Medische begeleiding van kinderen met downsyndroom

Initiatief: NVK Aantal modules: 48

Hematologische afwijkingen: transiënte abnormale myelopoïese en leukemie bij kinderen met downsyndroom

Uitgangsvraag

Is het zinvol om te screenen bij kinderen met downsyndroom op transiënte abnormale myelopoiesis (TAM) en leukemie en is een bloedbeeld volledig genoeg?

Aanbeveling

Aanbeveling-1

Er is geen consensus over het bepalen van het bloedbeeld. Overweeg een bloedbeeld met differentiatie, in het eigen ziekenhuis, op dag 0 tot 28 (bij voorkeur dag 3 tot 8) na de geboorte om te screenen op TAM bij kinderen met downsyndroom. Een alternatief is bij symptomen het bloedbeeld te controleren.

 

Aanbeveling-2

Elke neonaat met een percentage blasten >10%, leucocytose > 26 *10 9/L en/of klinisch beeld suggestief voor TAM moet worden overlegd met het Prinses Maxima centrum voor kinderoncologie voor diagnostiek en beoordeling of er een behandelingsindicatie bestaat.

 

Een GATA1 mutatie bevestigt de diagnose TAM.

 

Bij afwezigheid van de GATA1 mutatie is er geen sprake van TAM en geen verhoogd risico op het later krijgen van ML-DS

 

Als er blasten < 10 % gevonden worden kan afgewacht worden indien het kind klinisch geen tekenen van TAM heeft. Geadviseerd wordt om het bloedbeeld te vervolgen.

 

Aanbeveling-3

Bespreek met ouders op een rustig moment het verhoogde risico op leukemie bij downsyndroom. Er is een mogelijkheid om te screenen op een verhoogde kans op myeloïde leukemie door middel van GATA1 mutatie bepaling, maar vooralsnog is er geen evidentie dat dit onderkenning van het ontstaan van myeloïde leukemie en de behandeling ervan verbetert; nadeel van screening is de zorg die een positieve uitslag kan opleveren voor relatief veel ouders ten opzichte van de werkelijke incidentie van myeloïde leukemie.

 

Een ALL heeft geen relatie met de GATA1 mutatie.

 

Aanbeveling-4

Heb aandacht voor symptomen van leukemie (AML-ALL) gezien het verhoogde risico op het ontwikkelen van zowel AML (< 5 jaar) als ALL op de kinderleeftijd bij downsyndroom.

Overwegingen

Voor- en nadelen van interventie en kwaliteit van het bewijs

Hoewel de studies die werden geïdentificeerd door de systematische zoekopdracht rapporteerden over relevante uitkomstmaten, voldeed geen van de onderzoeken aan de inclusiecriteria voor analyse met GRADE. Hierdoor was de kwaliteit van het bewijs niet beoordeeld. De aanbevelingen berusten op overige overwegingen, indirect bewijs en expert opinie van de werkgroep.

 

Downsyndroom is geassocieerd met verschillende hematologische afwijkingen. Op de neonatale leeftijd komt vooral linksverschuiving voor (80% heeft neutrofielen boven de normaalwaarde), trombocytopenie (66% heeft <1 50x109/l trombocyten, en 6% < 50x109/l), en polycytemie (tot 33%). De trombocytopenie verdwijnt meestal spontaan in enkele weken, en dan ontstaat meestal een matige trombocytose. (Zwaan, 2008; Weijerman, 2010).

 

Naast deze benigne afwijkingen, hebben kinderen met downsyndroom een verhoogde kans op leukemie, zowel acute lymfatische leukemie (ALL) als acute myeloïde leukemie (AML). Daarnaast komt in 5 tot 30 % van de neonaten met downsyndroom een pre‐leukemie voor, ook wel aangeduid als TAM. Dit kan ongemerkt weer verdwijnen als geen bloedonderzoek wordt gedaan. Klassiek zijn er bloedbeeldafwijkingen zoals een leukocytose met > 10 % blasten en soms een trombocytopenie. TAM wordt gekarakteriseerd door een mutatie in een transcriptiefactor GATA1. Bij sommige kinderen met downsyndroom (ongeveer 5%) zijn er geen bloedbeeldafwijkingen, maar is er wel sprake van een GATA1 mutatie in het bloed. (Roberts, 2013; Goemans, 2021).

 

Deze kinderen hebben net als de kinderen met TAM een risico van 15% op het later ontwikkelen van AML ofwel myeloïde leukemie van downsyndroom (ML-DS). (Goemans, 2021). Wanneer er in de neonatale fase wel een verhoogd aantal blasten in het bloed aanwezig is, maar geen GATA1 mutatie is er geen verhoogde kans op klinische verschijnselen van een pre-leukemie én geen verhoogde kans op ontwikkeling van een AML in de jaren daarna (Tunstall, 2018). Bij ongeveer 50% van de kinderen, die TAM kregen waren de leucocyten > 26 *10 9/L (Tunstall, 2018)

 

TAM zelf kan op de neonatale leeftijd ernstige symptomen veroorzaken, zoals hydrops foetalis of pleura‐ of pericardeffusies, organomegalie of cholestase. Maar ook huidafwijkingen met vesicopustuleuze erupties, waarbij uit de vesikels blasten kunnen worden aangetoond. De mortaliteit van TAM is ongeveer 10%. De myeloïde blasten zijn meestal kort na de geboorte aantoonbaar in het bloed en na 4 weken is bij 80% van de kinderen het bloedbeeld spontaan genormaliseerd.

 

Bij symptomatische TAM kan worden behandeld met cytarabine aangezien dit de mortaliteit van symptomatische TAM van 30% naar ongeveer 12% verlaagt (Flasinski, 2018). Helaas is het ontstaan van ML-DS niet te voorkomen door kinderen met TAM met cytarabine te behandelen (Flasinksi, 2018).

 

Leukemie bij downsyndroom verschilt van de sporadische ALL en AML die voorkomen bij kinderen zonder downsyndroom. Bij ALL gaat dat vooral om een andere verdeling van cytogenetische risicogroepen, wat ook invloed heeft op de prognose. Voor myeloïde leukemie bij kinderen met downsyndroom (ML-DS) geldt dat de prognose veel beter is dan bij sporadische AML (> 85% overleving), het vooral voorkomt bij kinderen jonger dan 5 jaar, gepaard gaat met een lage tumorload, en met een pathognomonische mutatie in GATA1. Daarom wordt ML-DS door de WHO ook als aparte ziektecategorie onderscheiden. Inmiddels zijn er ook specifieke behandelprotocollen voor ML-DS, waarin chemotherapie in gereduceerde doses gegeven wordt. Van belang is dat deze vorm van leukemie vaak sluipend ontstaat met een langdurige trombopenie als ‘voorfase’. Bij een langer bestaande trombopenie zonder duidelijke oorzaak bij een kind met downsyndroom dient dan ook beenmergonderzoek (morfologie, cytogenetica en GATA1 mutatie diagnostiek) plaats te vinden.

 

De term stille TAM wordt gebruikt voor de kinderen met een positieve GATA1 mutatie en een blasten percentage ≤ 10% in het perifere bloedbeeld in de eerste levensweek van een neonaat met downsyndroom. Stille TAM gaat niet gepaard met een risico op een actieve TAM kliniek en hebben een laag risico op de ontwikkeling van AML.

 

Screening op GATA1 mutaties is daarom niet routinematig aanbevolen als het perifere bloed percentage blasten ≤ 10% is (Turnstall, 2018).

 

Bovenstaande zijn de aanbevelingen van de British Journal of Haematology richtlijn uit 2018 (Tunstall). Bij een GATA1 mutatie is de kans op het ontwikkelen van ML-DS 10 tot 20%; behandeling van een TAM in de neonatale periode verminderd deze kans niet. Ook zijn er geen andere preventieve maatregelen bekend om de invloed van een GATA1 mutatie op het ontstaan van een ML-DS te verminderen. Presymptomatisch screenen op mogelijk ziekmakende genmutaties wordt in zijn algemeenheid niet aanbevolen bij kinderen. Dit geldt in dezelfde mate voor een GATA1 mutatie, want leidt tot mogelijk grotere onzekerheid en onnodige medicalisering.

 

Het nut van screening op het ontstaan van ML-DS valt buiten het bestek van deze search, maar hierover is ook geen goed onderzoek bekend. Bij kinderen met downsyndroom is een alerte houding nodig op het ontstaan van klinische verschijnselen van een leukemie en dat niet alleen tijdens de jaarlijkse screenende bezoeken aan de kinderarts. 

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Het is onbekend of vroege herkenning van ML-DS een betere of minder toxische behandeling tot gevolg heeft. De belasting van het weten, dat een kind met downsyndroom een positief gen heeft, dat zou kunnen leiden tot leukemie, weegt dan zwaar voor ouders/begeleiders.

 

Kosten (middelenbeslag)

Het kostenaspect bij de screening op blasten in het perifere bloed speelt geen belangrijke rol.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Het principe van de vroege opsporing van TAM bij downsyndroom is al jaren bekend en wordt ook toegepast.

 

Het vroeg opsporen van TAM en of een GATA1 mutatie, om zodoende een verhoogd risico op leukemie op te sporen later, levert geen ziektewinst op qua prognose qua morbiditeit en mortaliteit. Deze voorkennis roept wel angst en onzekerheid op bij ouders/begeleiders.

Dit dilemma speelt vooral bij de aanvaardbaarheid op om op TAM te testen.

 

Rationale

Kinderen met downsyndroom hebben een verhoogde kans op leukemie, zowel ALL als AML. Daarnaast komt in 5 tot 30% een TAM voor die bij een deel van de kinderen symptomatisch is en behandeling met cytarabine behoeft. GATA1 mutaties in het bloed in de neonatale periode geven een verhoogd risico op het ontwikkelen van ML-DS voor de leeftijd van 5 jaar. Leukemie bij downsyndroom verschilt van de sporadische ALL en AML die voorkomen bij kinderen zonder downsyndroom.

Onderbouwing

Ongeveer 5% tot 30% van de neonaten met downsyndroom heeft een transiënte myeloproliferatieve ziekte/disorder (TMD), ook wel genoemd transiënte abnormale myelopoïese (TAM)(= WHO term, transient abnormal myelopoiesis), waarbij een GATA1 mutatie tezamen met de trisomie 21 kan zorgen voor een verhoogd aantal blasten in de differentiatie; een “silent TAM” is de combinatie van een GATA1 mutatie met minder dan 10% blasten. Wanneer er meer dan 10% blasten in de differentiatie gezien worden, al of niet met klinische verschijnselen, noemt men dit TAM. Er vindt heel vaak een (gedeeltelijke) spontane remissie plaats. Toch is de mortaliteit in deze groep tot 20% binnen 6 maanden. Daarnaast krijgt van alle kinderen met een GATA1 mutatie (ook degenen met een laag aantal blasten) 10% tot 20% later myeloïde leukemie (ML-DS), vrijwel altijd binnen de eerste 5 jaar van het leven (Tunstall, 2018). De vraag rijst of vroege opsporing van TAM de prognose zou kunnen beïnvloeden. Tevens is de vraag wat de optimale test hiervoor is, bloedbeeld of DNA-onderzoek?

 

Deze PICO heeft twee delen:

  1. Hoe screen je het best op TAM?
  2. Verbeterd vroege opsporing van TAM zonder klinische verschijnselen de prognose ten aanzien van morbiditeit en mortaliteit van TAM? Verbeterd vroege opsporing van TAM de prognose van ML-DS?

-

GRADE

No conclusions could be drawn, because none of the studies fulfilled the PICO criteria and therefore could not assessed with GRADE methodology.

Description of studies

There were three studies (Roberts, 2013; Pine, 2007; Massey, 2006) that described relevant outcome measures to inform the recommendations, however these studies were not suitable for GRADE analysis, because they did not completely fulfill the inclusion criteria (study design and PICO). The results of these studies are reported by outcome below.

 

Roberts (2013) aimed to identify children with Down syndrome at risk for developing childhood acute myeloid leukemia (ML-DS) using GATA1 mutation analysis, blood counts, blood cell morphology, blast cell frequency, and clinical findings. The study included 200 DS neonates recruited to the Oxford-Imperial Down Syndrome Cohort Study. Results on DS neonates were compared with neonatal laboratory normal ranges used at Imperial College Healthcare NHS Trust derived from 80 healthy term (37 to 42 weeks) and 43 preterm (31 to 36 weeks) neonates screened for suspected sepsis but found to have no clinical, microbiologic, or hematologic evidence of sepsis. GATA1 analysis was performed on all consented peripheral blood samples (188 of 200; 94%) by Sanger sequencing (Ss) and direct high pressure liquid chromatography (Ss/DHPLC) (Roberts 2013). The authors evaluated blasts on peripheral blood smears and correlated this with GATA1 analysis.

 

Pine (2007) studied the incidence of GATA1 mutations in 590 DS neonates and examined the association between GATA1 mutations and the risk of developing acute megakaryoblastic leukemia (AMKL). Data from Guthrie cards from DS infants born in New York State between January 1997 and December 1999 were obtained from the New York Congenital Malformation Registry. Infants were matched to the New York State Cancer Registry (Albany, New York State Department of Health). DNA samples were screened for GATA1 mutations by single-strand conformation polymorphism (SSCP) and sequencing of polymerase chain reaction (PCR) products.

 

Massey (2006) described a prospective descriptive study in DS neonates up to the age of 3 months with TAM), who had the presence of circulating blasts in the peripheral blood or pathologically documented presence of blast cells in effusions or organ infiltrates. From January 1996 through August 15, 1999, 48 eligible patients were enrolled from Pediatric Oncology Group institutions in the United States, Canada and abroad. Data were available for 47 neonates, the GATA1 analysis was not performed.

 

Results

Mortality (critical outcome)

In the study by Massey (2006), early death (under 9 months of age) occurred in 8 of 47 patients with TL (17%) at a mean of 90 days. Three of these children (38%) cleared peripheral blasts before death, but none normalized their blood counts. All 8 children (17%) who died early had liver failure and disseminated intravascular coagulation as terminal events. Multiple effusions (ascitic, pericardial, and pleural) were also frequent complicating features in the infants with early death.

 

Occurrence of myeloid leukemia (critical outcome)

In the study of Roberts (2013), 97.5% of DS neonates (195 of 200) had blasts on blood smears (range, 1% to 77%). By contrast, only 8.5% (17 of 200) had GATA1 mutations; all 17 had blasts > 10%. Blast cell frequency in neonates without GATA1 mutations was lower (median 4%; P < 0.0001), but 6 neonates without GATA1 mutations had blasts >10% (11% to 15%). None of these 6 neonates had clinical features associated with TAM, and no exon 2 GATA1 mutations were detected even using targeted Next Generation sequencing (NGS). None of these 6 individuals has developed ML-DS (median follow-up, 35 months). Blast cell morphology was indistinguishable between those with or without GATA1 mutations. In contrast, 4 of 35 DS neonates with GATA1 mutation(s) developed ML-DS within a median follow-up period of > 33 months,3 out of 17 with TAM and 1 out of 18 with silent TAM. (Roberts, 2013).

 

Pine (2007) reported development of leukemia in 2 out of 22 DS neonates with a functional GATA1 mutation (the results were available for 585 neonates, of which 22 had mutations in GATA1). Both patients were male and developed AMKL at the ages of 11 and 17 months. It is unknown if the GATA1 mutation was present in the AMKL blasts. Of the 563 DS infants who had only a wild-type GATA1 detected, there were no cases of leukemia reported (Pine, 2007).

 

Massey (2006) reported that 9 of 47 patients with TL (19%) subsequently developed leukemia at a mean of 20 months of age (range, 9 to 38 months). Of the 9 children (19%) who developed subsequent leukemia, 8 (89%) developed FAB M7 AMKL and 1 developed early B-lineage acute lymphoblastic leukemia (ALL). Thirty of the total 47 (64%) evaluable patients and 30 of the 42 (71%) who cleared peripheral blasts remain in a continuous first “remission” (normal blood counts) (274 to > 1909) days from diagnosis. The probabilities of not developing leukemia were 94.7% at year 1, 83.5% at year 2, and 76.3% at year 3 (95% CIs of 87.4% to 100%, 70.8% to 95.8%, and 51.4% to 93.3%, respectively).

 

Diagnostic accuracy of GATA1 analysis (important outcome)

Roberts (2013) showed that a blast threshold of > 10% on blood smears had 100% sensitivity for detection of GATA1 mutations (by Ss/DHPLC), the specificity of this diagnostic criterion was only 74%.

 

Cost-effectiveness (important outcome)

None of the studies described cost-effectiveness of GATA1 mutation analysis in comparison to full blood count.

 

Level of evidence of the literature

It was not possible to assess the level of evidence of the literature using GRADE methodology. The level of evidence is unclear, because none of the studies directly answered the PICO question and fulfilled the inclusion criteria.

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What is the value of screening for transient myeloproliferative disorder using analysis of GATA1 mutations compared to screening by full blood count in children with Down syndrome?

 

P: (patients) children with Down syndrome (trisomy 21);

I: (intervention) screening for TAM by analysis of GATA1 mutations;

C: (control) screening for TAM by full blood count;

O: (outcome measures) diagnostic accuracy of GATA1 mutations analysis (sensitivity, specificity, positive and negative predictive value), prognosis (occurrence of myeloid leukemia, mortality), cost-effectiveness.

 

Relevant outcome measures

The guideline development group considered occurrence of myeloid leukemia and mortality as a critical outcome measure for decision making; and diagnostic accuracy of GATA1 mutation analysis and cost-effectiveness as important outcome measures for decision making. A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies. The working group did not define a minimal clinically important difference for the outcome measures.

 

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from the 1st of January 1999 till the 3rd of December 2019. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 423 hits. Studies were selected based on the following criteria: meta-analyses, randomized controlled trials (RCTs) and comparative prospective observational studies, investigating relevant outcome measures in children with Down syndrome who were screened for TAM by a complete blood count and by analysis of GATA1 mutations. Seventeen studies were selected based on title and abstract screening. After reading the full text, fourteen studies were excluded and three studies were included (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods). These three studies could not be assessed using GRADE methodology, because they did not completely fulfill the inclusion criteria and did not exactly answer the PICO. The studies were still included in the literature summary. No evidence tables have been made and studies were not assessed by GRADE. The description of studies can be found under the Summary of literature.

  1. Flasinski, M., Scheibke, K., Zimmermann, M., Creutzig, U., Reinhardt, K., Verwer, F.,... & Reinhardt, D. (2018). Low-dose cytarabine to prevent myeloid leukemia in children with Down syndrome: TMD Prevention 2007 study. Blood advances, 2(13), 1532-1540.
  2. Goemans, B. F., Noort, S., Blink, M., Wang, Y. D., Peters, S. T., Van Wouwe, J. P., & Zwaan, C. M. (2021). Sensitive GATA1 mutation screening reliably identifies neonates with Down syndrome at risk for myeloid leukemia. Leukemia. 2021 Jan 22. doi: 10.1038/s41375-021-01128-1. Online ahead of print.PMID: 33483616.
  3. Massey, G. V., Zipursky, A., Chang, M. N., Doyle, J. J., Nasim, S., Taub, J. W.,... & Weinstein, H. J. (2006). A prospective study of the natural history of transient leukemia (TL) in neonates with Down syndrome (DS): Children's Oncology Group (COG) study POG-9481. Blood, 107(12), 4606-4613.
  4. Pine, S. R., Guo, Q., Yin, C., Jayabose, S., Druschel, C. M., & Sandoval, C. (2007). Incidence and clinical implications of GATA1 mutations in newborns with Down syndrome. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 110(6), 2128-2131.
  5. Roberts, I., Alford, K., Hall, G., Juban, G., Richmond, H., Norton, A.,... & Roy, A. (2013). GATA1-mutant clones are frequent and often unsuspected in babies with Down syndrome: identification of a population at risk of leukemia. Blood, 122(24), 3908-3917.
  6. Tunstall, O., Bhatnagar, N., James, B., Norton, A., O'Marcaigh, A. S., Watts, T.,... & Wright, M. (2018). Guidelines for the investigation and management of Transient Leukaemia of Down Syndrome. British journal of haematology, 182(2).
  7. Weijerman, M. E., & de Winter, J. P. (2010). Clinical practice. The care of children with Down syndrome. European journal of pediatrics, 169(12), 1445–1452. https://doi.org/10.1007/s00431-010-1253-0
  8. Zwaan, M. C., Reinhardt, D., Hitzler, J., & Vyas, P. (2008). Acute leukemias in children with Down syndrome. Pediatric clinics of North America, 55(1), 53–x. https://doi.org/10.1016/j.pcl.2007.11.001

Table of excluded studies

Author and year

Reason for exclusion

Gamis 2012

narrative review

Hayasaka 2015

wrong outcome: exchange transfusion

Lum 2016

case series, wrong outcome (frequency of GATA1 mutations)

Mafinezhad 2019

does not fit the pico (outcome thrombocytopenia)

Malinge 2009

narrative review

Maroz 2014

in vitro study; wrong outcome: hyperproliferation of eosinophil precursors

Muramatsu 2008

wrong outcome: early death

Park 2014

wrong outcome: liver disease

Alford 2011

Does not fit the PICO

Satge 2014

mechanism of mutagenesis

Terui 2019

method of detection of GATA1 mutations

Tsai 2011

case series

Xiong 2011

case series

Yoshida 2013

wrong outcome: genomic profiling

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 10-11-2021

Laatst geautoriseerd  : 10-11-2021

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2027

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Stichting Downsyndroom

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

 

De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

  • Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Logopedie en Foniatrie
  • Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland
  • AJN Jeugdartsen Nederland
  • Nederlands Instituut van Psychologen
  • Nederlandse Vereniging van Diëtisten
  • Ergotherapie Nederland

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van kinderartsen, de Stichting Downsyndroom en een arts voor Verstandelijk Gehandicapten. Omdat de richtlijn een breed scala van onderwerpen betreft, is bij de ontwikkeling van de richtlijnmodules samengewerkt met een meeleesgroep en zijn conceptteksten voorgelegd aan een klankbordgroep, voorafgaand aan de reguliere commentaarfase.

 

Werkgroep

  • Dr. M.E. Weijerman, kinderarts, NVK
  • Drs. H. van Wieringen, kinderarts-EAA, NVK
  • Dr. H.B.M. van Gameren - Oosterom, kinderarts, NVK
  • Drs. A.M. van Wermeskerken, kinderarts, NVK
  • Dr. A.M.W. Coppus, arts voor verstandelijk gehandicapten, NVAVG
  • Drs. R.D. Lamberts, directeur Stichting Downsyndroom

 

Samenstelling klankbordgroep

  • Dr. P.B.J. Vermeltfoort, oogarts, NOG
  • Drs. K.C. Noz, dermatoloog, NVDV
  • M. de Ruiter, stafverpleegkundige jeugdgezondheidszorg, V&VN
  • F. Visscher, (kinder)neuroloog, NVN
  • Dr. I.H. Linskens, gynaecoloog, NVOG
  • Drs. J.H.J.M. Bessems, kinderorthopeed, (NOV)
  • K. Vermeulen, kinder- en jeugdpsychiater, NVvP
  • N. Schulpen, psycholoog, NIP
  • T.M.C. Harperink-Oude Nijhuis, diëtist, NVD
  • L. Isbouts, kinderarts, NVK
  • C.M. Holweg-Brummelhuis, ergotherapeut, Ergotherapie Nederland
  • Dr. R.H. Free, KNO-arts, NVKNO

 

Met medewerking van

Schrijversgroep (naast werkgroep)

  • Drs. J.H.J.M. Bessems, kinderorthopeed
  • Dr. J.E.H. Bunt, kinderarts-neonatoloog
  • Dr. D. Caudri, kinderlongarts
  • Dr. B.F. Goemans, kinderoncoloog
  • Drs. C.M. Salvatore, kindergynaecoloog
  • Dr. D.A.C.M. Snepvangers, kinderarts

 

Meeleesgroep

  • Dr. L.A. Bok, kinderarts-EAA
  • Dr. R. Cuperus, kinderarts
  • Drs. F.P.J. Dikken, kinderarts
  • Dr. J. de Goede, kinderarts
  • I. de Haan, ergotherapeut
  • Drs. G. Janssen, kinderarts
  • Dr. M. Klaassens, kinderarts-EAA
  • Dr. A.M.H. Korver, kinderneuroloog
  • Dr. S.A. de Man, kinderarts
  • Dr. A. Meißner, uroloog
  • Drs. K.C. Noz, dermatoloog
  • Dr. R.N. van der Plas, kinderarts
  • Drs. J. Potjewijd, kinderarts
  • Drs. S.L. Quaak, Jeugdarts
  • Drs. V. Roelfsema, kinderarts-kinderneuroloog
  • Drs. M. Ruige, kinderarts
  • J.A.J. Spies, logopedist
  • Drs. M. Spijkers, jeugdarts
  • Dr. A.S.P. Trotsenburg, kinderarts
  • Prof. dr. E. de Vries, kinderarts-immunoloog
  • C. de Weger-Zijlstra, orthoptist

 

Met ondersteuning van

  • Drs. E. van Dorp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. Kortlever-van der Spek, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. M. Moret-Hartman, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot 1-6-2021)
  • Drs. N. Verheijen, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Coppus

Arts voor Verstandelijk Gehandicapten (AVG); werkzaam bij Dichterbij.

Omvang functie 100%, waarvan 30% gedetacheerd als onderzoeker bij Radboud UMC, afdeling Eerstelijns geneeskunde, Geneeskunde voor mensen met een verstandelijke beperking

"AVG werkzaam vanuit Stichting ORO (organisatie van polikliniek voor volwassenen met downsyndroom), Elkerliek ziekenhuis, 10% dienstverband

AVG werkzaam voor het CCE (Centrum voor consultatie en Expertise), als ZZP 'er wisselend aantal uren"

Geen

Geen

Gameren van-Oosterom

Kinderarts, Groene Hart Ziekenhuis, Gouda

Geen

Geen

Geen

Lamberts

Directeur stichting Downsyndroom

Geen

Geen

Geen

Weijerman

Kinderarts en RVE voorzitter Kindergeneeskunde Alrijne ziekenhuis Leiderdorp.

Kinderarts voor kinderen met downsyndroom, in het Down Centrum (West-) Nederland (DCN) een samenwerking van het Alrijne ziekenhuis Leiderdorp en het Amsterdam UMC, locatie VUmc.

Het DCN is een door NVU gecertificeerd expertisecentrum voor kinderen met downsyndroom. "

Geen

Coördinator en deskundige van de multidisciplinaire Down poli Alrijne ziekenhuis, ook in samenwerking met DCN.

Schrijver van medische artikelen over downsyndroom (zie PubMed).

Co-promotor dissertatie Amsterdam UMC over downsyndroom.

Spreker op verschillende symposia over downsyndroom in verband met expertise.

Geen

Wermeskerken van

Algemeen kinderarts in Flevoziekenhuis/De kinderkliniek, Almere

Coördinator Downteam Almere

Secretaris commissie richtlijnen en indicatoren NVK: onbetaald

Tot sep 2018 lokale hoofdonderzoeker STRAP studie (sponsor is onafhankelijk instituut), Erasmus in deze studie werd het effect van een algoritme op vermindering antibiotica voorschriften onderzocht. Betaald per inclusie. Beraming is gebruikt voor betaling arts-assistenten geen persoonlijke betaling

Geen

Wieringen van

Kinderarts erfelijke en aangeboren aandoeningen, 0,75 fte

Medisch manager 0, 1 fte

Werkgever: St. Antonius Ziekenhuis Utrecht/Nieuwgein

0- aanstelling bij Medische Genetica, UMC Utrecht

(Multidisciplinair patiëntenoverleg, regionaal zorgpad, ontwikkeling samenwerkingsverbanden).

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Een afgevaardigde van de Stichting Downsyndroom was lid van de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Stichting Downsyndroom.

 

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de WKKGZ

Module

Uitkomst raming

Toelichting

Module 1 Algemene ontwikkeling

 

Geen substantiële financiële gevolgen

De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module 2 Spraaktaalmethodes/ ondersteunende communicatie

 

Geen substantiële financiële gevolgen

De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module 3 Slaappatroon

 

Geen substantiële financiële gevolgen

De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module 4 Behandeling van slaapstoornissen

 

Geen substantiële financiële gevolgen

De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module 5 Diagnostiek van slaapstoornissen

 

Geen substantiële financiële gevolgen

De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module 6 RSV-profylaxe

 

Geen substantiële financiële gevolgen

De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module 7 Antibioticaprofylaxe voor recidiverende luchtweginfecties

 

Geen substantiële financiële gevolgen

De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module 8 Screenen op TMD en leukemie

 

Geen substantiële financiële gevolgen

De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module 9 Voorspellende waarde anti-TPO

 

Geen substantiële financiële gevolgen

De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module 10 Beleid bij geïsoleerde TSH-verhoging

 

Geen substantiële financiële gevolgen

De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module 11 Energiebehoefte

 

Geen substantiële financiële gevolgen

De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module 12 Vruchtbaarheid

 

Geen substantiële financiële gevolgen

De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module 13 Anticonceptie

 

Geen substantiële financiële gevolgen

De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module 14 Screenen op orthopedische afwijkingen

 

Geen substantiële financiële gevolgen

De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module 15 Behandeling van orthopedische afwijkingen

 

Geen substantiële financiële gevolgen

De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module 16 Screenen op testiskanker

 

Geen substantiële financiële gevolgen

De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module 17 Urologische en nefrologische afwijkingen

 

Geen substantiële financiële gevolgen

De richtlijnmodule is getoetst op financiële gevolgen. Hieruit volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn en daarom geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor kinderen met downsyndroom. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door kinderartsen, een jeugdarts, dermatoloog, orthoptist, oogarts en een verpleegkundig specialist tijdens een Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen.

 

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule zijn voorafgaand aan de commentaarfase voorgelegd aan de klankbordgroep. De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en de patiëntorganisatie voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en patiëntorganisatie voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas, T., Merglen, A., Heen, A. F., Kristiansen, A., Neumann, I., Brito, J. P., Brignardello-Petersen, R., Alexander, P. E., Rind, D. M., Vandvik, P. O., & Guyatt, G. H. (2017). UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ open, 7(11), e018593. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2017-018593.

Alonso-Coello, P., Schünemann, H. J., Moberg, J., Brignardello-Petersen, R., Akl, E. A., Davoli, M., Treweek, S., Mustafa, R. A., Rada, G., Rosenbaum, S., Morelli, A., Guyatt, G. H., Oxman, A. D., & GRADE Working Group (2016a). GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ (Clinical research ed.), 353, i2016. https://doi.org/10.1136/bmj.i2016.

Alonso-Coello, P., Oxman, A. D., Moberg, J., Brignardello-Petersen, R., Akl, E. A., Davoli, M., Treweek, S., Mustafa, R. A., Vandvik, P. O., Meerpohl, J., Guyatt, G. H., Schünemann, H. J., & GRADE Working Group (2016b). GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ (Clinical research ed.), 353, i2089. https://doi.org/10.1136/bmj.i2089.

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., Fervers, B., Graham, I. D., Grimshaw, J., Hanna, S. E., Littlejohns, P., Makarski, J., Zitzelsberger, L., & AGREE Next Steps Consortium (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ: Canadian Medical Association journal = journal de l'Association medicale canadienne, 182(18), E839–E842. https://doi.org/10.1503/cmaj.090449.

Hultcrantz, M., Rind, D., Akl, E. A., Treweek, S., Mustafa, R. A., Iorio, A., Alper, B. S., Meerpohl, J. J., Murad, M. H., Ansari, M. T., Katikireddi, S. V., Östlund, P., Tranæus, S., Christensen, R., Gartlehner, G., Brozek, J., Izcovich, A., Schünemann, H., & Guyatt, G. (2017). The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. Journal of clinical epidemiology, 87, 4–13. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2017.05.006.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Neumann, I., Santesso, N., Akl, E. A., Rind, D. M., Vandvik, P. O., Alonso-Coello, P., Agoritsas, T., Mustafa, R. A., Alexander, P. E., Schünemann, H., & Guyatt, G. H. (2016). A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. Journal of clinical epidemiology, 72, 45–55. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2015.11.017.

Schünemann, H., Brożek, J., Guyatt, G., et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Onderdeel C - Medische aandachtspunten (andere specialismen)