Uitgangsvraag

Wat is het effect van de schildwachtklierprocedure, indien positief gevolgd door complementerende lymfklierdissectie, bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerd melanoom (dun, gemiddeld en/of dik) op de overleving (5- en/of 10-jaars, algehele, (locoregionale) ziektevrije overleving) in vergelijking met ‘nodale observatie’?

Aanbeveling

Er wordt geadviseerd om de schildwachtklierprocedure te verrichten bij patiënten met een melanoom stadium IB en hoger om patiënten optimaal te stadiëren en te informeren over de prognose.

 

Er wordt geadviseerd om geen schildwachtklierprocedure te verrichten bij patiënten met een melanoom stadium IA.

 

Er wordt geadviseerd om bij patiënten met een positieve schildwachtklier de potentiële voor- en nadelen van een eventuele aanvullende lymfklierdissectie te bespreken.

Conclusies

Het is aangetoond dat patiënten met metastasen in de schildwachtklier(en) een slechtere prognose hebben dan patiënten bij wie geen metastasen worden aangetroffen.

Niveau 2: A2: Gershenwald 199, van Akkooi 2006(55), Nowecki 2006, Cascinelli 2006, Morton 2006(40), van der Ploeg 2010(56)

Consensus based toevoeging: Speijers 2015(48)

 

Het is niet aangetoond dat de schildwachtklierprocedure, direct gevolgd door lymfklierdissectie als metastasering wordt aangetroffen, de ziekte specifieke overleving van patiënten met een primair melanoom verbetert, in vergelijking met observatie en lymfklierdissectie als zich een regionaal lymfklierrecidief voordoet.

Niveau 2: A2: Morton 2006(40), Gutzmer 2005(31), Koskivuo 2007(34), Leiter 2010(35), Satzger 2011(47), van der Ploeg 2014(56), Morton 2014(41)

 

Het is nog niet duidelijk of het verrichten van een aanvullende lymfklierdissectie na een positieve schildwachtklierprocedure een overlevingswinst biedt. Mogelijk dat de MSLT-2 studie hierop een antwoord zal gaan geven.

Niveau 3: B: Morton 1991(37), Wong 2006, Morton 2006(40), I van der Ploeg 2009, Kingham 2010, van der Ploeg 2012, Morton 2014, http://www.clinicaltrials.gov (NCT00297895)

 

Samenvatting literatuur

Het concept van de sequentiële progressie van metastasen in het lymfekliersysteem is voor melanoom aangetoond [Reintgen1994](45). Kennis van de tumorstatus van dit systeem wordt bereikt door met een minimaal invasieve chirurgische ingreep de lymfeklier (sentinel node, schildwachtklier, eerste-echelonklier, poortwachterklier, voorstopperklier) te verwijderen. Metastasen kunnen zo worden aangetoond voordat de klier palpabel wordt. Op deze basis kan belangrijke prognostische informatie worden verkregen. Echter, er bestaat ook een concept dat er onafhankelijk hematogene metastasering optreedt, waarbij de schildwachtklier een indicator of biomarker is voor de kans op het hebben van systemische (non-lymfogene) viscerale micrometastasen [Van Akkooi 2010, 2014].

Morton en Cochran - vormgevers van het moderne sentinel node concept - definiëren een schildwachtklier als een lymfeklier waar het primaire melanoom rechtstreeks op draineert: de eerste-echelonklier [Morton 1992](37). Diverse onderzoekers hebben variaties op deze definitie ontwikkeld, vaak ingegeven door de techniek die men hanteert en het specialisme waaruit men afkomstig is [Nieweg 2001(43), Morton 1999(38), Balch 1999(24), Thompson 2000(53)]. De werkgroep prefereert het aanhouden van Morton's definitie (link) omdat die het concept van de sequentiële disseminatie fraai weergeeft [Nieweg 2001].

In de praktijk wordt de eerste klier die zichtbaar wordt op het scintigram als schildwachtklier beschouwd en dat geldt tevens voor de eventuele andere klieren waar rechtstreeks een lymfebaan naar toe loopt. Er kunnen dus meerdere schildwachtklieren in verschillende lymfeklierregio's worden gevonden.

 

Techniek
De techniek van de schildwachtklierprocedure bij patiënten met melanoom heeft een snelle ontwikkeling doorgemaakt [Nieweg 1998(42), Nieweg 2001(43), Crosby 2000(28)]. Meestal vindt de biopsie plaats na de diagnostische excisie van de primaire tumor. Preoperatieve lymfoscintigrafie verschaft inzicht in het patroon van de lymfedrainage. Een radioactief gemerkt colloïdaal eiwit wordt toegediend op de plaats waar het melanoom zich bevond. Scintigrafie toont de lymfebaan die de huidzone van het melanoom verbindt met de klier(en) waar deze op draineert. Drainage blijkt nogal variabel te zijn en lymfoscintigrafie kan schildwachtklieren tonen die zich in onverwachte klierregio's bevinden of zelfs buiten klierregio's [Uren 2000(54), Roozendaal 2001(46), Sumner 2002(51)]. De schildwachtklierprocedure wordt meestal gecombineerd met de therapeutische excisie van de primaire tumor. Bij de operatie wordt gebruikgemaakt van een blauwe kleurstof en een gammastralendetector waarmee de schildwachtklier(en) kunnen worden gevonden. In vrijwel alle gevallen wordt de klier gevonden [Pijpers 1997(44), Morton 1999(38), Morton 2006(40), Harlow 2001(32)]. Aanvankelijk leek het een gevoelige methode om lymfeklierdisseminatie aan te tonen. Met een langere follow-up, worden percentages fout-negatieve schildwachtklierprocedure beschreven van 9-27% [Vuylsteke 2003(58), Estourgie 2003(30), Clary 2001(27), Harlow 2001(32), Cascinelli 2000, Nieweg 2001(43), van Akkooi 2006(55), Yee 2006, Nowecki 2006, Cascinelli 2006, Morton 2006(40), Koskivuo 2007(34), Guggenheim 2008]. Echter, met toenemende ervaring blijkt het percentage fout-negatieve bevindingen af te nemen [Veenstra 2011]. Fout-negatieve bevindingen kunnen worden veroorzaakt door variabiliteit in de lymfestroom [Kapteijn 1996], door een onjuiste techniek en door gebrek aan ervaring op gebied van nucleaire geneeskunde, chirurgie en/of pathologie [Karim 2008]. Hoe lang de leerfase moet zijn voordat men adequaat een schildwachtklierbiopsie kan verrichten is onduidelijk [Tanis 2002(53)]. Hoewel de schildwachtklier-procedure een minimaal invasieve techniek is, dient men rekening te houden met mogelijk nadelige gevolgen van de schildwachtklierprocedure. Zo nu en dan treden er complicaties op, zoals (mild) lymfoedeem (ongeveer 10%), lymfefisteling (<2%) of een allergische reactie op de gebruikte kleurstof (<0,5%) [Estourgie 2003(30)].

 

Indicatie
De schildwachtklierprocedure vergroot de nauwkeurigheid van stadiëren [Essner 1999(29), Dessureault 2001]. Recentere onderzoeken hebben duidelijk gemaakt dat de tumorstatus van de schildwachtklier een belangrijke prognostische factor is bij patiënten met melanoom die zich presenteren zonder klinisch evidente metastasen [Gershenwald 1999, Morton 2006(40), Vuylsteke 2003(58), Estourgie 2003(30), Nowecki 2006, Cascinelli 2006, van Akkooi 2006(55), Wagner 2000(59), van der Ploeg 2010, Speijers 2015(48)]. Nederlandse onderzoeken wezen uit dat de overleving na vijf jaar ongeveer 90% bedraagt indien de schildwachtklier tumorvrij is en ongeveer 65% indien er sprake is van metastasering [Vuylsteke 2003(58), Estourgie 2003(30), van Akkooi 2006(55), van der Ploeg 2010. Het belang van de schildwachtklier voor stadiëring is groot en in het huidige stadiëringssysteem is hiermee rekening gehouden (zie AJCC quick reference; (link).

 

Er werd aangenomen dat door middel van de schildwachtklierprocedure vroeg behandelde micrometastasen een potentiele overlevingswinst zouden kunnen geven in vergelijking met het verrichten van een lymfklierdissectie na nodale observatie. Een aantal retrospectieve (niet-gerandomiseerde) observationele cohort studies heeft wisselende resultaten getoond m.b.t. een potentiele overlevingswinst [Starz 2004(49), van Poll 2005(57), Gutzmer 2005(31), Koskivuo 2007(34), Starz 2007(50), Leiter 2010(35), Satzer 2011(47), McClain 2012(36), Calista 2013(25), van der Ploeg 2014(56)].

Studies van Satzger et al. en Gutzmer et al. toonden bijvoorbeeld in 673 patiënten een 5-jaars overleving van 84,8% voor schildwachtklierprocedure patiënten vs. 80,3% in de groep zonder schildwachtklierprocedure (p=0,049)[Gutzmer 2005(31), Satzger 2011(47)]. Starz et al. toonde in 598 patiënten een overlevingsvoordeel met een hazard ratio van 0,65 (gecorrigeerd voor andere prognostische variabelen (leeftijd, geslacht, tumor dikte en locatie))(p=0,049)[Starz 2004(49)].

Echter, een aantal andere studies van wisselende grootte (n = 65 tot 5408 patiënten) toonde helemaal geen verschillen in totale overleving of ziektevrije overleving, ook niet na correctie voor andere bekende prognostische factoren [McClain 2012(36), Calista 2013(25), van der Ploeg 2014(56), Koskivuo 2007(34), Leiter 2010(35), van Poll 2005(57)].

 

In de enige RCT, de Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial I (MSLT-I), is getracht om het antwoord hierop te geven. In deze multicenter gerandomiseerde studie is ruime excisie alleen vergeleken met ruime excisie en een schildwachtklierprocedure. Deze schildwachtklierprocedure werd direct gevolgd door een lymfeklierdissectie als micrometastasering werd aangetroffen, terwijl in de observatiearm een lymfeklierdissectie werd verricht als zich een regionaal lymfeklierrecidief voordeed [Morton 2005(39); Morton 2006(40), Morton 2014(41)]. Patiënten met een melanoom dikker dan 1 mm werden geïncludeerd in deze studie. Patiënten met dunnere melanomen werden niet onderzocht gezien de geringe kans op lymfekliermetastasen [Balch 1999(25)]. In de eindresultaten, die in 2014 zijn beschreven, werden de 1269 patiënten beschreven met een primair melanoom van 1,2-3,5 mm. De melanoom-specifieke 5-jaars overleving was gelijk voor beide groepen (87,1% (95%BI 85,8-88,4%) vs. 86,6% (95%BI 85,0-88,2%)) [Morton 2006(40)]. De melanoom-specifieke 10-jaars overleving was ook gelijk voor beide groepen 81.4% (+/- 1,5%) vs. 78,3% (+/- 2,0%) [Morton 2014(41)]. In een subgroep analyse werd een betere 5-jaarsoverleving gevonden voor patiënten met een positieve schildwachtklier, in vergelijking met patiënten die na observatie een lymfeklierrecidief kregen (72.3% (95%BI 67,7-76,9%) vs. 52,4% (95%BI 46,5-58,3%))[Morton 2006(40)]. Idem voor de 10-jaarsoverleving met 62,1% (+/- 4,8%) vs. 41,5% (+/- 5,6%)[Morton 2014(41)]. Dit grote verschil in overleving is onverwacht, aangezien er in de totale studiepopulatie geen verschil in overleving werd gevonden. Er zijn een aantal potentiele oorzaken die dit kunnen verklaren. Bijvoorbeeld dat de fout-negatieve patiënten in de subgroep analyse niet meegerekend zijn. Evenals dat patiënten met benigne nevi in de schildwachtklier foutief als schildwachtklier positief zijn aangemerkt. Of dat er patiënten met submicrometastasen (≤ 0.1mm) gevonden zijn, die nooit de potentie hadden om uit te groeien tot klinisch relevante metastasen [van Akkooi 2014]. Deze aspecten kunnen een subgroep analyse beïnvloeden, waardoor er een vertekening in overleving ten gunste van de patiënten met een positieve schildwachtklier kan ontstaan.

 

De ziektevrije 5-jaars overleving werd in de MSLT gedefinieerd als overleving zonder recidief, op welke plaats dan ook. Deze ziektevrije overleving was beter voor de groep met schildwachtklierprocedure (78,3% (95%BI 76,7-79,9%)), in vergelijking met de controlegroep (73,1% (95%BI 71,0-75,2%)) [Morton 2006]. Eveneens is dit zichtbaar in de 10-jaars ziektevrije overleving van 71,3% (+/- 1,8%) vs. 64,7% (+/- 2,3%) [Morton 2014(41)]. Gespecificeerde ziektevrije overleving toonde dat het verschil alleen zichtbaar was in het percentage regionale lymfklier recidieven (4,9% vs. 14,6%), maar dat er geen verschillen waren in lokale / in-transit recidieven (7% vs. 6,4%) en afstandsmetastasen (13,9% vs. 11,2%) [Morton 2014(41), van Akkooi 2014]. De manier van definiëren van ziektevrije overleving is ook uitgebreid bekritiseerd in de literatuur; omdat met de interventie zelf de belangrijkste plaats van recidief verwijderd is en er daarom sprake is van bias door het ontwerp van de trial. Een klierrecidief zou geëxcludeerd moeten worden uit de definitie van recidief of de uitkomst zou een recidief op afstand moeten zijn [Thomas 2009].

Vier andere studies vergeleken patiënten behandeld vóór introductie van de schildwachtklierprocedure, met patiënten die werden behandeld na de introductie van de schildwachtklierprocedure als standaard behandeling in een bepaald instituut [Starz 2004(49); Gutzmer 2005(31); Koskivuo 2007(34); Leiter 2010(35)]. Eén studie vergeleek een cohort patiënten met schildwachtklierprocedure, met een cohort patiënten zonder schildwachtklierprocedure, waarbij de helft van de patiënten deelnam aan de MSLT [van Poll 2005(57)]. In drie studies werd geen verschil gevonden in melanoom-specifieke overleving [Gutzmer 2005(31); Koskivuo 2007(34); Leiter 2010(35)]. Eén studie vond geen verschil in algemene overleving, wanneer werd gecorrigeerd voor geslacht, leeftijd, plaats van de tumor en dikte van de tumor [Starz 2004(49)]. Wat betreft recidieven was er in geen van de studies een verschil tussen de behandelgroepen wat betreft lokale of in-transit recidieven, maar werden er uiteraard in alle studies vaker lymfekliermetastasen gevonden in de groep die geen schildwachtklier-procedure onderging [Gutzmer 2005(31), van Poll 2005(57), Koskivuo 2007(34), Leiter 2010(35)]. Drie studies vonden geen verschil in metastasen op afstand [Gutzmer 2005(31), Koskivuo 2007(34), Leiter 2010(35)]. Eén studie vond wel een verschil in metastasen op afstand, met minder metastasen in de schildwachtklierprocedure groep, wanneer werd gecorrigeerd voor geslacht, leeftijd, plaats van de tumor en dikte van de tumor [Starz 2004(49)]. In deze studie was er echter een groot verschil in follow-up: een mediane follow-up van 45,5 maanden in de schildwachtklierprocedure groep vs. 95 maanden in de standaard behandelde groep. Een verschil in follow-up bevoordeelde steeds de schildwachtklierprocedure groep en zou het verschil in metastasen op afstand, gevonden in deze studie, kunnen verklaren.

 

Het algemeen geaccepteerde beleid is om bij patiënten, die een schildwachtklierprocedure hebben ondergaan en waarbij de schildwachtklier positief is (bij hematoxyline-eosine kleuring of immuunhistochemie) een aanvullende lymfeklierdissectie uit te voeren. Omdat er nog geen overlevingswinst is aangetoond in studies die lymfeklierpositieve patiënten randomiseerden (directe dissectie vs. afwachtend beleid) is dit advies niet gebaseerd op solide wetenschappelijk bewijs. De eerder genoemde subgroep analyse, waarbij een betere 5-jaars overleving werd gevonden voor patiënten met een positieve schildwachtklier, in vergelijking met patiënten die na observatie een lymfeklierrecidief kregen, lijkt te zijn vertekend door detectie bias [Morton 2006(40), Morton 2014(41)]. Momenteel is er een gerandomiseerde trial (MSLT-2 studie) die de waarde van de aanvullende klierdissectie onderzoekt. Echter, er zijn ook zeker nadelen van de procedure beschreven. Gemiddeld wordt er bij 20% aanvullende metastasen gevonden in de lymfklierdissectie, wat betekent dat er bij 80% geen aanvullende metastasen gevonden worden en dat die patiënten een chirurgische ingreep ondergaan, waarvan zij geen voordeel kunnen hebben, maar wel de potentiële (chronische) complicaties / gevolgen van kunnen ondervinden [Reintgen 1994(45), Hughes 2000, McMasters 2002, Carlson 2003, Staritt 2004, de Vries 2006, van Akkooi 2006, Morton 2006, van Akkooi 2007, Bilimoria 2008, Torjesen 2013, Thomas 2013]. Het verdient daarom de aanbeveling om de voor- en nadelen van een eventuele aanvullende lymfklierdissectie met de individuele patiënt te bespreken.

 

In verschillende studies is aangetoond dat patiënten met zeer minimale metastasering of kleine subcapsulair gelokaliseerde kleine metastasen een zeer geringe kans hebben op additionele kliermetastasen in niet-schildwachtklieren. Vooral bij patiënten met dergelijke losse tumorcellen of zeer kleine micrometastasen lijkt een aanvullende klierdissectie geen voordelen op te leveren. De overleving van dergelijke patiënten is gelijk aan patiënten met tumor-vrije schildwachtklieren in vergelijking met historische controlegroepen [Akkooi 2006(55), de Wilt 2008, van der Ploeg 2011]. In de EORTC-1208 (Minitub) registry worden de uitkomsten van patiënten met dergelijke minimale schildwachtklier uitzaaiingen registreerd. Het zal nog een aantal jaren duren voordat duidelijk wordt wat het lokaal recidief percentage is in deze groep patiënten.

Referenties

  1. 1 - Cordova A et al., 18 Fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography (FDG-PET) imaging versus sentinel lymph node biopsy (SLNB) in the staging of cutaneous melanoma in AJCC stage I and II. Chirurgia. 2006 (of Publication: Jun 2006): p. 19 (3) (pp 189-191).
  2. 2 - Kell M.R et al. PET CT imaging in patients undergoing sentinel node biopsy for melanoma. European Journal of Surgical Oncology, 2007(of Publication: Sep 2007): p. 33 (7) (pp 911-913), 2007.
  3. 3 - Klode J et al. Sentinel lymph node excision and PET-CT in the initial stage of malignant melanoma: A retrospective analysis of 61 patients with malignant melanoma in American joint committee on cancer stages i and II. Dermatologic Surgery, 2010(of Publication: April 2010): p. 36 (4) (pp 439-45), 2010.
  4. 4 - Singh B et al., Preoperative 18F-FDG-PET/CT imaging and sentinel node biopsy in the detection of regional lymph node metastases in malignant melanoma. Melanoma Research, 2008(of Publication: October 2008): p. 18 (5) (pp 346-352), 2008.
  5. 5 - Kahle B, Hoffend J, Wacker J, Hartschuh W. Preoperative ultrasonographic identification of the sentinel lymph node in patients with malignant melanoma. Cancer. 2003 Apr 15;97(8):1947-54.
  6. 6 - Hocevar M et al. The role of preoperative ultrasonography in reducing the number of sentinel lymph node procedures in melanoma. Melanoma Research. 2004(of Publication: Dec 2004): p. 14 (6) (pp 533-6), 2004
  7. 7 - Sanki A et al., Targeted high-resolution ultrasound is not an effective substitute for sentinel lymph node biopsy in patients with primary cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2009(Nov) 27(33):5614-9.
  8. 8 - Van Rijk MC et al., Ultrasonography and fine-needle aspiration cytology in the preoperative evaluation of melanoma patients eligible for sentinel node biopsy. Ann Surg Oncol, 2006 Nov13;(11):1511-6.
  9. 9 - Voit C et al. Ultrasound morphology criteria predict metastatic disease of the sentinel nodes in patients with melanoma. Journal of clinical oncology. J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):847-52. Epub 2010 Jan 11.
  10. 10 - Xing Y et al. Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: a meta-analysis. J Natnl Canc Inst 2011;103(2):129-42.
  11. 11 - Fogarty GB, TartagliaC. The Utility of Magnetic Resonance Imaging in the Detection of Brain Metastases in the Staging of Cutaneous Melanoma. Clinical Oncology, 2006(of Publication: May 2006): p. 18 (4) (pp 360-362), 2006.
  12. 12 - Facey K., Bradbury I, Laking G, Payne E. Overview of het clinical effecttiveness of positron emissoin tomography imaging in selected cancers. Health Technology Assessment. 2007;11(44).
  13. 13 - Gulec SA, Faries MB, Lee CC, Kirgan D et al. The role of fluorine-18 deoxyglucose positron emission tomography in the management of patients with metastatic melanoma: impact on surgical decision making. Clin Nucl Med. 2003;28(12):961-5.
  14. 14 - Swetter S, Carroll LA., Johnson DL et al. Positron Emission Tomography is luperior to Computd Tomography for metastatic detection in melanoma patientsl. Annals of Surgical Oncology. 2002;9 (7): 646-53.
  15. 15 - Finkelstein SE, Carrasquillo JA, Hoffman JM et al. A prospective analysis of positron emission tomography and conventional imaging for detection of stage IV metastatic melanoma in patients undergoing metastasectomy. Ann Surg Oncol. 2004;11(8):731-8.
  16. 16 - Brady MS, Akhurst T, Spankneber K, et al.Utility of preoperative [18F]Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography scanning in high-riks melanoma patients. Annals of Surgical Oncology. 2006;13 (4): 525-532.
  17. 17 - Reinhardt MJ, Joe AY, Jaeger U et al. Diagnostic performance of whole body dual modality 18F-FDG PET/CT imaging for N- and M-staging of malignant melanoma: experience with 250 consectutive patients. Journal of Clinical Onology. 2006; 24 (7): 1178-86.
  18. 18 - Römer W, Nörmayr A, Fiedler E et al . Retrospective interactive rigid fusion of 18F-FDG PET and CT. Nuklearmedzin. 2006;45: 88-95.
  19. 19 - Iagaru A, Quon A, Johnson D et al. 2-Deoxy -2-[18F]Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography / Computd Tomography in the management of melanoma. Molecular Imaging and Biology. 2006;9: 50-7.
  20. 20 - Pfannenberg C, Aschoff P, Schanz S et al. Prospective comparison of [18F]Fluorode-oxyglucose Positron Emission Tomography. Computed Tomography and whole-body magnetic resonance imaging in staging of advanced malignant melanoma. European Journal of Cancer 2007;43: 557-64.
  21. 21 - Veit-Haibach P, Vogt FM, Jablonka R et al. Diagnostic accuracy op contraxt-enhanced FDG-ET/CT in primary staging of cutaneous malignant melanoma." Eur J Nucl Med Mol. 2009; Imaging 36: 1910-8.
  22. 22 - Bastiaannet E, Wobbes, T., Hoekstra, O.S., et al. Prospective Comparison of [18F]Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography and Computed Tomography in patients with palpable lymph node metastases: Diangnostic accuracy and impact on treatment. Jounal of Clinical Oncology. 2009:27(28): 4774-80.
  23. 23 - Krug B et al. Role of PET in the initial staging of cutaneous malignant melanoma: systematic review. Radiology, 2008(of Publication: Dec 2008): p. 249 (3) (pp 836-844), 2008.
  24. 24 - Balch CM, Ross MI. Sentinel lymphadenectomy for melanoma – is it a substitute for elective lymphadenectomy? Ann Surg Oncol 1999;6:416-7.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ann+Surg+Oncol+1999%3B6%3A416-7
  25. 25 - Calista D, Vitali P, Arcangeli F. Sentinel lymph node biopsy or nodal observation in melanoma: study of an Italian series. Giornale italiano di dermatologia e venereologia : organo ufficiale, Societa italiana di dermatologia e sifilografia. G Ital Dermatol Venereol. 2013; 148: 299-305. [link]
  26. 26 - Cameron DA, Cornbleet MC, MacKie RM, et al. Adjuvant interferon alpha in high-risk melanoma: The Scottish study. Br J Cancer 2001;84:1146-9. [link]
  27. 27 - Clary BM, Brady MS, Lewis JJ, et al. Sentinel lymph node biopsy in the management of patients with primary cutaneous melanoma: review of a large single-institutional experience with an emphasis on recurrence. Ann Surg 2001;233:250-8. [link]
  28. 28 - Crosby et al. Systemic treatments for metastatic cutaneous melanoma. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD001215.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10796759
  29. 29 - Essner R, Conforti A, Kelley MC, et al. Efficacy of lymphatic mapping, sentinel lymphadenectomy, and selective complete lymph node dissection as a therapeutic procedure for early-stage melanoma. Ann Surg Oncol 1999;6:442-9. [link]
  30. 30 - Estourgie SH, Nieweg OE, Valdés Olmos RA, et al. A review and evaluation of sentinelnodebiopsies in 250 patients with cutaneous melanoma with a median follow up of six years. Ann Surg Oncol 2003;10:681-8. [link]
  31. 31 - Gutzmer R, Al Ghazal M, Geerlings H, et al. Sentinel node biopsy in melanoma delays recurrence but does not change melanoma-related survival: a retrospective analysis of 673 patients. Brit J Derm. 2005;153:1137-41. [link]
  32. 32 - Harlow SP, Krag DN, Ashikaga T, et al. Gamma probe guided biopsy of the sentinel node in malignant melanoma: a multicentre study. Melanoma Res 2001;11:45-55. [link]
  33. 33 - Kapteijn BAE, Nieweg OE, Valdés Olmos RA, et al. Reproducibility of lymphoscintigraphy for lymphatic mapping in patients with cutaneous melanoma. J Nucl Med 1996;37:972-5. [link]
  34. 34 - Koskivuo I, Talve L, Vihinen P, et al. Sentinel lymph node biopsy in cutaneous melanoma: a case-control study. Ann Surg Oncol. 2007;14:3566-74. [link]
  35. 35 - Leiter U, Buettner PG, Bohnenberger K, et al. Sentinel lymph node dissection in primary melanoma reduces subsequent regional lymph node metastasis as well as distant metastasis after nodal involvement. Ann Surg Oncol. 2010;17:129-37. [link]
  36. 36 - McClain SE, Shada AL, Barry M, et al. Outcome of sentinel lymph node biopsy and prognostic implications of regression in thin malignant melanoma. Melanoma research. 2012; 22: 302-9. [link]
  37. 37 - Morton DL, Wen D, Wong JH, et al. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg 1992;127:392-9. [link]
  38. 38 - Morton DL, Bostick PJ. Will the true sentinel node please stand? Ann Surg Oncol 1999;6:12-4.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ann+Surg+Oncol+1999%3B6%3A12-4
  39. 39 - Morton DL, Cochran AJ, Thompson JF, et al. Sentinel node biopsy for early-stage melanoma: accuracy and morbidity in MSLT-I, an international multicenter trial. Annals of Surgery. 2005;242:302-11; discussion 11-3. [link]
  40. 40 - Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N. Engl. J. Med 2006;355(13):1307-17. [link]
  41. 41 - Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Final trial report of sentinel-node biopsy versus nodal observation in melanoma. The New England journal of medicine 2014; 370: 599-609. [link]
  42. 42 - Nieweg OE, Jansen L, Kroon BBR. Technique of lymphatic mapping and sentinel node biopsy for melanoma. Eur J Surg Oncol 1998;24:520-4. [link]
  43. 43 - Nieweg OE, Jansen L, Tanis PJ, et al. Verbeterde prognose van melanoma cutis door schildwacht- klierprocedure is nog niet aangetoond. Ned Tijdschr Dermatol Venereol 2001;11:246-8.
  44. 44 - Pijpers R, Borgstein PJ, Meijer S, et al. Sentinel node biopsy in melanoma patients: dynamic lymphoscintigraphy followed by intraoperative gamma probe and vital dye guidance. World J Surg 1997;21:788-92; discussion 793. [link]
  45. 45 - Reintgen D, Cruse CW, Wells K, et al. The orderly progression of melanoma nodal metastases. Ann Surg 1994;220:759-67. [link]
  46. 46 - Roozendaal GK, Vries JDH de, Poll D van, et al. Sentinel nodes outside lymph node basins in melanoma patients. Br J Surg 2001;88:305-8. [link]
  47. 47 - Satzger I, Meier A, Hoy L, et al. Sentinel node dissection delays recurrence and prolongs melanoma-related survival: an analysis of 673 patients from a single center with long-term follow-up. Ann Surg Oncol. 2011;18:514-20. [link]
  48. 48 - Speijers MJ, Bastiaannet E, Sloot S, et al. Tumor Mitotic Rate Added to the Equation: Melanoma Prognostic Factors Changed? : A Single-Institution Database Study on the Prognostic Value of Tumor Mitotic Rate for Sentinel Lymph Node Status and Survival of Cutaneous Melanoma Patients. Ann Surg Oncol. 2015;22:2978-87. [link]
  49. 49 - Starz H, Siedlecki K, Balda BR. Sentinel lymphonodectomy and s-classification: a successful strategy for better prediction and improvement of outcome of melanoma. Ann Surg Oncol. 2004;11:162S-8S. [link]
  50. 50 - Starz H, Balda BR. Benefit of sentinel lymphadenectomy for patients with nonulcerated cutaneous melanomas in the Breslow range between 0.76 and 1 mm: a follow-up study of 148 patients. International journal of cancer 2007;121:689-93. [link]
  51. 51 - Sumner WE 3rd, Ross MI, Mansfield PF, et al. Implications of lymphatic drainage to unusual sentinel lymph node sites in patients with primary cutaneous melanoma. Cancer 2002;95:354-60. [link]
  52. 52 - Tanis PJ, Hart AAM, Nieweg OE, et al. The illusion of a learning phase for lymphatic mapping. Ann Surg Oncol 2002;9:142-7. [link]
  53. 53 - Thompson JF, Uren RF. What is a ‘sentinel’ lymph node? Eur J Surg Oncol. 2000;26:103-4. [link]
  54. 54 - Uren RF, Thompson JF, Howman-Giles R. Sentinel nodes. Interval nodes, lymphatic lakes, and accurate sentinel node identification. Clin Nucl Med. 2000;25:234-6. [link]
  55. 55 - Van Akkooi ACJ, De Wilt HW, Verhoef C, et al. Clinical Relevance of Melanoma Micrometastases (<0.1mm) in Sentinel Nodes: are these nodes to be considered negative? Ann Oncol 2006;17:1578-85. [link]
  56. 56 - Van der Ploeg AP, Haydu LE, Spillane AJ, et al. Outcome following sentinel node biopsy plus wide local excision versus wide local excision only for primary cutaneous melanoma: analysis of 5840 patients treated at a single institution. Annals of surgery. 2014;260:149-57. [link]
  57. 57 - Van Poll D, Thompson JF, Colman MH, et al. A sentinel node biopsy does not increase the incidence of in-transit metastasis in patients with primary cutaneous melanoma. Ann Surg Oncol. 2005;12:597-608. [link]
  58. 58 - Vuylsteke RJCLM, Leeuwen PAM van, Statius Muller MG, et al. Clinical outcome of stage I/II melanoma patients after selective sentinel lymph node dissection: long-term follow-up results. J Clin Oncol 2003;21:1057-65. [link]
  59. 59 - Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al. Predicting sentinel and residual lymph node basin disease after sentinel lymph node biopsy for melanoma. Cancer 2000;89:453-62. [link]

Evidence tabellen

Overwegingen

Het is aangetoond dat patiënten met metastasen in de schildwachtklier(en) een slechtere prognose hebben dan patiënten bij wie geen metastasen worden aangetroffen. De schildwachtklierprocedure is zeer geschikt voor patiënten die zo goed mogelijk geïnformeerd willen zijn over hun prognose en leidt tot een juiste AJCC stadiëring. Het verrichten van een schildwachtklierprocedure is een stadiërende en geen therapeutische ingreep. De waarde van een aanvullende lymfeklierdissectie bij patiënten met metastasen in de schildwachtklier is tot op heden niet onomstotelijk aangetoond. De MSLT-2 studie zal hier mogelijk in de toekomst nieuwe inzichten over geven. Dit betekent dat tot op heden een completerende lymfklierdissectie niet automatisch hoeft te volgen op een positieve schildwachtklier.

 

Bij patiënten met zeer kleine micrometastasen (≤ 0.1mm) of kleine subcapsulair gelegen metastasen worden zelden metastasen aangetroffen in andere klieren en lijken patiënten zeker geen voordeel te kunnen hebben bij een aanvullende lymfklierdissectie.

 

Samenvattend, dienen bij een positieve schildwachtklier de voor- en nadelen van een lymfklierdissectie met de patiënt besproken te worden. Patiënten informatie (aansluitend op en afgestemd met de richtlijn tekst) is te vinden op kanker.nl (link).

 

Het verdient de voorkeur, wegens logistieke en patiëntvriendelijke redenen, om de schildwachtklierprocedure tijdens de re-excisie te laten plaatsvinden.

 

De schildwachtklierprocedure in het hoofd-halsgebied kent meer variaties en complicaties dan op andere locaties. Derhalve is het advies om in het hoofd-halsgebied alleen een schilwachtklierprocedure te verrichten indien er voldoende ervaring en kennis is over de potentiële complicaties van de ingreep en anders patiënt te verwijzen naar een (melanoom) centrum met dergelijke expertise.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-03-2016

Laatst geautoriseerd : 01-03-2016

Voorwaarden voor revisie en beoordelingsfrequentie zijn vastgelegd in de richtlijn. De geldigheidstermijn voor de richtlijn (maximaal vijf jaar na vaststelling) wordt vanuit het IKNL bewaakt. Om verscheidene redenen kan actualisatie eerder dan beoogd nodig zijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Pathologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie

Algemene gegevens

IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg. IKNL draagt bij aan het verbeteren van de zorg rond kanker door het verzamelen van gegevens, het opstellen van richtlijnen, het bewaken van kwaliteit en het faciliteren van samenwerkingsverbanden. Ons doel is de beste zorg voor iedere patiënt.

IKNL werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast het reviseren van richtlijnen faciliteert IKNL ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen. Een implementatie- en evaluatieplan wordt gepubliceerd indien de richtlijn geautoriseerd beschikbaar is.

De kwaliteit van ontwikkelen, implementeren en evalueren van evidence en consensus based richtlijnen waarborgt IKNL door aan te sluiten bij de criteria opgesteld in de Richtlijn voor Richtlijnen (maart 2012), AGREE II en de Medisch specialistische richtlijnen 2.0.

 

Initiatief

Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG)

Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)

 

Organisatie

Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL)

 

Betrokken verenigingen

Nederlandse Internisten Vereeniging (NIV)

Nederlandse Melanoom Werkgroep (NMW)

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie (NVDV)

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH)

Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG)

Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)

Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)

Leven met Kanker beweging - Stichting Melanoom

 

Financiering

Deze module is gefinancierd door de:

Kwaliteitskoepel Medisch Specialisten (SKMS)

Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG)

Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)

De inhoud van de modules is niet beïnvloed door de financierende instanties.

 

Juridische verantwoordelijkheid

De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.

 

Houderschap richtlijn

De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren. 
Integraal Kankercentrum Nederland draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel
Een richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. Deze richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het expliciteren van goed medisch handelen. De richtlijn beoogt een leidraad te zijn voor de dagelijkse praktijk van de preventie, diagnostiek, behandeling en follow-up van patiënten met een melanoom van de huid. Melanomen op andere plaatsen in het lichaam zijn in deze richtlijn buiten beschouwing gelaten. De richtlijn omvat alle stadia van de ziekte.

Doelgroep

Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een melanoom van de huid, zoals dermatologen, pathologen, chirurgen, radiotherapeuten, internist-oncologen, huisartsen, oncologieverpleegkundigen, IKNL-consulenten, maatschappelijk werkers en psychologen.

Samenstelling werkgroep

Leden van de richtlijnwerkgroep 2016

Mw. Dr. A.H. Brouwers, nucleair geneeskundige UMCG (voorzitter)

Dr. A. van Akkooi, oncologisch chirurg NKI, voorzitter TFG Melanoom

Mw. Dr. W.A.M. Blokx, patholoog Radboud UMC

Drs. C.W.J. Ebben, procesbegeleider IKNL

Mw. Dr. A. Fioole-Bruining, radioloog, NKI

Mw. Dr. P.J.T.A. Groenen, Klinisch moleculair bioloog in de pathologie, Radboud UMC

Mw. Dr. N.A. Gruis, ervaringsdeskundige, Stichting Melanoom/Leven met Kanker beweging

Mw. Dr. E.R.M. de Haas, dermatoloog, Erasmus MC

Mw. H.W.G. Hamelers-Paulus, secretaresse IKNL

Mw. dr. O. van der Hel, literatuuronderzoeker IKNL

Prof. dr. H.J. Hoekstra, oncologisch chirurg, UMCG

Prof. dr. O.S. Otto Hoekstra, nucleair geneeskundige VUmc

Dr. W.H.J. Kruit, internist/oncoloog Erasmus MC

Prof. dr. W.J. Mooi, patholoog VUmc

Drs. R. Vernooij, literatuuronderzoeker IKNL

Belangenverklaringen

De werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng.

 

Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van de werkgroep gemandateerd door de wetenschappelijke verenigingen.

 

Inbreng patiëntenperspectief

 

Bij de ontwikkeling van de module in 2015-2016 is tijdens alle fasen gebruik gemaakt van de input van patiënten. Door de Leven met Kanker Beweging is stichting Melanoom gevraagd een patiënten vertegenwoordiger voor de richtlijn werkgroep af te vaardigen. Stichting Melanoom heet hierop mw. dr. N.A. Gruis afgevaardigd. Zij heeft gedurende het gehele traject van de revisie 2016 geparticipeerd in de richtijn werkgroep. 

 

De input van patiënt vertegenwoordigers is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt. 

 

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn.

 

Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de oncologische en palliatieve zorgpraktijk, inclusief borging daarvan. Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL een implementatieplan op.

 

Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie vinden zowel op landelijk als regionaal niveau plaats. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme.

Werkwijze

Modulaire update 2016

De werkgroep heeft specifiek een aantal modules uit de richtlijn onder de loep genomen en aangepast aan de huidige stand van zaken. Het initiatief voor deze revisie is genomen door de Nederlandse Vereniging voor Nucleair Geneeskundigen (NVNG) en de Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP). Voor een drietal uitgansvragen, (1. De rol van de FDG-PET/CT scan in de diagnostiek, 2. De rol van de FDG-PET/CT scan in de follow-up en 3. de schildwachtklierprocedure) zijn systematisch literatuuronderzoeken verricht. Voor uitwerking van de uitgansvraag over de procedure rondom de BRAF-genmutatietest is gekozen voor een consensus based aanpak. Deze module beschrijft met name de organisatie van zorg omtrent deze test. Er zijn ook modules opgesteld voor de onderwerpen “systemische therapie (ipilimumab)” en “kosteneffectiviteit van de FDG-PET/CT scan bij inoperabel stadium 3 en stadium 4 patiënten”, echter door de snelle ontwikkelingen op het gebied van de systemische therapie heeft de werkgroep besloten deze modules (vooralsnog) niet te publiceren. Voor een overzicht van de uitgangsvragen zie bijlage X.

Voor iedere uitgangsvraag werd een subgroep geformeerd met vertegenwoordigers van relevante disciplines. De werkgroepleden schreven tekst, conclusies, overwegingen en aanbevelingen die tijdens plenaire vergaderingen werden besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd.

De concept modules werden naar alle binnen deze werkgroep vertegenwoordigde verenigingen en organisaties gestuurd voor commentaar. Na verwerking van het commentaar zijn de nieuwe modules door de voltallige werkgroep vastgesteld en ter autorisatie naar de relevante beroepsverenigingen voorgelegd. De voorzitter van de werkgroep en de procesbegeleider van het IKNL zorgden voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen.

 

De EBRO-methodiek
Opbouw

Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd: de uitgangsvraag en aanbevelingen, de onderbouwing (samenvatting literatuur, referentielijst, conclusies en evidence tabellen), de overwegingen en de verantwoording. Voor het evidence based uitwerken van vragen rondom diagnostische interventie hanteren we de EBRO-methodiek, voor therapeutische interventies de GRADE methodiek. De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.


Selectie Aanbevelingen werden gebaseerd op ‘beste evidence' en daarom werd naast selectie op relevantie tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht:

1. Meta-analyses en systematische reviews;

2. Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's);

3. Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT's).

Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek.

 

Critical appraisal

De geselecteerde artikelen zijn vervolgens beoordeeld op de kwaliteit van het onderzoek door middel van het invullen van de checklist critical appraisal. Hierbij is het wetenschappelijk bewijs beoordeeld op vertekening (bias) en gegradeerd naar mate van bewijs. In de laatste kolom van de evidence tabellen wordt een samenvatting gegeven van de critical appraisal. De mate van bewijskracht en het niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken of paragrafen weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd, is daarbij vermeld.

 

Tabel 1. Diagnostische tests

Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht

A1

Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische test.

A2

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik gemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test, en de ‘gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multiple, diagnostische test een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie.

B

Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en van de onderzochte populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A1 en A2 staan genoemd.

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen (bijvoorbeeld werkgroepleden)

 

Tabel 2. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs

Niveau van bewijs

Conclusie gebaseerd op

Formulering

1

Eén systematische review (A1) of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2

Het is aangetoond dat...

2

Ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

Het is aannemelijk dat...

3

Eén onderzoek van niveau A2, B of C

Er zijn aanwijzingen dat...

4

Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden)

De werkgroep is van mening dat...

 

Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen'

Naast de evidence uit de literatuur (conclusie) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden beschreven onder het kopje ‘Overwegingen' in de richtlijntekst. Bij de Overwegingen wordt de conclusie (op basis van de literatuur) door de werkgroep leden geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en maken zij een afweging van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. Vervolgens stellen werkgroepleden door middel van discussie (consensusmethode) gezamenlijk de aanbevelingen op. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen.

 

Overzicht per uitgangsvraag

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Voor het gestructureerd en transparant beschrijven van de overwegingen en aanbevelingen is een checklist ‘overwegingen' en een checklist ‘formuleren van aanbevelingen' opgesteld.

 

Checklist ‘overwegingen'

Eén of meerdere conclusies leidt c.q. leiden tot één aanbeveling. Vul per aanbeveling één checklist ‘overwegingen' in. Maak een link naar de ingevulde checklist in het tabblad ‘overwegingen' van het betreffende onderwerp.

 

Als een bepaald diagnostisch instrument of bepaalde behandeling niet werkzaam is dient geen gebruik gemaakt te worden van dit diagnostisch instrument of deze behandeling. Overwegingen zijn dan niet bijdragend en worden niet beschreven.

 

Items

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Beschrijving

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uitleg items checlist 'overwegingen'

1. Klinische relevantie: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek

  • Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie
  • Consistentie van het beschikbare bewijs uit de verschillende studies
  • Generaliseerbaarheid
  • Voorbeeld: een bepaalde behandeling kan een significante verbetering van symptomen geven die patiënten echter niet als zodanig ervaren, dus klinisch niet relevant.

2. Veiligheidsissues: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek

  • Bijwerkingen, risico's of complicaties op korte en lange termijn
  • Gebruik bij co-morbiditeit / gelijktijdig gebruik medicatie en/of interventie
  • Voorbeeld: fysieke comorbiditeit kan bepaalde behandelingen uitsluiten.

3. Patiënten perspectief: bepalen door professionals, patiënten en eventueel literatuuronderzoek

  • Voorkeuren / te verwachten compliance / te verwachten tevredenheid / kwaliteit van leven
  • Voorbeeld: diagnostiek of behandeling waarvoor minder ziekenhuisbezoek nodig is; behandeling die makkelijker toe te dienen is; behandeling die sneller effect laat zien.

4. Professioneel perspectief: bepalen door professionals

  • Kennis en ervaring met technieken/therapie
  • Risico's die professional loopt bij het toepassen van de interventie / tijdbesparing of het verlies aan tijd door het invoeren van de interventie
  • Houding, normen en waarden van de professional
  • Voorbeeld: een nieuwe techniek die nog niet alle professionals beheersen.

5. Kosteneffectiviteit: bepalen door professionals, indien gewenst en mogelijk kosteneffectiviteitsanalyse door expert

  • Kosteneffectiviteit in verhouding tot bestaande ingrepen/behandelingen voor deze ziekte

 

6. Organisatorische factoren: bepalen door professionals

  • De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen
  • De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden / grootte van de verandering in het organisatie-zorgproces / infrastructuur voor implementatie
  • Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan.

7. Maatschappelijke factoren: bepalen door professionals

  • Vergoeding door verzekeraars / Industriële belangen / Ethische overwegingen / Juridische overwegingen / Politieke en strategische consequenties
  • Voorbeeld: indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling worden aanbevolen.

Checklist formuleren van aanbevelingen

Checklist  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Methode voor het formuleren van aanbevelingen

In de praktijk kunnen er per uitgangsvraag meerdere conclusies zijn, met verschillend niveau van bewijs. Indien er meerdere conclusies bij de uitgangsvraag zijn geformuleerd is het van belang de conclusies te prioriteren. Het niveau van bewijs van de conclusie die het meest van belang is voor het formuleren van de aanbeveling wordt meegenomen in de checklist ‘formuleren van aanbevelingen'.

 

De GRADE-methodiek

 

Opbouw

Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd: de uitgangsvraag en aanbevelingen, de onderbouwing (samenvatting literatuur, referentielijst, conclusies en evidence tabellen), de overwegingen en de verantwoording. Voor het evidence based uitwerken van vragen rondom therapeutische interventies hanteren we de GRADE methodiek, voor alle overige uitgangsvragen de EBRO methodiek.

De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn, voor zover mogelijk, gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.

 

Selectie Naast de selectie op relevantie werd tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht:

1. Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's)

2. Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT's)

Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek.

 

Critical appraisal

De kwaliteit van bewijs wordt weergegeven in vier categorieën: hoog, matig, laag en zeer laag. RCT's starten hoog en observationele studies starten laag. Vijf factoren verlagen de kwaliteit van de evidentie (beperkingen in onderzoeksopzet, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatie bias) en drie factoren kunnen de kwaliteit van de evidentie verhogen (sterke associatie, dosis-respons relatie, plausibele (residuele) confounding) (zie tabel 1).

 

Tabel 1. GRADE-methodiek voor het graderen van bewijs

Quality of evidence

Study design

Lower if *

Higher if *

High (4)

Randomized trial

Study limitations

-1 Serious

-2 Very serious

Inconsistency

-1 Serious

-2 Very serious

Indirectness

-1 Serious

-2 Very serious

Imprecision

-1 Serious

-2 Very serious

Publication bias

-1 Likely

-2 Very likely

Large effect

+ 1 Large

+ 2 Very large

Dose response

+ 1 Evidence of a gradient

All plausible confounding

+ 1 Would reduce a demonstrated effect, or

+ 1 Would suggest a spurious effect when results show no effect

Moderate (3)

 

Low (2)

 

 

Observational study

Very low (1)

 

 

Algehele kwaliteit van bewijs

Omdat het beoordelen van de kwaliteit van bewijs in de GRADE-benadering per uitkomstmaat geschiedt, is er behoefte aan het bepalen van de algehele kwaliteit van bewijs. Zowel voor als na het literatuuronderzoek wordt door de richtlijnwerkgroep bepaald welke uitkomstmaten cruciaal, belangrijk en niet belangrijk zijn.

Het niveau van de algehele kwaliteit van bewijs wordt in principe bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs. Als echter de kwaliteit van het bewijs verschilt tussen de verschillende cruciale uitkomstmaten zijn er twee opties:

 

a. De uitkomstmaten wijzen in verschillende richtingen (zowel gewenst als ongewenste effecten) of de balans tussen gewenste en ongewenste effecten is onduidelijk, dan bepaalt de laagste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaten de algehele kwaliteit van bewijs;

b. De uitkomstmaten in dezelfde richting wijzen (richting gewenst of richting ongewenst effecten), dan bepaalt de hoogste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaat dat op zichzelf voldoende is om de interventie aan te bevelen de algehele kwaliteit van bewijs.

 

Tabel 2. Formulering conclusies op basis van kwaliteit van bewijs per uitkomstmaat

Kwaliteit van bewijs

Interpretatie

Formulering conclusie

Hoog

Er is veel vertrouwen dat het werkelijk effect dicht in de buurt ligt van de schatting van het effect.

Er is bewijs van hoge kwaliteit dat...

 

(Referenties)

Matig

Er is matig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij de schatting van het effect, maar er is een mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt.

Er is bewijs van matige kwaliteit dat...

 

(Referenties)

Laag

Er is beperkt vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillend zijn van de schatting van het effect.

Er is bewijs van lage kwaliteit dat....

 

(Referenties)

Zeer laag

Er is weinig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van de schatting van het effect.

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat....

 

(Referenties)

Formulering algehele kwaliteit van bewijs: hoog/matig/laag/zeer laag

 

Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen'

Naast de evidence uit de literatuur (conclusies) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen' in de richtlijntekst. Hierin worden de conclusies (op basis van de literatuur) geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 3. Van bewijs naar aanbeveling

Algehele kwaliteit van bewijs                                        hoog / matig / laag / zeer laag

 

 

 

Beslissing1

Toelichting

 

1. Kwaliteit van het bewijs

Is de algehele kwaliteit van bewijs hoog?

 

☐ ja

☐ nee of onduidelijk

 

 

...

 

 

2. Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

Overtreffen de gunstige effecten de ongunstige effecten, of de ongunstige effecten de gunstige effecten aanzienlijk en is de werkgroep hier zeker van?

 

 

 

☐ ja

☐ nee of onduidelijk

 

 

 

 

...

 

 

3. Patiëntenperspectief

Hanteren vrijwel alle patiënten hetzelfde perspectief op

de wenselijkheid of de onwenselijkheid van de aan te

bieden interventie?

 

 

 

☐ ja

☐ nee of onduidelijk

 

 

 

...

 

 

4. Professioneel perspectief

Hanteren vrijwel alle zorgverleners hetzelfde perspectief op de wenselijkheid of de onwenselijkheid van de aan te bieden interventie?

 

 

 

☐ ja

☐ nee of onduidelijk

 

 

 

...

 

 

Onderstaande factoren alleen evalueren als een positief geformuleerde aanbeveling wordt overwogen

 

 

5. Middelenbeslag

Zijn de netto-gunstige effecten de (extra) middelen

waard?

 

 

☐ ja

☐ nee of onduidelijk ...

 

 

...

 

 

6. Organisatie van zorg

Zijn voldoende condities van zorg-organisatorische aard

aanwezig om de interventie toe te passen?

 

 

☐ ja

☐ nee of onduidelijk

 

 

 

...

 

 

7. Maatschappelijk perspectief

Zijn voldoende condities van maatschappelijke aard

aanwezig om de interventie toe te passen?

 

 

☐ ja

☐ nee of onduidelijk

 

 

 

...

 

1. Indien een of meerdere factoren worden geëvalueerd met ‘ja' neemt de waarschijnlijkheid van een sterke aanbeveling toe.

 

Sterkte van de aanbeveling                              sterk / zwak (conditioneel)

 

Toelichting bij Tabel 3  

1.     Kwaliteit van het bewijs

Hoe hoger de algehele kwaliteit van het bewijs, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.

 

2.      Balans van gewenste en ongewenste effecten

Hoe groter het verschil is tussen de gewenste en ongewenste effecten, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Hoe kleiner dit verschil of hoe meer onzekerheid over de grootte van het verschil, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling. Toelichting:

  • Bespreken effectiviteit in relatie tot bijwerkingen en complicaties in het licht van de kwaliteit van bewijs, de precisie van de effectgrootte en minimaal klinisch relevant geacht voordeel.
  • Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie.
  • Aanwezigheid van comorbiditeit.
  • Klinisch niet relevantie van het effect.

 

3. Patiëntenperspectief

Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van patiënten bij het afwegen van de voor- en nadelen van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.

 

4. Professioneel perspectief

Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van professionals ten aanzien van de toepasbaarheid van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Toelichting:

  • Kennis en ervaring met technieken/therapieën.
  • Risico's die professional loopt bij het toepassen van de interventie.
  • Verwachte tijdbesparing.
  • Verlies aan tijd door het invoeren van de interventie.

N.B.: de hierna volgende factoren (5, 6 en 7) alleen evalueren als een positief geformuleerde aanbeveling wordt overwogen! Een positief geformuleerde aanbeveling is een aanbeveling waarbij een bepaalde interventie wel ‘dient' plaats te vinden (sterk) of wel ‘kan worden overwogen' (zwak/conditioneel). Als dat daarentegen juist niet het geval is, is sprake van een negatief geformuleerde aanbeveling.

 

5. Middelenbeslag

Hoe minder middelen er worden gebruikt (m.a.w. hoe lager de kosten van een interventie zijn vergeleken met de beschouwde alternatieven en andere kosten gerelateerd aan de interventie), des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke aanbeveling. Hoe meer onzekerheid over het middelenbeslag, des te waarschijnlijker wordt een conditionele aanbeveling.

 

6. Organisatie van zorg

Hoe meer onzekerheid of de geëvalueerde interventie daadwerkelijk op landelijke schaal toepasbaar is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling. Toelichting:

  • De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen.
  • De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden/grootte van de verandering in de organisatie-zorgproces/infrastructuur voor implementatie.
  • Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan.

7. Maatschappelijk perspectief (Juridische overwegingen/ethische overwegingen/industriële belangen/vergoeding door verzekeraars/politieke en strategische consequenties)

Hoe groter de onzekerheid hierover is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling. Toelichting:

  • Indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling mogelijk de voorkeur hebben.

 

Methode voor het formuleren van aanbevelingen

GRADE kent twee soorten aanbevelingen: sterke aanbevelingen of conditionele (zwakke) aanbevelingen. De sterkte van aanbevelingen reflecteert de mate van vertrouwen waarin - voor de groep patiënten waarvoor de aanbevelingen zijn bedoeld - de gewenste effecten opwegen tegen de ongewenste effecten.

Formulering:

  • Sterke aanbevelingen: Er dient.... te worden gegeven/gedaan.
  • Zwakke/conditionele aanbevelingen: Overweeg..... te geven/te doen.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.