Microlithiasis-screening bij kinderen met downsyndroom

Beoordeeld: 10-11-2021

Uitgangsvraag

Is screening op microlithiasis (wellicht voorspellend voor testiskanker) met behulp van een echo geïndiceerd in kinderen met downsyndroom?

Is screening op testis kanker geïndiceerd bij een jongen met downsyndroom?

Aanbeveling

Screening op testiculaire microlithiasis middels echografisch onderzoek wordt niet aanbevolen in kinderen met downsyndroom.

Maak het onderzoek van de testes een vast onderdeel van de jaarlijkse screening door de arts. In ieder geval vanaf de leeftijd van 15 jaar.

Overleg met ouders/verzorgers de mogelijkheid dat een vertrouwd persoon elke 3 maanden manueel testis onderzoek verricht bij kinderen met downsyndroom. Dit onderzoek start op de leeftijd van 15 jaar.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er werden geen studies gevonden die met de gekozen inclusiecriteria, antwoord op de uitgangsvraag kunnen geven. Derhalve berusten de aanbevelingen op een systematische literatuur search van studies die niet aan de criteria voldeden.

Definities

Testiculaire microlithiasis wordt gedefinieerd als klassiek als 5 of meer microcalcificaties van 1 tot 3 mm gezien worden op een ECHO doorsnede in één of beide testes. Patiënten die één of meer microcalcificaties hebben maar niet voldoen aan de criteria voor klassieke testiculaire microlithiasis hebben focale testiculaire microlithiasis. Testiculaire microlithiasis wordt beschreven als diffuus als de micro calcificaties diffuus gevonden worden door het hele parenchym of gelokaliseerd als het op zich beperkt tot een locatie (Goede, 2012).

Wat is Testiculaire microlithiasis

Testiculaire microlithiasis is een beeld waarbij multipele kleine calcificaties aanwezig zijn in de ductuli seminiferi. Dit kan wijzen op degeneratie van het testiculaire parenchym (Goede, 2012).

Pathogenese en risico factoren

De pathogenese van testiculaire microlithiasisis nog onduidelijk. Het lijkt veroorzaakt te worden door degeneratie van de cellen van de ductuli seminiferi. Mogelijk door dysfunctie van de Sertoli cellen. Het is geassocieerd met chromosoomafwijkingen zoals downsyndroom, fragiele X en Klinefelter. Mogelijk als uiting van een degeneratief proces van de testikels (Goede, 2012)

Testis kanker

Het is nog onduidelijk wat de etiologie is van testis tumoren. Waarschijnlijk is deze multifactorieel. Hierbij spelen genetische factoren, gonadale dysgenesie en hypogonadisme met hogere FSH-concentraties waarschijnlijk een rol (Satge, 1997; Patja, 2006; Hanna, 2014).

Risico factoren voor het krijgen van testis kanker zijn onder andere niet-scrotale testis, genetische afwijkingen zoals downsyndroom, dysgenesie en familieleden met testis kanker (Satge, 1997; Hanna, 2014; Winter, 2016). Het risico op testis kanker is lager als orchidopexie verricht is voor niet-scrotale testis dan als dit niet verricht wordt (Hanna, 2014).

Epidemiologie

Niet-scrotale testis

Niet-scrotale testis komt vaker voor bij downsyndroom dan in de algehele populatie (7 tot 8,1%) (Torfs, 1998; Petreschi, 2002).

Testiculaire microlithiasis

Testiculaire microlithiasis komt bij volwassen gezonde mannen, met symptomen, voor in 0,6 tot 9 %. De prevalentie is 2,4 tot 5,6% bij afwezigheid van symptomen (Vachon, 2006; Peterson, Pedersen, 2016; Cebeci, 2015). Bij kinderen onder de 18 jaar is de prevalentie 0 tot 4,2% (Goede, 2009; Yesil, 2016; Cebeci, 2015). De prevalentie in jongens en mannen met downsyndroom is aanzienlijk hoger: 22,8 tot 36%. Dit is niet geheel te verklaren door het vaker voorkomen van niet-scrotale testis met of zonder orchidopexie (Vachon, 2006; Goede, 2012; Cebeci, 2015).

De prevalentie van testiculaire microlithiasis neemt bij mannen met en zonder downsyndroom mogelijk toe met de leeftijd (Vachon, 2006; Cebeci, 2015). In een studie van de Goede (2009) werd dit niet gevonden (6 of 28 boys younger than 7 years (21.4%), 6 of 28 boys 7 to 12 years (21.4%) and 6 of 23 boys 12 years or older (26.1%)).

Testis kanker bij downsyndroom

In twee studies werd gevonden dat downsyndroom vaker voorkomt bij gediagnosticeerd testiskanker dan op grond van verdeling in de populatie verwacht zou worden. Downsyndroom kwam voor bij 0,5% tot 0,9% van de patiënten met testis tumoren (Dexeus, 1988; Thornhill, 1988).

Er zijn verschillende studies verricht waarbij databases van patiënten met downsyndroom, van alle leeftijden, gekoppeld werden aan kankerregistraties om de incidentie van testis kanker en andere tumoren vast te stellen. Hieruit blijkt dat het risico met een SIR (standarised incidence ratio) van 1,94 tot 12 verhoogd is voor patiënten met downsyndroom om testiskanker te ontwikkelen. Het risico is overigens nog steeds laag met een prevalentie van 1:137 tot 1: 725 testis tumoren in de totale populatie jongens en mannen met downsyndroom. In deze studies was de jongste leeftijd waarop testis kanker gevonden werd 15 jaar. Een groot deel van de patiënten was veel ouder. Helaas is er onvoldoende informatie in deze studies naar de leeftijdsverdeling (Hasle, 2016; Patja, 2006; Goldacre, 2004; Sullivan, 2007; Hill, 2003).

Type testiskanker bij downsyndroom

In bovenstaande database studies werd een verscheidenheid van testis tumoren bij mannen met downsyndroom gevonden. Een kleine meerderheid had seminomen. De overige patiënten hadden teratocarcinoom, embryonaal carcinoom, gemengde kiemceltumor, endodermale sinustumor, maligne kiemceltumor, choriocarcinoom, teratoom of intratubulaire kiemcel neoplasie (Hasle, 2016; Patja, 2006; Goldacre, 2004; Sullivan, 2007; Hill, 2003; Satge, 1997).

Advies ten aanzien van screening uit de literatuur

Cebeci (2015) adviseert om alle jongens met downsyndroom te screenen op microlithiasis middels echografie van de testis. Er wordt niet bij vermeld op welke leeftijd dat zou moeten gebeuren. Dit advies is gebaseerd op de verhoogde incidentie van microlithiasis zonder verdere overwegingen. Vachon (2006) geeft nog geen advies ten aanzien van screening omdat de relatie met testis kanker niet duidelijk is. Geen enkele andere auteur doet een uitspraak over de wenselijkheid van screening op microlithiasis bij mannen met downsyndroom.

Winter (2016) geeft een uitgebreid overzicht van de literatuur en adviezen van beroepsverenigingen ten aanzien van follow up nadat bij een man testiculaire microlithiasis vastgesteld is. Er wordt geadviseerd dat mannen met testiculaire microlithiasis zonder overige risicofactoren testiculair zelfonderzoek elke 1 tot 3 maanden verrichten, vanaf de leeftijd van 15 jaar. Dit advies geldt overigens voor alle mannen, ook zonder testiculaire microlithiasis. Verder screenend onderzoek wordt in deze mannen niet nodig geacht. Het is niet bekend of dit advies leidt tot betere overleving aan testiskanker (Winter, 2016; Richenberg, 2015; Casteren, 2009).

Als er, naast de testiculaire microlithiasis, andere risicofactoren voor testiculaire kanker aanwezig zijn, wordt geadviseerd jaarlijks een echografisch onderzoek van de testis te verrichten, vanaf 15-jarige leeftijd, naast het zelfonderzoek elke 1 tot 3 maanden. De risicofactoren zijn niet-scrotale testis, eerstegraads familie lid met testis kanker, voorgeschiedenis van testis kanker en atrofie van de testis. Bij downsyndroom wordt ook een echo-onderzoek aanbevolen omdat zelfonderzoek niet haalbaar lijkt. Er wordt in de artikelen niets geschreven over onderzoek door derden bij mannen met downsyndroom. Bovenstaande adviezen worden gegeven vanwege het verhoogd risico op ontwikkeling van testis kanker bij aanwezigheid van risicofactoren. In de adviezen wordt geen uitspraak gedaan over kosteneffectiviteit, wat de number needed to diagnose is of dat het screeningsprogramma leidt tot betere overleving (Winter, 2016; Yesil, 2016; Pedersen, 2016; Goede, 2012; Richenberg, 2016).

De EAU richtlijn testis kanker (2021) adviseert uitsluitend testiculair zelfonderzoek voor alle mannen, ook als er risicofactoren voor testis kanker aanwezig zijn. Screening met echografisch onderzoek wordt niet aanbevolen. Zij geven geen specifieke adviezen voor mensen met downsyndroom.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Mannen met downsyndroom hebben vanaf hun 15^de een grotere kans op testiskanker, maar de kans hierop is ook voor hen nog steeds klein. Uit de literatuur blijkt dat (zelf)onderzoek belangrijk is, andere screening levert geen voordeel op.

Bij mannen met downsyndroom kan zelfonderzoek ingewikkeld zijn. Mensen met downsyndroom hebben vaak de neiging om sneller tevreden te zijn over wat ze zien. Voor zelfonderzoek heb je een wat kritische houding nodig, die mogelijk ontbreekt. Daarnaast is het moeilijk om de mannen met downsyndroom te leren waar ze op moeten letten. Verbale uitleg, zelfs visuele uitleg met behulp van beeldmateriaal, zal te weinig informatiewaarde hebben, waar de mannen echt wat mee kunnen.

Onderzoek door derde kan ingewikkeld zijn in verband met lichamelijke integriteit. Je kan kiezen voor een vertrouwd persoon, maar die wisselen nogal vanaf je 15^de. Het is juist ook belangrijk dat mensen met downsyndroom op vroege leeftijd geleerd krijgen wat privé is en wat niet. Het onderzoek laten uitvoeren door een bekende zal verstorend kunnen zijn in dit proces.

Uit de literatuur blijkt dat vroege opsporing de kansen vergroot op goede behandeling, maar het is ook bij latere opsporing goed te behandelen. Bij mannen met downsyndroom waarbij zelfonderzoek geen optie is, kan er dus ook voor gekozen worden om het onderzoek standaard uit te voeren bij de jaarlijkse controle en zelfonderzoek niet te doen.

Bij thuiswonende mannen, of mannen die in kleinschalige wooninitiatieven wonen zonder standaard medische zorg moet duidelijk gemaakt worden dat zij vanaf hun 15^de één keer per jaar voor controle naar de (huis)arts moeten, ook als er geen klachten zijn.

Kosten (middelenbeslag)

Als de adviezen uit sommige (inter)nationale richtlijnen gevolgd worden zal bij ongeveer een derde van alle mannen met downsyndroom jaarlijks een echo testis gemaakt moeten worden na vaststellen microlithiasis. Dit wordt geadviseerd vanaf de leeftijd van 15 jaar.

Haalbaarheid en implementatie

Het is aannemelijk dat er voldoende radiologische capaciteit is om echografisch screening van de testis te verrichten. Iedere radioloog zal de expertise hebben om microlithiasis of testis kanker vast te stellen. Het is niet bekend in hoeverre een echo van de testis bij mannen met downsyndroom mogelijk is. Het is bekend dat mensen met downsyndroom angstig en oncoöperatief kunnen zijn bij iedere vorm van onderzoek. Dit zou in de praktijk een barrière kunnen zijn.

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Er is geen onderzoek naar het effect van screenen op microlithiasis, of screenen na vastgestelde microlithiasis, bij mannen met downsyndroom op morbiditeit of mortaliteit aan testiskanker.

Bekende risico factoren voor testis kanker, zoals componenten van het testiculair dysgenesie syndroom (niet-scrotale testis, hypospadie, verminderde spermatogenese, sub- or infertiliteit), komen vaker voor bij mannen met downsyndroom. De frequentie van testis kanker is laag, maar verhoogd ten opzichte van de algemene bevolking.

Het is nog onduidelijk of testiculaire microlithiasis een onafhankelijke risico factor voor testis kanker is of dat beiden ook bij mannen met downsyndroom een symptoom zijn van andere onderliggende afwijkingen (Winter, 2016; Yesil, 2016; Pedersen, 2016).

Testis kanker is een goed behandelbare aandoening, ook als deze in een later stadium vastgesteld wordt. Vroege detectie verbetert de prognose (Hannah, 2014; Casteren, 2009; EAU, 2021).

Onnodig screenend onderzoek veroorzaakt medicalisering en is alleen aangewezen indien er een duidelijk voordeel ten aanzien van morbiditeit of mortaliteit is.

Alhoewel er geen literatuur gevonden is over onderzoek van de testes door ouders, verzorgers of zorg van mannen met downsyndroom, adviseren wij met de ouders/verzorgers te bespreken of onderzoek van de testes door derden, mogelijk is bij iedere man met downsyndroom met risicofactoren voor testis kanker. Het is belangrijk dat dit gedaan wordt door een persoon die de man met downsyndroom vertrouwt en er geen risico is op ongewenst seksuele interpretaties. Indien dit mogelijk lijkt, adviseren wij dit in ieder geval vanaf de leeftijd van 15 jaar 3-maandelijks te verrichten. Het zou een overweging kunnen zijn om hier eerder mee te beginnen om het een gewoonte te maken zodat het op latere leeftijd beter geaccepteerd wordt.

Er wordt geadviseerd het onderzoek van de testes een vast onderdeel van de jaarlijkse screening door de arts te maken.

Vanwege de lage frequentie van testiskanker bij mannen met downsyndroom, de goede prognose van testiskanker en de onduidelijkheid over de relatie tussen microlithiasis en testiskanker acht de werkgroep screening op microlithiasis bij mannen met downsyndroom niet geïndiceerd. Om dezelfde redenen wordt echografische screening van de testes na vastgestelde microlithiasis bij mannen met downsyndroom niet geadviseerd.

Onderbouwing

Achtergrond

Asymptomatische testiculaire calcificaties (microlithiasis) komen vaker voor bij jongens met downsyndroom. Testiculaire microlithiasis kan een risicofactor voor testiskanker zijn. Wat zijn de effecten voor patiënten van screening met behulp van een echo? Hoe moet men de jongen vervolgen als testiculaire microlithiasis gevonden is?

Conclusies

GRADE

No studies were found that provided evidence for the effectiveness of testicular microlithiasis screening compared with no screening on the outcomes mortality or the detection, prediction or incidence of testicular neoplasms in children with Down syndrome.

Samenvatting literatuur

No studies were found that compared testicular microlithiasis screening to no screening on the outcomes mortality and diagnostic accuracy.

Level of evidence of the literature

Due to lack of evidence, the comparison of testicular microlithiasis screening versus no screening in children with Down syndrome on the outcomes mortality and testicular neoplasms, the evidence could not be graded.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What is the effect of screening for testicular microlithiasis in children with Down syndrome?

P: children with Down syndrome;

I: screening for testicular microlithiasis with ultrasound;

C: no screening;

O: mortality, testicular neoplasms.

Relevant outcome measures

The guideline development group considered mortality and testicular neoplasms as critical outcome measures for decision making.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until October 2^nd 2019. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 112 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews, randomized controlled trials, case control studies, and case series comparing the long-term outcome in children with Downs syndrome who were screened for testicular microlithiasis with ultrasound to children who were not screened. After title and abstract screening, all studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods).

Results

No studies were included in the analysis of the literature.

Referenties

van Casteren, N. J., Looijenga, L. H., & Dohle, G. R. (2009). Testicular microlithiasis and carcinoma in situ overview and proposed clinical guideline. International journal of andrology, 32(4), 279–287. https://doi.org/10.1111/j.1365-2605.2008.00937.x
Cebeci, A. N., Aslanger, A., & Ozdemir, M. (2015). Should patients with Down syndrome be screened for testicular microlithiasis?. European journal of pediatric surgery: official journal of Austrian Association of Pediatric Surgery... (et al) = Zeitschrift fur Kinderchirurgie, 25(2), 177–180. https://doi.org/10.1055/s-0034-1370779
Dexeus, F. H., Logothetis, C. J., Chong, C., Sella, A., & Ogden, S. (1988). Genetic abnormalities in men with germ cell tumors. The Journal of urology, 140(1), 80–84. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)41492-3
Goede, J., Weijerman, M. E., Broers, C. J., de Winter, J. P., van der Voort-Doedens, L. M., & Hack, W. W. (2012). Testicular volume and testicular microlithiasis in boys with Down syndrome. The Journal of urology, 187(3), 1012–1017. https://doi.org/10.1016/j.juro.2011.10.167
Goldacre, M. J., Wotton, C. J., Seagroatt, V., & Yeates, D. (2004). Cancers and immune related diseases associated with Down's syndrome: a record linkage study. Archives of disease in childhood, 89(11), 1014–1017. https://doi.org/10.1136/adc.2003.046219
Hanna, N. H., & Einhorn, L. H. (2014). Testicular cancer--discoveries and updates. The New England journal of medicine, 371(21), 2005–2016. https://doi.org/10.1056/NEJMra1407550
Hasle, H., Friedman, J. M., Olsen, J. H., & Rasmussen, S. A. (2016). Low risk of solid tumors in persons with Down syndrome. Genetics in medicine: official journal of the American College of Medical Genetics, 18(11), 1151–1157. https://doi.org/10.1038/gim.2016.23
Hill, D. A., Gridley, G., Cnattingius, S., Mellemkjaer, L., Linet, M., Adami, H. O., Olsen, J. H., Nyren, O., & Fraumeni, J. F., Jr (2003). Mortality and cancer incidence among individuals with Down syndrome. Archives of internal medicine, 163(6), 705–711. https://doi.org/10.1001/archinte.163.6.705
Patja, K., Pukkala, E., Sund, R., Iivanainen, M., & Kaski, M. (2006). Cancer incidence of persons with Down syndrome in Finland: a population-based study. International journal of cancer, 118(7), 1769–1772. https://doi.org/10.1002/ijc.21518
Pedersen, M. R., Rafaelsen, S. R., Møller, H., Vedsted, P., & Osther, P. J. (2016). Testicular microlithiasis and testicular cancer: review of the literature. International urology and nephrology, 48(7), 1079–1086. https://doi.org/10.1007/s11255-016-1267-2
Petreschi, F., Digilio, M. C., Marino, B., Di Ciommo, V., Ravà, L., Palka, G., Rossi, C., Chiesa, P. L., & Giannotti, A. (2002). Prevalence of major malformations in infants with Down's syndrome. Italian Journal of Pediatrics, 28(6), 488-493.
Richenberg, J., Belfield, J., Ramchandani, P., Rocher, L., Freeman, S., Tsili, A. C., Cuthbert, F., Studniarek, M., Bertolotto, M., Turgut, A. T., Dogra, V., & Derchi, L. E. (2015). Testicular microlithiasis imaging and follow-up: guidelines of the ESUR scrotal imaging subcommittee. European radiology, 25(2), 323–330. https://doi.org/10.1007/s00330-014-3437-x
Satgé, D., Sasco, A. J., Curé, H., Leduc, B., Sommelet, D., & Vekemans, M. J. (1997). An excess of testicular germ cell tumors in Down's syndrome: three case reports and a review of the literature. Cancer, 80(5), 929–935.
Sullivan, S. G., Hussain, R., Glasson, E. J., & Bittles, A. H. (2007). The profile and incidence of cancer in Down syndrome. Journal of intellectual disability research: JIDR, 51(Pt 3), 228–231. https://doi.org/10.1111/j.1365-2788.2006.00862.x
Thornhill, J. A., Conroy, R. M., Kelly, D. G., Walsh, A., Fennelly, J. J., & Fitzpatrick, J. M. (1988). An evaluation of predisposing factors for testis cancer in Ireland. European urology, 14(6), 429–433. https://doi.org/10.1159/000473001
Torfs, C. P., & Christianson, R. E. (1998). Anomalies in Down syndrome individuals in a large population-based registry. American journal of medical genetics, 77(5), 431–438.
Vachon, L., Fareau, G. E., Wilson, M. G., & Chan, L. S. (2006). Testicular microlithiasis in patients with Down syndrome. The Journal of pediatrics, 149(2), 233–236. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2006.03.051
Winter, T. C., Kim, B., Lowrance, W. T., & Middleton, W. D. (2016). Testicular Microlithiasis: What Should You Recommend?. AJR. American journal of roentgenology, 206(6), 1164–1169. https://doi.org/10.2214/AJR.15.15226

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 10-11-2021

Laatst geautoriseerd : 10-11-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Module	Regiehouder(s)	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn	Frequentie van beoordeling op actualiteit	Wie houdt er toezicht op actualiteit	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling
Screenen op testiskanker	NVK	2021	2026	1x per 5 jaar	NVK	-

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Stichting Downsyndroom

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
Nederlandse Orthopaedische Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
Nederlandse Vereniging voor Logopedie en Foniatrie
Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland
AJN Jeugdartsen Nederland
Nederlands Instituut van Psychologen
Nederlandse Vereniging van Diëtisten
Ergotherapie Nederland

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van kinderartsen, de Stichting Downsyndroom en een arts voor Verstandelijk Gehandicapten. Omdat de richtlijn een breed scala van onderwerpen betreft, is bij de ontwikkeling van de richtlijnmodules samengewerkt met een meeleesgroep en zijn conceptteksten voorgelegd aan een klankbordgroep, voorafgaand aan de reguliere commentaarfase.

Werkgroep

Dr. M.E. Weijerman, kinderarts, NVK
Drs. H. van Wieringen, kinderarts-EAA, NVK
Dr. H.B.M. van Gameren - Oosterom, kinderarts, NVK
Drs. A.M. van Wermeskerken, kinderarts, NVK
Dr. A.M.W. Coppus, arts voor verstandelijk gehandicapten, NVAVG
Drs. R.D. Lamberts, directeur Stichting Downsyndroom

Samenstelling klankbordgroep

Dr. P.B.J. Vermeltfoort, oogarts, NOG
Drs. K.C. Noz, dermatoloog, NVDV
M. de Ruiter, stafverpleegkundige jeugdgezondheidszorg, V&VN
F. Visscher, (kinder)neuroloog, NVN
Dr. I.H. Linskens, gynaecoloog, NVOG
Drs. J.H.J.M. Bessems, kinderorthopeed, (NOV)
K. Vermeulen, kinder- en jeugdpsychiater, NVvP
N. Schulpen, psycholoog, NIP
T.M.C. Harperink-Oude Nijhuis, diëtist, NVD
L. Isbouts, kinderarts, NVK
C.M. Holweg-Brummelhuis, ergotherapeut, Ergotherapie Nederland
Dr. R.H. Free, KNO-arts, NVKNO

Met medewerking van

Schrijversgroep (naast werkgroep)

Drs. J.H.J.M. Bessems, kinderorthopeed
Dr. J.E.H. Bunt, kinderarts-neonatoloog
Dr. D. Caudri, kinderlongarts
Dr. B.F. Goemans, kinderoncoloog
Drs. C.M. Salvatore, kindergynaecoloog
Dr. D.A.C.M. Snepvangers, kinderarts

Meeleesgroep

Dr. L.A. Bok, kinderarts-EAA
Dr. R. Cuperus, kinderarts
Drs. F.P.J. Dikken, kinderarts
Dr. J. de Goede, kinderarts
I. de Haan, ergotherapeut
Drs. G. Janssen, kinderarts
Dr. M. Klaassens, kinderarts-EAA
Dr. A.M.H. Korver, kinderneuroloog
Dr. S.A. de Man, kinderarts
Dr. A. Meißner, uroloog
Drs. K.C. Noz, dermatoloog
Dr. R.N. van der Plas, kinderarts
Drs. J. Potjewijd, kinderarts
Drs. S.L. Quaak, Jeugdarts
Drs. V. Roelfsema, kinderarts-kinderneuroloog
Drs. M. Ruige, kinderarts
J.A.J. Spies, logopedist
Drs. M. Spijkers, jeugdarts
Dr. A.S.P. Trotsenburg, kinderarts
Prof. dr. E. de Vries, kinderarts-immunoloog
C. de Weger-Zijlstra, orthoptist

Met ondersteuning van

Drs. E. van Dorp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. Kortlever-van der Spek, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. M. Moret-Hartman, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot 1-6-2021)
Drs. N. Verheijen, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Coppus	Arts voor Verstandelijk Gehandicapten (AVG); werkzaam bij Dichterbij. Omvang functie 100%, waarvan 30% gedetacheerd als onderzoeker bij Radboud UMC, afdeling Eerstelijns geneeskunde, Geneeskunde voor mensen met een verstandelijke beperking	"AVG werkzaam vanuit Stichting ORO (organisatie van polikliniek voor volwassenen met downsyndroom), Elkerliek ziekenhuis, 10% dienstverband AVG werkzaam voor het CCE (Centrum voor consultatie en Expertise), als ZZP 'er wisselend aantal uren"	Geen	Geen
Gameren van-Oosterom	Kinderarts, Groene Hart Ziekenhuis, Gouda	Geen	Geen	Geen
Lamberts	Directeur stichting Downsyndroom	Geen	Geen	Geen
Weijerman	Kinderarts en RVE voorzitter Kindergeneeskunde Alrijne ziekenhuis Leiderdorp. Kinderarts voor kinderen met downsyndroom, in het Down Centrum (West-) Nederland (DCN) een samenwerking van het Alrijne ziekenhuis Leiderdorp en het Amsterdam UMC, locatie VUmc. Het DCN is een door NVU gecertificeerd expertisecentrum voor kinderen met downsyndroom. "	Geen	Coördinator en deskundige van de multidisciplinaire Down poli Alrijne ziekenhuis, ook in samenwerking met DCN. Schrijver van medische artikelen over downsyndroom (zie PubMed). Co-promotor dissertatie Amsterdam UMC over downsyndroom. Spreker op verschillende symposia over downsyndroom in verband met expertise.	Geen
Wermeskerken van	Algemeen kinderarts in Flevoziekenhuis/De kinderkliniek, Almere Coördinator Downteam Almere	Secretaris commissie richtlijnen en indicatoren NVK: onbetaald	Tot sep 2018 lokale hoofdonderzoeker STRAP studie (sponsor is onafhankelijk instituut), Erasmus in deze studie werd het effect van een algoritme op vermindering antibiotica voorschriften onderzocht. Betaald per inclusie. Beraming is gebruikt voor betaling arts-assistenten geen persoonlijke betaling	Geen
Wieringen van	Kinderarts erfelijke en aangeboren aandoeningen, 0,75 fte Medisch manager 0, 1 fte Werkgever: St. Antonius Ziekenhuis Utrecht/Nieuwgein	0- aanstelling bij Medische Genetica, UMC Utrecht (Multidisciplinair patiëntenoverleg, regionaal zorgpad, ontwikkeling samenwerkingsverbanden).	Geen	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Een afgevaardigde van de Stichting Downsyndroom was lid van de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Stichting Downsyndroom.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de WKKGZ

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module 1 Algemene ontwikkeling	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 2 Spraaktaalmethodes/ ondersteunende communicatie	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 3 Slaappatroon	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 4 Behandeling van slaapstoornissen	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 5 Diagnostiek van slaapstoornissen	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 6 RSV-profylaxe	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 7 Antibioticaprofylaxe voor recidiverende luchtweginfecties	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 8 Screenen op TMD en leukemie	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 9 Voorspellende waarde anti-TPO	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 10 Beleid bij geïsoleerde TSH-verhoging	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 11 Energiebehoefte	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 12 Vruchtbaarheid	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 13 Anticonceptie	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 14 Screenen op orthopedische afwijkingen	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 15 Behandeling van orthopedische afwijkingen	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 16 Screenen op testiskanker	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 17 Urologische en nefrologische afwijkingen	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor kinderen met downsyndroom. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door kinderartsen, een jeugdarts, dermatoloog, orthoptist, oogarts en een verpleegkundig specialist tijdens een Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule zijn voorafgaand aan de commentaarfase voorgelegd aan de klankbordgroep. De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en de patiëntorganisatie voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en patiëntorganisatie voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas, T., Merglen, A., Heen, A. F., Kristiansen, A., Neumann, I., Brito, J. P., Brignardello-Petersen, R., Alexander, P. E., Rind, D. M., Vandvik, P. O., & Guyatt, G. H. (2017). UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ open, 7(11), e018593. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2017-018593.

Alonso-Coello, P., Schünemann, H. J., Moberg, J., Brignardello-Petersen, R., Akl, E. A., Davoli, M., Treweek, S., Mustafa, R. A., Rada, G., Rosenbaum, S., Morelli, A., Guyatt, G. H., Oxman, A. D., & GRADE Working Group (2016a). GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ (Clinical research ed.), 353, i2016. https://doi.org/10.1136/bmj.i2016.

Alonso-Coello, P., Oxman, A. D., Moberg, J., Brignardello-Petersen, R., Akl, E. A., Davoli, M., Treweek, S., Mustafa, R. A., Vandvik, P. O., Meerpohl, J., Guyatt, G. H., Schünemann, H. J., & GRADE Working Group (2016b). GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ (Clinical research ed.), 353, i2089. https://doi.org/10.1136/bmj.i2089.

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., Fervers, B., Graham, I. D., Grimshaw, J., Hanna, S. E., Littlejohns, P., Makarski, J., Zitzelsberger, L., & AGREE Next Steps Consortium (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ: Canadian Medical Association journal = journal de l'Association medicale canadienne, 182(18), E839–E842. https://doi.org/10.1503/cmaj.090449.

Hultcrantz, M., Rind, D., Akl, E. A., Treweek, S., Mustafa, R. A., Iorio, A., Alper, B. S., Meerpohl, J. J., Murad, M. H., Ansari, M. T., Katikireddi, S. V., Östlund, P., Tranæus, S., Christensen, R., Gartlehner, G., Brozek, J., Izcovich, A., Schünemann, H., & Guyatt, G. (2017). The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. Journal of clinical epidemiology, 87, 4–13. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2017.05.006.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Neumann, I., Santesso, N., Akl, E. A., Rind, D. M., Vandvik, P. O., Alonso-Coello, P., Agoritsas, T., Mustafa, R. A., Alexander, P. E., Schünemann, H., & Guyatt, G. H. (2016). A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. Journal of clinical epidemiology, 72, 45–55. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2015.11.017.

Schünemann, H., Brożek, J., Guyatt, G., et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Richtlijnendatabase

Medische begeleiding van kinderen met downsyndroom