolizumab versus adjuvant therapy with pembrolizumab only in patients with resectable stage III or IV melanoma. A total of 313 patients were randomized to receive either three doses of 3-weekly neoadjuvant pembrolizumab, followed by surgery, followed by 15 doses of 3-weekly adjuvant pembrolizumab (neoadjuvant-adjuvant group, n=154), or surgery followed by 18 doses of adjuvant pembrolizumab (adjuvant-only group, n=159). One dosage consisted of an intravenous infusion of 200 mg of pembrolizumab. The median age (range) was 64 (19-90) in the neoadjuvant-adjuvant group, compared with 62 (22-88) in the adjuvant-only group. In the neoadjuvant group 92/154 (60%) were males, compared with 111/159 (70%) in the adjuvant-only group. The distribution of the BRAF mutation status and the disease stage were similar between the two groups. The following relevant outcomes were reported: event-free survival, event-free survival at 2 years, and the treatment-related adverse events.
Ipilimumab plus nivolumab
Blank (2024) described a randomized, multicentre, international, phase III trial which was conducted in 27 centres in Australia, France, Italy, Poland, the Netherlands, and the USA with a medium follow-up duration of 10.6 months in the neoadjuvant group and 9.9 months in the adjuvant group. They compared the efficacy and safety of neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab with adjuvant nivolumab in patients with resectable, macroscopic stage III melanoma. A total of 423 patients were randomized to receive either two cycles of neoadjuvant ipilimumab (at a dose of 80 mg) plus nivolumab (at a dose of 240 mg) every three weeks followed by surgery (neoadjuvant group, n = 212); or surgery followed by 12 cycles of adjuvant nivolumab (at a dose of 480 mg) every 4 weeks (adjuvant group, n=211). In the neoadjuvant group, patients who had a locally assessed major pathological response (≤10% residual viable tumor) did not receive any adjuvant treatment, and patients who had a pathological partial response (11 to 50% residual viable tumor) or a pathological nonresponse (>50% residual viable tumor) received adjuvant dabrafenib (at a dose of 150 mg twice daily) plus trametinib (at a dose of 2 mg once daily) for 46 weeks if the melanoma had a BRAF V600E or V600K mutation or received an additional 11 cycles of adjuvant nivolumab (at a dose of 480 mg) every 4 weeks if the melanoma was BRAF wild type. The median age was 60 years (22-84) in the neoadjuvant group, compared with 59 years (19-87) in the adjuvant group. In the neoadjuvant group, 141/212 (66.5%) were males, compared with 135/211 (64.0%) in the adjuvant group. The baseline characteristics of the patients were balanced between the groups. The following relevant outcomes were reported: 12-month event-free survival, recurrence-free survival at 12 months and adverse events.
N.B.: Follow-up is ongoing for the assessment of long-term event-free and distant metastasis-free survival, health-related quality of life, and ultimately overall survival. Data on overall survival remain blinded until the prespecified final analysis at 3 years after the last patient is enrolled.
Results
Pembrolizumab
Event-free survival
Patel (2023) reported the outcome event-free survival in the intention-to-treat population. Events were defined as disease progression or toxic effects that precluded surgery; the inability to resect all gross disease; disease progression, surgical complications, or toxic effects of treatment that precluded the initiation of adjuvant therapy within 84 days after surgery; recurrence of melanoma after surgery; or death from any cause. After a median duration of follow-up of 14.7 months in both groups, a total of 105 events occurred, 38 (24.7%) events in the neoadjuvant-adjuvant group and 67 (42.1%) events in the adjuvant-only group. This difference is considered clinically relevant.
Event-free survival at 2 years
Patel (2023) reported the outcome event-free survival in the intention-to-treat population at 2 years. Events were defined as disease progression or toxic effects that precluded surgery; the inability to resect all gross disease; disease progression, surgical complications, or toxic effects of treatment that precluded the initiation of adjuvant therapy within 84 days after surgery; recurrence of melanoma after surgery; or death from any cause. Event-free survival at 2 years was 72% (95% CI: 64-80) in the neoadjuvant-adjuvant group and 49% (95% CI: 41-59) in the adjuvant-only group. The article by Patel (2023) lacks data regarding time-to-event outcomes, as well as information on the risk of mortality within the various groups during the follow-up period. Consequently, there is insufficient data available to calculate a hazard ratio.
Recurrence-free survival
No data on recurrence-free survival was reported.
Adverse events
Patel (2023) reported the outcome treatment-related adverse event (grade 3 or higher) in the 152 patients in the neoadjuvant-adjuvant group who had received at least one dose of pembrolizumab. 11 (7%) patients had at least one grade 3 or 4 adverse event that was deemed by the investigators to be related to pembrolizumab. Furthermore, the incidence of treatment-related adverse events of grade 3 or higher during adjuvant therapy in both groups was assessed. This outcome was similar in the two groups (12% in the neoadjuvant-adjuvant group and 14% in the adjuvant-only group). No new toxic effects of pembrolizumab were observed in either trial group, or no deaths attributed by the investigators to pembrolizumab occurred in either group. This difference is not considered clinically relevant.
Ipilimumab plus nivolumab
Event-free survival
Blank (2024) reported the outcome event-free survival in the intention-to-treat population. Event-free survival was described as the time from randomization to the occurrence of progression to unresectable melanoma before surgery; disease recurrence; or death due to melanoma or due to treatment. After a median duration of follow up of 10.6 months in the neoadjuvant group and 9.9 months in the adjuvant group respectively, a total of 100 events occurred, 28 (13.2%) events in the neoadjuvant group and 72 (34.2%) in the adjuvant group. The hazard ratio for progression, recurrence, or death was 0.32 (99.9% CI: 0.15 to 0.66), favoring the neoadjuvant group. This difference is considered clinically relevant.
Event-free survival at 12 months
Blank (2024) reported the outcome event-free survival in the intention-to-treat population at 12 months. Event was defined as the time from randomization to the occurrence of progression to unresectable melanoma before surgery; disease recurrence; or death due to melanoma or due to treatment. Event-free survival at 12 months was 83.7% (99.9% CI: 73.8 – 94.8) in the neoadjuvant group and 57.2% (99.9% CI: 45.1-72.7) in the adjuvant group respectively. This difference is considered clinically relevant.
Recurrence-free survival
Blank (2024) reported the recurrence-free survival by pathological response among patients in the neoadjuvant treatment group. The hazard ratio for progression, recurrence, or death was 0.32 (99.9% CI: 0.15 to 0.66), favoring the neoadjuvant group. This difference is considered clinically relevant.
Adverse events
Blank (2024) reported the outcome adverse events of grade 3 and higher that were related to systemic treatment. This occurred in 63 (29.7%) patients in the neoadjuvant group and 25 (14.7%) patients in the adjuvant group. This difference is considered clinically relevant.
Level of evidence of the literature
Pembrolizumab
There are four levels of evidence: high, moderate, low, and very low.
The evidence was derived from an RCT, therefore the level of evidence of all outcomes started at ‘high’.
The level of evidence regarding the outcome measure event-free survival was downgraded by one level because of study limitations (-1 risk of bias, because of incomplete information about the allocation concealment, and the lack of blinding of the data analysist). Therefore, the level of evidence was graded as moderate.
The level of evidence regarding the outcome measure event-free survival at two years was downgraded by one level because of study limitations (-1 risk of bias, because of incomplete information about the allocation concealment, and the lack of blinding of the data analysist). Therefore, the level of evidence was graded as moderate.
The level of evidence could not be graded for the outcome recurrence-free survival, as it was not reported in the included study.
The level of evidence regarding the outcome measure treatment-related adverse events was downgraded by one level because of study limitations (-1 risk of bias, because of incomplete information about the allocation concealment, and the lack of blinding of the data analysist). Therefore, the level of evidence was graded as moderate.
Ipilimumab plus nivolumab
The evidence was derived from an RCT, therefore the level of evidence of all outcomes started at ‘high’.
The level of evidence regarding the outcome measures event-free survival, event-free survival at 12 months, recurrence-free survival and adverse events was not downgraded.
Therefore, the level of evidence was graded as high for all outcome measures.
Zoeken en selecteren
| P (Patients): | Patients with resectable stage III melanoma |
| I (Intervention): | Neoadjuvant treatment given |
| C (Control): | No neoadjuvant treatment given (Note: adjuvant treatment with immunotherapy or BRAF/MEK-i is allowed) |
| O (Outcome measure): |
Recurrence-free survival, event-free survival, overall survival, adverse events |
Other selection criteria; randomized controlled trials
Relevant outcome measures
The guideline development group considered recurrence-free survival, event-free survival and overall survival as a critical outcome measure for decision making; and adverse events as an important outcome measure for decision making.
Per outcome measure:
The working group defined a difference of 10% as a minimal clinically (patient) important difference.
Results
Two randomized studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables. The results are stratified by type of medication, pembrolizumab (Patel, 2023) and nivolumab plus ipilimumab (Blank, 2024).
Referenties
- 1 - Blank CU, Lucas MW, Scolyer RA, Van de Wiel BA, Menzies AM, Lopez-Yurda M, Hoeijmakers LL, Saw RPM, Lijnsvelt JM, Maher NG, Pulleman SM, Gonzalez M, Acosta AT, Van Houdt WJ, Lo SN, Kuijpers AMJ, Spillane A, Klop WMC, Pennington TE, Zuur CL, Shannon KF, Seinstra BA, Rawson RV, Haanen JBAG, Ch’ng S, Naipal KAT, Stretch J, Van Thienen JV, Rtshiladze MA, Wilgenhof S, Kapoor R, Meerveld-Eggink A, Grijpink-Ongering LG, Van Akkooi ACJ, Reijers ILM, Gyorki DE, Grünhagen DJ, Speetjens FM, Vliek SB, Placzke J, Spain L, Stassen RC, Amini-Adle M, Lebbé C, Faries MB, Robert C, Ascierto PA, Van Rijn R, Van Den Berkmortel FWPJ, Piersma D, Van Der Westhuizen A, Vreugdenhil G, Aarts MJB, Boer MAMSD, Atkinson V, Khattak M, Andrews MC, Van Den Eertwegh AJM, Boers-Sonderen MJ, Hospers GAP, Carlino MS, De Groot JWB, Kapiteijn E, Suijkerbuijk KPM, Rutkowski P, Sandhu S, Van Der Veldt AAM, Long GV. Neoadjuvant Nivolumab and Ipilimumab in Resectable Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2024 Jun 2;. Doi:10.1056/NEJMoa2402604.
- 2 - Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-47. doi: 10.1016/j.ejca.2008.10.026. PMID: 19097774.
- 3 - Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, Long GV, Atkinson V, Dalle S, Haydon A, Lichinitser M, Khattak A, Carlino MS, Sandhu S, Larkin J, Puig S, Ascierto PA, Rutkowski P, Schadendorf D, Koornstra R, Hernandez-Aya L, Maio M, van den Eertwegh AJM, Grob JJ, Gutzmer R, Jamal R, Lorigan P, Ibrahim N, Marreaud S, van Akkooi ACJ, Suciu S, Robert C. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2018 May 10;378(19):1789-1801. doi: 10.1056/NEJMoa1802357. Epub 2018 Apr 15. PMID: 29658430.
- 4 - Long GV, Hauschild A, Santinami M, Atkinson V, Mandalà M, Chiarion-Sileni V, Larkin J, Nyakas M, Dutriaux C, Haydon A, Robert C, Mortier L, Schachter J, Schadendorf D, Lesimple T, Plummer R, Ji R, Zhang P, Mookerjee B, Legos J, Kefford R, Dummer R, Kirkwood JM. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1813-1823. doi: 10.1056/NEJMoa1708539. Epub 2017 Sep 10. PMID: 28891408.
- 5 - Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport. Regeling van de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport van 8 oktober 2024, kenmerk 3978338-1072986-GMT, houdende wijziging van de Regeling zorgverzekering in verband met gedeeltelijke opheffing van de sluis voor ipilimumab. Staatscourant. 2024;33232. Beschikbaar via: https://zoek.officielebekendmakingen.nl/stcrt-2024-33232.html
- 6 - Patel SP, Othus M, Chen Y, Wright GP Jr, Yost KJ, Hyngstrom JR, Hu-Lieskovan S, Lao CD, Fecher LA, Truong TG, Eisenstein JL, Chandra S, Sosman JA, Kendra KL, Wu RC, Devoe CE, Deutsch GB, Hegde A, Khalil M, Mangla A, Reese AM, Ross MI, Poklepovic AS, Phan GQ, Onitilo AA, Yasar DG, Powers BC, Doolittle GC, In GK, Kokot N, Gibney GT, Atkins MB, Shaheen M, Warneke JA, Ikeguchi A, Najera JE, Chmielowski B, Crompton JG, Floyd JD, Hsueh E, Margolin KA, Chow WA, Grossmann KF, Dietrich E, Prieto VG, Lowe MC, Buchbinder EI, Kirkwood JM, Korde L, Moon J, Sharon E, Sondak VK, Ribas A. Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2023 Mar 2;388(9):813-823. doi: 10.1056/NEJMoa2211437. PMID: 36856617; PMCID: PMC10410527.
- 7 - Reijers ILM, Menzies AM, van Akkooi ACJ, Versluis JM, van den Heuvel NMJ, Saw RPM, Pennington TE, Kapiteijn E, van der Veldt AAM, Suijkerbuijk KPM, Hospers GAP, Rozeman EA, Klop WMC, van Houdt WJ, Sikorska K, van der Hage JA, Grünhagen DJ, Wouters MW, Witkamp AJ, Zuur CL, Lijnsvelt JM, Torres Acosta A, Grijpink-Ongering LG, Gonzalez M, Jóźwiak K, Bierman C, Shannon KF, Ch'ng S, Colebatch AJ, Spillane AJ, Haanen JBAG, Rawson RV, van de Wiel BA, van de Poll-Franse LV, Scolyer RA, Boekhout AH, Long GV, Blank CU. Personalized response-directed surgery and adjuvant therapy after neoadjuvant ipilimumab and nivolumab in high-risk stage III melanoma: the PRADO trial. Nat Med. 2022 Jun;28(6):1178-1188. doi: 10.1038/s41591-022-01851-x. Epub 2022 Jun 5. PMID: 35661157.
- 8 - Rozeman EA, Menzies AM, van Akkooi ACJ, Adhikari C, Bierman C, van de Wiel BA, Scolyer RA, Krijgsman O, Sikorska K, Eriksson H, Broeks A, van Thienen JV, Guminski AD, Acosta AT, Ter Meulen S, Koenen AM, Bosch LJW, Shannon K, Pronk LM, Gonzalez M, Ch'ng S, Grijpink-Ongering LG, Stretch J, Heijmink S, van Tinteren H, Haanen JBAG, Nieweg OE, Klop WMC, Zuur CL, Saw RPM, van Houdt WJ, Peeper DS, Spillane AJ, Hansson J, Schumacher TN, Long GV, Blank CU. Identification of the optimal combination dosing schedule of neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma (OpACIN-neo): a multicentre, phase 2, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2019 Jul;20(7):948-960. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30151-2. Epub 2019 May 31. PMID: 31160251.
- 9 - Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, Gogas HJ, Arance AM, Cowey CL, Dalle S, Schenker M, Chiarion-Sileni V, Marquez-Rodas I, Grob JJ, Butler MO, Middleton MR, Maio M, Atkinson V, Queirolo P, Gonzalez R, Kudchadkar RR, Smylie M, Meyer N, Mortier L, Atkins MB, Long GV, Bhatia S, Lebbé C, Rutkowski P, Yokota K, Yamazaki N, Kim TM, de Pril V, Sabater J, Qureshi A, Larkin J, Ascierto PA; CheckMate 238 Collaborators. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1824-1835. doi: 10.1056/NEJMoa1709030. Epub 2017 Sep 10. PMID: 28891423.
- 10 - Zorginstituut Nederland. cieBOM-advies: Dabrafenib in combinatie met trametinib als adjuvante behandeling van melanoom. Diemen: Zorginstituut Nederland; 2023. Beschikbaar via: https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/publicatie/2023/07/18/bom-adjuvant-dabrafenib-in-combinatie-met-trametinib
Evidence tabellen
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Patel, 2023 |
Type of study: Open-label, Phase 2, Randomized clinical controlled trial.
Setting and country: This study was conducted at 90 sites in the United States.
Patients were enrolled from February 2019 to May 2022.
Funding and conflicts of interest: The study received funding from the National Cancer Institute and Merck Sharp and Dohme. |
Inclusion criteria: Patients ≥ 18 years with histologically confirmed cutaneous, acral, or mucosal melanoma; clinically detectable, measurable disease according to RECIST; and stage IIIB to IIID melanoma or oligometastatic resectable stage IV (M1a, M1b, and M1c) melanoma. Patients with metastases in multiple regional nodal basins were eligible.
Exclusion criteria: If the patient had local recurrences in the scar or surgical bed of the primary melanoma as the sole site of disease.
If the patient received previous immunotherapy for melanoma, active autoimmune disease in patients who had received systematic treatment within 2 years before trial entry, uveal melanoma, and any history of brain metastasis.
N total at baseline: Intervention: 154 Control: 159
Important prognostic factors2: For example Median age (range): I: 64 (19-90) C: 62 (22-88)
Sex: I: 60 % M C: 70 % M
Groups comparable at baseline? Yes |
Describe intervention (treatment/procedure/test):
Neoadjuvant-adjuvant group
Three doses1 of neoadjuvant pembrolizumab, surgery, and 15 doses of adjuvant pembrolizumab. The interval between the last dose and surgery was expected to be no longer than 5 weeks.
1One dose: intravenous infusion of 200 mg of pembrolizumab every 3 weeks
|
Describe control (treatment/procedure/test):
Adjuvant-only group
Surgery followed by pembrolizumab every 3 weeks for a total of 18 doses1.
|
Length of follow-up:
Median follow-up of 14.7 months in both groups.
Loss-to-follow-up: Reason: Withdrawal of consent I: N= 2/154 C: N=7/159
Incomplete outcome data: At time of data cut-off (2 years) Reason: still being on therapy.
Intervention: N (%) 43 (28%) Control: N (%) 41 (27%)
Discontinued data:
Intervention: N (%) 59 (39%)
Control: N (%) 73 (48%) Reasons (describe)
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Event2-free survival in the intention-to-treat population at 2 years. (Two-sided p-value and 95% CI 3):
I: 72% (95% CI, 64%-80%) C: 49% (95% CI, 41% - 59%)
2 Events were defined as disease progression or toxic effects that precluded surgery; the inability to resect all gross disease; disease progression, surgical complications, or toxic effects of treatment that precluded the initiation of adjuvant therapy within 84 days after surgery; recurrence of melanoma after surgery; or death from any cause.
3 Confidence intervals were not corrected for multiplicity. |
Authors conclusion: “The percentage of patients with event-free survival at 2 years was 23 percentage points higher among those who received neoadjuvant pembrolizumab followed by adjuvant pembrolizumab than among those who received adjuvant pembrolizumab alone.”
|
|
Blank et al, 2024 |
Type of study: Phrase 3, randomized controlled trial.
Setting and country: This study was conducted at 27 sites in Australia, France, Italy, The Netherlands and the USA.
Patients were enrolled from July 2021 to December 2023.
Funding and conflicts of interest: The study received funding form Bristol Meyers Squibb, the National Health and Medical Research Council and Melanoma Institute Australia and University of Sydney Medical Foundation, |
Inclusion criteria: Patients ≥ 16 years with resectable, macroscopic stage III cutaneous or acral melanoma or melanoma of unknown primary origin with at least one pathologically proven lymph-node metastasis and a maximum of three additional intransit metastases. Patients with concurrent primary melanoma were eligible for inclusion.
Exclusion Criteria: See article.
N total at baseline: Intervention: 212 Control: 211
Important prognostic factors: Median age (range): Intervention: 64 (19-90) Control: 62 (22-88)
Sex: Intervention: 66.5% male Control: 64.0% male
Groups comparable at baseline? Yes |
Describe intervention (treatment/procedure/test):
Neoadjuvant group: two cycles of neoadjuvant ipilimumab (at a dose of 80 mg) plus nivolumab (at a dose of 240mg) every three weeks followed by surgery. |
Describe control (treatment/procedure/test):
Adjuvant group: Surgery followed by 12 cycles of adjuvant nivolumab (at a dose of 480 mg) every 4 weeks. |
Length of follow-up:
Median follow-up of 10.6 months in the neoadjuvant group and 9.9 months in the adjuvant group.
Lost-to-follow-up: Intervention: n= 1/212 Control: n= 6/211
Incomplete outcome data: Reason: still being on treatment at cut-off.
Intervention: N=31 Control: N=68
Discontinued data: Intervention: N= 44 Reasons:
Control: N= 100 Reasons:
|
Outcome measures and effect size
Event-free survival in the intention-to-treat population at 12 months. (Two-sided p-value and 99.9% CI)
Intervention: 83.7% (99.9% CI, 73.8%-94.8%) Control: 57.2% (99.9% CI, 45.1%-72.7)
The hazard ratio for progression, recurrence, or death was 0.32 (99.9% CI: 0.15 to 0.66), favoring the neoadjuvant group. This difference is considered clinically relevant.
|
Authors conclusion: “Neoadjuvant treatment resulted in longer event-free survival than adjuvant treatment with an absolute reduction of 27 percentage points in the risk of an event in the first 12 months.” |
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Publicatiedatum : 09-10-2025
Beoordeeld op geldigheid : 01-08-2025
De richtlijnmodules zijn geautoriseerd door de: Nederlandse Vereniging voor Heelkunde, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Nederlandse Vereniging voor Pathologie, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland.
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met Melanoom.
Huidige samenstelling van de werkgroep:
- Dr. A.A.M. (Astrid) van der Veldt, voorzitter, internist-oncoloog, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, NIV
- Dr. M.J.B. (Maureen) Aarts, internist-oncoloog, werkzaam in het Maastricht Universitair Medisch Centrum, NIV
- Prof. dr. A.J.M. (Fons) van den Eertwegh, internist-oncoloog, werkzaam in het Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NIV
- Dr. M. (Hilde) Jalving, internist-oncoloog, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen, NIV
- Dr. S. (Sofie) Wilgenhof, internist-oncoloog, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, NIV
- Dr. J.J. (Han) Bonenkamp, chirurgisch oncoloog, werkzaam in het Radboudumc, NVvH
- Dr. D.J. (Dirk) Grünhagen, chirurgisch oncoloog, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, NVvH
- Dr. A.B. (Anne Brecht) Francken, chirurgisch oncoloog, werkzaam in het Isala, NVvH
- Dr. E.I. (Elsemieke) Plasmeijer, dermatoloog, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, NVDV
- Dr. R. (Remco) van Doorn, dermatoloog, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum, NVDV
- Dr. Q.G. (Quido) de Lussanet de la Sablonière, nucleair radioloog, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, NVvR
- Dr. E.H.J.G. (Erik) Aarntzen, nucleair geneeskundige, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen, NVNG
- Drs. B.A. (Beatrijs) Seinstra, radioloog, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, NVvR
- H.C. (Hanna) van der Pol, MSC, verpleegkundig specialist melanoom, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, V&VN
- Dr. T.P. (Thomas) Potjer, klinisch geneticus, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum, VKGN
- Dr. W.A.M. (Willeke) Blokx, patholoog, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVVP
- Dr. A.M.L. (Anne) Jansen, klinisch moleculair bioloog in de pathologie, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVVP
- K. (Koen) van Elst, Stichting Melanoom
Met speciale dank aan:
- Dr. B. Leeneman, Universitair docent, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum (bijdrage aan de doelmatigheidsmodule)
Met ondersteuning van:
- Dr. D. (Dagmar) Nieboer, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. R.J.S. (Rayna) Anijs, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. L. (Lisanne) Verbruggen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. F. (Fieke) Pepping, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Voormalig betrokken werkgroepleden:
- Drs. J.G.M. (Anne) van den Hoek, radiotherapeut, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen, NVRO (tot en met juni 2024)
- Drs. B. (Bernies) van der Hiel, nucleair geneeskundige, werkzaam in het werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, NVNG (tot en met mei 2024)
- Drs. A. (Annemarie) Bruining, radioloog, werkzaam in het Nederlands Kanker Instituut, NVVR (tot en met mei 2024)
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Veldt, van der (voorzitter) |
Internist-oncoloog, afdeling Interne Oncologie (0,8 fte) en afdeling Radiologie & Nucleaire Geneeskunde (0,2 fte) Erasmus MC, Rotterdam |
Adviesraden: BMS, MSD, Merck, Novartis, Pfizer, Eisai, Sanofi, Pierre-Fabre en Ipsen. Betaald aan het instituut (Erasmus MC) |
A.A.M. van der Veldt is principal investigator van meerdere studies van firma's (BMS, Exelexis, Novartis, Roche) en investigator-initiated studies (o.a. Safe Stop Trials) die financieel worden ondersteund door onder andere de zorgverzekeraars en non-profit organisaties Participatie aan NADINA-trial
|
Actie ondernomen bij modules over systemische behandelingen Zie hiervoor ‘Werkwijze en toelichting belangen richtlijn Melanoom’
|
|
Aarts |
Internist-oncoloog Maastricht Universitair Medisch Centrum |
* Bestuurslid WIN-O (Werkgroep Immunotherapie Nederland voor Oncologie) melanoom en nierkanker (onbetaald)
|
* Pfizer - Tyrosine Inhibitor effect op trombocyten - Co-promotor Participatie aan NADINA-trial
|
Actie ondernomen bij modules over systemische behandelingen Zie hiervoor ‘Werkwijze en toelichting belangen richtlijn Melanoom’
|
|
Eertwegh, van den |
Medisch-oncoloog, afdeling medische oncologie, Cancer Center Amsterdam, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam Voorzitter DMTR (Dutch Melanoma Treatment registry)(vacatiegeld aan Amsterdam UMC)
|
Adviesraad (betaald aan Amsterdam UMC): Bristol-Myers Squibb, MSD Oncology, Ipsen, Pierre Fabre, Janssen Cilag BV |
* Sanofi - Prostaat studies (cabazipet en RECAB) - Projectleider * TEVA - prostaat studie (RECAB) - Projectleider * Bristol-Myers Squibb - Onco-kompas - Geen projectleider Huidig:" * Idera - INTRIM melanoom studie - Projectleider * Roche - REPOSIT melanoom studie - Projecteider * Novartis, Pierre Fabre, MSD, BMS en ziektekosten - DMTR - Geen projectleider
PI NADINA-trial |
Actie ondernomen bij modules over systemische behandelingen Zie hiervoor ‘Werkwijze en toelichting belangen richtlijn Melanoom’
|
|
Jalving |
Internist-oncoloog, UMCG Groningen |
Adviesraden: Bristol-Myers Squibb, AstraZenica,Pierre Fabre (betaald aan instituut (UMCG)
|
* KWF - TAMIC: Dichloroacetate in patients with metastatic melanoma prior to treatment with immune-checkpoint inhibition - Projectleider |
Actie ondernomen bij modules over systemische behandelingen Zie hiervoor ‘Werkwijze en toelichting belangen richtlijn Melanoom’
|
|
Wilgenhof |
Internist-oncoloog in het Antoni van Leeuwenziekenhuis |
Adviesraden: Eisai, Bristol-Myers Squibb, Pierre Fabre, Novartis, Pfizer en lpsen (betaald aan instituut (AVL)); educatief symposium: MSD en Bristol-Myers Squibb (betaald aan insituut (AVL)) |
* EU Horizon 2020 (no 875052) - CAPABLE: Pilot study of the eHealth application Cancer Patients Better Life Experience - Geen Projectleider * EU (101104801) - CARE-1: Optimizing Treatmensts for Metastatic Renal Carcinoma - Geen Projectleider
Studies: principal investigator: CA224020 studie (Clinicalîrials.gov number, NCT01968109) R3767-ONC-2011 studie (NCT05352672) E2139 (NCT05270044) vorinostat studie (NCT02836548)
subinvestigator: TIL studie (Clinicalîrials.gov number, NCT02278887) NADINA studie (Clinicalîrials.gov number, NCT04949113) safe stop studie safe stop ipi-nivo (NCT05652673) E1325 (NCT02362594) NIVEC studie (NCT04330430) NKTR-214 + nivolumab (NCT03635983) EBIN (NCT03235245) DONIMI (NCT04133948) MASTERKEY-115 (NCT04068181) IOB-013 (NCT05155254) |
Actie ondernomen bij modules over systemische behandelingen Zie hiervoor ‘Werkwijze en toelichting belangen richtlijn Melanoom’
|
|
Bonenkamp |
Chirurgisch oncoloog, RadboudUMC Nijmegen |
* Lid DB TFG Melanoom (onbetaald) |
Geen |
Geen actie |
|
Grünhagen |
Chirurg, Erasmus MC |
Lid bestuur WIN-O melanoom, onbetaald |
Deelname NADINA-trial |
Geen actie |
|
Francken |
Chirurgisch oncoloog, Isala |
* Voorzitter werkgroep audit NVvH |
Geen |
Geen actie |
|
Plasmeijer |
Dermatoloog, AVL |
* Bestuurslid Win-O: onbetaald |
Geen |
Geen actie |
|
Doorn, van |
Dermatoloog, Leids Universitair Medisch Centrum |
Onbetaald lid van enkele besturen (European Society for Dermatological Research, Nederlandse Vereniging voor Experimentele Dermatologie) |
Stichting KiKA - Therapeutic targeting of congenital melanocytic naevus and childhood melanoma using FOXO4 anti-senescence peptides - Projectleider |
Geen actie |
|
Lussanet de la Sablonière |
Nucleair- en Abdomen radioloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Aarntzen |
Nucleair geneeskundige, UMC Groningen (0,8 fte) * UMCGroningen, nucleair geneeskundige (0,8 fte) * Radboudumc, post-doc onderzoeker (0,1 fte) * Eberhard Karls University, Tuebingen, Duitsland (0,5 fte) |
* Post-doc onderzoeker Radboudumc, betaald (0,1 fte) * Post-doc onderzoeker Eberhard Karls University Tuebingen (Duitsland), betaald (0,05 fte)
|
* EU Innovatieve Health Initiative (IHI) - IMAGIO - IMAGING and advanced guidance for workflow optimalization in interventionaal oncology - Projectleider * Bergh in het Zadel/ Radboud oncologie Fonds - 'Breek de barrière: 'een nieuwe lokale en gerichte behandelmethode voor alvleesklierkanker' - Projectleider * ImaginAB Inc - iPREDICT, Trial: A phase IIB, Open Label, Study of 89Zr-crefmirlimab berdoxam PET/CT in Subjects with Selected Advanced or Metastetic Malignancies to ? - Geen projectleider site PI * Bergh in het Zadel/Radboud oncologie Fonds - Inzet AI voor betere overleving niet-kleincellig longkanker - Projectleider * ImaginAB Inc - (89Zr)Df-lAB22MC anti-CD8 minibody PET/CT-imaging to assess the in vivo distribution of CD8+ T-cells in COVID-19 patienst (NCT04874818) - Projectleider * KWF - Imaging tumor-infiltrating CD8+ T-cells in non-small cell lung cancer patienst upon neo-adjuvant treatment with Durvalumab - Projectleider |
Geen actie |
|
Seinstra |
Radioloog - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis |
Betrokken bij NADINA-trial als mede-auteur |
Geen |
Geen actie |
|
Van der Pol |
Verpleegkkundig specialist, Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis, Amsterdam |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Potjer |
Klinisch Geneticus, LUMC |
Cluster expertisegroep Maligniteiten van de huid |
Geen |
Geen actie |
|
Blokx |
Klinisch patholoog, UMC Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Jansen |
Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie, UMC Utrecht |
Bestuurslid Stichting PALGA (vacatiegelden) |
Geen |
Geen actie |
|
Leeneman |
Universitair docent, Erasmus Universiteit Rotterdam |
Geen |
* ZIN - Ontwikkeling van ziektemodel voor melanoom - Geen projectleider * ZIN - Actualisatie van ziektemodel voor melanoom - Projectleider |
Geen actie |
|
Van der Elst |
Manager Quality and Improvement, Contour Advanced Systems B.V. |
Bestuurslid Stichting Melanoom |
Geen |
Geen actie |
Werkwijze en toelichting belangen richtlijn Melanoom
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
De NIV heeft vastgesteld dat het niet mogelijk was werkgroepleden af te vaardigen met voldoende expertise zonder potentiële belangenverstrengeling. Het gaat daarbij met name om werkgroepleden die deelnemen aan adviesraden/kennisuitwisselingsbijeenkomsten met de farmaceutische industrie of deel nemen of hebben genomen als onderzoeker van een klinische studie. Gedurende de ontwikkeling van de [richtlijn / modules] heeft daarom afstemming plaatsgevonden tussen de werkgroepvoorzitter, de belangencommissie van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en de NIV over passende acties naar aanleiding van de gemelde belangen.
Restricties voor de modules over onderwerpen (medicamenteuze behandeling) waar de adviesraden betrekking op hebben:
- Werkgroeplid werkt niet als enige inhoudsdeskundige aan de module;
- Werkgroeplid werkt tenminste samen met een werkgroeplid met een vergelijkbare expertise in alle fasen (zoeken, studieselectie, data-extractie, evidence synthese, Evidence-to-decision, aanbevelingen formuleren) van het ontwikkelproces. Indien nodig worden werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep;
- In alle fasen van het ontwikkelproces is een onafhankelijk methodoloog betrokken;
- Overwegingen en aanbevelingen worden besproken en vastgesteld tijdens een werkgroepvergadering onder leiding van een onafhankelijk voorzitter (zonder gemelde belangen).
Aansluitend op de reguliere commentaarronde bij de achterban van de bij de richtlijn betrokken wetenschappelijke verenigingen, hebben (een aantal) leden van richtlijn- en kwaliteitscommissie van de NIV en een methodoloog van het Kennisinstituut die niet betrokken waren bij ontwikkeling van de modules, aanvullend beoordeeld of de aanbevelingen logischerwijs aansluiten bij het gevonden bewijs en de overwegingen, om de onafhankelijkheid van de richtlijn te waarborgen.
Wellicht ten overvloede willen wij erop wijzen dat medisch specialistische richtlijnen niet worden vastgesteld door de betreffende richtlijnwerkgroep maar door de besturen/ledenvergadering van de betrokken verenigingen.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Inbreng patiëntenperspectief
Bij elke module is het patiëntperspectief meegenomen door de werkgroep. Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een afgevaardigde van een patiëntenvereniging, de Stichting Melanoom, in de werkgroep te laten participeren.
NHG-standaard Verdachte huidafwijkingen
Voor huisartsen is de NHG-Standaard Verdachte huidafwijkingen leidend. Deze sluit aan op de richtlijn Melanoom.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Neoadjuvante behandeling stadium III |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodules op noodzaak tot revisie.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.