De incidentie van meerlingen in Nederland bedroeg bij het begin van deze eeuw 18,1 tweelingen per 1000 geboortes. (www.statline.nl) Hiervan waren 3,6 per 1000 geboortes monochoriaal en 14,5 per duizend geboortes dichoriaal. Sinds 2004 is er een lichte daling in de incidentie van met name dichoriale tweelingen door een restrictiever beleid bij fertiliteitsbehandelingen. Het aantal kinderen dat werd geboren uit een tweelingzwangerschap in 2013 bedroeg 3,3% (= 17 zwangerschappen per 1000 geboortes). (www.statline.nl)

Vroeggeboorte is het meest voorkomende probleem bij tweelingzwangerschappen. De mediane zwangerschapsduur van doorgaande dichoriale tweelingzwangerschappen in een groot Nederlands cohort was voor nullipara 36 weken, en voor multipara 37+2 weken. (Hack, 2008) Van de dichoriale zwangerschappen eindigde 53% voor 37 weken, 18% voor 32 weken en 7% voor 28 weken. In 22% van de gevallen werd tocolyse toegepast en in 24% van de zwangerschappen werden corticosteroïden gegeven ter bevordering van de foetale longrijping. Uiteindelijk werd 19% van de kinderen op de NICU opgenomen. (Hack, 2008)

Profylactische cervixcerclage, klinische opname en/of weeënremming zijn niet effectief gebleken. (ACOG practice bulletin; Saccone, 2015) Tevens leidt het toedienen van progesteron ter preventie van vroeggeboorte niet tot verlenging van de zwangerschapsduur of verbetering van de perinatale uitkomst. Dat gold zowel voor wekelijkse injecties met 250 mg proluton vanaf 16-20 weken, (Lim, 2011; Rouse, 2007) als voor dagelijks 90 mg progesteron gel vaginaal vanaf 24 weken. (Norman, 2009)

Tot voor kort was er onvoldoende duidelijkheid of het gebruik van pessaria bij meerlingzwangerschappen leidde tot een verbetering van perinatale uitkomst of verlenging van zwangerschapsduur. In 2013 zijn de resultaten van de ProTWIN-trial, een grote gerandomiseerde studie, gepubliceerd. In deze studie is de effectiviteit van het plaatsen van een Arabin-pessarium versus geen pessarium bestudeerd bij vrouwen met een meerlingzwangerschap wat betreft het risico op slechte perinatale uitkomst en vroeggeboorte. Tevens werd in deze studie een subgroepanalyse verricht bij vrouwen met een verkorte cervix. (Liem, 2013)

In 2013 werden de leden van de NVOG middels een nieuwsbrief geadviseerd om een pessarium te plaatsen bij vrouwen met een meerlingzwangerschap en een cervix onder de 38 mm. Dit zou mogelijk leiden tot een aanzienlijke reductie in perinatale morbiditeit en mortaliteit. Tevens werd geadviseerd om deel te nemen aan de PIMPP-studie. Naar aanleiding van de publicatie van de ProTWIN-trial in de lancet in 2013 wil de werkgroep het advies over gebruik van pessaria bij meerlingzwangerschappen onderbouwen middels een systematic literature search. Tevens wordt een aanbeveling geformuleerd en onderbouwd aan de hand van literatuur en expert opinion. Een recente publicatie van Nicolaides in 2015 heeft deze aanbeveling verder aangescherpt.

Beschrijving studies

In totaal zijn 3 studies opgenomen in de literatuuranalyse: twee randomised controlled trials (RCT) (Liem, 2013; Nicolaides, 2015), en één retrospectieve observationele studie. (Arabin, 2003) Liem, 2013 is een RCT die het effect van pessariumgebruik bestudeert op slechte perinatale uitkomst en vroeggeboorte in vrouwen met een meerlingzwangerschap. Vrouwen kregen bij ca. 16-20 weken zwangerschapsduur een echografische meting van de cervixlengte. Bij 401 vrouwen (811 kinderen) werd een pessarium geplaatst bij ca. 19 weken zwangerschapsduur en 407 vrouwen (823 kinderen) fungeerden als controlegroep (geen pessarium). Het pessarium werd in principe bij 36 weken zwangerschapsduur verwijderd, tenzij er tekenen waren van weeën, gebroken vliezen of de zwangere hinderlijke klachten had van het pessarium. De primaire uitkomstmaat van deze RCT was slechte perinatale uitkomst. Deze werd gedefinieerd als: doodgeboorte, periventriculaire leucomalacie van ≥ graad 2, severe respiratory distress syndrome ≥ graad 2, bronchopulmonaire dysplasie, intraventriculaire bloeding, necrotiserende enterocolitis, bewezen sepsis, neonatale sterfte binnen 6 weken na de á terme datum. De secundaire uitkomstmaten waren vroeggeboorte (gedefinieerd als geboorte voor 37 weken zwangerschapsduur), tijd tot bevalling, duur opname op neonatale intensive care, duur opname moeder wegens vroeggeboorte en maternale morbiditeit. Hierbij werd er onderscheid gemaakt in geboorte <28 weken, <32 weken en <37 weken. Tevens is in deze studie een subgroep-analyse gepland voor vrouwen met een verkort (<25mm) cervixlengte. Omdat er na inclusie bleek dat slechts 9 vrouwen (3 in interventiegroep) aan deze voorwaarde voldeden is er besloten om de subanalyse uit te voeren bij de vrouwen in de onderste 25ste percentiel van cervixlengte, ofwel bij een cervixlengte van <38mm. Deze groep bestond uit 78 vrouwen (157 kinderen) in de interventiegroep en 55 vrouwen (111 kinderen) in de controlegroep.

Nicolaides, 2015 is een RCT die het effect van pessarium gebruik bestudeert op vroeggeboorte en daarmee perinatale uitkomst bij vrouwen zwanger van een tweeling. Vrouwen kregen bij 20 – 24 weken een echografische meting van de cervixlengte. Bij 590 vrouwen werd vervolgens een pessarium geplaatst, en bij 590 werd er standaard verloskundige zorg geleverd. Het pessarium werd eventueel vroegtijdig verwijderd op verzoek van patiënte (bij hinderlijke klachten) of indien er tekenen waren dat de bevalling begon (spontaan danwel ingeleid). In alle andere gevallen werd het pessarium in de 37ste zwangerschapsweek verwijderd. De primaire uitkomstmaat was spontante bevalling <34 weken zwangerschapsduur. Secundaire uitkomstmaten waren geboortegewicht, perinatale sterfte, slechte perinatale uitkomst (intravetriculaire bloeding, respiratory distress syndrome, retinopathie van prematuriteit, necrotiserende enterocolitis), neonatale therapie (beademing, fototherapie, bloedtranfusie, behandeling van bewezen sepsis) en ernstige maternale complicatie. Tevens werd er post hoc een subgroepanalyse uitgevoerd van vrouwen met cervixlengte <25mm, 106 in de pessariumgroep en 108 in de controlegroep.

Arabin, 2003 is een retrospectieve observationele studie die naar de effectiviteit van pessarium- gebruik op het voorkomen van vroeggeboorte bij vrouwen met een verkort cervixlengte. Bij deze studie werden retrospectief de gegevens van vrouwen geanalyseerd die een transvaginale cervixlengte meting ondergingen wegens een verhoogd risico op vroeggeboorte, en hier vervolgens met een pessarium voor werden behandeld. Er werden in totaal 12 vrouwen, zwanger van een eenling, en 23 vrouwen, zwanger van een tweeling, geïdentificeerd die een cervixlengte hadden binnen de 10de laagste percentiel. De gegevens van deze vrouwen werden gematcht (op aantal kinderen en cervixlengte) aan evenveel vrouwen die geen pessarium hadden gekregen. Vroeggeboorte werd gedefinieerd als geboorte voor 36 weken zwangerschapsduur. Gezien deze uitgangsvraag enkel meerlingzwangerschappen betreft, zullen bij de resultaten enkel de resultaten van de vrouwen die zwanger waren van een tweeling worden besproken.

Resultaten

Pessariumgebruik bij vrouwen met een meerlingzwangerschap

Liem, 2013 rapporteert dat er geen significant verschil was in risico op slechte perinatale uitkomst tussen de groep die een pessarium had gekregen versus de groep zonder pessarium: 53 (13%) in de pessariumgroep en 55 (14%) in de controlegroep; relatief risico (RR) 0.98 (95% CI: 0.69 – 1.39) op maternaal niveau. Ook wanneer er naar alle afzonderlijke diagnoses, die onder het noemer van slechte perinatale uitkomsten vielen, werd gekeken, was er geen significant verschil tussen de interventie en de controlegroep. De gemiddelde zwangerschapsduur lag in de pessariumgroep op 36.7 weken versus 36.4 weken in de controlegroep (Hazard Ratio (HR): 0.91, 95% CI: 0.76 – 1.09). Er was geen significant verschil in risico op vroeggeboorte tussen de interventiegroep (222, 55%) en de controlegroep (233, 57%): RR: 0.94 (95% CI: 0.87 – 1.07). Ook wanneer het verschil in risico op geboorte <28 weken en <32 weken werd bestudeerd, was het verschil niet statistisch significant.

Nicolaides, 2015 rapporteert ook dat er geen significant verschil was in risico op slechte perinatale uitkomst tussen de pessariumgroep 88 (15%) en controlegroep 69 (12%): RR: 1.28 (0.95 – 1.71). Ook wanneer er naar alle afzonderlijke diagnoses, die onder het noemer van slechte perinatale uitkomsten vielen, werd gekeken, was er geen significant verschil tussen de interventie en de controlegroep. De gemiddelde zwangerschapsduur lag in de pessariumgroep op 36.6 weken versus 36.7 weken in de controlegroep. Er was geen significant verschil in risico op vroeggeboorte tussen de interventiegroep (80, 14%) en de controlegroep (76, 13%): RR: 1.05

(95% CI: 0.78 – 1.41).

Pessariumgebruik bij vrouwen met een meerlingzwangerschap en een verkorte cervix

Liem, 2013 beschrijft in een subgroep-analyse van de vrouwen in het onderste 25ste percentiel van de cervixlengte (<38mm), dat het risico op slechte perinatale uitkomst lager was in de pessarium- groep (9, 12%) versus de controlegroep (15, 29%): RR: 0.40 (95% CI: 0.19 – 0.83) op maternaal niveau. Het onderdeel van de samengestelde uitkomstmaat slechte perinatale uitkomst, dat de grootste bijdrage aan dit verschil leverde was het onderdeel: sterfte voor ontslag uit het ziekenhuis. Op maternaal niveau was dit 2 (3%) in de pessariumgroep versus 10 (18%) in de controlegroep: RR: 0.14 (95% CI: 0.03 – 0.65). Op kindniveau was dit 3 (2%) in de pessariumgroep en 17 (15%) in de controlegroep: RR: 0.13 (95% CI: 0.03 – 0.60). Daarnaast was de zwangerschapsduur gemiddeld 36.4 weken in de pessariumgroep versus 35.0 weken in de controlegroep, HR: 0.49 (0.32 – 0.77). Het risico op vroeggeboorte was niet significant verschillend tussen de pessariumgroep (50, 64%) en de controlegroep (43, 78%): RR: 0.82 (0.54 –

1.24). Wanneer er werd gekeken naar risico op vroeggeboorte <32 weken (RR: 0.49, 95% CI: 0.24 – 0.97) en <28 weken (RR: 0.23, 95% CI: 0.06 – 0.87) was dit risico wel significant lager in de interventie- groep versus de controlegroep.

Nicolaides, 2015 beschrijft in een post hoc subgroep-analyse van vrouwen met een cervixlengte <25mm dat het risico op slechte perinatale uitkomst niet lager was in de pessariumgroep (23, 23%) dan in de controlegroep (20, 20%): RR: 1.19 (95% CI: 0.70 – 2.02). Tevens was het risico op perinatale sterfte niet lager in de pessariumgroep (13, 13%) dan in de controlegroep (6, 6%), RR: 2.21, 95% CI: 0.87 – 5.59). Het risico op vroeggeboorte was tevens niet lager in de pessariumgroep (33, 31%) vergeleken met de controlegroep (28, 26%), RR: 1.20, 95% CI: 0.78 – 1.84).

Arabin, 2003 beschrijft (alle resultaten gelden voor alleen de tweelingzwangerschappen) dat vroeggeboorte <28 weken 0 keer voorkwam in de pessariumgroep en 1 keer (4%) in de “geen pessarium-” groep (p>0.05), vroeggeboorte <32 weken 0 keer voorkwam in de pessariumgroep en 7 keer (30%) in de “geen pessarium-” groep (p<0.001) en vroeggeboorte <36 weken 8 keer (35%) voorkwam in de pessariumgroep versus 12 keer (52%) in de “geen pessarium-” groep (p>0.05).

De tijdsduur tussen transvaginale echo (plus pessariumplaatsing) en bevalling was 85 dagen (range: 43 – 129) in de pessariumgroep en 67 dagen (range 21 – 100) in de “geen pessarium-” groep (p=0.001). De zwangerschapsduur bij bevalling was 35 + 6 weken (range 33 – 37+4) in de pessariumgroep en 33 + 2 weken (24 + 4 – 37 + 2) in de “geen pessarium-” groep (p=0.02).

Bewijskracht van de literatuur

Wat betreft de bewijskracht voor de uitkomstmaten slechte perinatale uitkomst en vroeggeboorte bij vrouwen met een meerlingzwangerschap (ongeacht cervixlengte), is de betrouwbaarheid van deze uitkomstmaten gegradeerd als hoog, omdat de resultaten zijn aangetoond middels een kwalitatief goed uitgevoerde RCT. Alhoewel het niet mogelijk was om de patiënten te blinderen voor behandeling, zijn de uitkomstmaten van zodanige aard, dat zij niet door gebrek aan blindering zouden kunnen worden beïnvloed. Om deze reden is er niet gedowngrade voor “allocation bias”.

Wat betreft de bewijskracht voor de uitkomstmaten slechte perinatale uitkomst en vroeggeboorte bij vrouwen met een meerlingzwangerschap met een verkorte cervixlengte, is de betrouwbaarheid van deze uitkomstmaten gegradeerd als laag, omdat de resultaten hiervan in een subgroep-analyse van een RCT en observationele studies zijn aangetoond. Vervolgens is de bewijskracht met één niveau verlaagd naar zeer laag, doordat de observationele studie retrospectief van aard was; één subgroep-analyse uiteindelijk met een andere afkapwaarde dan gepland was uitgevoerd (Liem, 2013) en één subgroepanalyse post hoc was uitgevoerd (Nicolaides, 2015).

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstelling:

Wat is het effect van een pessarium op het voorkomen van vroeggeboorte en poor perinatal outcome in vrouwen met een meerlingzwangerschap?

Subvraag: is er verschil in dit effect bij vrouwen die cervixlengteverkorting hebben versus vrouwen zonder cervixlengteverkorting?

P (welke patiëntcategorie) vrouwen met een meerlingzwangerschap I (welke interventie) pessarium

C (welke comparison) expectatief beleid

O (welke uitkomstmaten) vroeggeboorte, poor perinatal outcome

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte vroeggeboorte en poor perinatal outcome voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.

Indien van toepassing: de werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:

Vroeggeboorte: geboorte bij een zwangerschapsduur <37 weken. Hierbij wordt onderscheid gemaakt in de ernst van vroeggeboorte, met vroeggeboorte <28, <32 en <37 weken.

Poor perinatal outcome: doodgeboorte, periventriculaire leucomalacie van ≥ graad 2, severe respiratory distress syndrome ≥ graad 2, bronchopulmonaire dysplasie, intraventriculaire bloeding, necrotiserende enterocolitis, bewezen sepsis, neonatale sterfte binnen 6 weken na de á terme datum.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT’s) en observationele studies, al het origineel onderzoek tot 11 december 2014. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad ‘Verantwoording’. De literatuurzoekactie leverde 219 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: indien in de studie het risico op vroeggeboorte en poor perinatal outcome werd vergeleken tussen een groep zwangere vrouwen die wel een pessarium kregen en een groep die dat niet kreeg. De patiëntpopulatie bestond hierbij uit vrouwen die zwanger waren van een meerling. Of een deel van de patiëntpopulatie was zwanger van een meerling en het risico op vroeggeboorte werd apart voor deze subgroep beschreven. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 17 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 15 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel), en 2 studies definitief geselecteerd.

Omdat er tijdens de commentaarfase van deze module een RCT verscheen die relevant was voor de conclusies en aanbevelingen die worden getrokken, is er een update van de search verricht, met dezelfde searchtermen, tot 1 oktober 2015.

Deze aanvullende search leverde nog eens 21 treffers op. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 5 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 4 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel), en 1 studie definitief geselecteerd.

In totaal zijn drie onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De evidencetabellen en beoordeling van individuele studiekwaliteit zijn opgenomen onder het tabblad ‘Onderbouwing’.