Medicatiegebruik tijdens het geven van borstvoeding

Beoordeeld: 21-02-2022

Uitgangsvraag

Welke medicatie kan gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding door vrouwen met een inflammatoire reumatische aandoening?

Aanbeveling

Continueer behandeling van een inflammatoire reumatische aandoening met hydroxychloroquine, chloroquine, sulfasalazine, azathioprine, ciclosporine, tacrolimus, colchicine, prednison, immunoglobuline, non-selectieve COX remmers, celecoxib of TNF blokkers tijdens het geven van borstvoeding.

Overweeg het gebruik van biological DMARDs anders dan een TNF blokker te continueren tijdens borstvoeding.

Raad borstvoeding af bij gebruik van methotrexaat of cyclofosfamide, aangezien er mogelijk een risico is voor het kind.

Raad borstvoeding af bij het gebruik van leflunomide, mycofenolaat mofetil, tofacitinib, cyclooxygenase II inhibitors anders dan celecoxib, aangezien er onvoldoende data met betrekking tot de veiligheid voor het kind beschikbaar zijn.

Overwegingen

Een vrouw met een inflammatoire reumatische aandoening kan in principe gewoon borstvoeding geven. Belangrijk daarbij is dat kritisch wordt gekeken naar de medicatie die tijdens het geven van borstvoeding gebruikt wordt. Hierbij moet worden gekeken of er informatie is of en hoeveel van het middel in de borstvoeding terechtkomt. Alleen een middel dat in het bloed van de moeder terechtkomt, kan in de borstvoeding terechtkomen. De toedieningsvorm, dosering, gebruiksduur, de halfwaardetijd van het middel en het tijdstip waarop het middel wordt gebruikt spelen hierbij een rol. De kinddosis, (de hoeveelheid medicatie die bij het kind terechtkomt), is afhankelijk van de hoeveelheid geneesmiddel in de melk en hoeveel het kind drinkt. De relatieve kinddosis wordt vaak gebruikt als maat om aan te geven hoeveel procent van de dosis die de moeder gebruikt bij het kind terechtkomt. De relatieve kinddosis wordt berekend door de geschatte dosis die het kind via de borstvoeding binnenkrijgt, te delen door de dosis die de moeder gebruikt (beide in mg per kg lichaamsgewicht per dag). Over het algemeen wordt aangehouden dat borstvoeding gegeven kan worden wanneer de relatieve kinddosis van een geneesmiddel lager is dan 10%.

De keuze om wel of geen borstvoeding te gaan geven moet zorgvuldig met de patiënt worden besproken. Hierbij moet het belang voor de moeder, en het belang van het geven van borstvoeding worden gewogen.

Het wetenschappelijk bewijs voor het effect van antireumatica op het kind tijdens het geven van borstvoeding is gering. Toch zijn er overwegingen die maken dat bepaalde middelen gebruikt kunnen worden. Voor bDMARDs geldt dat je op grond van de structuur van de moleculen mag verwachten dat er geen/nauwelijks transfer is naar de moedermelk (Anderson, 2016a, 2018b; Verstegen & Ito, 2019). Bovendien krijgt het kind de borstvoeding enteraal binnen, waar een eventuele bDMARD alsnog niet systemisch wordt opgenomen, maar wordt geëlimineerd of uitgescheiden.

Er zijn bepaalde middelen waar geen of onvoldoende data over beschikbaar zijn, zoals leflunomide, tofacitinib, golimumab, mycofenolaat mofetil, ustekinumab, abatacept en belimumab. Gezien deze onzekerheid is de werkgroep van mening dat deze middelen bij voorkeur niet gebruikt moeten worden tijdens het geven van borstvoeding. Echter kunnen theoretische overwegingen ook een rol spelen, en dient de afweging samen met de patiënt gemaakt te worden.

Ook zijn er een aantal middelen waarvan schadelijke effecten bij het kind gezien zijn, of verwacht worden. Het gaat hierbij om methotrexaat en cyclofosfamide. De werkgroep raadt het gebruik van deze middelen af tijdens het geven van borstvoeding.

Voor kinderen die prematuur geboren worden, is borstvoeding heel belangrijk. Echter is het risico ook groter voor deze kinderen wanneer de moeder medicatie gebruikt tijdens het geven van borstvoeding. Doordat bij premature kinderen de omzetting en eliminatie van geneesmiddelen nog minder ontwikkeld is, is er kans op stapeling. Bij prematuriteit dient altijd een zorgvuldige afweging gemaakt te worden over het belang van borstvoeding voor het kind ten opzichte van het mogelijke risico van medicatie op basis van de beschikbare informatie, en wanneer nodig dient overleg plaats te vinden met een neonatoloog. De aanbevelingen zoals gegeven in deze module gaan in principe over à terme geboren kinderen.

Moeders van Morgen (de nieuwe overkoepelende naam van de Teratologie Informatie Service en zwangerschapsregister pREGnant), onderdeel van Bijwerkingencentrum Lareb, is het kenniscentrum op het gebied van mogelijke effecten van geneesmiddelgebruik op de zwangerschap, het ongeboren kind en de borstvoeding (https://www.moedersvanmorgen.nl/kennisbank). Voor up-to-date informatie kan de kennisbank van Moeders van Morgen te allen tijde geraadpleegd worden. De borstvoedingsadviezen van Moeders van Morgen zijn gebaseerd op pasgeborenen van 0 tot 2 maanden.

De beslissing over het al dan niet doorgaan met medicatie tijdens het geven van borstvoeding dient echter altijd samen met de patiënte gemaakt te worden. Naast de beschikbare kennis uit de wetenschappelijke literatuur kunnen andere argumenten meewegen in de uiteindelijke beslissing.

Onderbouwing

Achtergrond

Het hebben van een reumatische aandoening heeft in principe geen invloed op de keuze om borstvoeding te gaan geven. Er zijn echter wel bepaalde medicijnen die in de borstvoeding terecht kunnen komen, en daarmee een effect kunnen hebben op het kind. In deze module wordt beschreven welke middelen gebruikt kunnen worden tijdens het geven van borstvoeding bij vrouwen met een inflammatoire reumatische aandoening.

Conclusies

geen GRADE

Limited data are available on the effect of antirheumatic medication during the breastfeeding period on adverse events in infants and the concentration of antirheumatic medication in maternal milk and infant serum, and the effect is therefore unclear.

Sources: Bragnes 2017, Clowse 2017, Forger 2016, Gotestam 2016, Hiramatsu 2018, Morita 2018, Nakajima 2016, Saito 2018, Smith 2018, Youngstein 2017

Samenvatting literatuur

Description of studies

The 2016 EULAR recommendations on anti-rheumatic medication during pregnancy and lactation
The 2016 guideline investigated the effect of antirheumatic medication during the lactation period on any adverse effect in children (clinical or laboratory) (Gotestam, 2016). Because of the limited amount of data on the effect of antirheumatic medication during the lactation period, all reports from LactMed, a database in the Toxicology Data Network, were included. These included reports on classical NSAIDs (n=7 reports), selective COX-II inhibitors (n=4), prednisone (n=6), hydrochloroquine (n=5), chloroquine (n=6), sulfasalazine (n=7), azathioprine (n=9), methotrexate (n=3), cyclophosphamide (n=3), ciclosporin (n=11), tacrolimus (n=9), mycophenolate mofetil (n=1), colchicine (n=5), IVIG (n=5), infliximab (n=9), adalimumab (n=4), etanercept (n=4), certolizumab (n=2) and anakinra (n=1). The included study population was thus not limited to women with an inflammatory rheumatic disease, but to all indications for a given drug. The included study designs were mostly case series/reports (Table 1).

The updated literature
In this update of the literature 23 publications were identified: 1 cohort study, 10 case series and 12 case reports (Table 1). This included a total of 199 patients. These included reports on hydroxychloroquine (n=1), cyclophosphamide (n=1), ciclosporin (n=1), tacrolimus (n=2), infliximab (n=3), adalimumab (n=1), golimumab (n=1), certolizumab (n=4), rituximab (n=1), ustekinumab (n=4), anakinra (n=2) tocilizumab (n=4), abatacept (n=1), belimumab (n=1) and canakinumab (n=1).

Results
The EULAR recommendations
The results of the EULAR search, including the references of the cohort studies and case controls, are summarized in the evidence table (shaded light green, Table 1).

The updated literature
The 24 updated studies were added as a new row to the existing EULAR evidence table (Table 1).

Level of evidence of the literature

A GRADE analysis per outcome measure could not be done because only case reports/series with a very limited number of participants were included.

Zoeken en selecteren

The 2016 EULAR recommendations on anti-rheumatic medication during pregnancy and lactation performed a systematic literature review of all literature from January 1^st, 2008 until April 1^st, 2015 (Gotestam, 2016). This systematic review was updated from April 1^st, 2015 until July 10^th, 2019 to answer the following questions:

What is the effect of antirheumatic medication used during the breastfeeding period by women with an inflammatory rheumatic disease on adverse events in the infant? And what is the concentration of the medication in maternal milk and in infant serum?

P: Females with inflammatory rheumatic diseases (connective tissue diseases and systemic autoimmune diseases included), defined as rheumatoid arthritis, (axial and peripheral) spondylo-arthritis, reactive arthritis, juvenile idiopathic arthritis(JIA)/juvenile arthritis, uveitis in JIA, psoriatic arthritis, systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, Sjögren’s syndrome, mixed connective tissue disease, vasculitis, polymyalgia rheumatica, polymyositis, dermatomyositis, ANCA-associated vasculitis, polyarteritis nodosa, Behçet’s disease, gout and adult-onset Still’s disease;

I: Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) and Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) including: classical NSAIDs, COX-2 selective NSAIDs, glucocorticoids, conventional synthetic DMARDs (methotrexate, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, mycophenolate mofetil), targeted synthetic DMARDs (tofacitinib, baricitinib), biological DMARDs (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab, abatacept, rituximab, belimumab, tocilizumab, anakinra, canakinumab, ustekinumab, secukinumab and ixekizumab) and other antirheumatic medication (cyclophosphamide, antimalarials, intravenous immunoglobulin, colchicine, ciclosporin, tacrolimus);

C: No exposure to the specific antirheumatic medication;

O: Any adverse event in the infant, the concentration of medication in maternal milk, the infant serum level.

Relevant outcome measures
The guideline development group considered any adverse event in the infant as a critical outcome measure for decision making; the concentration of medication in maternal milk and concentration of medication in infant serum are important outcome measures.

A priori, the working group did not define any of the outcome measures listed above but used the definitions used in every individual included study (Anderson, 2016b). All reported outcomes in infants were included in the analysis.

Search and select (Methods)

For the update of the EULAR 2016 recommendations (Gotestam, 2016), the databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) and the Cochrane Library were searched with relevant search terms from April 1st,2015 until July, 10th 2019. Furthermore, in accordance with the EULAR recommendations, all medications of interest were checked in LactMed. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 194 hits. Studies were selected based on the following criteria:

a separate description of at least one woman with an inflammatory rheumatic disease;
intake of antirheumatic medication during the breastfeeding period;
description of at least one of the described outcome measures, such as any adverse event in the infant, the concentration of medication in maternal milk or the concentration of medication in the infant serum;
it involves original study data.

Research into safety of drugs during breastfeeding/ lactation in women with rheumatic diseases cannot be conducted in an experimental design due to ethical/safety concerns. The working group decided to include studies of all designs, because even a small amount of information on safety of rheumatic medication during pregnancy could be important. 18 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 9 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods) and 9 studies were included.

The search in LactMed resulted in 14 additional studies.

Results

The evidence table of the EULAR recommendations on anti-rheumatic medication during pregnancy (Gotestam, 2016) was taken and updated with 23 studies that were published since the publication of EULAR.

The evidence table of EULAR contains information on the drug type, the number of cases, the number of detected drugs in maternal milk, the weight-adjusted dose / therapeutic infant dose or milk:plasma ratio, the infant serum level and comments (Gotestam, 2016). The results that were taken from the EULAR are shaded light green, and supplemented with a new row for each new study found in the update.

In concordance with the EULAR recommendations, a quality assessment of the evidence was not performed. The EULAR writes about the quality of the included studies: “Studies on excretion of drugs into human breast milk are rare and mostly based on single-dose or short-term treatment, therefore grading of evidence for all drugs in table 1 is ‘very low’ (+) according to GRADE and score 4–5 according to Oxford evidence rating. Even when transfer of a drug into milk has been investigated, children were often not breast fed, and the effect of the drug on the nursing infant remains unknown.” (Gotestam, 2016)(Anderson, 2018b).

The EULAR recommendations included 92 studies concerning lactation data from 1970-2015, mostly case series/reports. The 23 new found studies in this update are all case series/reports with a limited number of participants.

Because only studies with a non-comparative design were found, with a limited amount of patients, and only one of the outcomes of interest (excretion in breast milk or the effect on the infant) was investigated in each study, no GRADE quality assessment could be performed.

Referenties

Achiron, A., Kishner, I., Dolev, M., Stern, Y., Dulitzky, M., Schiff, E., & Achiron, R. (2004). Effect of intravenous immunoglobulin treatment on pregnancy and postpartum-related relapses in multiple sclerosis. J Neurol, 251(9), 1133-1137. doi:10.1007/s00415-004-0495-z
Ackerman, I. N., Briggs, A. M., Ngian, G. S., & Van Doornum, S. (2016). Closing the pregnancy-related information gap for women with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 55(8), 1343-1344. doi:10.1093/rheumatology/kew02
Akintonwa, A., Gbajumo, S. A., & Mabadeje, A. F. (1988). Placental and milk transfer of chloroquine in humans. Ther Drug Monit, 10(2), 147-149.
Anderson, P. O. (2016a). Monoclonal Antibodies. Breastfeed Med, 11, 100-101. doi:10.1089/bfm.2016.0026
Anderson, P. O. (2016b). What Do All the Numbers Mean? Breastfeed Med, 11(6), 277-279. doi:10.1089/bfm.2016.0076
Anderson, P. O. (2018a). Drug Treatment of Rheumatoid Arthritis During Breastfeeding. Breastfeed Med, 13(9), 575-577. doi:10.1089/bfm.2018.0173
Anderson, P. O. (2018b). Drugs in Lactation. Pharm Res, 35(3), 45. doi:10.1007/s11095-017-2287-z
Angelberger, S., Reinisch, W., Messerschmidt, A., Miehsler, W., Novacek, G., Vogelsang, H., & Dejaco, C. (2011). Long-term follow-up of babies exposed to azathioprine in utero and via breastfeeding. J Crohns Colitis, 5(2), 95-100. doi:10.1016/j.crohns.2010.10.005
Baker, T., Datta, P., Rewers-Felkins, K., & Hale, T. W. (2018). High-Dose Methotrexate Treatment in a Breastfeeding Mother with Placenta Accreta: A Case Report. Breastfeed Med, 13(6), 450-452. doi:10.1089/bfm.2018.0078
Bardin, T., & van de Laar, M. A. (2015). The Way Forward: Practical Clinical Considerations for the Use of Canakinumab in Patients With Difficult-to-Treat Gouty Arthritis. Joint Bone Spine, 82 Suppl 1, eS30-32. doi:10.1016/S1297-319X(15)30005-1
Ben-Chetrit, E., Scherrmann, J. M., & Levy, M. (1996). Colchicine in breast milk of patients with familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum, 39(7), 1213-1217. doi:10.1002/art.1780390721
Ben-Horin, S., Yavzori, M., Katz, L., Picard, O., Fudim, E., Chowers, Y., & Lang, A. (2010). Adalimumab level in breast milk of a nursing mother. Clin Gastroenterol Hepatol, 8(5), 475-476. doi:10.1016/j.cgh.2009.11.023
Ben-Horin, S., Yavzori, M., Kopylov, U., Picard, O., Fudim, E., Eliakim, R., . . . Lang, A. (2011). Detection of infliximab in breast milk of nursing mothers with inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis, 5(6), 555-558. doi:10.1016/j.crohns.2011.05.006
Berger, C. T., Recher, M., Steiner, U., & Hauser, T. M. (2009). A patient's wish: anakinra in pregnancy. Ann Rheum Dis, 68(11), 1794-1795. doi:10.1136/ard.2008.105833
Berlin, C. M., Jr., & Yaffe, S. J. (1980). Disposition of salicylazosulfapyridine (Azulfidine) and metabolites in human breast milk. Dev Pharmacol Ther, 1(1), 31-39.
Bernarda N., G. A., Pareta N., Cottina J., Descotesa J., Vial T. (2013). Azathioprine and breastfeeding: Long-term follow-up. Fundam Clin Pharmacol, 27, 12.
Berthelsen, B. G., Fjeldsoe-Nielsen, H., Nielsen, C. T., & Hellmuth, E. (2010). Etanercept concentrations in maternal serum, umbilical cord serum, breast milk and child serum during breastfeeding. Rheumatology (Oxford), 49(11), 2225-2227. doi:10.1093/rheumatology/keq185
Boelaert, J. R., Yaro, S., Augustijns, P., Meda, N., Schneider, Y. J., Schols, D., . . . Van de Perre, P. (2001). Chloroquine accumulates in breast-milk cells: potential impact in the prophylaxis of postnatal mother-to-child transmission of HIV-1. Aids, 15(16), 2205-2207. doi:10.1097/00002030-200111090-00024
Bragnes, Y., Boshuizen, R., de Vries, A., Lexberg, A., & Ostensen, M. (2017). Low level of Rituximab in human breast milk in a patient treated during lactation. Rheumatology (Oxford), 56(6), 1047-1048. doi:10.1093/rheumatology/kex039
Bramham, K., Chusney, G., Lee, J., Lightstone, L., & Nelson-Piercy, C. (2013). Breastfeeding and tacrolimus: serial monitoring in breast-fed and bottle-fed infants. Clin J Am Soc Nephrol, 8(4), 563-567. doi:10.2215/cjn.06400612
Branski, D., Kerem, E., Gross-Kieselstein, E., Hurvitz, H., Litt, R., & Abrahamov, A. (1986). Bloody diarrhea--a possible complication of sulfasalazine transferred through human breast milk. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 5(2), 316-317.
Christensen, L. A., Dahlerup, J. F., Nielsen, M. J., Fallingborg, J. F., & Schmiegelow, K. (2008). Azathioprine treatment during lactation. Aliment Pharmacol Ther, 28(10), 1209-1213. doi:10.1111/j.1365-2036.2008.03843.x
Christensen, L. A., Rasmussen, S. N., Hansen, S. H., Bondesen, S., & Hvidberg, E. F. (1987). Salazosulfapyridine and metabolites in fetal and maternal body fluids with special reference to 5-aminosalicylic acid. Acta Obstet Gynecol Scand, 66(5), 433-435. doi:10.3109/00016348709022049
Cissoko H, R. J., Zahr N,. (2010). Breast milk concentrations of hydroxychloroquine. Fundam Clin Pharmacol, 24, 87.
Clowse, M. E., Forger, F., Hwang, C., Thorp, J., Dolhain, R. J., van Tubergen, A., . . . Hale, T. W. (2017). Minimal to no transfer of certolizumab pegol into breast milk: results from CRADLE, a prospective, postmarketing, multicentre, pharmacokinetic study. Ann Rheum Dis, 76(11), 1890-1896. doi:10.1136/annrheumdis-2017-211384
Colantonio, D. A. Y., J.S.; Delaney, S.R.; Majdi, E.; Ito, S. (2015). Drug excretion into brest milk: are all drugs contraindicated for breastfeeding? Clinical Chemistry, 61(10), S187.
Constantinescu, S., Pai, A., Coscia, L. A., Davison, J. M., Moritz, M. J., & Armenti, V. T. (2014). Breast-feeding after transplantation. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 28(8), 1163-1173. doi:10.1016/j.bpobgyn.2014.09.001
Cooper, S. D., Felkins, K., Baker, T. E., & Hale, T. W. (2015). Transfer of methylprednisolone into breast milk in a mother with multiple sclerosis. J Hum Lact, 31(2), 237-239. doi:10.1177/0890334415570970
Correia, L. M., Bonilha, D. Q., Ramos, J. D., Ambrogini, O., & Miszputen, S. J. (2010). Inflammatory bowel disease and pregnancy: report of two cases treated with infliximab and a review of the literature. Eur J Gastroenterol Hepatol, 22(10), 1260-1264. doi:10.1097/MEG.0b013e328329543a
Costedoat-Chalumeau, N., Amoura, Z., Aymard, G., Le, T. H., Wechsler, B., Vauthier, D., . . . Piette, J. C. (2002). Evidence of transplacental passage of hydroxychloroquine in humans. Arthritis Rheum, 46(4), 1123-1124. doi:10.1002/art.10150
Coulam, C. B., Moyer, T. P., Jiang, N. S., & Zincke, H. (1982). Breast-feeding after renal transplantation. Transplant Proc, 14(3), 605-609.
Diav-Citrin, O., Shechtman, S., Schwartz, V., Avgil-Tsadok, M., Finkel-Pekarsky, V., Wajnberg, R., . . . Ornoy, A. (2010). Pregnancy outcome after in utero exposure to colchicine. Am J Obstet Gynecol, 203(2), 144.e141-146. doi:10.1016/j.ajog.2010.02.063
Duncan, J. H., Colvin, O. M., & Fenselau, C. (1973). Mass spectrometric study of the distribution of cyclophosphamide in humans. Toxicol Appl Pharmacol, 24(2), 317-323. doi:10.1016/0041-008x(73)90151-8
Durodola, J. I. (1979). Administration of cyclophosphamide during late pregnancy and early lactation: a case report. J Natl Med Assoc, 71(2), 165-166.
Edstein, M. D., Veenendaal, J. R., Newman, K., & Hyslop, R. (1986). Excretion of chloroquine, dapsone and pyrimethamine in human milk. Br J Clin Pharmacol, 22(6), 733-735. doi:10.1111/j.1365-2125.1986.tb02967.x
Esbjorner, E., Jarnerot, G., & Wranne, L. (1987). Sulphasalazine and sulphapyridine serum levels in children to mothers treated with sulphasalazine during pregnancy and lactation. Acta Paediatr Scand, 76(1), 137-142.
Ette, E. I., Essien, E. E., Ogonor, J. I., & Brown-Awala, E. A. (1987). Chloroquine in human milk. J Clin Pharmacol, 27(7), 499-502.
Fierro, M. E., Datta, P., Rewers-Felkins, K., Smillie, C. M., Bresnahan, A., Baker, T., & Hale, T. W. (2019). Cyclophosphamide Use in Multiple Sclerosis: Levels Detected in Human Milk. Breastfeed Med, 14(2), 128-130. doi:10.1089/bfm.2018.0137
Flechner, S. M., Katz, A. R., Rogers, A. J., Van Buren, C., & Kahan, B. D. (1985). The presence of cyclosporine in body tissues and fluids during pregnancy. Am J Kidney Dis, 5(1), 60-63. doi:10.1016/s0272-6386(85)80138-4
Forger, F., Zbinden, A., & Villiger, P. M. (2016). Certolizumab treatment during late pregnancy in patients with rheumatic diseases: Low drug levels in cord blood but possible risk for maternal infections. A case series of 13 patients. Joint Bone Spine, 83(3), 341-343. doi:10.1016/j.jbspin.2015.07.004
French, A. E., Soldin, S. J., Soldin, O. P., & Koren, G. (2003). Milk transfer and neonatal safety of tacrolimus. Ann Pharmacother, 37(6), 815-818. doi:10.1345/aph.1C312
Fritzsche, J., Pilch, A., Mury, D., Schaefer, C., & Weber-Schoendorfer, C. (2012). Infliximab and adalimumab use during breastfeeding. J Clin Gastroenterol, 46(8), 718-719. doi:10.1097/MCG.0b013e31825f2807
Gan, D. C., Welsh, B., & Webster, M. (2012). Successful treatment of a severe persistent case of pemphigoid gestationis with antepartum and postpartum intravenous immunoglobulin followed by azathioprine. Australas J Dermatol, 53(1), 66-69. doi:10.1111/j.1440-0960.2011.00854.x
Gardiner, S. J., Doogue, M. P., Zhang, M., & Begg, E. J. (2006). Quantification of infant exposure to celecoxib through breast milk. Br J Clin Pharmacol, 61(1), 101-104. doi:10.1111/j.1365-2125.2005.02520.x
Gardiner, S. J., Gearry, R. B., Roberts, R. L., Zhang, M., Barclay, M. L., & Begg, E. J. (2006). Exposure to thiopurine drugs through breast milk is low based on metabolite concentrations in mother-infant pairs. Br J Clin Pharmacol, 62(4), 453-456. doi:10.1111/j.1365-2125.2006.02639.x
Gardiner, S. J., Gearry, R. B., Roberts, R. L., Zhang, M., Barclay, M. L., & Begg, E. J. (2007). Comment: Breast-feeding during maternal use of azathioprine. Ann Pharmacother, 41(4), 719-720; author reply 720. doi:10.1345/aph.1H152a
Gomez-Lobo, V., Landy, H. J., Matsumoto, C., & Fishbein, T. M. (2012). Pregnancy in an intestinal transplant recipient. Obstet Gynecol, 120(2 Pt 2), 497-500. doi:10.1097/AOG.0b013e31825f01f8
Gouraud, A., Bernard, N., Millaret, A., Bruel, M., Paret, N., Descotes, J., & Vial, T. (2012). Follow-up of tacrolimus breastfed babies. Transplantation, 94(6), e38-40. doi:10.1097/TP.0b013e3182654d36
Greenberger, P. A., Odeh, Y. K., Frederiksen, M. C., & Atkinson, A. J., Jr. (1993). Pharmacokinetics of prednisolone transfer to breast milk. Clin Pharmacol Ther, 53(3), 324-328. doi:10.1038/clpt.1993.28
Grosen, A., Julsgaard, M., Kelsen, J., & Christensen, L. A. (2014). Infliximab concentrations in the milk of nursing mothers with inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis, 8(2), 175-176. doi:10.1016/j.crohns.2013.09.003
Haas, J., & Hommes, O. R. (2007). A dose comparison study of IVIG in postpartum relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler, 13(7), 900-908. doi:10.1177/1352458506075654
Hale, T. W., McDonald, R., & Boger, J. (2004). Transfer of celecoxib into human milk. J Hum Lact, 20(4), 397-403. doi:10.1177/0890334404269875
Herscovici, T., Merlob, P., Stahl, B., Laron-Kenet, T., & Klinger, G. (2015). Colchicine use during breastfeeding. Breastfeed Med, 10(2), 92-95. doi:10.1089/bfm.2014.0086
Hiramatsu, Y., Yoshida, S., Kotani, T., Nakamura, E., Kimura, Y., Fujita, D., . . . Arawaka, S. (2018). Changes in the blood level, efficacy, and safety of tacrolimus in pregnancy and the lactation period in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus, 27(14), 2245-2252. doi:10.1177/0961203318809178
Ito, S., Blajchman, A., Stephenson, M., Eliopoulos, C., & Koren, G. (1993). Prospective follow-up of adverse reactions in breast-fed infants exposed to maternal medication. Am J Obstet Gynecol, 168(5), 1393-1399. doi:10.1016/s0002-9378(11)90771-6
Izumi, Y., Miyashita, T., & Migita, K. (2014). Safety of tacrolimus treatment during pregnancy and lactation in systemic lupus erythematosus: a report of two patients. Tohoku J Exp Med, 234(1), 51-56. doi:10.1620/tjem.234.51
Jain, A., Venkataramanan, R., Fung, J. J., Gartner, J. C., Lever, J., Balan, V., . . . Starzl, T. E. (1997). Pregnancy after liver transplantation under tacrolimus. Transplantation, 64(4), 559-565. doi:10.1097/00007890-199708270-00002
Jamali, F., & Stevens, D. R. (1983). Naproxen excretion in milk and its uptake by the infant. Drug Intell Clin Pharm, 17(12), 910-911.
Jarnerot, G., & Into-Malmberg, M. B. (1979). Sulphasalazine treatment during breast feeding. Scand J Gastroenterol, 14(7), 869-871. doi:10.3109/00365527909181418
Johns, D. G., Rutherford, L. D., Leighton, P. C., & Vogel, C. L. (1972). Secretion of methotrexate into human milk. Am J Obstet Gynecol, 112(7), 978-980. doi:10.1016/0002-9378(72)90824-1
Kane, S., Ford, J., Cohen, R., & Wagner, C. (2009). Absence of infliximab in infants and breast milk from nursing mothers receiving therapy for Crohn's disease before and after delivery. J Clin Gastroenterol, 43(7), 613-616. doi:10.1097/MCG.0b013e31817f9367
Keeling, S., & Wolbink, G. J. (2010). Measuring multiple etanercept levels in the breast milk of a nursing mother with rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 37(7), 1551. doi:10.3899/jrheum.100077
Khan, A. K., & Truelove, S. C. (1979). Placental and mammary transfer of sulphasalazine. Br Med J, 2(6204), 1553. doi:10.1136/bmj.2.6204.1553
Klenske, E., Osaba, L., Nagore, D., Rath, T., Neurath, M. F., & Atreya, R. (2019). Drug Levels in the Maternal Serum, Cord Blood and Breast Milk of a Ustekinumab-Treated Patient with Crohn's Disease. J Crohns Colitis, 13(2), 267-269. doi:10.1093/ecco-jcc/jjy153
Knoppert, D. C., Stempak, D., Baruchel, S., & Koren, G. (2003). Celecoxib in human milk: a case report. Pharmacotherapy, 23(1), 97-100.
Kociszewska-Najman, B., Mazanowska, N., Borek-Dzieciol, B., Paczek, L., Samborowska, E., Szpotanska-Sikorska, M., . . . Wielgos, M. (2020). Low Content of Cyclosporine A and Its Metabolites in the Colostrum of Post-Transplant Mothers. Nutrients, 12(9). doi:10.3390/nu12092713
Kociszewska-Najman, B., Mazanowska, N., Pietrzak, B., Paczek, L., Szpotanska-Sikorska, M., Schreiber-Zamora, J., . . . Wielgos, M. (2018). Low Transfer of Tacrolimus and Its Metabolites into Colostrum of Graft Recipient Mothers. Nutrients, 10(3). doi:10.3390/nu10030267
Krysko, K. M., LaHue, S. C., Anderson, A., Rutatangwa, A., Rowles, W., Schubert, R. D., . . . Bove, R. (2020). Minimal breast milk transfer of rituximab, a monoclonal antibody used in neurological conditions. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 7(1). doi:10.1212/NXI.0000000000000637
Lahiff, C., & Moss, A. C. (2011). Cyclosporine in the management of severe ulcerative colitis while breast-feeding. Inflamm Bowel Dis, 17(7), E78. doi:10.1002/ibd.21765
Law, I., Ilett, K. F., Hackett, L. P., Page-Sharp, M., Baiwog, F., Gomorrai, S., . . . Davis, T. M. (2008). Transfer of chloroquine and desethylchloroquine across the placenta and into milk in Melanesian mothers. Br J Clin Pharmacol, 65(5), 674-679. doi:10.1111/j.1365-2125.2008.03111.x
Lewis, G. J., Lamont, C. A., Lee, H. A., & Slapak, M. (1983). Successful pregnancy in a renal transplant recipient taking cyclosporin A. Br Med J (Clin Res Ed), 286(6365), 603. doi:10.1136/bmj.286.6365.603
Lund, T., & Thomsen, S. F. (2017). Use of TNF-inhibitors and ustekinumab for psoriasis during pregnancy: A patient series. Dermatol Ther, 30(3). doi:10.1111/dth.12454
Mahadevan, U., Wolf, D. C., Dubinsky, M., Cortot, A., Lee, S. D., Siegel, C. A., . . . Abreu, M. T. (2013). Placental transfer of anti-tumor necrosis factor agents in pregnant patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 11(3), 286-292; quiz e224. doi:10.1016/j.cgh.2012.11.011
Matro, R., Martin, C. F., Wolf, D., Shah, S. A., & Mahadevan, U. (2018). Exposure Concentrations of Infants Breastfed by Women Receiving Biologic Therapies for Inflammatory Bowel Diseases and Effects of Breastfeeding on Infections and Development. Gastroenterology, 155(3), 696-704. doi:10.1053/j.gastro.2018.05.040
Matro, R., Martin, C. F., Wolf, D. C., Shah, S. A., & Mahadevan, U. (2015). Detection of Biologic Agents in Breast Milk and Implication for Infection, Growth and Development in Infants Born to Women With Inflammatory Bowel Disease: Results From the PIANO Registry. Gastroenterology, 148(4), S-141. doi:10.1016/S0016-5085(15)30482-0
Mazzuoccolo, L. D., Andrada, R., Pellerano, G., Neglia, V., & Abeldano, A. (2014). Levels of cyclosporine in breast milk and passage into the circulation of the infant of a mother with psoriasis. Int J Dermatol, 53(3), 355-356. doi:10.1111/j.1365-4632.2012.05534.x
McKenzie, S. A., Selley, J. A., & Agnew, J. E. (1975). Secretion of prednisolone into breast milk. Arch Dis Child, 50(11), 894-896. doi:10.1136/adc.50.11.894
Mills, B. S., Dao, K. H., Tecson, K. M., Beil, E. F., Tate, R., & Cush, J. J. (2019). Perceptions of Pregnancy and Lactation from the Pregnancy and Lactation Autoimmune Network Registry. J Rheumatol. doi:10.3899/jrheum.181067
Milunsky, J. M. (1991). Breast-feeding during colchicine therapy for familial Mediterranean fever. J Pediatr, 119(1 Pt 1), 164. doi:10.1016/s0022-3476(05)81070-4
Mishkin, D. S., Van Deinse, W., Becker, J. M., & Farraye, F. A. (2006). Successful use of adalimumab (Humira) for Crohn's disease in pregnancy. Inflamm Bowel Dis, 12(8), 827-828. doi:10.1097/00054725-200608000-00020
Moretti, M. E., Sgro, M., Johnson, D. W., Sauve, R. S., Woolgar, M. J., Taddio, A., . . . Ito, S. (2003). Cyclosporine excretion into breast milk. Transplantation, 75(12), 2144-2146. doi:10.1097/01.Tp.0000066352.86763.D0
Moretti, M. E., Verjee, Z., Ito, S., & Koren, G. (2006). Breast-feeding during maternal use of azathioprine. Ann Pharmacother, 40(12), 2269-2272. doi:10.1345/aph.1H152
Morita, T., Fujimoto, K., Shima, Y., Ogata, A., & Kumanogoh, A. (2018). Minimal neonatal transfer of certolizumab pegol in a Japanese patient with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 77(9), e56. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212366
Moriyama, M., Wada, Y., Minamoto, T., Kondo, M., Honda, M., & Murakawa, Y. (2020). Unexpectedly lower proportion of placental transferred tocilizumab relative to whole immunoglobulin G: a case report. Scand J Rheumatol, 49(2), 165-166. doi:10.1080/03009742.2019.1639821
Morton, A. (2011). Cyclosporine and lactation. Nephrology (Carlton), 16(2), 249. doi:10.1111/j.1440-1797.2010.01395.x
Motta, M., Tincani, A., Faden, D., Zinzini, E., & Chirico, G. (2002). Antimalarial agents in pregnancy. Lancet, 359(9305), 524-525. doi:10.1016/s0140-6736(02)07643-2
Mugheddu, C., Atzori, L., Lappi, A., Murgia, S., & Rongioletti, F. (2019). Biologics exposure during pregnancy and breastfeeding in a psoriasis patient. Dermatol Ther, 32(3), e12895. doi:10.1111/dth.12895
Munoz-Flores-Thiagarajan, K. D., Easterling, T., Davis, C., & Bond, E. F. (2001). Breast-feeding by a cyclosporine-treated mother. Obstet Gynecol, 97(5 Pt 2), 816-818.
Murashima, A., Watanabe, N., Ozawa, N., Saito, H., & Yamaguchi, K. (2009). Etanercept during pregnancy and lactation in a patient with rheumatoid arthritis: drug levels in maternal serum, cord blood, breast milk and the infant's serum. Ann Rheum Dis, 68(11), 1793-1794. doi:10.1136/ard.2008.105924
Nakajima, K. W., O.; Mochizuki, M.; Nakasone, A.; Ishizuka, N.; Murashima, A. (2016). Pregnancy outcomes after exposure to tocilizumab: A retrospective analysis of 61 patients in Japan. Modern Rheumatology, 26(5), 667-671.
Nation, R. L., Hackett, L. P., Dusci, L. J., & Ilett, K. F. (1984). Excretion of hydroxychloroquine in human milk. Br J Clin Pharmacol, 17(3), 368-369. doi:10.1111/j.1365-2125.1984.tb02358.x
Nelis, G. F. (1989). Diarrhoea due to 5-aminosalicylic acid in breast milk. Lancet, 1(8634), 383. doi:10.1016/s0140-6736(89)91754-6
Noviani, M., Wasserman, S., & Clowse, M. E. (2016). Breastfeeding in mothers with systemic lupus erythematosus. Lupus, 25(9), 973-979. doi:10.1177/0961203316629555
Nyberg, G., Haljamae, U., Frisenette-Fich, C., Wennergren, M., & Kjellmer, I. (1998). Breast-feeding during treatment with cyclosporine. Transplantation, 65(2), 253-255. doi:10.1097/00007890-199801270-00019
Ogunbona, F. A., Onyeji, C. O., Bolaji, O. O., & Torimiro, S. E. (1987). Excretion of chloroquine and desethylchloroquine in human milk. Br J Clin Pharmacol, 23(4), 473-476. doi:10.1111/j.1365-2125.1987.tb03078.x
Osadchy, A., & Koren, G. (2011). Cyclosporine and lactation: when the mother is willing to breastfeed. Ther Drug Monit, 33(2), 147-148. doi:10.1097/FTD.0b013e318208e3a4
Ost, L., Wettrell, G., Bjorkhem, I., & Rane, A. (1985). Prednisolone excretion in human milk. J Pediatr, 106(6), 1008-1011. doi:10.1016/s0022-3476(85)80259-6
Ostensen, M., Brown, N. D., Chiang, P. K., & Aarbakke, J. (1985). Hydroxychloroquine in human breast milk. Eur J Clin Pharmacol, 28(3), 357. doi:10.1007/bf00543338
Ostensen, M., & Eigenmann, G. O. (2004). Etanercept in breast milk. J Rheumatol, 31(5), 1017-1018.
Palmeira, P., Costa-Carvalho, B. T., Arslanian, C., Pontes, G. N., Nagao, A. T., & Carneiro-Sampaio, M. M. (2009). Transfer of antibodies across the placenta and in breast milk from mothers on intravenous immunoglobulin. Pediatr Allergy Immunol, 20(6), 528-535. doi:10.1111/j.1399-3038.2008.00828.x
Peng, W., Liu, R., Zhang, L., Fu, Q., Mei, D., & Du, X. (2019). Breast milk concentration of hydroxychloroquine in Chinese lactating women with connective tissue diseases. Eur J Clin Pharmacol, 75(11), 1547-1553. doi:10.1007/s00228-019-02723-z
Reggia, R., Bazzani, C., Andreoli, L., Motta, M., Lojacono, A., Zatti, S., . . . Tincani, A. (2016). The Efficacy and Safety of Cyclosporin A in Pregnant Patients with Systemic Autoimmune Diseases. Am J Reprod Immunol, 75(6), 654-660. doi:10.1111/aji.12514
Rheumalef (leflunomide). (2016). S Afr Pharm J, 83(5), 33-34.
Rigourd, V., de Villepin, B., Amirouche, A., Bruneau, A., Seraissol, P., Florent, A., . . . Serreau, R. (2014). Ibuprofen concentrations in human mature milk--first data about pharmacokinetics study in breast milk with AOR-10127 "Antalait" study. Ther Drug Monit, 36(5), 590-596. doi:10.1097/ftd.0000000000000058
Ruhlen, R. L., Chen, Y. C., Rottinghaus, G. E., & Sauter, E. R. (2007). RE: "Transfer of celecoxib into human milk". J Hum Lact, 23(1), 13-14. doi:10.1177/0890334406297264
Saito, J., Yakuwa, N., Ishizuka, T., Goto, M., Yamatani, A., & Murashima, A. (2020). Belimumab Concentrations in Maternal Serum and Breast Milk During Breastfeeding and the Safety Assessment of the Infant: A Case Study. Breastfeed Med, 15(7), 475-477. doi:10.1089/bfm.2020.0068
Saito, J., Yakuwa, N., Kaneko, K., Takai, C., Goto, M., Nakajima, K., . . . Murashima, A. (2019). Tocilizumab during pregnancy and lactation: drug levels in maternal serum, cord blood, breast milk and infant serum. Rheumatology (Oxford), 58(8), 1505-1507. doi:10.1093/rheumatology/kez100
Saito, J., Yakuwa, N., Takai, C., Kaneko, K., Goto, M., Nakajima, K., . . . Murashima, A. (2019). Abatacept concentrations in maternal serum and breast milk during breastfeeding and an infant safety assessment: a case study. Rheumatology (Oxford), 58(9), 1692-1694. doi:10.1093/rheumatology/kez135
Saito, J., Yakuwa, N., Takai, C., Nakajima, K., Kaneko, K., Goto, M., . . . Murashima, A. (2018). Tocilizumab concentrations in maternal serum and breast milk during breastfeeding and a safety assessment in infants: a case study. Rheumatology (Oxford), 57(8), 1499-1501. doi:10.1093/rheumatology/key091
Sau, A., Clarke, S., Bass, J., Kaiser, A., Marinaki, A., & Nelson-Piercy, C. (2007). Azathioprine and breastfeeding: is it safe? Bjog, 114(4), 498-501. doi:10.1111/j.1471-0528.2006.01232.x
Smith, C. J. F., & Chambers, C. D. (2018). Five successful pregnancies with antenatal anakinra exposure. Rheumatology (Oxford). doi:10.1093/rheumatology/key093
Stengel, J. Z., & Arnold, H. L. (2008). Is infliximab safe to use while breastfeeding? World J Gastroenterol, 14(19), 3085-3087. doi:10.3748/wjg.14.3085
Takeuchi, S., Kamata, M., Uchida, H., Nagata, M., Fukaya, S., Hayashi, K., . . . Tada, Y. (2020). Serum infliximab level in an infant delivered from a mother with psoriatic arthritis receiving infliximab. J Dermatol, 47(1), e28-e29. doi:10.1111/1346-8138.15124
Tanaka T., W. W., Verjee Z. . (2009). Methotrexate use in a lactating woman with an ectopic pregnancy. Birth Defects Research Part A - Clinical and Molecular Teratology, 85(5), 494.
Thiru, Y., Bateman, D. N., & Coulthard, M. G. (1997). Successful breast feeding while mother was taking cyclosporin. Bmj, 315(7106), 463. doi:10.1136/bmj.315.7106.463
Thorne, J. C., Nadarajah, T., Moretti, M., & Ito, S. (2014). Methotrexate use in a breastfeeding patient with rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 41(11), 2332. doi:10.3899/jrheum.140263
Townsend, R. J., Benedetti, T. J., Erickson, S. H., Cengiz, C., Gillespie, W. R., Gschwend, J., & Albert, K. S. (1984). Excretion of ibuprofen into breast milk. Am J Obstet Gynecol, 149(2), 184-186. doi:10.1016/0002-9378(84)90195-9
Tursi, A. (2006). Effect of intentional infliximab use throughout pregnancy in inducing and maintaining remission in Crohn's disease. Dig Liver Dis, 38(6), 439-440. doi:10.1016/j.dld.2006.01.017
Vasiliauskas, E. A., Church, J. A., Silverman, N., Barry, M., Targan, S. R., & Dubinsky, M. C. (2006). Case report: evidence for transplacental transfer of maternally administered infliximab to the newborn. Clin Gastroenterol Hepatol, 4(10), 1255-1258. doi:10.1016/j.cgh.2006.07.018
Verstegen, R. H. J., & Ito, S. (2019). Drugs in lactation. J Obstet Gynaecol Res, 45(3), 522-531. doi:10.1111/jog.13899
Walter, K., & Dilger, C. (1997). Ibuprofen in human milk. Br J Clin Pharmacol, 44(2), 211-212.
Weibert, R. T., Townsend, R. J., Kaiser, D. G., & Naylor, A. J. (1982). Lack of ibuprofen secretion into human milk. Clin Pharm, 1(5), 457-458.
Westermann, L., Hugel, R., Meier, M., Weichenthal, M., Zillikens, D., Glaser, R., & Schmidt, E. (2012). Glucocorticosteroid-resistant pemphigoid gestationis: successful treatment with adjuvant immunoadsorption. J Dermatol, 39(2), 168-171.
Wiernik, P. H., & Duncan, J. H. (1971). Cyclophosphamide in human milk. Lancet, 1(7705), 912. doi:10.1016/s0140-6736(71)92474-3
Winkelmann A., B. R., Zettl U. (2012). Effect of intravenous immunoglobulin treatment on pregnancy and postpartum-related relapses in multiple sclerosis: A prospective, rater-blinded analysis. Neurology, 78.
Youngstein, T., Hoffmann, P., Gul, A., Lane, T., Williams, R., Rowczenio, D. M., . . . Lachmann, H. J. (2017). International multi-centre study of pregnancy outcomes with interleukin-1 inhibitors. Rheumatology (Oxford), 56(12), 2102-2108. doi:10.1093/rheumatology/kex305
Zelinkova, Z., De Boer, I. P., Van Dijke, M. J., Kuipers, E. J., & Van Der Woude, C. J. (2009). Azathioprine treatment during lactation. Aliment Pharmacol Ther, 30(1), 90-91; author reply 91. doi:10.1111/j.1365-2036.2009.03996.x
Zheng, S., Easterling, T. R., Hays, K., Umans, J. G., Miodovnik, M., Clark, S., . . . Hebert, M. F. (2013). Tacrolimus placental transfer at delivery and neonatal exposure through breast milk. Br J Clin Pharmacol, 76(6), 988-996. doi:10.1111/bcp.12122

Evidence tabellen

Drug	Studies	Study type	Number of cases*	Drugs detected in breast milk†	Weight-adjusted dose‡, therapeutic infant dose or milk:plasma ratio	Infant serum level	Reported side effects in breastfed children	Comments
Non-selective COX inhibitors (classical NSAIDs)	(Ito, Blajchman, Stephenson, Eliopoulos, & Koren, 1993; Jamali & Stevens, 1983; Rigourd et al., 2014; Townsend et al., 1984; Walter & Dilger, 1997; Weibert, Townsend, Kaiser, & Naylor, 1982)	3 case series 3 case reports	28	Not detected (n=20) Detected (n=14)	Weight-adjusted dose <0.1% (minimal). Dose <0.1–5% of therapeutic infant dose	No data	No adverse events (n=25)	Weak acids, with poor excretion in breast milk, but short half-life agents preferred in neonatal period
Selective COX II inhibitors	(Gardiner, Doogue, Zhang, & Begg, 2006; Hale, McDonald, & Boger, 2004; Knoppert, Stempak, Baruchel, & Koren, 2003; Ruhlen, Chen, Rottinghaus, & Sauter, 2007)	2 case series 1 case report 1 comment	25	Not detected (n=9) Detected (n=16)	Weight-adjusted dose 0.1–1.2% (minimal)	Not detected (n=2)	No adverse events (n =2)	Data only for celecoxib
Prednisone	(Cooper, Felkins, Baker, & Hale, 2015; Greenberger, Odeh, Frederiksen, & Atkinson, 1993; Ito et al., 1993; McKenzie, Selley, & Agnew, 1975; Ost, Wettrell, Bjorkhem, & Rane, 1985; Westermann et al., 2012)	4 case series 2 case reports	24	Detected (n=16)	Weight-adjusted dose < 1.5% (minimal) if maternal dose ≤ 50 mg	No data	No adverse events (n=7)	Consider a 4 h delay before breast feeding after prednisone dose >50 mg
Hydroxychloroquine	(Cissoko H, 2010; Costedoat-Chalumeau et al., 2002; Motta, Tincani, Faden, Zinzini, & Chirico, 2002; Nation, Hackett, Dusci, & Ilett, 1984; Ostensen, Brown, Chiang, & Aarbakke, 1985)	1 case series 3 case reports 1 abstract	18	Detected (n=10)	Weight-adjusted dose < 2% (minimal)	No data	No adverse events (n=9)	Long half-life
update	(Peng et al., 2019)	Case series	33	Detected (n=33)	The average milk concentration (µg/mL) ranged from 0.4 – 1.4, depending on the prescribed dose for the mother	On average, the infant dose was less than 0.3% of the daily maternal dose and about 3.0% of the weight-adjusted maternal dose	No adverse events (n=33)	It is worth mentioning that one patient who took HCQ 0.2 g bid had higher drug concentrations (3.7 μg/mL) than any others, with RID of 9.8% Age infants in weeks (median4.0 (1.0-16.0)
Chloroquine	(Akintonwa, Gbajumo, & Mabadeje, 1988; Boelaert et al., 2001; Edstein, Veenendaal, Newman, & Hyslop, 1986; Ette, Essien, Ogonor, & Brown-Awala, 1987; Law et al., 2008; Ogunbona, Onyeji, Bolaji, & Torimiro, 1987)	6 case series	61	Detected (n= 61)	Weight-adjusted dose 0.6–14% (minimal–moderate)	No data	No data	Long half-life
Sulfasalazine (SSZ)	(Berlin & Yaffe, 1980; Branski et al., 1986; L.A. Christensen, Rasmussen, Hansen, Bondesen, & Hvidberg, 1987; Esbjorner, Jarnerot, & Wranne, 1987; Jarnerot & Into-Malmberg, 1979; Khan & Truelove, 1979; Nelis, 1989)	4 case series 3 case reports	29	Mesalamine not detected (n=1) Mesalamine detected low level (n=3) Sulfapyridine detected (n=7)	No data	SSZ not detected (n=5) SSZ detected (n=2) Sulfapyridine ≤ 10% of maternal serum level (n=6)	No adverse events (n=6) Bloody diarrhoea (n=1)	SSZ consists of sulfapyridine and mesalamine (5-aminosalicylic acid) which is considered to be the active component Caution in premature children,G6PD deficit and hyperbilirubinaemia
Leflunomide	-		0	No data	No data	No data	No data	Long half-life
Azathioprine§	(Angelberger et al., 2011; Bernarda N., 2013; L. A. Christensen, Dahlerup, Nielsen, Fallingborg, & Schmiegelow, 2008; Coulam, Moyer, Jiang, & Zincke, 1982; Gardiner, Gearry, et al., 2006; Gardiner et al., 2007; Moretti, Verjee, Ito, & Koren, 2006; Sau et al., 2007; Zelinkova, De Boer, Van Dijke, Kuipers, & Van Der Woude, 2009)	1 cohort 4 case series 2 case reports 1 comment	72	Not detected (n=14) Detected (n=11)	Weight-adjusted dose < 1% (minimal). Dose < 0.1% of paediatric transplant dose	Not detected (n=16) Detected low level (n=1)	No adverse events (n=56) Neutropenia (n=1)	Caution in thiopurine methyltransferase-deficient individuals
Methotrexate	(Johns, Rutherford, Leighton, & Vogel, 1972; Tanaka T., 2009; Thorne, Nadarajah, Moretti, & Ito, 2014)	3 case reports	3	Not detected (n=1) Detected low level (n=2)	No data	No data	No adverse events (n=1)	Limited excretion in breast milk due to mainly lipid insoluble form at physiological pH
Cyclophosphamide	(Duncan, Colvin, & Fenselau, 1973; Durodola, 1979; Wiernik & Duncan, 1971)	3 case reports	3	Detected (n=1)	No data	No data	Neutropenia and bone marrow suppression (n=2)	Alkylating agent; risk for side effects in breastfed child
update	(Fierro et al., 2019)	Case report	1	Detected (n=1)	Detected levels of milk cyclophosphamide were reduced each subsequent day after an IV dose of 2.8 g as the area under the curve was 364.1 μg.hour/mL on day 1 and 74.4 μg.hour/mL on day 4 . The relative infant dose (RID) for a period of 4 days ranged from 4.8% on day 1 to 0.9% on day 4	No data	No data	Age infant unknown >>6 months
Ciclosporin	(Constantinescu et al., 2014; Flechner, Katz, Rogers, Van Buren, & Kahan, 1985; Lahiff & Moss, 2011; Lewis, Lamont, Lee, & Slapak, 1983; Mazzuoccolo, Andrada, Pellerano, Neglia, & Abeldano, 2014; Moretti et al., 2003; Morton, 2011; Munoz-Flores-Thiagarajan, Easterling, Davis, & Bond, 2001; Nyberg, Haljamae, Frisenette-Fich, Wennergren, & Kjellmer, 1998; Osadchy & Koren, 2011; Thiru, Bateman, & Coulthard, 1997)	1 overview 2 case series 8 case reports	76	Detected; variable titres (n=19)	Weight-adjusted dose <2% (minimal). Dose <2% of paediatric transplant dose	Not detected (n=12) Detected (n=2)	No adverse events (n=68)	Lipophilic Titres in milk dependent on fat content in sampled milk
update	(Kociszewska-Najman et al., 2020)	Case series	7	Detected (n=7)	The mean concentration of cyclosporine A in the colostrum was 22.40 ± 9.43 mcg/L. The estimated mean daily dose of the drug was 1049.22 ± 397.41 ng/kg/24 h.	No data	No data	Also included metabolites in the analysis
Tacrolimus	(Bramham, Chusney, Lee, Lightstone, & Nelson-Piercy, 2013; Constantinescu et al., 2014; French, Soldin, Soldin, & Koren, 2003; Gardiner, Gearry, et al., 2006; Gomez-Lobo, Landy, Matsumoto, & Fishbein, 2012; Gouraud et al., 2012; Izumi, Miyashita, & Migita, 2014; Jain et al., 1997; Zheng et al., 2013)	1 overview 4 case series 4 case reports	154	Detected; variable titres (n=20)	Weight-adjusted dose <0,5% (minimal). Dose <0.5% of paediatric transplant dose	Not detected (n=15) Detected, level declining with time (n=4)	Not detected (n=15) Detected, level declining with time (n=4)	LipophilicTitres in milk dependent on fat content in sampled milk
update	(Hiramatsu et al., 2018)	1 case series	13	Detected (n=13)	TAC levels in breast milk before and at 2 and 12h after TAC administration were 0.30 ng/dL, 0.38 ng/dL, and 0.37 ng/dL. The milk:plasma ratio was 0.12 The TAC relative infant dose was 0.18% (0,12-0,35%).	The TAC level of the breastfed infants was lower than the detection limit in all cases	No adverse events	Measurements after 2 and 12 hours in milk and 2-4 hours after feeding in infants
Update	(Kociszewska-Najman et al., 2018)	Case series	14	Detected (n=14)	The highest concentration of tacrolimus in colostrum was observed after 8 h from oral dose and was equal to 3.219 ng/mL SD ± 2.218. The mean dose of tacrolimus that would be ingested by the breast-fed infants was 151.4 ng/kg/24 h.	No data	No data	Also included metabolites in the analysis
Mycophenolate mofetil	(Constantinescu et al., 2014)	1 overview	7	No data	No data	No data	No adverse events (n=7)	Blocks purine synthesis and inhibits lymphocyte proliferation
Colchicine	(Ben-Chetrit, Scherrmann, & Levy, 1996; Diav-Citrin et al., 2010; Herscovici, Merlob, Stahl, Laron-Kenet, & Klinger, 2015; Milunsky, 1991)	2 cohorts 1 case series 1 case report	154	Detected (n=6)	Weight-adjusted dose < 10% (moderate)	Not detected (n=1)	No adverse events (n=149)	Reconsider breast feeding if infant has diarrhea. Due to drug interaction, be aware of macrolide prescription in breastfed infants.
IVIG	(Achiron et al., 2004; Gan, Welsh, & Webster, 2012; Haas & Hommes, 2007; Palmeira et al., 2009; Winkelmann A., 2012)	1 cohort 1 retrospective cohort 1 case series 2 case reports	149	IgG normal (n=1) IgG high (n=1)	No data	No data	No adverse events (n=146) Transient rash (n=1)	Normal component of breast milk
Tofacitinib	-		0	No data	No data	No data	No data	Low molecular weight might facilitate its passage into milk
Infliximab§	(Ben-Horin et al., 2011; Correia, Bonilha, Ramos, Ambrogini, & Miszputen, 2010; Fritzsche, Pilch, Mury, Schaefer, & Weber-Schoendorfer, 2012; Grosen, Julsgaard, Kelsen, & Christensen, 2014; Kane, Ford, Cohen, & Wagner, 2009; Rebecca Matro, Martin, Wolf, Shah, & Mahadevan, 2015; Stengel & Arnold, 2008; Tursi, 2006; Vasiliauskas et al., 2006)	1 cohort 3 case series 5 case reports	25	Not detected (n=5) Detected low level (n=17)	Milk:plasma ratio 1:200 (minimal)	Detected low level (n=1) Not detected (n=2)	No adverse events (n=18)	Large protein molecule, absorption unlikely due to low bioavailability
Update	(R. Matro, Martin, Wolf, Shah, & Mahadevan, 2018)	Prospective cohort	29	Detected (n=19)	Maximum dose in breast milk sample: 0.74 μg/mL, peak time range 24-48 hours	No data	Rates of infection and developmental milestones did not differ among infants whose mothers received treatment with biologics, immunomodulators, or combination therapy compared with unexposed infants Total number infants 824, 620 were breastfed
update	(Takeuchi et al., 2020)	Case report	1	No data	No data	No data	No sever infection during breastfeeding period	the impact of breast-feeding on the serum concentration of inﬂiximab seemed negligible the impact of breast-feeding on the serum concentration of inﬂiximab seemed negligible the impact of breast-feeding on the serum concentration of inﬂiximab seemed negligible The impact of breast-feeding on the serum concentration of infliximab seemed negligible
update	(Lund & Thomsen, 2017)	Case series	4	No data	No data	No data	None of the women or newborns developed adverse reactions	444
Adalimumab§	(Ben-Horin et al., 2010; Fritzsche et al., 2012; Rebecca Matro et al., 2015; Mishkin, Van Deinse, Becker, & Farraye, 2006)	1 cohort 3 case reports	10	Not detected (n=6) Detected low level (n=3)	Milk:plasma ratio 1:100–1: 1000 (minimal)	Not detected (n=2)	No adverse events (n=7)	Large protein molecule, absorption unlikely due to low bioavailability
update	(R. Matro et al., 2018)	Prospective cohort	21	Detected (n=2)	Maximum dose in breast milk sample: 0.71 μg/mL peak time range 12-24 hours	No data	Rates of infection and developmental milestones did not differ among infants whose mothers received treatment with biologics, immunomodulators, or combination therapy compared with unexposed infants Total number infants 824, 620 were breastfed
Golimumab§	-		0	No data	No data	No data	No data	Large protein molecule, absorption unlikely due to low bioavailability
update	(R. Matro et al., 2018)	Prospective cohort	1	Not detected (n=1)	No data	No data	Rates of infection and developmental milestones did not differ among infants whose mothers received treatment with biologics, immunomodulators, or combination therapy compared with unexposed infants Total number infants 824, 620 were breastfed
Etanercept§	(Berthelsen, Fjeldsoe-Nielsen, Nielsen, & Hellmuth, 2010; Keeling & Wolbink, 2010; Murashima, Watanabe, Ozawa, Saito, & Yamaguchi, 2009; Ostensen & Eigenmann, 2004)	4 case reports	4	Detected low level (n=4)	Milk:plasma ratio 1:1000–1:2000 (minimal)	Detected at birth, but not during breastfeeding period (n=2)	No adverse events (n=1)	Large protein molecule, absorption unlikely due to low bioavailability
Certolizumab§	(Mahadevan et al., 2013; Rebecca Matro et al., 2015)	1 cohort 1 case report	8	Not detected (n=1)	No data	Not detected (n=1)	No adverse events (n=8)	Large protein molecule, absorption unlikely due to low bioavailability
update	(Clowse et al., 2017)	1 case series	17	Not detected (56% of samples) Detected low level (44% of samples)	RID (infant dose as a per cent of the weight-related maternal dose) = 0,15% (0,04-0.30%)	Median ADID (average daily infant dose) = 0.0035 mg/kg/day (0-0,0104)	No serious AEs were reported. Infants safety profile was consistent with that of unexposed similar-age infants	Age 2,8 months (1,6-16,8)
update	(Forger, Zbinden, & Villiger, 2016)	1 case series	2	Not detected within the first hour and four hours after one CZP 200 mg injection	No data	No data	No data	Measurements only after 1 and 4 hours, not a very relevant time period
update	(Morita, Fujimoto, Shima, Ogata, & Kumanogoh, 2018)	1 case report	1	Not detected (n=1) before and after CZP administration	No data	Not detected (n=1)	No data	Measurements 2 hours till 14 days Age 8 weeks
update	(R. Matro et al., 2018)	Prospective cohort	13	Detected (n=3)	Maximum dose in breast milk sample: 0.29 μg/mL peak time range 24-48 hours	Not detected	Rates of infection and developmental milestones did not differ among infants whose mothers received treatment with biologics, immunomodulators, or combination therapy compared with unexposed infants Total number infants 824, 620 were breastfed
Rituximab	-		0	No data	No data	No data	No data	Large protein molecule, absorption unlikely due to low Bioavailability
update	(Bragnes, Boshuizen, de Vries, Lexberg, & Ostensen, 2017)	1 case report	1	Detected low level (n-1)	Milk:plasma ratio <1/240 at day 6 and 9	No data	No serious infections, normal development until 1.5 year	Age >5 months
update	(Krysko et al., 2020)	Case series	9 women provided brest milk samples. 5 women actually breastfed their children	Detected (n=9)	The median average rituximab concentration in mature breast milk was 0.063 μg/mL, and the relative infant dose (RID) 0.08% (range 0.06%-0.10%)	No data	There were no preliminary concerns identified with growth or development up to 8-12 months postpartum	Age infants at time of infusion: 2.6, 4, 6 and one at 0.5 and 7 months
Anakinra	(Berger, Recher, Steiner, & Hauser, 2009)	1 case report	1	No data	No data	No data	No adverse events (n=1)	IL-1Ra is a normal component of human milk
update	(Smith & Chambers, 2018)	1 case report	2	No data	No data	No data	No adverse events (n=2)
update	(Youngstein et al., 2017)	1 case series	10	No data	No data	No data	No reported infections or developmental abnormalities (n=10)
Ustekinumab	-		0	No data	No data	No data	No data	Large protein molecule, absorption unlikely due to low Bioavailability
update	(Klenske et al., 2019)	Case report	1	Detected (n=1)	breast milk levels directly after the application, 3 weeks and 4 weeks post-application were 0.82 μg/mL, 0.18 μg/mL and 0.16 μg/mL, respectively	No data	Paediatric follow-up at month 12 showed complete normal physical and mental development of the offspring	Age infant: 4 months
update	(Mugheddu, Atzori, Lappi, Murgia, & Rongioletti, 2019)	Case report	1	No data	No data	No data	no complication for the child reported
update	(R. Matro et al., 2018)	Prospective cohort	6	Detected (n=4)	Maximum dose in breast milk: 1.57 μg/mL peak time range 12-24 hours	No data	Rates of infection and developmental milestones did not differ among infants whose mothers received treatment with biologics, immunomodulators, or combination therapy compared with unexposed infants Total number infants 824, 620 were breastfed
update	(Lund & Thomsen, 2017)	Case series	1	No data	No data	No data	None of the women or newborns developed adverse reactions
Tocilizumab	-		0	No data	No data	No data	No data	Large protein molecule, absorption unlikely due to low Bioavailability
update	(Nakajima, 2016)	1 case series	2	No data	No data	No data	No adverse events (n=2)	No information about age
update	(Saito et al., 2018)	1 case report	2	Detected (n=2)	N1: at 13, 18 and 22 weeks after delivery, the maximum and minimum tocilizumab concentrations in breast milk were 68.2 ng/ml and <2.0 ng/ml. The milk to serum concentration ratios were 0.0015 and 0.0057 N2: at 35 and 49 weeks after delivery, the maximum and minimum tocilizumab concentrations in breast milk were 148.2 ng/ml and 9.0 ng/ml. The milk to serum concentration ratios were 0.00045 and 0.00082	No data	No adverse events (n=2)	Tocilizumab concentrations reached a peak 3 days after each injection.
update	(Moriyama et al., 2020)	Case report	1	Detected (n=1)	All milk samples contained between 3 and 6 mcg/L of tocilizumab	No data	No data
update	(Saito, Yakuwa, Kaneko, et al., 2019)	Case report	1	Detected (n=1)	All milk samples contained concentrations ranging from 3.4 – 215.1 ng/ml	No data	The infant developed no serious infections and demonstrated no developmental delay up to 6 months
Abatacept	-		0	No data	No data	No data	No data	Large protein molecule, absorption unlikely due to low Bioavailability
update	(Saito, Yakuwa, Takai, et al., 2019)	Case report	1	Detected (n=1)	The maximum and minimum abatacept concentrations in breast milk were 256.2 ng/ml after 3 days and 169.5 ng/ml after 7 days (prior to the next treatment), respectively. The milk:serum concentration ratios at these time points were 0.0045 (218.1/48 178.3) and 0.0035 (226.9/65 604.7), respectively. The relative infant dose ranged from 1.02 to 1.54% (median relative infant dose 1.30%).	No data	The infant has no apparent abnormalities based on medical check-up at birth, 3 and 6 months.	Infant age at treatment: 63 and 71 days
Belimumab	-		0	No data	No data	No data	No data	Large protein molecule, absorption unlikely due to low bioavailability
update	(Saito et al., 2020)	Case report	1	Detected (n=1)	Measurements were performed 2 weeks after first dose, day after second dose, and 7 weeks after second dose. The concentrations in breast milk were 0.12, 0.17, and 0.12 mcg/mL. The milk-to-serum concentration ratios at each sampling point were 0.0041, 0.0022, and 0.0035, respectively.	No data	No health problems.	Infant age >1 year

Canakinumab update	(Youngstein et al., 2017)	1 case series	4	No data	No data	No data	No adverse events (n=4)

*Publications on breast feeding including maternal drug levels, infant drug levels or reports on side effects in breastfed children. Publications may include one, two or all three parameters.

†The definition of detected or not detected agent in breast milk varies by method and chosen cut-off value.

‡Weight-adjusted dose is child dose (mg/kg in child) relative to mother dose (mg/kg in mother): <2%=minimal, 2–5%=low, 5–10%=moderate, 10–50%=high.

§Caution with the use of TNF inhibitors + thiopurines. These combinations might increase the risk of infant infections.

IVIG, intravenous immunoglobulin; TNF, tumour necrosis factor.

Exclusietabel

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
("Rheumalef (leflunomide)," 2016)	No original data
(Ackerman, Briggs, Ngian, & Van Doornum, 2016)	No original data
(Anderson, 2016a)	No original data
(Anderson, 2018a)	No original data
(Bardin & van de Laar, 2015)	No original data
(Colantonio, 2015)	No data on outcomes of interest
(Mills et al., 2019)	No data
(Noviani, Wasserman, & Clowse, 2016)	No original data
(Reggia et al., 2016)	No data

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-02-2022

Laatst geautoriseerd : 21-02-2022

Geplande herbeoordeling :

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn wordt de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2026 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn tot het starten van een herzieningstraject.

De Nederlandse Vereniging voor Reumatologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Module[1]	Regie-houder(s)[2]	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]	Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]	Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]
Preconceptionele begeleiding	NVR	2021	2026	Eens in 5 jaar	NVR	Nieuwe literatuur
Anticonceptie	NVR	2021	2026	Eens in 5 jaar	NVR	Nieuwe literatuur
Medicatiegebruik bij kinderwens	NVR	2021	2024	Eens in 3 jaar	NVR	Nieuwe literatuur, beschikbaarheid nieuwe middelen
Medicatiegebruik tijdens de zwangerschap	NVR	2021	2024	Eens in 3 jaar	NVR	Nieuwe literatuur, beschikbaarheid nieuwe middelen
Medicatiegebruik tijdens borstvoeding	NVR	2021	2024	Eens in 3 jaar	NVR	Nieuwe literatuur, beschikbaar-heid nieuwe middelen
Vaccinaties bij het kind	NVR	2021	2026	Eens in 5 jaar	NVR	Nieuwe literatuur
Organisatie van zorg	NVR	2021	2026	Eens in 5 jaar	NVR	Nieuwe literatuur

[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Reumatologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
ReumaNederland
Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten.

Doel en doelgroep

Het doel van deze richtlijn is het verkrijgen van uniform en optimaal beleid ten aanzien van de medicamenteuze behandeling van mannen en vrouwen met een inflammatoire reumatologische aandoening en een kinderwens in het traject van veilig zwanger worden tot en met de eerste periode na de bevalling.

Bij het ontwikkelen van de richtlijn zijn vele partijen betrokken, waaronder reumatologen (NVR), gynaecologen (NVOG), kinderartsen (NVK), vertegenwoordigers vanuit Bijwerkingencentrum Lareb, verpleegkundigen (V&VN), apothekers (NVZA). Qua patiënteninbreng is ervoor gekozen om een focusgroep discussie te houden met vrouwen met verschillende inflammatoire reumatologische aandoeningen, die recent een zwangerschap hebben doorgemaakt.

De ontwikkeling van deze richtlijn is ondersteund door de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie.

Afbakening van de richtlijn
Deze richtlijn beschrijft de zorg voor mannen en vrouwen met een inflammatoire reumatologische aandoening en een kinderwens tijdens de verschillende stadia rondom de zwangerschap. Module 1 beschrijft aanbevelingen ten aanzien van preconceptionele begeleiding, module 2 beschrijft anticonceptie, module 3 beschrijft medicatiegebruik bij kinderwens bij zowel de vrouw als de man, module 4 beschrijft medicatiegebruik tijdens de zwangerschap, module 5 beschrijft medicatie tijdens het geven van borstvoeding, en module 6 beschrijft vaccinaties bij het kind en mogelijke na-effecten. In module 7 wordt tenslotte ingegaan op de organisatie van pre- en periconceptionele zorg.

De richtlijn gaat niet in op de medicamenteuze behandeling van inflammatoire reumatologische aandoeningen in het kader van effectiviteit, of adviezen die voor alle zwangerschappen gelden. Voor deze en andere onderwerpen wordt verwezen naar de vigerende richtlijnen:

Medicamenteuze behandeling van Reumatoïde Artritis (NVR, 2019)
Medicamenteuze behandeling van SLE (NVR, in ontwikkeling)
Diagnostiek en behandeling van reuscel arteriitis (NVR, in ontwikkeling)
Onverklaarde subfertiliteit (NVOG, 2020)
Miskraam (NVOG, 2020)
Antitrombotisch beleid (NIV, 2020)
Oriënterend fertiliteitsonderzoek (NVOG, 2015)

Beoogde gebruikers van de richtlijn
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een inflammatoire reumatische aandoening en een kinderwens of zwangerschap. Dit zijn onder meer reumatologen, gynaecologen, kinderartsen, apothekers, reumaverpleegkundigen, verpleegkundig specialisten en physician assistants.

In de richtlijn spreken wij over ‘reumatoloog’. Naast de reumatoloog spelen in de reumatologie verpleegkundigen in toenemende mate een rol in het zorgproces. Er is onderscheid in gespecialiseerd reumaverpleegkundigen, verpleegkundig specialisten (VS) en physician assistants (PA). De VS en PA zijn bevoegd tot het zelfstandig aangaan van een behandelrelatie en het indiceren en uitvoeren van voorbehouden handelingen. Van oudsher is de hoofdbehandelaar de reumatoloog, maar met de huidige wetgeving kan de VS of PA ook optreden als hoofdbehandelaar. Daarnaast kan de gespecialiseerd reumaverpleegkundige, onder verantwoordelijkheid van de hoofdbehandelaar, handelingen uitvoeren. Wanneer wij in deze richtlijn spreken over reumatoloog, kan dit zowel de reumatoloog, VS of PA, of gespecialiseerd reumaverpleegkundige (onder verantwoordelijkheid van de hoofdbehandelaar) zijn.

Samenstelling werkgroep

De werkgroepleden zijn door hun beroepsvereniging gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep:

Dr. R.J.E.M. (Radboud) Dolhain, reumatoloog, Erasmus MC, NVR (voorzitter)
Prof. dr. B. (Bart) van den Bemt, apotheker, klinisch farmacoloog, Sint Maartenskliniek, NVZA
Drs. D. (Dianne) Berendsen, reumatoloog, Ziekenhuisgroep Twente, NVR
Dr. M.A. (Marjon) de Boer, gynaecoloog perinatoloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc, NVOG
Dr. I.E.M. (Irene) Bultink, reumatoloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc, NVR
Dr. N. (Noortje) van Herwaarden, reumatoloog in opleiding, klinisch farmacoloog, Radboudumc, NVR
Dr. M.H.A. (Marc) Jansen (vanaf april 2020), kinderarts-immunoloog/reumatoloog, Wilhelmina Kinderziekenhuis, NVK
Dr. S.P. (Suzanne) Linn-Rasker, reumatoloog, Meander MC, NVR
Dr. A.G.M.G.J. (Annemarie) Mulders, gynaecoloog perinatoloog, Erasmus MC, NVOG
Dr. J.F. (Joost) Swart (tot oktober 2020), kinderreumatoloog, Wilhelmina Kinderziekenhuis, NVK
Drs. E. (Evelien) Ton, reumatoloog, Utrecht UMC, NVR
Prof. dr. A.M. (Astrid) van Tubergen, reumatoloog, Maastricht UMC, NVR
Drs. A.G.W. (Bernke) te Winkel, Wetenschappelijk medewerker, Teratologie Informatie Service, Lareb
H.M. (Hetty) Wintjes, verpleegkundig reumaconsulent, Erasmus MC, V&VN

Klankbordgroep:

Prof. dr. M.M. (Mirjam) van Weissenbruch, kinderarts-neonatoloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc, NVK

Met ondersteuning van:

Dr. M. (Myrthe) van Vilsteren, senior beleidsmedewerker, NVR
Dr. A.A.O.M. (Aniek) Claassen, senior beleidsmedewerker, NVR

Met dank aan:

Drs. E.P. (Ilse) Jansma, literatuurspecialist
I. (Ingeborg) van Dusseldorp, literatuurspecialist

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVR.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
R. Dolhain	Reumatoloog	Geen	Speaking fees: Novartis, UCB Biopharma Adviesraad: Galapagos Unrestricted research grants: UCB Biopharma, Galapagos, ReumaNederland	Geen actie
B. van den Bemt	Medisch manager afdeling Farmacie, Sint Maartenskliniek Nijmegen Senior onderzoeker, apotheek, Radboud University Medical Center Nijmegen	President European Society Clinical Pharmacy	Geen	Geen actie
D. Berendsen	Reumatoloog	Geen	Geen	Geen actie
M. de Boer	Gynaecoloog-perinatoloog in Amsterdam UMC	Geen	Geen	Geen actie
I. Bultink	Reumatoloog	Lid medisch actienetwerk Amnesty International, onbetaald vrijwilligerswerk	2017-2018: Lid adviesraad Genzyme Europe BV m.b.t. plaatsbepaling van de behandeling van patiënten met RA met sarilumab Lid medische adviesraad van de Nationale Vereniging LE patiënten (NVLE) Medisch adviseur Reumapatiëntenvereniging Amstelland en omstreken Sprekersvergoedingen ontvangen van: Eli Lilly & Company Netherlands, MSD Corp., Amgen BV, UCB Biopharma, Roche Netherlands BV, Sanofi Genzyme, GSK	Geen actie
N. van Herwaarden	Reumatoloog in opleiding, Klinisch-farmacoloog in opleiding, Radboudumc/ Sint Maartenskliniek Nijmegen	Per 1-1-2021: commissielid; arts CMO Arnhem-Nijmegen (betaald)	Geen	Geen actie
M. Jansen	Kinderarts-fellow kinderimmunologie-reumatologie UMC Utrecht Okt 2020-april 2021: Kinderarts Fundashon Mariadal Bonaire	Myositis werkgroep Nederland Vaccinatiecommissie PRES Docent bij Mijs-instituut (betaald)	Geen	Geen actie
S. Linn-Rasker	Reumatoloog, Meander MC Amersfoort	Secretaris Concilium NVR Lid RGS Docent Antonius Academie 1x per jaar	TOPIRA – studie, UMCU geïnitieerde studie, lokale hoofdonderzoeker Meander MC, sponsor Roche	Geen actie
A. Mulders	Gynaecoloog-perinatoloog Erasmus MC	Geen	Geen	Geen actie
J. Swart	Kinderreumatoloog	Geen	Sponsoring van JIA symposium in 2018 door	Geen actie
E. Ton	Reumatoloog	Geen	Geen	Geen actie
A. van Tubergen	Reumatoloog	Per 1 april 2020 bestuurslid NVR	Unrestricted research grant voor SpA-Net van Pfizer; AbbVie; UCB Biopharma; Novartis Consultancy fee: Novartis	Geen actie
A. te Winkel	Wetenschappelijk medewerker Teratologie Informatie Service Lareb	Penningmeester bij stichting ENTIS (European Network Teratology Information Services), onbetaald Bestuurslid LKPZ (Landelijk Kenniscentrum Psychiatrie en Zwangerschap), onbetaald	Projectleider bij ZonMw project: Exposure to immunosuppressive drugs in men wishing to conceive: The possible influence of paternal drug exposure of immunosuppressive drugs on fertility, pregnancy outcomes and infant’s health	Geen actie
M. van Weissenbruch	Kinderarts-neonatoloog	Geen	Geen	Geen actie
H. Wintjes	Verpleegkundig reumaconsulent	Geen	Sprekersvergoedingen ontvangen van Novartis, UCB Biopharma. Webinar Reumazorg Zuidwest Nederland. Adviesraad UCB. Scholing voor opleiding reumaconsulenten vanuit V&VN.	Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een focus groep discussie te organiseren met vrouwen met verschillende inflammatoire reumatische aandoeningen die recent één of meerdere zwangerschappen hebben doorgemaakt (zie ook bijlage 4: verslag focus groep discussie). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan ReumaNederland, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland en de NVLE.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, om de registratielast niet toe te laten nemen.

Werkwijze

AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de V&VN, VIG, STZ, Bijwerkingencemtrum Lareb, NVMM, IGJ, KNOV, NHG, NIV, NVLE, NVK, ZINL, NVOG, NVR, ReumaNederland, ReumaZorg Nederland en NVLE via de invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Voor een aantal uitgangsvragen betekent dit dat de zoekstrategie van de ‘EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation’ werd geactualiseerd vanaf april 2015 (Gotestam Skorpen et al., 2016).

Wetenschappelijk onderzoek naar de veiligheid van medicijnen tijdens de zwangerschap kan niet worden uitgevoerd in een experimenteel onderzoeksdesign, vanwege ethische en veiligheidsbezwaren. De werkgroep heeft daarom besloten om geen studies te excluderen op basis van onderzoeksdesign, er zijn dus ook niet-vergelijkende studies meegenomen. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde criteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele vergelijkende studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek.

Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

Het onderwerp van deze richtlijn maakt dat er vrijwel altijd bewijs van (zeer) lage kwaliteit is. Om o.a. ethische redenen kan er geen gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek gedaan worden naar de veiligheid van geneesmiddelen tijdens bijvoorbeeld de zwangerschap, en zodoende is het wetenschappelijk bewijs van lage kwaliteit. In deze richtlijn is ervoor gekozen om ook studiedesigns te includeren welke volgens de GRADE-methode geen bewijskracht hebben (bijvoorbeeld case series). De werkgroep is van mening dat deze studies ook waardevolle informatie bevatten voor de desbetreffende uitgangsvragen.

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk*	er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

Formuleren van de conclusies
Gezien het wetenschappelijk bewijs van alle studie designs is meegenomen, en alle door de studies gedefinieerde uitkomstmaten, is het niet wenselijk om voor elke relevante uitkomstmaat, voor elk medicijn, een literatuurconclusie op te stellen. Er is besloten om per medicijn een overkoepelende conclusie te trekken, in plaats van per uitkomstmaat.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

Indicatorontwikkeling
Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn heeft de werkgroep overwogen om interne kwaliteitsindicatoren te ontwikkelen om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat de meeste aanbevelingen niet hard genoeg waren en er geen substantiële barrières zijn geïdentificeerd die implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken.

Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Gotestam Skorpen, C., Hoeltzenbein, M., Tincani, A., Fischer-Betz, R., Elefant, E., Chambers, C., . . . Ostensen, M. (2016). The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis, 75(5), 795-810. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208840

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Richtlijnendatabase

Medicatiegebruik bij inflammatoire reumatische aandoeningen rondom de zwangerschap