Interventies bij meerlingzwangerschap

Beoordeeld: 12-11-2015

Project nr: 10390012110017
Einddatum 12-2028

Uitgangsvraag

‘Interventies bij meerlingzwangerschappen ter preventie van vroeggeboorte: pessarium, progesteron en cerclage’

A. Pessarium

Dient het gebruik van een pessarium bij een meerlingzwangerschap te worden aanbevolen om de kans op vroeggeboorte te verkleinen?

Subvraag: Is het gebruik van een pessarium bij een korte cervix bij een meerlingzwangerschap zinvol ter preventie van vroeggeboorte?

B. Progesteron

Dient het toedienen van progesteron, vaginaal of intramusculair, bij een meerlingzwangerschap te worden aanbevolen om de kans op vroeggeboorte te verkleinen?

Subvraag: Is het toedienen van progesteron bij een korte cervix bij een meerlingzwangerschap zinvol ter preventie van vroeggeboorte?

C. Cervixcerclage

Dient het plaatsen van een cervixcerclage bij een meerlingzwangerschap te worden aanbevolen om de kans op vroeggeboorte te verkleinen?

Subvraag: Is het plaatsen van een cervixcerclage bij een korte cervix bij een meerlingzwangerschap zinvol ter preventie van vroeggeboorte?

Aanbeveling

A. Pessarium

Plaats geen pessarium bij vrouwen zwanger van een meerling, ook niet indien er sprake is van een korte cervix.

B. Progesteron

Dien niet routinematig progesteron toe bij vrouwen zwanger van een tweeling, ook niet indien er sprake is van een korte cervix.

C. Cervixcerclage

Plaats geen cervixcerclage bij vrouwen zwanger van een meerling, ook niet indien er sprake is van een korte cervix.

Overwegingen

Alle RCT’s tot 1 mei 2017 die in de literatuur databases te vinden zijn, waarin deze interventies worden onderzocht in vrouwen met een meerlingzwangerschap met of zonder korte cervix, zijn geïncludeerd in tenminste één van de meta-analyses die in deze review zijn meegenomen.

Het toepassen van de interventies pessarium, progesteron en cervixcerclage ter preventie van vroeggeboorte bij ongeselecteerde vrouwen die zwanger zijn van een meerling leidt niet tot een verlenging van de zwangerschapsduur of een verbetering van de perinatale uitkomst. (Jarde, 2017; Arabin, 2003; Schuit, 2014; Romero, 2017; Rafael, 2015; Saccone, 2015). De bewijskracht voor deze conclusie is hoog voor de interventies pessariumplaatsing en progesterontoediening, waar deze gebaseerd is op kwalitatief goed uitgevoerde meta-analyses met relatief grote studiepopulaties (Jarde, 2017; Schuit, 2014; Romero, 2017).

Een uitzondering is de interventie “dagelijkse vaginale progesterontoediening bij vrouwen met een verkorte cervix <25mm die zwanger zijn van een meerling. Dit zou mogelijk het risico op vroeggeboorte en slechte perinatale uitkomsten verlagen (Schuit, 2014; Jarde, 2017; Romero, 2017). De bewijskracht van de literatuur die het effect van vaginale progesteron onderbouwt is echter, ondanks de kwalitatief goed uitgevoerde meta-analyses met relatief grote studiepopulaties, laag omdat deze gebaseerd is op subgroep analyses uit de drie meta-analyses, die overwegend trials hebben geanalyseerd waarin de primaire studiepopulatie niet per definitie uit vrouwen met een verkorte cervixlengte bestond. Een tegengestelde conclusie wordt getrokken uit de studie van Brubaker et al. (2015), daarin wordt geen effect gezien van vaginale progesteron op slechte perinatale uitkomsten maar wel, na statistisch relevantie correcties, juist een toename van het aantal vroeggeboortes in de groep vrouwen die tijdens de zwangerschap vaginale progesteron hebben gehad. Het retrospectieve karakter van deze observationele studie maakt dat de onderbouwing van een zeer lage bewijskracht is.

Cervixcerclage kan niet worden aanbevolen gebaseerd op literatuur met een matige bewijskracht (Jarde, 2017; Rafael, 2015; Saccone, 2015). De meta-analyses op zich zijn van goede kwaliteit, maar gebaseerd op een klein aantal RCT’s met relatief kleine studiepopulaties. Alleen in de subgroep analyse voor vrouwen met een korte cervix bleek cervixcerclage een statistisch significant effect te hebben op een hoger risico op de slechte perinatale uitkomsten “een zeer laag geboortegewicht (<1500 gram) van het kind en RDS (Saccone, 2015)” maar de aantallen geincludeerde vrouwen was dusdanig laag, dat hier nauwelijks iets zinnigs over te zeggen is. Voor alle uitkomstmaten gelden brede betrouwbaarheidsintervallen die suggereren dat er noch voordeel, noch nadeel van het toepassen van cervixcerclage voor de perinatale uitkomsten is. Hoewel een retrospectieve cohortstudie uit 2016 (Roman 2016) een verlenging van de zwangerschapsduur liet zien bij meerlingen indien sprake was van asymptomatische ontsluiting, is de level of evidence van deze cohortstudie te laag om cerclage als behandeling te adviseren.

In de ongeselecteerde populatie meerlingzwangerschappen lijkt er vooralsnog geen interventie gevonden te zijn die een gunstig effect heeft op de preventie van vroeggeboorte of op slechte perinatale uitkomst. De mogelijke trends, ondanks gebrek aan significantie, die de literatuur heeft laten zien zijn gunstig voor het pessarium en voor vaginale progesterontoediening. Toekomstig onderzoek zou zich dan ook kunnen richten op deze twee interventies. Gezien enkele gunstige resultaten van het pessarium in een groep vrouwen met een verkorte cervixlengte (Arabin, 2003) en van vaginale progesteron in subgroep analyses van vrouwen met een verkorte cervixlengte (Schuit, 2014; Jarde, 2017; Romero, 2017), zou het raadzaam zijn om nieuwe trials uit te voeren in een studiepopulatie van vrouwen met een meerlingzwangerschap en een korte cervix.

Er zijn drie lopende trials binnen een dergelijke studiepopulatie: één single-centre trial in Israël met inclusie tot januari 2018 (NCT02329535) waarin wordt gerandomiseerd voor vaginale progesteron of niet-placebo controle groep; de PROSPECT-trial (NCT02518594), een multi-centre trial in de Verenigde Staten met inclusie tot juni 2019, waarin wordt gerandomiseerd voor vaginale progesteron, een vaginale placebo of het pessarium; en de Quadruple P-trial, een multi-centre trial in Nederland, waarin wordt gerandomiseerd voor vaginale progesteron of pessarium. De PROSPECT- trial en Quadruple P-trial zijn de eerste RCT’s waarin wordt gerandomiseerd voor interventies onderling.

Al deze zaken in acht nemende is de werkgroep van mening dat het plaatsen van een pessarium of vaginale progesterontoediening bij een verkorte cervixlengte plaats moet vinden binnen studieverband (de Quadruple P-studie). In ziekenhuizen waarbij men niet aan deze studie kan deelnemen, kan men de voor- en nadelen van de behandeling met de patiënt bespreken en samen tot een voor die patiënt juiste keuze komen of verwijzen naar een kliniek waar men wel aan de studie deelneemt.

Onderbouwing

Achtergrond

De incidentie van meerlingen in Nederland bedroeg bij het begin van deze eeuw 18,1 tweelingen per 1000 geboortes (www.statline.nl). Hiervan waren 3,6 per 1000 geboortes monochoriaal en 14,5 per 1000 geboortes dichoriaal. Sinds 2004 is er een lichte daling in de incidentie van voornamelijk dichoriale tweelingen door een restrictiever beleid bij fertiliteitsbehandelingen. Het aantal kinderen dat werd geboren uit een tweelingzwangerschap in 2015 bedroeg 3,1% (= 16 zwangerschappen per 1000 geboortes) (www.statline.nl).

Vroeggeboorte is het meest voorkomende probleem bij tweelingzwangerschappen. De mediane zwangerschapsduur van doorgaande dichoriale tweelingzwangerschappen in een groot Nederlands cohort was voor nullipara 36 weken, en voor multipara 37+2 weken (Hack, 2008). Van de dichoriale zwangerschappen eindigde 53% voor 37 weken, 18% voor 32 weken en 7% voor 28 weken. In 22% van de gevallen werd tocolyse toegepast en in 24% van de zwangerschappen werd corticosteroïden gegeven ter bevordering van de foetale longrijping. Uiteindelijk werd 19% van de kinderen op de Neonatale Intensive Care Unit (NICU) opgenomen (Hack, 2008).

Geopperde interventies ter preventie van vroeggeboorte en mogelijke verbetering van de perinatale uitkomsten zijn pessariumplaatsing, progesterontoediening en cervixcerclage. In deze richtlijn zullen door middel van een systematische literatuurzoekactie deze interventies worden onderzocht voor meerlingzwangerschappen.

Conclusies

A. Pessarium

Hoog GRADE

Het gebruik van pessaria bij vrouwen met een meerlingzwangerschap in een ongeselecteerde populatie verlaagt de kans op vroeggeboorte of slechte perinatale uitkomst niet.

Jarde (2017)

Laag GRADE

Het gebruik van pessaria bij vrouwen met een meerlingzwangerschap en een verkorte cervixlengte verlaagt de kans op vroeggeboorte of slechte perinatale uitkomst niet.

Jarde (2017); Arabin (2003)

B. Progesteron

Hoog GRADE

Het toedienen van progesteron bij vrouwen met een meerlingzwangerschap verlaagt de kans op vroeggeboorte of slechte perinatale uitkomst niet.

Jarde (2017); Schuit (2014)

Laag GRADE

Het toedienen van vaginale progesteron bij vrouwen met een meerlingzwangerschap en een verkorte cervixlengte verlaagt mogelijk de kans op vroeggeboorte of slechte perinatale uitkomst De werkgroep adviseert om de uitkomsten van de Quadruple-P af te wachten voor introductie van deze behandeling.

Schuit (2014); Brubaker (2015); Jarde (2017); Romero (2017)

Intramusculaire progesterontoediening bij vrouwen met een

meerlingzwangerschap en een verkorte cervixlengte verlaagt de kans op vroeggeboorte of slechte perinatale uitkomst niet.

Schuit (2014); Jarde (2017)

C. Cervixcerclage

Matig GRADE

Het toepassen van cervixcerclage bij vrouwen met een meerlingzwangerschap verlaagt de kans op vroeggeboorte of slechte perinatale uitkomst niet.

Jarde (2017); Rafael (2014)

Matig GRADE

Het toepassen van een cervixcerclage bij vrouwen met een meerlingzwangerschap en een verkorte cervixlengte verlaagt de kans op vroeggeboorte of slechte perinatale uitkomst niet.

Saccone (2015); Jarde (2017)

Samenvatting literatuur

Jarde (2017) is een zeer recente meta-analyse waarin alle studies tot en met 25-01-2016 zijn opgenomen in welke de participanten waren gerandomiseerd tussen enerzijds de interventie pessarium, progesteron (vaginaal of intramusculair) of cervixcerclage en anderzijds een controlegroep waarin ze een placebomiddel of expectatief beleid kregen. Het betrof alleen tweelingzwangerschappen, geen hogere meerlingzwangerschappen. De primaire uitkomstmaten waren vroeggeboorte voor 34 en 37 weken zwangerschapsduur en neonatale mortaliteit. Voor analyse zijn resultaten voor dezelfde uitkomstmaten van de verschillende studies gepooled. De uitkomstmaten zijn beschreven als risk ratio (RR) met een 95% betrouwbaarheidsinterval (95% BI). Er waren van tevoren subgroep analyses gepland voor alle uitkomsten, mits het datavolume dit toe zou laten. Tevens zijn de resultaten gepooled van alle studies die als low risk of bias waren geclassificeerd.

Onderstaande studiebeschrijvingen zijn per interventie, waarbij de meta-analyse van Jarde (2017) nog verder per interventie wordt besproken. RCT’s die zijn opgenomen in deze meta- analyse zullen niet apart worden beschreven.

A. Pessarium

In totaal zijn 2 studies opgenomen in de literatuuranalyse: 1 meta-analyse (Jarde, 2017) en 1 retrospectieve observationele studie (Arabin, 2003).

Beschrijving studies

Jarde (2017) is een meta-analyse die door analyse van 3 RCT’s, Liem (2013), Goya (2015) en Nicolaides (2016), het effect van pessariumgebruik bestudeert op vroeggeboorte en neonatale mortaliteit in vrouwen met een meerlingzwangerschap. Deze 3 RCT’s waren niet in een eerdere meta-analyse al bestudeerd. De gemiddelde zwangerschapsduur ten tijde van randomisatie en plaatsing van het pessarium was circa 23 weken. Bij 1050 vrouwen is een pessarium geplaatst. De 1056 vrouwen in de controlegroep kregen geen interventie.

Arabin (2003) is een retrospectieve observationele studie naar het effect van pessariumgebruik op vroeggeboorte bij vrouwen met een verkorte cervixlengte. Bij deze studie werden retrospectief de gegevens van vrouwen geanalyseerd die een transvaginale cervixlengtemeting ondergingen wegens een verhoogd risico op vroeggeboorte, en hier vervolgens met een pessarium voor werden behandeld. Er werden in totaal 12 vrouwen, zwanger van een eenling, en 23 vrouwen, zwanger van een tweeling, geïdentificeerd die een cervixlengte hadden binnen de 10de laagste percentiel. De gegevens van deze vrouwen werden gematcht (op aantal kinderen en cervixlengte) aan evenveel vrouwen die geen pessarium hadden gekregen, de controle groep. Vroeggeboorte werd gedefinieerd als geboorte vóór 36 weken zwangerschapsduur. Gezien deze uitgangsvraag enkel meerlingzwangerschappen betreft, zullen bij de resultaten enkel de resultaten van de vrouwen die zwanger waren van een tweeling worden besproken.

Resultaten

Pessariumgebruik bij vrouwen met een meerlingzwangerschap

Jarde (2017) rapporteert op basis van gepoolde resultaten geen significant effect van het pessarium op vroeggeboorte en op slechte perinatale uitkomst: o.a. RR 0,71 (95% BI: 0,29-1,71) op vroeggeboorte <34 weken; RR 0,96 (95% BI: 0,86-1,07) op vroeggeboorte <37 weken; en RR 0,89 (95% BI: 0,57-1,38) op neonatale mortaliteit. Er bleek wel een associatie te zijn tussen pessariumgebruik en een sectio caesarea (RR 1,16; 95% BI: 1,01-1,34, in 2 studies betreffende 929 vrouwen) en prematuren retinopathie (RR 4,00; 95% BI: 1,13-14,12, 1 studie betreffende 2293 vrouwen). De sensitiviteitsanalyse liet geen verschil in resultaten zien.

Pessariumgebruik bij vrouwen met een meerlingzwangerschap en een verkorte cervix

Jarde (2017) beschrijft in de subgroep analyse bij de vrouwen met een cervixlengte <25 mm geen associatie met de primaire uitkomstmaten (1 studie, 134 vrouwen): voor vroeggeboorte <34 weken RR 0,74 (95% BI: 0,27-2,00); voor vroeggeboorte <37 weken RR 0,95 (95% BI: 0,77-1,18); en voor neonatale sterfte RR 0,19 (95% BI: 0,01-3,95). Onder de secundaire uitkomstmaten werd een significant toegenomen zwangerschapsduur gevonden van gemiddeld gewogen 2,2 weken (95% BI: 1,03-3,37).

Arabin (2003) beschrijft (alle resultaten gelden voor alleen de tweelingzwangerschappen) dat vroeggeboorte <28 weken 0 keer voorkwam in de pessariumgroep en 1 keer (4%) in de controle groep (p>0.05), vroeggeboorte <32 weken 0 keer voorkwam in de pessariumgroep en 7 keer (30%) in de controle groep (p<0.001) en vroeggeboorte <36 weken 8 keer (35%) voorkwam in de pessariumgroep versus 12 keer (52%) in de controle groep (p>0.05). De tijdsduur tussen transvaginale echo (plus pessariumplaatsing) en bevalling was 85 dagen (range: 43 – 129) in de pessariumgroep en 67 dagen (range 21 – 100) in de controle groep (p=0.001). De mediane zwangerschapsduur bij bevalling was 35+6 weken (range 33 – 37+4) in de pessariumgroep en 33 + 2 weken (24 + 4 – 37 + 2) in de controle groep (p=0.02).

Bewijskracht van de literatuur

Wat betreft de bewijskracht voor de uitkomstmaten slechte perinatale uitkomst en vroeggeboorte bij vrouwen met een meerlingzwangerschap (ongeacht cervixlengte), is de betrouwbaarheid van deze uitkomstmaten gegradeerd als hoog, omdat de resultaten zijn aangetoond middels een kwalitatief goed uitgevoerde meta-analyse op basis van 3 RCT’s met een lage risk of bias en relatief grote studiepopulaties. Hoewel het niet mogelijk was om de patiënten te blinderen voor behandeling, zijn de uitkomstmaten van zodanige aard, dat zij niet door gebrek aan blindering zouden kunnen worden beïnvloed. Om deze reden is er niet gedowngrade voor “allocation bias”.

Wat betreft de bewijskracht voor de uitkomstmaten slechte perinatale uitkomst en vroeggeboorte bij vrouwen met een meerlingzwangerschap met een verkorte cervixlengte, is de betrouwbaarheid van deze uitkomstmaten gegradeerd als matig, omdat de resultaten hiervan in een subgroep analyse van een meta-analyse en in een observationele studie zijn aangetoond. Vervolgens is de bewijskracht met één niveau verlaagd van matig naar laag omdat 1) de subgroep analyse was gebaseerd op 2 RCT’s, waarvan één uiteindelijk een andere afkapwaarde dan gepland had toegepast (Liem, 2013) en één de subgroep analyse post-hoc had uitgevoerd (Nicolaides, 2016); en 2) de observationele studie retrospectief van aard was met een zeer kleine studiepopulatie.

B. Progesteron

In totaal zijn 4 studies opgenomen in de literatuuranalyse: 1 meta-analyse (Jarde, 2017), 2 individual participant data meta-analyses (IPDMA) (Romero, 2001; Schuit, 2014) en 1 retrospectieve cohortstudie (Brubaker, 2015).

Beschrijving studies

In de meta-analyse van Jarde (2017) zijn voor de interventie progesteron 16 RCT’s geïncludeerd die 4432 vrouwen bevatten: Hartikainen-Sorri (1980), Fonseca (2007), Rouse (2007), Briery (2009), Norman (2009), Cetingoz (2011), Combs (2011), Lim (2011), Rode (2011), Aboulghar (2012), Wood (2012), Senat (2013), Serra (2013), Awwad (2014), Brizot (2016) en El-Refaie (2016). 2362 vrouwen waren gerandomiseerd naar de progesterongroep, waarin ze, afhankelijk van de RCT, ofwel intramusculair wekelijkse progesteroninjecties kregen, of dagelijkse vaginale progesteron. De 2070 vrouwen in de controlegroep kregen een placebomiddel of geen interventie. De zwangerschapsduur waarop vrouwen gerandomiseerd werden en zijn gestart met de interventie of placebo varieert in deze studies van 16,7 ± 1,5 weken tot 29,2 ± 1,9 weken. Bij 3 RCT’s, Fonseca (2007); Senat (2013) en El-Refaie (2016), was een verkorte cervixlengte een inclusiecriterium.

Schuit (2014) is een IPDMA waarin de data van 3768 vrouwen en hun 7536 baby’s is opgenomen, uit 13 kwalitatief goede RCT’s, welke ook allen in Jarde’s meta-analyse (2017) zijn opgenomen. Elk van de RCT’s heeft de effectiviteit onderzocht van 17-hydroxyprogesteron caproaat (17Pc) injecties (totaal 1089 participanten) of vaginaal toegediend natuurlijk progesteron (totaal 917 participanten) in vergelijking met een placebo of een expectatief beleid (totaal 1762 participanten) in tweelingzwangerschappen in het voorkomen van slechte perinatale uitkomst en vroeggeboorte. In 5 RCT’s begon de behandeling tussen 20 en 24 weken zwangerschapsduur, in 1 RCT tussen 18 en 21 weken. De primaire uitkomstmaat was de samenstelling van slechte perinatale uitkomsten. RCT’s waarin 17Pc werd onderzocht en de RCT’s waarin vaginaal progesteron werd onderzocht zijn apart geanalyseerd. In verband met verschillen in gerapporteerde uitkomstmaten tussen deze twee groepen is voor beide een aparte definitie van de samengestelde uitkomstmaat, slechte perinatale uitkomst, gemaakt. Voor de 17Pc groep bestond slechte perinatale uitkomst uit: perinatale sterfte of ernstige neonatale morbiditeit, waar sprake van was als een of meer van de volgende klinische beelden aanwezig bleek: respiratory distress syndrome (RDS), zuurstofbehoeftig voor 24 uur of langer, bronchopulmonaire dysplasie, intraventriculaire bloeding (IVH) graad 3 of 4, necrotiserende enterocolitis (NEC) graad 2 of hoger en/of sepsis bewezen met een kweek. Voor de vaginale progesterongroep bestond slechte perinatale uitkomst uit: perinatale sterfte, RDS, IVH en NEC. De uitkomstmaten zijn geanalyseerd in de totaalgroep en in vier post-hoc subgroep analyses op basis van: 1) chorioniciteit (onderscheid tussen mono- en dichoriaal), 2) cervixlengte ten tijde van randomisatie van ≤ 25mm (ja of nee; 4 studies: Briery, 2009; Combs, 2011; Lim, 2011; Senat, 2013), 3) cervixlengte < 24 weken zwangerschapsduur, 4) spontane vroeggeboorte, gedefinieerd als geboorte < 37 weken zwangerschapsduur, in de voorgeschiedenis (ja of nee). In de analyse is rekening gehouden met het effect van een gedeelde moeder op perinatale uitkomsten bij een tweeling (ongecorrigeerd: afhankelijkheid tussen tweelingen in dezelfde zwangerschap, gecorrigeerd: onafhankelijkheid tussen tweelingen in dezelfde zwangerschap). Tevens is de heterogeniteit (I²) tussen de verschillende RCT’s bepaald. Tot slot is een tweetal post-hoc sensitiviteitsanalyses verricht waarin exclusie plaatsvond van studies zonder blindering en studies met minder dan 100 participanten. Uitkomstmaten zijn gegeven in risk ratio’s (RR) en number-needed-to-treat (NNT).

Brubaker (2015) is een retrospectieve observationele cohortstudie uitgevoerd in een tertiair centrum. In dit centrum vindt bij tweelingzwangerschappen routinematig echografische meting van de cervixlengte plaats bij een zwangerschapsduur tussen de 16 en 32 weken. Vrouwen met een cervixlengte <25 mm waren geschikt voor inclusie. In totaal zijn 167 vrouwen geïncludeerd. Er is gekeken in elektronische patiëntendossiers naar 61 vrouwen die vanaf moment van een eerste cervixlengtemeting <25mm tot aan het einde van de zwangerschap een blootstelling aan vaginale progesteron hebben gehad ten opzichte van 106 vrouwen die dit niet hebben gehad. De primaire uitkomstmaat was vroeggeboorte bij een zwangerschapsduur onder de 35 weken. In de statistische analyse is gecorrigeerd voor confounders en tevens een model gemaakt op basis van een ‘propensity score’-analyse, om te corrigeren voor interventiebias en confounders. De resultaten werden gerapporteerd als odds ratio’s (OR).

Romero (2017) is een IPDMA waarin de data van 303 vrouwen en hun 606 baby’s is opgenomen. In 4 RCT’s betrof het vrouwen met een ongeselecteerde meerlingzwangerschap, waarvan de auteurs de specifieke data hebben aangeleverd voor de groep met een korte cervix (Cetingoz, 2011; Rode, 2011; Serra, 2013; Brizot, 2015). De andere 2 RCT’s hadden een primaire studie- opzet voor enkel vrouwen met een echografisch bepaalde korte cervix (Fonseca, 2007; El-Refaie, 2016). In totaal zijn 159 vrouwen gerandomiseerd voor vaginale progesteron en 144 vrouwen voor een placebomiddel (5 RCT’s) of geen behandeling (1 RCT: El-Refaie, 2016). El-Refaie (2016) beslaat tevens 74% van de totale IPDMA-data. Er is in deze IPDMA niet gekeken naar de effecten van intramusculaire progesteron. De primaire uitkomstmaat van de analyse was vroeggeboorte <33 weken. De secundaire uitkomstmaten waren vroeggeboorte <28/30/32/34/35/36/37 weken en slechte perinatale uitkomsten: RDS, NEC, IVH, neonatale sepsis, ROP, foetale/neonatale/perinatale sterfte, samengestelde uitkomstmaat van neonatale morbiditeit en mortaliteit, laag geboortegewicht (<2500 gram), zeer laag geboortegewicht (<1500 gram), NICU opname en mechanische ventilatie. De resultaten zijn weergegeven als gepoolde relatieve risico’s (RR). De heterogeniteit (I²) van de studies is bepaald en, zo mogelijk, de NNT.

Resultaten

Progesterontoediening bij vrouwen met een meerlingzwangerschap

Jarde (2017) rapporteert geen statistisch significant effect van progesteron ten opzichte van vrouwen die geen progesteronblootstelling hebben gehad op de kans op vroeggeboorte: RR 0,91 (95% BI: 0,70-1,18) voor vroeggeboorte <34 weken; RR 1,01 (95% BI: 0,95-1,08) voor vroeggeboorte <37 weken, en slechte perinatale uitkomst.

Schuit (2014) rapporteert geen effect van progesteronbehandeling ten opzichte van controle patiënten op slechte perinatale uitkomsten: RR 1,2 (95% BI: 0,87-1,5) in de 17Pc-groep en RR 0,96 (95% BI: 0,83-1,1) in de vaginale progesteron-groep. Eveneens was er geen significant effect op het risico op vroeggeboorte in de interventiegroep ten opzichte van de controlegroep: voor vroeggeboorte <37 weken RR 1,1 (95% BI: 0,94-1,2) in de 17Pc-groep en RR 0,97 (0,85-1,1) in de vaginale progesteron-groep.

Progesterontoediening bij vrouwen met een meerlingzwangerschap en een verkorte cervix

Jarde (2017) heeft een subgroep analyse uitgevoerd met de vrouwen met een cervixlengte <25 mm. Hieruit bleek geen effect van progesteron, noch vaginaal, noch intramusculair, op het risico op vroeggeboorte <34 weken (RR 0,94, 95% BI: 0,61-1,15) of <37 weken (RR 1,01, 95% BI: 0,90-1,15) en neonatale sterfte (RR 1,16, 95% BI: 0,76-1,79). Vaginale progesterontoediening liet wel een significant effect ten opzichte van de placebo-/controle groep zien op het risico op zeer laag geboortegewicht (RR 0,45, 95% BI: 0,32-0,63, 2 studies, 500 vrouwen, I² 0%), mechanische ventilatie (RR 0,47, 95% BI: 0,32-0,69, 1 studie, 439 vrouwen) en vroege neonatale sterfte (<7 dagen postpartum) (RR 0,49, 95% BI: 0,33-0,73, 1 studie, 439 vrouwen). De groep met vrouwen die vaginale progesteron hadden gehad had tevens een langere gemiddelde zwangerschapsduur ten opzichte van de placebo-/controle groep: gemiddelde langere duur van 1,00 weken (95% BI: 1,03-3,37 weken, 2 studies, 259 vrouwen, I² 0%).

Romero (2017) toont een significant effect van vaginale progesteron op de uitkomstmaat vroeggeboorte <33 weken: RR (95% BI) 0,69 (0,51-0,93). Tevens was het effect significant voor de andere afkapwaardes van vroeggeboorte met uitzondering van vroeggeboorte <28 weken (RR 0,51, 95% BI: 0,24-1,08). Een aantal slechte perinatale uitkomsten werden significant minder vaak gezien in de vaginale progesterongroep ten opzichte van de controle groep (RRs gecorrigeerd naar onafhankelijkheid tussen twee foetussen/neonaten van dezelfde tweelingzwangerschap): voor RDS RR 0,70 (95% BI: 0,56-0,89, 6 studies, I² 0%) en NNT 6, voor neonatale sterfte RR 0,53 (95% BI: 0,35-0,81, 6 studies, I² 25%) en NNT 8, voor perinatale sterfte RR 0,58 (95% BI: 0,39-0,84, 6 studies, I² 24%) en NNT 7, voor de samengestelde uitkomst neonatale morbiditeit en mortaliteit RR 0,61 (95% BI: 0,34-0,98, 5 studies, I² 0%), voor zeer laag geboortegewicht RR 0,53 (95% BI: 0,35-0,80, 6 studies, I² 17%) en NNT 7, en voor mechanische ventilatie RR 0,54 (95% BI: 0,36-0,81, 6 studies, I² 0%) en NNT 7.

Schuit (2014) toont op basis van 4 RCT’s een significant effect van vaginaal progesteron in deze subgroep, wanneer cervixlengte <25 mm was gemeten bij randomisatie, op slechte perinatale uitkomsten: RR 0,57 (95% BI: 0,47-0,70, NNT 10).

Brubaker (2015) rapporteert, na correctie voor interventiebias en confounders, in het geval van vaginale progesterontoediening een associatie met een hoger risico op vroeggeboorte in die groep ten opzichte van de controlegroep: OR 1,4 (95% BI: 1,1-1,9) voor vroeggeboorte <37 weken; OR 1,5 (95% BI: 1,1-2,3) voor vroeggeboorte <35 weken; en OR 2,4 (95% BI: 1,5-3,7) voor vroeggeboorte <33 weken.

Bewijskracht van de literatuur

Wat betreft de bewijskracht voor de uitkomstmaten slechte perinatale uitkomst en vroeggeboorte bij vrouwen met een meerlingzwangerschap met een korte cervix, is de betrouwbaarheid van deze uitkomstmaten gegradeerd als laag omdat de resultaten komen uit meta-analyses die zich hiervoor hebben gebaseerd op overwegend RCT’s die vrouwen met een meerlingzwangerschap en een verkorte cervixlengte niet als primaire studiepopulatie hadden en uit een retrospectief observationele studie.

Sensitiviteitsanalyses waarin de RCT’s met een high risk of bias werden geëxcludeerd gaven in elk van de 3 meta-analyses (Jarde, 2017; Schuit, 2014; Romero, 2017) geen relevante verandering van de resultaten.

C. Cervixcerclage

In totaal zijn 3 meta-analyses opgenomen in de literatuuranalyse (Jarde, 2017; Rafael, 2014; Saccone, 2015).

Beschrijving studies

Jarde (2017) heeft in diens meta-analyse 4 RCT’s geïncludeerd, Dor (1982), MacNaughton (1993, MCR/RCOG Working Group), Rust (2001) en Berghella (2004), die in totaal 88 vrouwen omvatten. 44 vrouwen zijn gerandomiseerd voor cervixcerclage (het type MacDonald of Shirodkar) en 44 voor de controlegroep, waarin geen interventie of standaardbeleid werd gehandhaafd. De zwangerschapsduur ten tijde van randomisatie en interventie varieert van 13 weken in Dor (1982), tot bijna 22 weken in Rust (2001).

Rafael (2014) heeft in een meta-analyse de 4 RCT’s uit de meta-analyse van Jarde (2017) geïncludeerd en tevens een 5e RCT: Althuisius (2001). In totaal hadden deze 5 RCT’s slechts 128 vrouwen met een multiple zwangerschap gerandomiseerd, 122 tweelingzwangerschappen en 6 drielingzwangerschappen. De precieze aantallen participanten gerandomiseerd voor de interventie- of de controlegroep worden niet duidelijk uit het artikel. De meta-analyse beschrijft de heterogeniteit (I²) van de RCT’s onderling op basis van indicatie voor cerclage: tweelingzwangerschappen op zich in Do (1982); tweelingzwangerschap in combinatie met een belaste obstetrische voorgeschiedenis in MacNaughton (1993); en een verhoogd risico op vroeggeboorte op basis van een met transvaginale echografie vastgestelde verkorte cervixlengte in Althuisius (2001), Rust (2001) en Berghella (2004). Met uitzondering van Dor (1982), bevatte elke studie naast tweelingzwangerschappen ook eenlingzwangerschappen. Er is geen subgroep analyse uitgevoerd voor de groep vrouwen met een verkorte cervixlengte. Primaire uitkomstmaten waren perinatale mortaliteit, ernstige neonatale morbiditeit, en de samengestelde uitkomstmaat van perinatale mortaliteit en ernstige neonatale morbiditeit. Secundaire uitkomstmaten waren voor de neonaat: intra-uteriene vruchtdood (na 20 weken zwangerschapsduur), neonatale sterfte (gedurende de eerste 28 dagen of voor ontslag uit het ziekenhuis), vroeggeboorte (met onderscheid tussen voor 28, 32, 34, 35 of 37 weken), zwangerschapsduur ten tijde van bevalling, laag geboortegewicht (<2500 en <1500 gram), RDS, IVH, NEC, sepsis, NICU opname en lange termijn uitkomsten (neurologisch en met betrekking tot ontwikkeling). De maternale secundaire uitkomstmaten waren sectio caesarea (zowel electief als spoed), maternale infectie met noodzaak tot interventie (in de vorm van antibiotica of het nastreven van de partus, i.e. chorioamnionitis en endometritis) en maternale bijwerkingen van de cerclage (zoals vaginale afscheiding, bloeding en pus).

Saccone (2015) heeft een meta-analyse uitgevoerd waarin 49 vrouwen met een tweelingzwangerschap zijn geïncludeerd uit 3 van de eerder genoemde RCT’s: Althuisius (2001), Berghella (2004), en Rust (2001). In deze meta-analyse is echter alleen gekeken naar het effect van cervixcerclage in asymptomatische tweelingzwangerschappen bij vrouwen die volgens transvaginale echografie een cervixlengte <25mm hadden. In totaal zijn 24 vrouwen gerandomiseerd naar de cerclagegroep en 25 vrouwen naar de controlegroep. De primaire uitkomstmaat was vroeggeboorte voor een zwangerschapsduur van 34 weken. De secundaire uitkomstmaten waren vroeggeboorte <37, <35, <32, <28 en <24 weken, perinatale sterfte, laag (<2500 gram) of zeer laag (<1500 gram) geboortegewicht, RDS, IVH, NEC, sepsis en NICU- opname. Er werd gecorrigeerd voor de confounders vroeggeboorte in de obstetrische voorgeschiedenis en de zwangerschapsduur ten tijde van randomisatie. Alle data is gepooled. De resultaten zijn weergegeven als adjusted odds ratios (aOR).

Resultaten

Cervixcerclage bij vrouwen met een meerlingzwangerschap

Jarde (2017) laat geen significante effecten zien van de cervixcerclage op de uitkomstmaten vroeggeboorte (<34 weken RR 1,21, 95% BI: 0,34-4,31; <37 weken RR 1,11, 95% BI: 0,75-1,65) en slechte perinatale uitkomst, waaronder neonatale sterfte (RR 5,57, 95% BI: 0,44-70,55).

Rafael (2014) vond eveneens geen statistisch significant effect van de cervixcerclage op diens uitkomstmaten perinatale sterfte (RR 1,75, 95% BI: 0,93-3,29), ernstige neonatale morbiditeit (RR 1,26, 95% BI: 0,53-2,97) en de samengestelde uitkomstmaat van die twee (RR 1,70, 95% BI: 0,95-3,05). Ook op vroeggeboorte werd voor geen enkele zwangerschapsduur een significant effect van cervixcerclage gevonden (voor <34 weken RR 1,16, 95% BI: 0,44-3,06; voor <37 weken

RR 1,13, 95% BI: 0,89-1,43).

Cervixcerclage bij vrouwen met een meerlingzwangerschap met een verkorte cervix

Jarde (2017) beschrijft geen significante effecten van cervixcerclage op alle uitkomstmaten in de subgroep van vrouwen met een meerlingzwangerschap en een cervixlengte <25mm. In deze subgroep zaten slechts 9 vrouwen die een cervixcerclage hadden gehad en 5 vrouwen uit de controlegroep.

Saccone (2015) laat zien dat, na correctie voor de confounders, er geen effect is van cervixcerclage op de primaire uitkomstmaat vroeggeboorte <34 weken in de interventiegroep ten opzichte van de controlegroep: aOR 1,17 (95% BI: 0,23-3,79). Enkele secundaire uitkomstmaten kwamen significant vaker voor in de cerclagegroep, namelijk zeer laag geboortegewicht met aOR 2,22 (95% BI: 1,07-5,73), en RDS met aOR 3,88 (95% BI: 1,09-21,03). De overige secundaire uitkomstmaten waren niet significant verschillend.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor cervixcerclage ter preventie van vroeggeboorte en voorkomen van slechte perinatale uitkomst bij vrouwen met een meerlingzwangerschap wordt gegradeerd als gemiddeld met Jarde’s meta-analyse (2017) waarin 3 van de 4 RCT’s als lage risk of bias zijn geclassificeerd en Rafael’s meta-analyse (2014) waarin 2 van de 5 RCT’s als lage risk of bias zijn geclassificeerd. De RCT van MacNaughton (1993, MCR/RCOG Working Group) wordt door Rafael (2014) beoordeeld als unclear risk of bias, waar Jarde (2017) een low risk of bias afgeeft.

De bewijskracht voor cervixcerclage ter preventie van vroeggeboorte en voorkomen van slechte perinatale uitkomst bij vrouwen met een meerlingzwangerschap en een verkorte cervixlengte wordt gegradeerd als gemiddeld. De geïncludeerde RCT’s zijn voornamelijk geclassificeerd als lage risk of bias: 3 van de 4 in Jarde (2017) en 3 van de 3 in Saccone (2015). Dit betreft dezelfde 3 RCT’s.

Het kleine aantal RCT’s en de bijbehorende kleine studiepopulaties in zowel de analyse voor de totale groep meerlingzwangerschappen als de groep met verkorte cervixlengte downgrade de GRADE-classificatie van hoog, door kwalitatief goed uitgevoerde studies, naar matig, omdat op basis van deze resultaten met een gemiddelde zekerheid gezegd kan worden wat het effect van cervixcerclage voor de daadwerkelijke doelpopulatie is.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er voor elk van de drie mogelijk relevante interventies een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstellingen:

A. Pessarium

Wat is het effect van een pessarium op het voorkomen van vroeggeboorte en slechte perinatale uitkomst in vrouwen met een meerlingzwangerschap?

Subvraag: Is er verschil in dit effect bij vrouwen die cervixlengteverkorting hebben versus vrouwen zonder cervixlengteverkorting?

P (welke patiëntcategorie) vrouwen met een meerlingzwangerschap en 1) met

cervixlengteverkorting of 2) zonder cervixlengteverkorting

I (welke interventie) pessarium

C (welke comparison) expectatief beleid

O (welke uitkomstmaten) vroeggeboorte, slechte perinatale uitkomst

B. Progesteron

Wat is het effect van toediening van progesteron op het voorkomen van vroeggeboorte en slechte perinatale uitkomst in vrouwen met een meerlingzwangerschap?

Subvraag: Is er verschil in dit effect bij vrouwen die cervixlengteverkorting hebben versus vrouwen zonder cervixlengteverkorting?

P (welke patiëntcategorie) vrouwen met een meerlingzwangerschap en 1) met

cervixlengteverkorting of 2) zonder cervixlengteverkorting I (welke interventie) progesteron toediening (vaginaal of intramusculair)

C (welke comparison) placebo toediening of expectatief beleid

O (welke uitkomstmaten) vroeggeboorte, slechte perinatale uitkomst

C. Cervixcerclage

Wat is het effect van profylactische cervixcerclage op het voorkomen van vroeggeboorte en slechte perinatale uitkomst in vrouwen met een meerlingzwangerschap?

Subvraag: Is er verschil in dit effect bij vrouwen die cervixlengteverkorting hebben versus vrouwen zonder cervixlengteverkorting?

P (welke patiëntcategorie) vrouwen met een meerlingzwangerschap en 1) met

cervixlengteverkorting of 2) zonder cervixlengteverkorting I (welke interventie) profylactische cervixcerclage

C (welke comparison) expectatief beleid

O (welke uitkomstmaten) vroeggeboorte, slechte perinatale uitkomst

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte vroeggeboorte en slechte perinatale uitkomst voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten voor elk van de interventies.

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:

Vroeggeboorte: geboorte bij een zwangerschapsduur <37 weken. Hierbij wordt onderscheid gemaakt in de ernst van vroeggeboorte, met vroeggeboorte <28, <32 en <37 weken.

Slechte perinatale uitkomst: doodgeboorte, periventriculaire leucomalacie van ≥ graad 2, severe respiratory distress syndrome ≥ graad 2, bronchopulmonaire dysplasie, intraventriculaire bloeding, necrotiserende enterocolitis, bewezen sepsis, neonatale sterfte binnen 6 weken na de á terme datum.

Methode

In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is voor alle zes de PICO’s met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT’s) en observationele studies, alle originele onderzoeken tot 1 mei 2017. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad ‘Verantwoording’.

A. Pessarium

De literatuurzoekactie leverde 222 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: indien in de studie het risico op vroeggeboorte en slechte perinatale uitkomst werd vergeleken tussen een groep zwangere vrouwen die wel een pessarium kregen en een groep die dat niet kreeg. De patiëntenpopulatie bestond hierbij uit vrouwen die zwanger waren van een meerling of een deel van de patiëntenpopulatie was zwanger van een meerling en het risico op vroeggeboorte werd apart voor deze subgroep beschreven. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 21 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 19 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel 1), en 2 studies definitief geselecteerd.

B. Progesteron

De literatuurzoekactie leverde 166 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: indien in de studie het risico op vroeggeboorte en slechte perinatale uitkomst werd vergeleken tussen een groep zwangere vrouwen die wel progesteron toegediend kregen en een groep die dat niet kreeg. De patiëntenpopulatie bestond hierbij uit vrouwen die zwanger waren van een meerling of een deel van de patiëntenpopulatie was zwanger van een meerling en het risico op vroeggeboorte werd apart voor deze subgroep beschreven. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 43 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 39 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel 2), en 4 studies definitief geselecteerd voor literatuuranalyse.

C. Cervixcerclage

De literatuurzoekactie leverde 178 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: indien in de studie het risico op vroeggeboorte en slechte perinatale uitkomst werd vergeleken tussen een groep zwangere vrouwen bij wie wel een cervixcerclage geplaatst was en een groep zwangere vrouwen bij wie dat niet gedaan was. De patiëntenpopulatie bestond hierbij uit vrouwen die zwanger waren van een meerling of een deel van de patiëntenpopulatie was zwanger van een meerling en het risico op vroeggeboorte werd apart voor deze subgroep beschreven. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 24 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 21 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel 3), en 3 studies definitief geselecteerd voor literatuuranalyse.

De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De evidencetabellen en beoordeling van individuele studiekwaliteit en het bijbehorende risk of bias zijn opgenomen onder het tabblad ‘Onderbouwing’.

Referenties

ACOG Practice Bulletin; Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists; #56. Obstet Gynecol. 2004;104:869-83.
Arabin B, Halbesma JR, Vork F, Hubener M, van Eyck J. Is treatment with vaginal pessaries an option in patients with a sonographically detected short cervix? J Perinat Med. 2003;31(2):122-33.
Brubaker SG, Pessel C, Zork N, Gyamfi-Bannerman C, Ananth CV. Vaginal progesterone in women with twin gestations complicated by short cervix: a retrospective cohort study. BJOG. 2015;122:712-718. doi:10.1111/1471-0528.13188.
Dodd JM, Jones L, Flenady V, Cincotta R, Crowther CA. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013, 7: CD004947. doi:10.1002/14651858.CD004947.pub3.
Goya M, de la Calle M, Pratcorona L, Merced C, Rodó C, Muñoz B, et al. Cervical pessary to prevent preterm birth in women with twin gestation and sonographic short cervix: a multicenter randomized controlled trial (PECEP-Twins). Am J Obstet Gynec. 2014; 214(2):145-152.
Hack KE, Derks JB, Elias SG, Franx A, Roos EJ, Voerman SK, et al. Increased perinatal mortality and morbidity in monochorionic versus dichorionic twin pregnancies: clinical implications of a large Dutch cohort study. BJOG 2008;115(1):58-67.
Jarde A, Lutsiv O, Park CK, Barrett J, Beyene J, Saito S, et al. Preterm birth prevention in twin pregnancies with progesterone, pessary, or cerclage: a systematic review and meta-analysis. BJOG. Feb 2017; doi: 10.1111/1471- 0528.14513.
Lim AC, Schuit E, Bloemenkamp K, Bernardus RE, Duvekot JJ, Erwich JJ, van Eyck J, Groenwold RH, Hasaart TH, Hummel P, Kars MM, Kwee A, van Oirschot CM, van Pampus MG, Papatsonis D, Porath MM, Spaanderman ME, Willekes C, Wilpshaar J, Mol BW, Bruinse HW. 17a-hydroxyprogesterone caproate for the prevention of adverse neonatal outcome in multiple pregnancies: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2011;118(3):513-20. doi: 10.1097/AOG.0b013e31822ad6aa.
Liem S, Schuit E, Hegeman M, Bais J, de Boer K, Bloemenkamp K, et al. Cervical pessaries for prevention of preterm birth in women with a multiple pregnancy (ProTWIN): a multicentre, open-label randomized controlled trial. Lancet. 2013;382(9901):1341-9.
Liem SMS, et al. Economic analysis of use of pessary to prevent preterm birth in women with multiple pregnancy (ProTWIN trial). Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. 2014;44(3):338-345.
Nicolaides, Kypros H., et al. Cervical pessary placement for prevention of preterm birth in unselected twin pregnancies: a randomized controlled trial. Am J Obstet Gynec. 2015.
Norman JE, Mackenzie F, Owen P, Mactier H, Hanretty K, Cooper S, et al. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomized, double-blind, placebo-controlled study and meta- analysis. Lancet. 2009;373:2034-40.
Rafael TJ, Berghella V, Alfirevic Z. Cervical stitch (cerclage) for preventing preterm birth in multiple pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014, 9: doi:10.1002/14651858.CD009166.pub2.
Roman A, Rochelson B, Martinelli P, et al. Cerclage in twin pregnancy with dilated cervix between 16 and 24 weeks of gestation; retrospective cohort study. Am J Obstet Gynecol 2016;215(1):98e1-98e11.
Romero R, Conde-Agudelo A, El-Refaie W, Rode L, Brizot ML, Cetingoz E, et al. Vaginal progesterone decreases preterm birth and neonatal morbidity and mortality in women with a twin gestation and a short cervix: an updated meta-analysis of individual patient data. Ultrasound Obstet Gynecol. March 2017; 49:303-314.
Rouse DJ, Caritis SN, Peaceman AM, Sciscione A, Thom EA, Spong CY, et al.; National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. A trial of 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate to prevent prematurity in twins. N Engl J Med. 2007;357(5):454-61.
Saccone G, Rust O, Althuisius S, Roman A, Berghella V. Cerclage for short cervix in twin pregnancies: systematic review and meta-analysis of randomized trials using individual patient-level data. Acta Obstet Gynecol Scand. 2015;94(4):352-8. doi:10.1111/aogs.12600.
Schuit E, Stock S, Rode L, Rouse DJ, Lim AC, Norman JE, et al. Effectiveness of progestogens to improve perinatal outcome in twin pregnancies: an individual participant data meta-analysis. BJOG. 2015; 122:27-37.
Sotiriadis A, Papatheodorou S, Makrydimas G. Perinatal outcome in women treated with progesterone for the prevention of preterm birth: a meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2012; 40(3):257-66. doi: 10.1002/uog.11178.
http://statline.cbs.nl/StatWeb/publication/?VW=T&DM=SLNL&PA=37422ned&D1=0,4-5,7,9,11,13,17,26,35,40- 41&D2=0,10,20,30,40,(l-4)-l&HD=090218-0953&HDR=G1&STB=T

Evidence tabellen

A. Pessarium

Research question: Dient het gebruik van een pessarium bij een meerlingzwangerschap te worden aanbevolen om de kans op vroeggeboorte te verkleinen?

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])¹

Study reference

First author, year of

publication

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Arabin, 2003

Type of study: retrospective observational

Setting: outpatients

Country: the Netherlands / Germany

Source of funding: not reported

NB: Data here only for twin pregnancies

Inclusion criteria:

all women with twin pregnancies and singleton pregnancies with increased risk for premature birth
cervical length <10th percentile

Exclusion criteria: -

Important prognostic factors2:

Age (range):

I: 32 (27-40)

C: 32 (24-40)

Gestational age at echo (weeks + range):

I: 23 (20-27)

C: 24 (21-27)

Cervical length supine position (mm + range):

I: 25 (4-33)

Describe intervention (treatment/procedure/ test):

Arabin pessary N=23

Inserted at 18-28 weeks gestational age

Describe control (treatment/procedure/tes t):

No pessary N=23

Length of follow-up: Until delivery

Loss-to-follow-up: Not applicable, retrospective study

Incomplete outcome data:

Not applicable, retrospective study

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Preterm birth:

<28 weeks

I: 0 (0%)

C: 1 (4%) P>0.05

<32 weeks

I: 0 (0%)

C: 7 (30%) P<0.001

<36 weeks

I: 8 (35%)

C: 12 (52%) P>0.05

Interval between echography and delivery (days + range)

I: 85 (43 – 129)

Author’s conclusion:

Insertion of a vaginal pessary may be a cost-effective preventive treatment in patients at risk for spontaneous preterm birth.

C: 27 (7-33)

Cervical length upright position (mm + range): I: 17 (0-25)

C: 24 (7-33)

Groups comparable at baseline?

Yes

C: 67 (21 – 100) P=0.001

Gestational age at delivery (weeks + range)

I: 35 + 6 (33 – 37 + 4)

C: 33 + 2 (24 + 4 – 37 + 2) P=0.02

CI: confidence interval ; HR: hazard ratio; IQR: inter quartile range; RR: risk ratio Notes:

1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case- control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

Evidence table for systematic review of RCT’s and observational studies (intervention studies)

Study reference First author, year of

publication

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Jarde, 2017

Systematic review and meta-analysis

Subdivision for pessary

3 RCT’s, including

2106 women with a twin pregnancy

Literature search up to 25 January 2016

Inclusion criteria SR: women 1) with twin pregnancy; 2) randomized to pessary for the prevention of preterm birth or to a control group

Exclusion criteria SR: any other study design, not peer-reviewed, abstract only, domain being women with contractions

3 studies included

Describe intervention:

A: Arabin pessary B: Arabin pessary C: Arabin pessary

Describe control:

A: no intervention / treatment as usual B: no intervention / treatment as usual C: no intervention / treatment as usual

End-point of follow-up:

A: not reported B: not reported C: not reported

For how many participants were no complete outcome data available? (intervention/control)

A: not reported B: not reported C: not reported

All outcomes are on the basis of pooled data

Outcome measure-1 Preterm birth <34 weeks of gestation

RR (95% CI ): 0.91 (0.70-

1.18), 2 studies, 1311

women, I2 55%

Outcome measure-2 Preterm birth <37 weeks of gestation

RR (95% CI ): 1.01 (0.95-

In a subgroup analysis in women with a cervical length

<25 mm, pessary improved gestational age at birth by 2.20 weeks (95% CI: 1.03-

3.37 weeks, 1 study, 134 women).

Authors’ Conclusion: the placement of an Arabin pessary does not prevent preterm birth, neonatal

death or adverse perinatal

A: Liem, 2013,

RCT. Multi-centre, the Netherlands. B: Goya, 2015,

RCT. Multi-centre, Spain.

C: Nicolaides, 2016, RCT.

Multinational: Albania, Austria, Belgium, Brazil, Chile, China, Germany, Italy, Portugal, Slovenia, Spain

and UK.

Important patient characteristics at baseline: Gestational age at randomization in mean weeks ± standard deviation or median (interquartile range) of group receiving intervention:

A: 16.9 ± 2.0

B: 22.1 ± 0.8

C: 22.6 (21.4-23.9)

Groups comparable at baseline? Yes

1.08), 2 studies, 929 women,

I2 30%

Outcome measure-3 Neonatal death

RR (95% CI ): 1.16 (0.76-

1.79), 3 studies, 4210 babies,

I2 21%

outcomes.

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Study reference

First author, year of publication

Bias due to a non-representative or ill- defined sample of patients?1

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4

(unlikely/likely/unclear)

Arabin, 2003

Unlikely

Unclear

Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

Table of quality assessment for systematic reviews of RCT’s and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Study reference

First author, year of publication

Appropriate and clearly focused question?1

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2

Yes/no/unclear

Description of included and excluded articles

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5

Yes/no/unclear/ not applicable

Assessment of scientific quality of included studies?6

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9

Yes/no/unclear

Jarde, 2017

Yes

Not applicable

Yes

Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCT’s)
Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)
Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

B Progesteron

Research question: Dient de toediening van progesteron bij een meerlingzwangerschap te worden aanbevolen om de kans op vroeggeboorte te verkleinen?

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])¹

Reference

Study type

Patient characteristics

Intervention (I)

Controls (C)

Outcome measures and follow-up time

Results

Author’s Conclusion(s)

Brubaker, 2014

Retrospective cohort study

Inclusion criteria: twin

pregnancies with a cervix ≤25

Describe intervention:

Describe control:

Primary outcomes: Preterm birth <35

Results in ORs (95% CI)

Authors’ Conclusion(s):

More risk factors for preterm delivery > more likely

Single-centre, tertiary care facility, United States.

January 2010 –

June 2013

167 women included

mm between 16 and 32 weeks

Exclusion criteria: medically indicated preterm delivery

<35 weeks of gestation, presence or placement of a cerclage during the pregnancy, termination of pregnancy by induction of labour, or delivery at another institution.

200 mg vaginal progesterone daily

(n=61)

No placebo control group (n=106)

weeks

Secondary outcomes: Preterm birth <28,

<33, <37 weeks; caesarean delivery, PPROM, hospital admission for tocolysis, receipt of antenatal corticosteroids.

Primary outcomes: 1.5 (1.1-2.3)

Secondary outcomes, only with p <0.05:

<33wk: 2.4 (1.5-3.7)

<37wk: 1.4 (1.1-1.9)

Hospitalized for tocolysis: 2.4 (1.3-4.4)

to be treated with vaginal progesterone. Statistical correction for this with propensity score methods: vaginal progesterone therapy in twin pregnancies with CL ≤25mm associated with an increased risk of preterm delivery.

Caution with interpretation because of retrospective study design, no certainty on therapy compliance, no adequate data on severe neonatal morbidity (such as RDS, IVH, NEC), no possible correction for unmeasured confounders.

CI: confidence interval; CL: cervical length; IVH: intraventricular haemorrhage; NEC: necrotizing colitis; OR: odds ratio; PPROM: premature preterm rupture of membranes; RDS: respiratory distress syndrome

Evidence table for systematic review of RCT’s and observational studies (intervention studies)

Study reference First author, year of publication	Study characteristics	Patient characteristics	Intervention (I)	Comparison / control (C)	Follow-up	Outcome measures and effect size	Comments
Jarde, 2017	Systematic review and meta-analysis Subdivision for progesterone 16 RCT’s, including 4432 women with a twin pregnancy Literature search up to 25 January 2016 A: Hartikainen-Sorri, 1980, RCT. Single- centre, Finland.	Inclusion criteria SR: women 1) with twin pregnancy; 2) randomized to progesterone (vaginal or intramuscular) for the prevention of preterm birth or to a control group Exclusion criteria SR: any other study design, not peer- reviewed, abstract only, domain being women with	Describe intervention: Progesterone either 17-OHPC intramuscular (IM) or capsules per vagina (PV) A: IM B: PV C: IM D: IM E: PV F: PV G: IM H: IM I: PV	Describe control: A: placebo B: placebo C: placebo D: placebo E: placebo F: placebo G: placebo H: placebo I: placebo J: placebo K: placebo L: no intervention / treatment as usual	End-point of follow-up: Not described For how many participants were no complete outcome data available? Not described	All outcomes are on the basis of pooled data Outcome measure-1 PTB <34 weeks of gestation: RR 0.91 (95% CI: 0.70-1.18), 10 studies, 2180 women, I² 55% Outcome measure-2 PTB <37 weeks of gestation: RR 1.01 (0.95-1.08), 13 studies, 3686 women, I² 30% Outcome measure-3 Neonatal death: RR 1.16 (0.76-1.79), 12 studies, 8006	Authors’ Conclusion(s): Vaginal progesterone improved some important secondary outcomes and therefore may be beneficial in twin pregnancies.
	B: Fonseca, 2007, RCT. Multinational: UK, Chile, Brazil and Greece. C: Rouse, 2007, RCT. Multi-centre, United States. D: Briery, 2009, RCT. Single-centre, United States. E: Norman, 2009, RCT. Multi-centre, United Kingdom. F: Cetingoz, 2011, RCT. Single-centre, Turkey. G: Combs, 2011, RCT. Multi-centre, United States. H: Lim, 2011, RCT. Multi-centre, the Netherlands. I: Rode, 2011, RCT. Multinational: Denmark and Austria. J: Aboulghar, 2012, RCT. Single-centre, Egypt. K: Wood, 2012, RCT. Multi-centre, Canada. L: Senat, 2013, RCT. Multi-centre, France. M: Serra, 2013, RCT. Multi-centre, Spain. N: Awwad, 2014, RCT. Single-centre, Lebanon. O: Brizot, 2016, RCT.	contractions 16 studies included Groups comparable at baseline? Partly Gestational age at randomization (mean weeks ± SD): Range from 16.7 ±1.5 to 29.2 ±1.9	J: PV K: PV L: IM M: PV N: IM O: PV P: PV	M: placebo N: placebo O: placebo P: no intervention / treatment as usual		babies, I² 21% Subgroup analysis in women with CL <25mm and vaginal progesterone: Very low birthweight: RR 0.45, 95% CI: 0.32-0.63, 2 studies, 500 women, I² 0% Mechanical ventilation: RR 0.47, 95% CI: 0.32-0.69, 1 study, 439 women Early neonatal death: RR 0.49, 95% CI: 0.33-0.73, 1 study, 439 women Gestational age increased: MD 1.00 weeks, 95% CI: 0.36-1.64 weeks, 2 studies, 500 women, I² 0%
	Single-centre, Brazil. P: El-Refaie, 2016, RCT. Multi-centre, Egypt.
Schuit, 2014	An IPD of 13 trials including 3768 women. Literature search up to 1 March 2013 A: Fonseca, 2007, RCT. Multinational: UK, Chile, Brazil and Greece. B: Rouse, 2007, RCT. Multi-centre, United States. C: Briery, 2009, RCT. Single-centre, United States. D: Norman, 2009, RCT. Multi-centre, United Kingdom. E: Cetingoz, 2011, RCT. Single-centre, Turkey. F: Combs, 2011, RCT. Multi-centre, United States. G: Lim, 2011, RCT. Multi-centre, the Netherlands. H: Rode, 2011, RCT. Multinational: Denmark and Austria. I: Aboulghar, 2012, RCT. Single-centre,	Inclusion criteria: 1)twin pregnancies, with or without a short cervix; 2) effectiveness of administration of vaginal or intramuscular progesterone versus placebo or non- intervention in reduction of preterm birth and/or adverse perinatal outcomes Exclusion criteria: not described Groups comparable at baseline? Yes	Weekly i.m. injections of 17- hydroxyprogest erone of 250 mg (Rouse, Lim, Nassar, Combs, Senat, Briery), or daily vaginal progesterone (Rode, Norman, Serra, Wood, Aboulghar, Cetingoz, Fonseca)	Placebo	End-point of follow-up: Not described For how many participants were no complete outcome data available? Not clearly described	All outcomes are on the basis of pooled data Outcome measure-1: Adverse perinatal outcomes: 17-Pc: RR 1.2 (95% CI: 0.87-1.5) Vaginal: RR 0.96 (95% CI: 0.83-1.1) Outcome measure-2: Preterm birth <37 weeks: 17-Pc: RR 1.1 (95% CI: 0.94-1.2) Vaginal: RR 0.97 (95% CI: 0.85-1.1) Outcome measure-3: Subgroup with CL <25 mm at randomization, adverse perinatal outcomes: Vaginal: RR 0.57 (95% CI: 0.47-0.70, NNT 10).	Authors’ Conclusion(s): In unselected women with unselected twin pregnancies, treatment with progestogens does not improve perinatal outcome. Vaginal progesterone may be effective in the reduction of adverse perinatal outcomes in women with a cervical length of ≤25mm.
	Egypt. J: Wood, 2012, RCT. Multi-centre, Canada. K: Senat, 2013, RCT. Multi-centre, France. L: Serra, 2013, RCT. Multi-centre, Spain. M: Awwad, 2014, RCT. Single-centre, Lebanon.
Romero, 2017	An IPD of 6 trials including 303 women. Literature search up to 31 December 2016 A: Fonseca, 2007, RCT. Multinational: UK, Chile, Brazil and Greece. B: Cetingoz, 2011, RCT. Single-centre, Turkey. C: Rode, 2011, RCT. Multinational: Denmark and Austria. D: Serra, 2013, RCT. Multi-centre, Spain. E: Brizot, 2016, RCT. Single-centre, Brazil. F: El-Refaie, 2016, RCT. Multi-centre, Egypt.	Inclusion criteria: Twin pregnancies, with a short cervix. Exclusion criteria: Groups comparable at baseline? Yes.	Daily vaginal progesterone capsule (200mg or 400mg), ovule (200mg), pessary (200mg or 400mg) or suppository (100mg or 400mg).	Placebo (5 RCT’s) or no treatment (1 RCT)	End-point of follow-up: Not described For how many participants were no complete outcome data available? Not clearly described	All outcomes are on the basis of pooled data Outcome Measure-1: Preterm birth <33 weeks: RR 0.69 (95% CI: 0.51-0.93), 6 studies, I² 0% Outcome Measure-2: Adverse perinatal outcomes, in RR (95% CI), only statistically significant results given: RDS 0.70 (0.56-0.89); neonatal death 0.53 (0.35-0.81); perinatal death 0.58 (0.39-0.84); composite neonatal morbidity/mortality 0.61 (0.34-0.98); birth weight <1500gr 0.53 (0.35-0.80); mechanical ventilation 0.54 (0.36-0.81)	Authors’ Conclusion(s): Vaginal progesterone reduces the risk of preterm birth and neonatal morbidity and mortality in patients with a twin gestation and a sonographic short cervix, without any deleterious effects on childhood neurodevelopment. Further research is required to the benefits of using vaginal progesterone in this group of women.

CI: confidence interval; CL: cervical length; HR: hazard ratio; I²: heterogeneity; IM: intramuscular; IPDMA: individual participant data meta-analysis; IQR: inter quartile range; MD: mean duration; NNT: number needed to treat; PTB: preterm birth; PV: per vagina; RCT: randomized controlled trial; RDS: respiratory distress syndrome; RR: risk ratio; SD: standard deviation; SR: systematic review

Notes:

Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Research question: is the use of vaginal progesterone in twin gestations with a cervical length of ≤2.5cm associated with a reduced risk of preterm delivery?

Study reference First author, year of publication

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1 (unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome?3 (unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4 (unlikely/likely/unclear)

Overall

Brubaker, 2014

Retrospective cohort study

N=167

Unlikely

LOW RISK OF BIAS

Notes:

Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

Table of quality assessment for systematic reviews of RCT’s and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Study First author, year of publication	Appropriate and clearly focused question?1 Yes/no/unclear	Comprehensive and systematic literature search?2 Yes/no/unclear	Description of included and excluded studies?3 Yes/no/unclear	Description of relevant characteristics of included studies?4 Yes/no/unclear	Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5 Yes/no/unclear/ not applicable	Assessment of scientific quality of included studies?6 Yes/no/unclear	Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7 Yes/no/unclear	Potential risk of publication bias taken into account?8 Yes/no/unclear	Potential conflicts of interest reported?9 Yes/no/unclear
Schuit, 2014 IPD meta-	Yes	Yes	Yes	Yes	Not applicable	Yes	Yes	Yes	Yes
analysis 13 trials 3768 women
Jarde, 2017 Systematic review, meta- analysis 23 trials 6626 women	Yes	Yes	Yes	Yes	Not applicable	Yes	Yes	Yes	Yes
Romero, 2017 IPD meta- analysis 6 trials 303 women	Yes	Yes	Yes	Yes	Not applicable	Yes	Yes	Yes	Yes

Notes:

Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCT’s)
Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)
Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

C. Cervixcerclage

Research question: Dient een cervixcerclage bij een meerlingzwangerschap te worden aanbevolen om de kans op vroeggeboorte te verkleinen?

Evidence table for systematic review of RCT’s and observational studies (intervention studies)

Study reference First author, year of publication	Study characteristics	Patient characteristics	Intervention (I)	Comparison / control (C)	Follow-up	Outcome measures and effect size	Comments
Jarde, 2017	Systematic review and meta-analysis Subdivision for cervical cerclage 4 RCT’s, including 88 women with a twin pregnancy Literature search up to 25 January 2016 A: Dor, 1982. RCT. Single centre, Israel. B: MacNaughton, 1993. RCT. Multinational: Belgium, Canada, France, Hungary, Iceland, Ireland, Italy, the Netherlands, Norway, South Africa, UK, Zimbabwe. C: Rust, 2001. RCT. Single centre, United States.	Inclusion criteria SR: women 1) with twin pregnancy; 2) randomized to cervical cerclage for the prevention of preterm birth or to a control group Exclusion criteria SR: any other study design, not peer-reviewed, abstract only, domain being women with contractions 4 studies included Groups comparable at baseline? Partly, minimally described. Gestational age at randomization (mean weeks ± SD): Range from 13th week to 21.77 ±1.88	Describe intervention: Cervical cerclage	Describe control: A: No intervention / treatment as usual B: No intervention / treatment as usual C: No intervention / treatment as usual D: Bed rest alone	End-point of follow-up: Not described For how many participants were no complete outcome data available? Not described	All outcomes are on the basis of pooled data Outcome measure-1 PTB <34 weeks of gestation: RR 1.21 (95% CI: 0.34-4.31), 3 studies, 43 women, I² 39% Outcome measure-2 PTB <37 weeks of gestation: RR 1.11 (0.75-1.65), 3 studies, 78 women, I² 0% Outcome measure-3 Neonatal death: RR 5.57 (0.44-70.55), 1 study, 8 babies All other outcomes, including subgroup analyses: no significant effects.	Authors’ Conclusion(s): It cannot be recommended to place a cervical cerclage in women with a twin pregnancy in order to prevent preterm birth, neonatal death and other adverse perinatal outcomes.
	D: Berghella, 2004. RCT. Multi-centre, United States.
Rafael, 2014	Systematic review and	Inclusion criteria SR:	Describe	Describe control:	End-point of follow-up:	All outcomes are on the basis of	Authors’ Conclusion(s):
	meta-analysis	women 1) with multiple	intervention:	A: Bed rest alone	A: July 2000	pooled data	This review is based on
		pregnancy; 2) randomized	A: Therapeutic	B: Bed rest alone	B: June 2003		limited data from five small
	5 RCT’s including 128	to cervical cerclage for the	cervical cerclage	C: No cervical	C: December 1979	Outcome measure-1	studies of average to above
	women with a	prevention of preterm	and bed rest	cerclage	D: December 1988	Perinatal deaths	average quality. For multiple
	multiple pregnancy	birth or to a no-cerclage	B: Therapeutic	D:	E: August 2000	RR (95% CI): 1.74 (0.92-3.28)	gestations, there is no
	Literature search up	control group	cervical cerclage and bed rest	Recommendation to avoid cervical		favoring NO cerclage I2: 60%	evidence that cerclage is an effective intervention for
	to May 2017	Exclusion criteria SR: any	C: Elective	cerclage	For how many		preventing preterm birth
		other study design, not	cervical cerclage	E: Bed rest alone	participants were no	Outcome measure-2	and reducing perinatal
	A: Althuisius, 2001,	peer-reviewed, abstract	D:		complete outcome data	Serious neonatal morbidity*	deaths or neonatal
	RCT. Multi-centre, the	only, domain being	Recommendation		available?	RR (95% CI): 0.96 (0.13-7.10)	morbidity.
	Netherlands. B: Berghella, 2004,	women with contractions	to insert a cervical cerclage		A: 3 B: 0	favoring cerclage I2: 60%
	RCT. Multi-centre,	5 studies included	E: Therapeutic		C: 0
	United States.		cervical cerclage		D: Unclear	Outcome measure-3
	C: Dor, 1982, RCT.	Groups comparable at	and bed rest		E: 0	Composite of 1 and 2
	Single-centre, Israel.	baseline?				RR (95% CI): 1.54 (0.58-4.11)
	D: MRC/RCOG, 1993, RCT. Multi-centre,	A: Yes B: Unclear				favoring NO cerclage I2: 44%
	multi-country: UK,	C: Unclear
	France, Hungary,	D: Yes				Other outcome measures
	Norway, Italy,	E: Yes				(secondary) [cerclage vs. no cerclage
	Belgium, Zimbabwe,					RR (95% CI )]: stillbirth 0.26 (0.01-
	South Africa, Iceland,					5.26), neonatal death 1.60 (0.69-
	Ireland, the					3.74), preterm birth <28 weeks
	Netherlands and					1.54(0.63-3.81), PTB <32 weeks 1.43
	Canada					(0.72-2.83), PTB <34 weeks 1.16
	E: Rust, 2001, RCT.					(0.44-3.06), PTB <35 weeks 1.11
	Single-centre, United					(0.58-2.14), PTB <37 weeks 1.13
	States.					(0.89-1.43), mean gestational age at
						delivery (mean difference: -0.95,
						95% CI -2.64-0.75), low birthweight
						(<2500 grams) 1.10 (0.82-1.48), very
						low birthweight (<1500 grams) 1.42 (0.52-3.85), RDS* 1.70 (0.15-18.77), IVH* 0.88 (0.25-3.12), NEC* RR not estimable, sepsis* 0.27 (0.03-2.31), NICU admission 0.35 (0.06-2.12), long-term infant neurodevelopmental outcomes no trials reporting this outcome, caesarean section 1.24 (0.65-2.35), maternal infection RR not estimable, maternal side-effects 3.92 (0.17- 88.67) * = defined by trialists
Saccone, 2015	Systematic review and individual participant data meta-analysis of RCT’s 3 RCT’s including 49 women with a twin pregnancy Literature search up to May 2017 A: Althuisius, 2001, RCT. Multi-centre, the Netherlands. B: Berghella, 2004, RCT. Multi-centre, United States. C: Rust, 2001, RCT. Single-centre, United States.	Inclusion criteria SR: women 1) with asymptomatic twin pregnancy; 2) in second trimester of pregnancy sonographically screened CL <25mm; 3) randomized to cervical cerclage for the prevention of preterm birth or to a no-cerclage control group Exclusion criteria SR: - 3 studies included Groups comparable at baseline? Yes	Describe intervention: Cervical cerclage	Describe control: No intervention / treatment as usual	End-point of follow-up: Not described For how many participants were no complete outcome data available? Not described	All outcomes are on the basis of pooled data Outcome measure-1: Preterm birth <34 weeks: aOR 1.17 (95% CI 0.23-3.79). Outcome measure-2: Adverse perinatal outcomes: Very low birthweight: aOR 2.22 (95% CI 1.07-5.73); RDS: aOR 3.88 (95% CI 1.09-21.03) Other secondary outcomes showed no significant effect of cervical cerclage, compared to a control group.	Authors’ Conclusion(s): Based on these level 1 data, cervical cerclage cannot currently be recommended for clinical use in twin pregnancies where the mother has a short cervical length on transvaginal ultrasound in the second trimester.

CI: confidence interval; CL: cervical length; I²: heterogeneity; IPDMA: individual participant data meta-analysis; NEC: necrotizing colitis; NICU: neonatal intensive care unit; PTB: preterm birth; RCT: randomized controlled trial; RDS: respiratory distress syndrome; RR: risk ratio; SR: systematic review

Table of quality assessment for systematic reviews of RCT’s and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al., 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Study First author, year of publication	Appropriate and clearly focused question?1 Yes/no/unclear	Comprehensive and systematic literature search?2 Yes/no/unclear	Description of included and excluded studies?3 Yes/no/unclear	Description of relevant characteristics of included studies?4 Yes/no/unclear	Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5 Yes/no/unclear/ not applicable	Assessment of scientific quality of included studies?6 Yes/no/unclear	Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7 Yes/no/unclear	Potential risk of publication bias taken into account?8 Yes/no/unclear	Potential conflicts of interest reported?9 Yes/no/unclear
Jarde, 2017 Systematic review and meta- analysis 4 trials 88 women	Yes	Yes	Yes	Yes	Not applicable	Yes	Yes	Yes	Yes
Rafael, 2014 Systematic review and meta- analysis 5 trials 128 women	Yes	Yes	Yes	Yes	Not applicable	Yes	Yes	Yes	Yes
Saccone, 2015 IPD meta- analysis 3 trials 49 women	Yes	Yes	Yes	Yes	Not applicable	Yes	Yes	Yes	Yes

Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCT’s)
Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)
Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values
or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the
systematic review AND for each of the included studies.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 12-11-2015

Laatst geautoriseerd : 12-11-2015

Geplande herbeoordeling : 01-01-2023

Uiterlijk 2022 bepaalt de Otterlo werkgroep of deze module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijnmodule te herzien. De geldigheid van de module komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. De NVOG is als houder van deze module de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijnmodule deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijnmodule delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Patiëntenfederatie Nederland

Algemene gegevens

De module-ontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kims.orde.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Formuleren van module (uitgangsvraag) voor de behandeling van vrouwen, zwanger van een meerling, met een pessarium ter preventie van vroeggeboorte dan wel slechte perinatale uitkomst.

Doelgroep

Gynaecologen.

Samenstelling werkgroep

Deze module is ontwikkeld vanuit de Otterlo werkgroep:

dr. J.B. Derks, gynaecoloog UMC Utrecht

Begeleid door:

dr. E.M.E. den Breejen, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde

belangen

Ondernomen

actie

Dr. J.B. Derks

gynaecoloog

Voorzitter pijler FMG, lid Otterlo werkgroep, vz.

WPMZ (alle onbetaald)

geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief doordat de Patiëntenfederatie Nederland een meeleesrol vervulde tijdens de commentaarronde.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (https://www.agreetrust.org/), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (https://www.zorginstituutnederland.nl/).

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases (Pubmed en EMBASE). Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de zoekverantwoording van de desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de methodologische checklijsten.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Indien van toepassing: bij voldoende overeenkomsten tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al, 2004).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van vertrouwen in de literatuurconclusie (zie https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html).

GRADE	Definitie
Hoog	er is veel vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan.
Matig	er is matig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan.
Laag	er is beperkt vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is waarschijnlijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan.
Zeer laag	er is weinig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de conclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

Bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de gebruikelijke EBRO-methode (van Everdingen et al, 2004).

Formuleren van de conclusies

Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusie, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het (beste) beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Er is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de Kennislacunes.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Meerlingzwangerschap

Meerlingzwangerschap

Interventies bij meerlingzwangerschap

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen