Schildklierafwijkingen bij kinderen met downsyndroom

Beoordeeld: 10-11-2021

Deze module omvat de volgende uitgangsvragen:

Wat is de voorspellende waarde van anti-TPO bepaling op het ontstaan van klinisch relevante schildklierdysfunctie bij kinderen met downsyndroom?
Wat is de optimale frequentie van screening op afwijkende schildklierfunctie bij kinderen met downsyndroom?
Wat is het beleid bij geïsoleerde TSH-verhoging bij kinderen met downsyndroom?

Epidemiologie

Congenitale hypothyreodie (HT)

De incidentie van congenitale hypothyreodie (HT) is bij pasgeborenen met downsyndroom veel hoger dan bij pasgeborenen zonder downsyndroom (9,9 tot 69 per 1.000 versus 0,2 tot 0,5 per 1000 bij controlegroep) (Purdy, 2014; Dias, 2005; Iughetti, 2014; Selikowitz, 1993; Unachak, 2008; Cutler, 1986; Liu, 2019; Pierce, 2018; Gruneiro de Papendieck, 2002; Mak, 2005; Sarici, 2012; Tuysuz, 2001; Erlichman, 2016; Kariyawasam, 2015; Trotsenburg, 2005).

Subklinische en manifeste hypothyreodie

Subklinische hypothyreodie (SKH) wordt vanaf de geboorte bij 20 tot 35% van de kinderen gevonden. De incidentie lijkt vanaf de geboorte tot 18-jarige leeftijd stabiel. HT wordt onder de leeftijd van 5 jaar gevonden bij maximaal 7% van de kinderen met downsyndroom en neemt daarna gestaag toe met de leeftijd. De incidentie van HT bij kinderen met downsyndroom tussen de 5 en 18 jaar wisselt in de verschillende studies tussen de 1 en 24% (Claret, 2013; Cutler, 1986; Liu, 2019; Purdy, 2014; Sankhar, 2018; Trotsenburg, 2005; Myrelid, 2009; Rubello, 1995; Iughetti, 2014; Selikowitz, 1993; Unachak, 20018; Gibson, 2005; Tenenbaum, 2012; McGowan, 2011; Zori, 1990; Pozzan, 1990; Pierce, 2018).

In de enige prospectieve longitudinale studie werden de schildklierwaarden jaarlijks vervolgd tot de leeftijd van 10 jaar. In deze studie nam de incidentie van HT jaarlijks gestaag toe van 7% op 1-jarige leeftijd naar 22% op 10-jarige leeftijd (Iughetti, 2014).

Verworven hyperthyreoïdie

De incidentie van hyperthyreoïdie is ook verhoogd bij kinderen met downsyndroom en kan al onder de leeftijd van 1 jaar gevonden worden. De incidentie neemt toe met de leeftijd tot een maximum van 3% (De Luca, 2010; DosSantos, 2018). Patiënten met downsyndroom en hyperthyreoïdie presenteerden zich significant op jongere leeftijd met de ziekte van Graves dan patiënten zonder downsyndroom. Daarnaast bleek bij patiënten met downsyndroom en hyperthyreoïdie geen sprake te zijn van oververtegenwoordiging van het vrouwelijke geslacht, in tegenstelling tot de algemene populatie (De Luca, 2010).

Pathofysiologie

Congenitale hypothyreoidie

Bij een deel van de patiënten wordt de congenitale HT veroorzaakt door een aanlegstoornis (agenesie, ectopie, hypoplasie) of een organificatie stoornis. Bij een groot deel wordt geen van de gebruikelijke oorzaken gevonden en is de oorzaak onduidelijk (Iughetti, 2014; Unachak, 2008; Cutler,1986; Liu, 2019; Gruneiro de Papendieck, 2002; Mak, 2005). In het studie cohort van Iughetti (2014) wordt gezien dat initieel verhoogde TSH-waarden (met name gedurende het eerste levensjaar), passend bij SKH, in een groot aantal gevallen spontaan normaliseren gedurende de jaren erna, onafhankelijk van de aan- of afwezigheid van antistoffen. De longitudinale studie van Gibson (2005) toont een vergelijkbare trend waarbij een groot gedeelte van de geïsoleerd verhoogde TSH-waarden op jonge leeftijd op latere leeftijd blijkt te zijn genormaliseerd. In de studie van Sharav (1988) wordt gezien dat initieel verhoogde TSH-waarden normaliseren binnen 1 maand na de geboorte. Vergelijkbare resultaten worden beschreven door Dias (2005).

Sublinische en manifeste hypothyreodie

Bij neonaten met downsyndroom wordt een hogere gemiddelde waarde van TSH en een lagere gemiddelde waarde van vrij T4 gevonden vergeleken met de algemene populatie. Er lijkt een verschuiving van de Gaussiaanse curve naar rechts voor TSH en naar links voor vrij T4:

Vrij T4 in neonaten met downsyndroom gemiddeld -0,71 SD ten opzichte van controlegroep. TSH gemiddeld 7,29 mIU/l (CI 5,92 tot 8,65) bij neonaten met downsyndroom vergeleken met 3,96 mIU/l (CI 3,52 tot 4,39) in controles (Trotsenburg 2003).
TSH gemiddeld 7,0 ± 7,45 mU/l bij neonaten met downsyndroom in vergelijking met 3,9 ± 2,43 mU/l in de controles. Vrij T4 wordt in artikel niet genoemd (Myrelid, 2007). In deze studie bleek dit geheel toe te schrijven aan een verhoging van de gemiddelde TSH bij mannelijke neonaten, waarbij de vrouwelijke neonaten een normale distributie hadden (Myrelid, 2007).
TSH hoger en vrij T4 lager in kinderen met downsyndroom in vergelijking met de algemene populatie. In deze studie worden geen waarden voor de groep als geheel gegeven. Alleen de waarden in de subgroepen die al dan niet behandeld werden met thyroxine: vrij T4 11,2 ± 3,9 ug/dl in kinderen die uiteindelijk met thyroxine behandeld werden en 11.3 ±_ 3.0 ug/dL in patiënten die nooit behandeld werden met thyroxine. TSH 18,2 ±18.1 mU/L in de groep die uiteindelijk behandeld werd met thyroxine, 9.2 ± 12.0 mU/L in de groep die nooit met thyroxine behandeld werd (Erlichmann, 2016).

Dezelfde verschuiving van de Gaussiaanse curve werd in één studie gevonden bij kinderen en volwassenen voor TSH (P2,5 tot P97,5; 1,3 tot 13,1 bij kinderen en volwassenen met downsyndroom in vergelijking met 0,4 tot 6,6 mIU/l bij de controles). De waarde van vrij T4 toonde een verschuiving naar hogere waarden (kinderen en volwassenen met downsyndroom hadden een gemiddeld vrijT4 van 16,2 pmol/l in vergelijking met 15,2 pmol/l in de controlegroep, p<0,0001). De patiënten in deze studie gebruikten geen schildklier medicatie en hadden geen schildklierziekte (Myerovitch, 2012).

Er zijn verschillende oorzaken gepostuleerd voor deze verschuiving van normaalwaarde bij neonaten en/of het later ontstaan van (subklinische-) hypothyreodie.

Mogelijk is er sprake van immaturiteit van de hypothalame-hypofyse-schildklier as al dan niet met een overdreven respons op TRH of een verschuiving van de set point van de hypothalamus-hypofyse-schildklier as (Zwaveling, 2017). Deze hypothese wordt ondersteund door een studie die vond dat de waarden van vrij T4, bij de kinderen met downsyndroom die behandeld werden met thyroxine vanaf de geboorte tot 2 jaar, op 10-jarige leeftijd hoger waren dan in de placebogroep. Dit zou kunnen impliceren dat de behandeling met thyroxine de set point van de hypothalamus-hypofyse as veranderd heeft (Zwaveling, 2017). Andere oorzaken die genoemd worden zijn TSH-ongevoeligheid, verminderde TSH bioactiviteit of “inappropriate” uitscheiding van TSH.

Bij 3 tot 24 % van kinderen met downsyndroom en euthyreoïdie worden positieve schildklier antistoffen gevonden. Meestal betreft het aTPO. In enkele studies werd ook gekeken naar anti-TG antistoffen. De incidentie is 2 tot 57% bij SKH en 20 tot 100% bij HT. De incidentie neemt toe met leeftijd in alle groepen (Cebeci, 2013; Claret, 2013; Cutler, 1986; Sankhar, 2018; Liu, 2019; Iughetti, 2014; Mak, 2005; Selikowitz, 1993; Unachak, 20018; Rubello, 1995; McGowan, 2011; Zori, 1990; Pozzan, 1990; Gruneiro de Papendieck, 2002; Wasniewska, 2015). In een aantal studies wordt beschreven dat antistoffen op jonge leeftijd (< 6 jaar) niet of nauwelijks aantoonbaar zijn (Gruneiro de Papendieck, 2002; Karlsson, 1998), hoewel dit in recentere studies wordt tegengesproken (Liu, 2019; Iughetti, 2014). In zijn algemeenheid wordt beschreven dat de kans op aantoonbare antistoffen toeneemt met de leeftijd. De prospectieve, longitudinale studie van Iughetti (2014) beschrijft meerdere significante trends. De kans op aantoonbare aTPO bij kinderen met downsyndroom neemt significant toe met de leeftijd bij zowel kinderen met euthyreoïdie als kinderen met SKH. 60% van de kinderen met euthyreoïdie en aantoonbare aTPO ontwikkelde een afwijkende schildklierfunctie binnen 10 jaar. 73% van de kinderen met euthyreoïdie en afwezige aTPO bleef euthyreoot.

Autoimmuun thyreoïditis is een veel voorkomende oorzaak van manifeste hypothyreodie. In enkele studies werd de auto-immuniteit bevestigd door bevindingen bij echografisch onderzoek.

Er zijn slechts enkele studies die echografische bevindingen van kinderen met downsyndroom en al of geen (subklinische) hypothyreoïdie beschrijven. De incidentie van schildklier hypoplasie varieert van 19% bij de geboorte tot 8 en 38% op de leeftijd van 10 jaar. Mogelijk wordt een deel van de gevonden schildklierafwijkingen verklaard door deze hypoplasie (Cebeci, 2013; Sarici, 2012; Iughetti, 2014; Zwaveling, 2017; Dias, 2005). Dias (2005) kon geen relatie aantonen tussen een afwijkende schildklierfunctie en afwijkingen bij echografie van de schildklier of scintigrafie van de schildklier, maar in de studie van Cebeci (2013) werd bij de meerderheid (59%) van de kinderen met downsyndroom en verkregen HT echografisch hypoplasie van de schildklier vastgesteld. Iughetti (2014) beschrijft normale echogeniciteit bij 62% van de kinderen met downsyndroom na 10 jaar follow-up. Bij 23,5% was er sprake van diffuse hypoechogeniciteit. Hypoechogeniciteit ging significant vaker gepaard met een afwijkende schildklierfunctie dan wanneer echografisch onderzoek van de schildklier geen afwijkingen toonde. Opvallende bevinding was dat bij 29,4% van de kinderen sprake was van diffuse hypoechogeniciteit en afwezige aTPO en bij al deze kinderen was sprake van een afwijkende schildklierfunctie (SKH (40%) en hyperthyreoïdie (60%)).

Verworven hyperthyreoïdie

Goday-Arno (2009) beschrijft dat bij alle 1832 patiënten (kinderen en volwassenen) met downsyndroom en hyperthyreoïdie, die zich presenteerden met klachten, na laboratoriumonderzoek en scintigrafie sprake bleek te zijn van de ziekte van Graves. Bij alle case-reports over hyperthyreoïdie bij downsyndroom die eerder zijn beschreven bleek er sprake te zijn van de ziekte van Graves. Slechts een enkel geval van Hashitoxicose is ooit beschreven bij downsyndroom (Sanz, 1999) en alleen door Iughetti (2014) wordt een nodulaire afwijking aangetoond bij hyperthyreoïdie bij downsyndroom.

Overige overwegingen

Duidelijk is dat schildklierafwijkingen bij downsyndroom vaak voorkomen en dat een deel verklaard wordt door auto-immuniteit, organificatie stoornis en/of schildklier hypoplasie of andere aanlegstoornis. Een deel blijft echter onverklaard. Mogelijk is er een specifieke afwijking bij downsyndroom die gerelateerd zou kunnen zijn aan afwijkingen in de hypothalamus-hypofyse-schildklier as en het functioneren van de verschillende componenten van dit systeem.

Symptomen

Detectie van hypothyreoïdie bij kinderen met downsyndroom op basis van klinische symptomen is niet goed mogelijk, omdat klachten van koude intolerantie, obstipatie, droge huid en droog haar en moeheid aspecifiek zijn en bovendien vaak voorkomen bij kinderen met downsyndroom die euthyreoot zijn (McGowan, 2015). Daarnaast heeft hypothyreoïdie mogelijke (lange termijn) effecten op de groei en ontwikkeling. Ook deze effecten zijn moeilijker vast te stellen bij kinderen met downsyndroom, bij wie de groei en ontwikkeling tevens door het onderliggende syndroom beïnvloed wordt (Marchal, 2014).

Daarom wordt in de nationale en internationale richtlijnen geadviseerd met regelmaat te screenen op schildklierproblemen bij kinderen met downsyndroom.

In tegenstelling tot hypothyreoïdie vindt detectie van hyperthyreoïdie bij kinderen met downsyndroom nagenoeg altijd plaats op basis van klinische symptomen, zoals gejaagdheid, gewichtsverlies, hartkloppingen, diarree, zweten en in mindere mate exophthalmus (De Luca, 2009; Goday-Arno, 2009).

Literatuur

Cebeci, A. N., Güven, A., & Yıldız, M. (2013). Profile of hypothyroidism in Down’s syndrome. Journal of clinical research in pediatric endocrinology, 5(2), 116.

Claret, C., Goday, A., Benaiges, D., Chillarón, J. J., Flores, J. A., Hernandez, E.,... & Cano, J. F. (2013). Subclinical hypothyroidism in the first years of life in patients with Down syndrome. Pediatric research, 73(5), 674-678.

Cutler, A. T., Benezra-Obeiter, R., & Brink, S. J. (1986). Thyroid function in young children with Down syndrome. American Journal of Diseases of Children, 140(5), 479-483.

De Luca, F., Corrias, A., Salerno, M., Wasniewska, M., Gastaldi, R., Cassio, A.,... & Arrigo, T. (2010). Peculiarities of Graves' disease in children and adolescents with Down's syndrome. European journal of endocrinology, 162(3), 591-595.

de Papendieck, L. G., Chiesa, A., Bastida, M. G., Alonso, G., Finkielstain, G., & Heinrich, J. J. (2002). Thyroid dysfunction and high thyroid stimulating hormone levels in children with Down's syndrome. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism, 15(9), 1543-1548.

Dias, V., Nunes, J. C., Araújo, S. S., & Goulart, E. (2005). Etiological assessment of hyperthyrotropinemia in children with Down's syndrome. Jornal de Pediatria, 81(1), 79-84.

Dos Santos, T. J., Martos-Moreno, G. Á., Muñoz-Calvo, M. T., Pozo, J., Rodríguez-Artalejo, F., & Argente, J. (2018). Clinical management of childhood hyperthyroidism with and without Down syndrome: a longitudinal study at a single center. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism, 31(7), 743-750.

Erlichman, I., Mimouni, F. B., Erlichman, M., & Schimmel, M. S. (2016). Thyroxine-based screening for congenital hypothyroidism in neonates with Down syndrome. The Journal of Pediatrics, 173, 165-168.

Gibson, P. A., Newton, R. W., Selby, K., Price, D. A., Leyland, K., & Addison, G. M. (2005). Longitudinal study of thyroid function in Down’s syndrome in the first two decades. Archives of disease in childhood, 90(6), 574-578.

Goday‐Arno, A., Cerda‐Esteva, M., Flores‐Le‐Roux, J. A., Chillaron‐Jordan, J. J., Corretger, J. M., & Cano‐Pérez, J. F. (2009). Hyperthyroidism in a population with Down syndrome (DS). Clinical endocrinology, 71(1), 110-114.

Iughetti, L., Predieri, B., Bruzzi, P., Predieri, F., Vellani, G., Madeo, S. F.,... & Bozzola, M. (2014). Ten-year longitudinal study of thyroid function in children with Down's syndrome. Hormone research in paediatrics, 82(2), 113-121.

Kariyawasam, D., Carré, A., Luton, D., & Polak, M. (2015). Down syndrome and nonautoimmune hypothyroidisms in neonates and infants. Hormone Research in Paediatrics, 83(2), 126-131.

Karlsson, B., Gustafsson, J., Hedov, G., Ivarsson, S. A., & Annerén, G. (1998). Thyroid dysfunction in Down’s syndrome: relation to age and thyroid autoimmunity. Archives of disease in childhood, 79(3), 242-245.

Liu, M. Y., Lee, C. T., Lee, N. C., Tung, Y. C., Chien, Y. H., Hwu, W. L., & Tsai, W. Y. (2020). Thyroid disorders in Taiwanese children with Down syndrome: The experience of a single medical center. Journal of the Formosan Medical Association, 119(1), 345-349.

McGowan, S., Jones, J., Brown, A., Reynolds, L., Leyland, K., Charleton, P.,... & Donaldson, M. (2011). Capillary TSH screening programme for Down's syndrome in Scotland, 1997–2009. Archives of disease in childhood, 96(12), 1113-1117.

Meyerovitch, J., Antebi, F., Greenberg-Dotan, S., Bar-Tal, O., & Hochberg, Z. E. (2012). Hyperthyrotropinaemia in untreated subjects with Down's syndrome aged 6 months to 64 years: a comparative analysis. Archives of disease in childhood, 97(7), 595-598.

Myrelid, Å., Jonsson, B., Guthenberg, C., Von Döbeln, U., Annerén, G., & Gustafsson, J. (2009). Increased neonatal thyrotropin in Down syndrome. Acta Paediatrica, 98(6), 1010-1013.

Pierce, M. J., LaFranchi, S. H., & Pinter, J. D. (2017). Characterization of thyroid abnormalities in a large cohort of children with Down syndrome. Hormone research in paediatrics, 87(3), 170-178.

Pozzan, G. B., Rigon, F., Girelli, M. E., Rubello, D., Busnardo, B., & Baccichetti, C. (1990). Thyroid function in patients with Down syndrome: preliminary results from non-institutionalized patients in the Veneto region. American journal of medical genetics. Supplement, 7, 57-58.

Purdy, I. B., Singh, N., Brown, W. L., Vangala, S., & Devaskar, U. P. (2014). Revisiting early hypothyroidism screening in infants with Down syndrome. Journal of Perinatology, 34(12), 936-940.

Rubello, D., Pozzan, G. B., Casara, D., Girelli, M. E., Boccato, S., Rigon, F.,... & Busnardo, B. (1995). Natural course of subclinical hypothyroidism in Down’s syndrome: prospective study results and therapeutic considerations. Journal of endocrinological investigation, 18(1), 35-40.

Sanz, J. (1999). Down syndrome and hyperthyroidism. Report of 3 cases. Revista medica de Chile, 127(8), 967.

Sarici, D., Akin, M. A., Kurtoglu, S., Gunes, T., Ozturk, M. A., & Akcakus, M. (2012). Thyroid functions of neonates with Down syndrome. Italian journal of pediatrics, 38(1), 44.

Selikowitz, M. (1993). A five‐year longitudinal study of thyroid function in children with Down syndrome. Developmental Medicine & Child Neurology, 35(5), 396-401.

Tenenbaum, A., Lebel, E., Malkiel, S., Kastiel, Y., Abulibdeh, A., & Zangen, D. H. (2012). Euthyroid submedian free T4 and subclinical hypothyroidism may have a detrimental clinical effect in Down syndrome. Hormone research in paediatrics, 78(2), 113-118.

Tüysüz, B. E. K. E. R., & Beker, D. B. (2001). Thyroid dysfunction in children with Down's syndrome. Acta Paediatrica, 90(12), 1389-1393.

Unachak, K., Tanpaiboon, P., Pongprot, Y., Sittivangkul, R., Silvilairat, S., Dejkhamron, P., & Sudasna, J. (2008). Thyroid functions in children with Down's syndrome. Medical journal of the Medical Association of Thailand, 91(1), 56.

Van Trotsenburg, A. S. P., Vulsma, T., Van Santen, H. M., Cheung, W., & De Vijlder, J. J. M. (2003). Lower neonatal screening thyroxine concentrations in Down syndrome newborns. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 88(4), 1512-1515.

Van Trotsenburg, A. P., Vulsma, T., van Rozenburg-Marres, S. L. R., Van Baar, A. L., Ridder, J. C., Heymans, H. S.,... & De Vijlder, J. J. (2005). The effect of thyroxine treatment started in the neonatal period on development and growth of two-year-old Down syndrome children: a randomized clinical trial. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(6), 3304-3311.

Wasniewska, M., Aversa, T., Salerno, M., Corrias, A., Messina, M. F., Mussa, A.,... & Valenzise, M. (2015). Five-year prospective evaluation of thyroid function in girls with subclinical mild hypothyroidism of different etiology. Eur J Endocrinol, 173(6), 801-8.

Zori, R. T., Schatz, D. A., Ostrer, H., Williams, C. A., Spillar, R., & Riley, W. J. (1990). Relationship of autoimmunity to thyroid dysfunction in children and adults with Down syndrome. American Journal of Medical Genetics, 37(S7), 238-241.

Zwaveling-Soonawala, N., Witteveen, M. E., Marchal, J. P., Klouwer, F. C., Ikelaar, N. A., Smets, A. M.,... & van Trotsenburg, A. S. (2017). Early thyroxine treatment in Down syndrome and thyroid function later in life. Eur J Endocrinol, 176(5), 505-513.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 10-11-2021

Laatst geautoriseerd : 10-11-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Stichting Downsyndroom

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
Nederlandse Orthopaedische Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
Nederlandse Vereniging voor Logopedie en Foniatrie
Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland
AJN Jeugdartsen Nederland
Nederlands Instituut van Psychologen
Nederlandse Vereniging van Diëtisten
Ergotherapie Nederland

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van kinderartsen, de Stichting Downsyndroom en een arts voor Verstandelijk Gehandicapten. Omdat de richtlijn een breed scala van onderwerpen betreft, is bij de ontwikkeling van de richtlijnmodules samengewerkt met een meeleesgroep en zijn conceptteksten voorgelegd aan een klankbordgroep, voorafgaand aan de reguliere commentaarfase.

Werkgroep

Dr. M.E. Weijerman, kinderarts, NVK
Drs. H. van Wieringen, kinderarts-EAA, NVK
Dr. H.B.M. van Gameren - Oosterom, kinderarts, NVK
Drs. A.M. van Wermeskerken, kinderarts, NVK
Dr. A.M.W. Coppus, arts voor verstandelijk gehandicapten, NVAVG
Drs. R.D. Lamberts, directeur Stichting Downsyndroom

Samenstelling klankbordgroep

Dr. P.B.J. Vermeltfoort, oogarts, NOG
Drs. K.C. Noz, dermatoloog, NVDV
M. de Ruiter, stafverpleegkundige jeugdgezondheidszorg, V&VN
F. Visscher, (kinder)neuroloog, NVN
Dr. I.H. Linskens, gynaecoloog, NVOG
Drs. J.H.J.M. Bessems, kinderorthopeed, (NOV)
K. Vermeulen, kinder- en jeugdpsychiater, NVvP
N. Schulpen, psycholoog, NIP
T.M.C. Harperink-Oude Nijhuis, diëtist, NVD
L. Isbouts, kinderarts, NVK
C.M. Holweg-Brummelhuis, ergotherapeut, Ergotherapie Nederland
Dr. R.H. Free, KNO-arts, NVKNO

Met medewerking van

Schrijversgroep (naast werkgroep)

Drs. J.H.J.M. Bessems, kinderorthopeed
Dr. J.E.H. Bunt, kinderarts-neonatoloog
Dr. D. Caudri, kinderlongarts
Dr. B.F. Goemans, kinderoncoloog
Drs. C.M. Salvatore, kindergynaecoloog
Dr. D.A.C.M. Snepvangers, kinderarts

Meeleesgroep

Dr. L.A. Bok, kinderarts-EAA
Dr. R. Cuperus, kinderarts
Drs. F.P.J. Dikken, kinderarts
Dr. J. de Goede, kinderarts
I. de Haan, ergotherapeut
Drs. G. Janssen, kinderarts
Dr. M. Klaassens, kinderarts-EAA
Dr. A.M.H. Korver, kinderneuroloog
Dr. S.A. de Man, kinderarts
Dr. A. Meißner, uroloog
Drs. K.C. Noz, dermatoloog
Dr. R.N. van der Plas, kinderarts
Drs. J. Potjewijd, kinderarts
Drs. S.L. Quaak, Jeugdarts
Drs. V. Roelfsema, kinderarts-kinderneuroloog
Drs. M. Ruige, kinderarts
J.A.J. Spies, logopedist
Drs. M. Spijkers, jeugdarts
Dr. A.S.P. Trotsenburg, kinderarts
Prof. dr. E. de Vries, kinderarts-immunoloog
C. de Weger-Zijlstra, orthoptist

Met ondersteuning van

Drs. E. van Dorp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. Kortlever-van der Spek, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. M. Moret-Hartman, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot 1-6-2021)
Drs. N. Verheijen, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Coppus	Arts voor Verstandelijk Gehandicapten (AVG); werkzaam bij Dichterbij. Omvang functie 100%, waarvan 30% gedetacheerd als onderzoeker bij Radboud UMC, afdeling Eerstelijns geneeskunde, Geneeskunde voor mensen met een verstandelijke beperking	"AVG werkzaam vanuit Stichting ORO (organisatie van polikliniek voor volwassenen met downsyndroom), Elkerliek ziekenhuis, 10% dienstverband AVG werkzaam voor het CCE (Centrum voor consultatie en Expertise), als ZZP 'er wisselend aantal uren"	Geen	Geen
Gameren van-Oosterom	Kinderarts, Groene Hart Ziekenhuis, Gouda	Geen	Geen	Geen
Lamberts	Directeur stichting Downsyndroom	Geen	Geen	Geen
Weijerman	Kinderarts en RVE voorzitter Kindergeneeskunde Alrijne ziekenhuis Leiderdorp. Kinderarts voor kinderen met downsyndroom, in het Down Centrum (West-) Nederland (DCN) een samenwerking van het Alrijne ziekenhuis Leiderdorp en het Amsterdam UMC, locatie VUmc. Het DCN is een door NVU gecertificeerd expertisecentrum voor kinderen met downsyndroom. "	Geen	Coördinator en deskundige van de multidisciplinaire Down poli Alrijne ziekenhuis, ook in samenwerking met DCN. Schrijver van medische artikelen over downsyndroom (zie PubMed). Co-promotor dissertatie Amsterdam UMC over downsyndroom. Spreker op verschillende symposia over downsyndroom in verband met expertise.	Geen
Wermeskerken van	Algemeen kinderarts in Flevoziekenhuis/De kinderkliniek, Almere Coördinator Downteam Almere	Secretaris commissie richtlijnen en indicatoren NVK: onbetaald	Tot sep 2018 lokale hoofdonderzoeker STRAP studie (sponsor is onafhankelijk instituut), Erasmus in deze studie werd het effect van een algoritme op vermindering antibiotica voorschriften onderzocht. Betaald per inclusie. Beraming is gebruikt voor betaling arts-assistenten geen persoonlijke betaling	Geen
Wieringen van	Kinderarts erfelijke en aangeboren aandoeningen, 0,75 fte Medisch manager 0, 1 fte Werkgever: St. Antonius Ziekenhuis Utrecht/Nieuwgein	0- aanstelling bij Medische Genetica, UMC Utrecht (Multidisciplinair patiëntenoverleg, regionaal zorgpad, ontwikkeling samenwerkingsverbanden).	Geen	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Een afgevaardigde van de Stichting Downsyndroom was lid van de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Stichting Downsyndroom.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de WKKGZ

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module 1 Algemene ontwikkeling	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 2 Spraaktaalmethodes/ ondersteunende communicatie	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 3 Slaappatroon	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 4 Behandeling van slaapstoornissen	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 5 Diagnostiek van slaapstoornissen	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 6 RSV-profylaxe	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 7 Antibioticaprofylaxe voor recidiverende luchtweginfecties	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 8 Screenen op TMD en leukemie	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 9 Voorspellende waarde anti-TPO	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 10 Beleid bij geïsoleerde TSH-verhoging	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 11 Energiebehoefte	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 12 Vruchtbaarheid	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 13 Anticonceptie	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 14 Screenen op orthopedische afwijkingen	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 15 Behandeling van orthopedische afwijkingen	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 16 Screenen op testiskanker	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 17 Urologische en nefrologische afwijkingen	Geen substantiële financiële gevolgen	De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor kinderen met downsyndroom. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door kinderartsen, een jeugdarts, dermatoloog, orthoptist, oogarts en een verpleegkundig specialist tijdens een Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule zijn voorafgaand aan de commentaarfase voorgelegd aan de klankbordgroep. De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en de patiëntorganisatie voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en patiëntorganisatie voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas, T., Merglen, A., Heen, A. F., Kristiansen, A., Neumann, I., Brito, J. P., Brignardello-Petersen, R., Alexander, P. E., Rind, D. M., Vandvik, P. O., & Guyatt, G. H. (2017). UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ open, 7(11), e018593. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2017-018593.

Alonso-Coello, P., Schünemann, H. J., Moberg, J., Brignardello-Petersen, R., Akl, E. A., Davoli, M., Treweek, S., Mustafa, R. A., Rada, G., Rosenbaum, S., Morelli, A., Guyatt, G. H., Oxman, A. D., & GRADE Working Group (2016a). GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ (Clinical research ed.), 353, i2016. https://doi.org/10.1136/bmj.i2016.

Alonso-Coello, P., Oxman, A. D., Moberg, J., Brignardello-Petersen, R., Akl, E. A., Davoli, M., Treweek, S., Mustafa, R. A., Vandvik, P. O., Meerpohl, J., Guyatt, G. H., Schünemann, H. J., & GRADE Working Group (2016b). GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ (Clinical research ed.), 353, i2089. https://doi.org/10.1136/bmj.i2089.

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., Fervers, B., Graham, I. D., Grimshaw, J., Hanna, S. E., Littlejohns, P., Makarski, J., Zitzelsberger, L., & AGREE Next Steps Consortium (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ: Canadian Medical Association journal = journal de l'Association medicale canadienne, 182(18), E839–E842. https://doi.org/10.1503/cmaj.090449.

Hultcrantz, M., Rind, D., Akl, E. A., Treweek, S., Mustafa, R. A., Iorio, A., Alper, B. S., Meerpohl, J. J., Murad, M. H., Ansari, M. T., Katikireddi, S. V., Östlund, P., Tranæus, S., Christensen, R., Gartlehner, G., Brozek, J., Izcovich, A., Schünemann, H., & Guyatt, G. (2017). The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. Journal of clinical epidemiology, 87, 4–13. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2017.05.006.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Neumann, I., Santesso, N., Akl, E. A., Rind, D. M., Vandvik, P. O., Alonso-Coello, P., Agoritsas, T., Mustafa, R. A., Alexander, P. E., Schünemann, H., & Guyatt, G. H. (2016). A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. Journal of clinical epidemiology, 72, 45–55. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2015.11.017.

Schünemann, H., Brożek, J., Guyatt, G., et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Richtlijnendatabase

Medische begeleiding van kinderen met downsyndroom