Medicamenteuze behandeling zeerhoogrisico patiënten DM2

Initiatief: NHG / NIV Aantal modules: 4

SGLT2-remmers bij zeerhoogrisicopatiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2)

Uitgangsvraag

Wat is de optimale medicamenteuze behandeling van volwassen personen met DM type 2 en een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten: toevoeging van een SGLT2-remmer?

Aanbeveling

Overweeg het gebruik van een SGLT2-remmer als monotherapie of toegevoegd aan metformine en/of elke andere combinatie van glucoseverlagende therapie (inclusief insulinetherapie) bij volwassenen met DM type 2 indien er sprake is van een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten:

  • eerder bewezen hart- en vaatziekten en/of
  • chronische nierschade met: eGFR 30-44 ml/min/1,73 m2 zonder of met verhoogde albuminurie, eGFR 45-59 ml/min/1,73 m2 met matig verhoogde albuminurie (ACR > 3 mg/mmol/l) of eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 met ernstig verhoogde albuminurie (ACR > 30 mg/mmol)

 

Start een behandeling met SGLT2-remmers alleen bij een eGFR > 30 ml/min/1,73 m2. Indien de eGFR daalt tot < 30 ml/min/1,73 m2 tijdens gebruik van de SGLT2-remmer wordt geadviseerd om deze te continueren en pas te staken bij de start van nierfunctievervanging.

 

Gebruik geen SGLT2-remmers indien er sprake is van recidiverende genitale (mycotische) infecties of indien er een verhoogd risico is op ketoacidose, zoals bij alcoholisme, ondervoeding, intermitterend vasten of een dieet met < 70 gram koolhydraten per dag. Staak het medicament als een voetulcus ontstaat.

 

Licht de patiënt in over het mogelijk optreden en herkennen van genitale bijwerkingen (met name mycotische infecties).

 

Bespreek met de patiënt de risicofactoren en symptomen van ketoacidose en informeer de patiënt over de noodzaak om inname van de SGLT2-remmer (tijdelijk) te staken bij elke situatie waarin de voedselinname fors verminderd is, bij koortsende ziekte, misselijkheid, braken, extreme dorst, diarree en bij een chirurgische ingreep, en om in deze gevallen contact op te nemen met de behandelend arts.

 

Bespreek met kwetsbare ouderen of bij patiënten met een verminderde nierfunctie (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) de risico’s bij dehydratie en de noodzaak om bij (dreigende) dehydratie contact op te nemen met de behandelend arts. Overweeg de behandeling met SGLT2-remmers bij kwetsbare ouderen of bij patiënten met een verminderde nierfunctie (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) tijdelijk te staken als er sprake is van een (dreigende) dehydratie.

 

Zie voor de positie van SGLT2-remmers in het medicamenteuze stappenplan van volwassenen met DM type 2 en een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten de module ‘Stappenplan zeerhoogrisicopatiënten’.

Overwegingen

De literatuuranalyse is gebaseerd op de recente systematische review en netwerk meta-analyse van Palmer (2021). De systematische review van Palmer (2021) is uitgevoerd door een internationaal consortium en vormt de basis van de (MAGICapp) richtlijn 'Risk-based treatment with SGLT2 inhibitors or GLP-1 receptor agonists for adults with type 2 diabetes' (Li, 2021). In het kader van de bewuste richtlijn zijn 2 systematische reviews uitgevoerd naar de waarden en voorkeuren van personen met DM type 2 (González-González, 2021) en naar predictiemodellen voor cardiovasculaire en renale uitkomsten bij personen met DM type 2 (Buchan, 2021). Deze publicaties vormen de basis voor de huidige richtlijn en zijn aangevuld met argumenten en overwegingen van de richtlijnwerkgroep.

 

Voor- en nadelen

Palmer (2021) onderscheidt een vijftal risicogroepen waarvan er 3 relevant zijn voor de huidige richtlijnmodule, die specifiek gericht is op personen met DM type 2 en een zeer hoog risico volgens de CVRM-richtlijn (NHG/NIV/NVvC, 2019). De absolute effecten van behandeling zijn berekend door de relatieve effecten uit de netwerk meta-analyse te combineren met het geschatte baseline risico in elke risicogroep. Palmer (2021) baseert zich bij de schatting van het baselinerisico met name op het predictiemodel RECODe (https://sanjaybasu.shinyapps.io/recode). Dit risicomodel is alleen gevalideerd voor de VS. Een schatting van de baselinerisico's voor cardiovasculaire en renale eindpunten in de Nederlandse situatie geeft echter aan dat de baselinerisico's die Palmer hanteert ook een goed uitgangspunt zijn voor de Nederlandse situatie (zie voor verdere toelichting de ‘Overwegingen’ in de module ‘Stappenplan zeerhoogrisicopatiënten’).

 

De resultaten (zie ‘Samenvatting literatuur’) kunnen als volgt worden samengevat:

Bij personen met DM type 2 en eerder bewezen hart- en vaatziekten leidt toevoeging van een SGLT2-remmer aan de standaardzorg gedurende 5 jaar tot een afname in totale sterfte (18 minder per 1000 personen), sterfte door hart- en vaatziekten (12 minder per 1000 personen), niet-fatale hartinfarcten (13 minder per 1000 personen), eindstadium nierfalen (6 minder per 1000 personen), en ziekenhuisopnames voor hartfalen (23 minder per 1000 personen), met weinig tot geen effect op het risico op een niet-fatale beroerte of diabetische ketoacidose. Behandeling met een SGLT2-remmer verhoogt het risico op (mycotische) genitale infecties (143 meer per 1000 personen) en verhoogt mogelijk het risico op amputaties (6 meer per 1000 personen; onzekere effectschatting).

 

Bij personen met DM type 2 en chronische nierschade (gedefinieerd als eGFR 45-75 ml/min/ 1,73 m2 met ACR > 30 mg/mmol of eGFR 15-45 ml/min/1,73 m2) leidt toevoeging van een SGLT2-remmer aan de standaardzorg tot een afname in totale sterfte (26 minder per 1000 personen), sterfte door hart- en vaatziekten (16 minder per 1000 personen), niet-fatale hartinfarcten (14 minder per 1000 personen), eindstadium nierfalen (25 minder per 1000 personen), en ziekenhuisopnames voor hartfalen (29 minder per 1000 personen), met weinig tot geen effect op het risico op een niet-fatale beroerte of diabetische ketoacidose. Behandeling met een SGLT2-remmer verhoogt het risico op (mycotische) genitale infecties (143 meer per 1000 personen) en verhoogt mogelijk het risico op amputaties (8 meer per 1000 personen; onzekere effectschatting).


Bij personen met DM type 2 en een combinatie van eerder bewezen hart- en vaatziekten en chronische nierschade
(gedefinieerd als eGFR 45-75 ml/min/1,73 m2 met ACR > 30 mg/mmol of eGFR 15-45 ml/min/1,73 m2) leidt toevoeging van een SGLT2-remmer aan de standaardzorg tot een afname in totale sterfte (40 minder per 1000 personen), sterfte door hart- en vaatziekten (24 minder per 1000 personen), niet-fatale hartinfarcten (21 minder per 1000 personen), eindstadium nierfalen (38 minder per 1000 personen), en ziekenhuisopnames voor hartfalen (58 minder per 1000 personen), met weinig tot geen effect op het risico op een niet-fatale beroerte of diabetische ketoacidose. Behandeling met een SGLT2-remmer verhoogt het risico op (mycotische) genitale infecties (143 meer per 1000 personen) en verhoogt mogelijk het risico op amputaties (13 meer per 1000 personen; onzekere effectschatting).

De winst van behandeling is weergegeven voor de afzonderlijke uitkomstmaten. Omdat patiënten met een hoog tot zeer risico op (recidief) hart- en vaatziekten kans hebben op meerdere uitkomsten gedurende de follow-upperiode, is de algemene behandelwinst aanzienlijk groter: in totaal worden bij behandeling van 1000 personen gedurende 5 jaar 59 tot 155 cardiovasculaire en renale uitkomsten voorkomen (optelsom van totale sterfte, niet-fataal hartinfarct, niet-fatale beroerte, ziekenhuisopnames voor ernstig hartfalen en eindstadium nierfalen). Dit vertaalt zich in een NNT van 6 tot 17, afhankelijk van de risicogroep: 6 tot 17 patiënten moeten gedurende 5 jaar behandeld worden met SGLT2-remmers om 1 van die uitkomsten te voorkomen. Deze algemene NNT voldoet ruim aan de grens voor klinische besluitvorming die de werkgroep heeft vastgesteld (een maximale 5jaars-NNT van 30).

 

Aanvullende argumenten

Het primaire langetermijndoel van de behandeling van DM type 2 is het voorkomen van complicaties, zoals hart- en vaatziekten, nierfalen, blindheid, en amputaties met als resultaat een verbeterde kwaliteit van, en indien mogelijk, langer leven. De netwerk meta-analyse (Palmer, 2021) hanteert bij het definiëren van de patiëntenpopulatie een enigszins andere definitie voor chronische nierschade (eGFR 15-45 ml/min/1,73 m2 of eGFR 45-75 ml/min/1,73 m2 met ACR > 30 mg/mmol) dan de uitgangsvraag. De werkgroep is echter van mening dat dit niet leidt tot relevante problemen bij de interpretatie van de resultaten. Dit is daarom voor de werkgroep geen reden om de bewijskracht van de literatuurconclusie (verder) af te waarderen voor indirectheid. De definitie van de netwerk meta-analyse overlapt grotendeels met de definitie in de huidige richtlijn: eGFR < 30 ml/min/1,73 m2; eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2 met ACR > 3 mg/mmol; of eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 met ACR > 30 mg/mmol. De discrepantie zit in de groep met een eGFR 45-59 ml/min/1,73 m2 en ACR 3-30 mg/mmol, die niet wordt beschreven in de netwerk meta-analyse en wel in de uitgangsvraag. Er zijn echter aanwijzingen dat bij mensen met DM type 2 de combinatie van een eGFR 45-59 ml/min/1,73 m2 en ACR 3-30 mg/mmol gepaard gaat met een zeer hoog risico op 10-jaarssterfte aan hart- en vaatziekten (sterfterisico > 10% conform de CVRM-richtlijn, NHG/NIV/NVVC, 2019; Ninomiya, 2009). Post-hoc analyses suggereren consistente effecten van SGLT2-remmers op alle relevante uitkomstmaten beoordeeld op basis van gegevens van personen met een gradatie in eGFR en ACR (Zelniker, 2019; Neuen, 2019). Omdat een eGFR van ≥ 30 ml/min/1,73 m² het inclusiecriterium was in alle cardiovasculaire veiligheidsstudies met SGLT2-remmers, met uitzondering van DECLARE-TIMI 58, waarbij een eGFR van ≥ 60 ml/min/1,73 m2 vereist was, kunnen de gerapporteerde effecten op de harde eindpunten niet direct worden geëxtrapoleerd naar eGFR < 30 ml/min/1,73 m². In dat geval wordt dan ook geadviseerd geen SGLT2-remmer te starten. Een daling van de eGFR < 30 ml/min/1,73 m² tijdens initiatie van SGLT2-remmertherapie kan worden geaccepteerd gezien de verwachte daling van de eGFR onder deze therapie. Naast een controle voorafgaand aan de start van de medicatie en de jaarlijkse standaardcontrole, acht de werkgroep het niet noodzakelijk om de eGFR extra te controleren.

In het Farmacotherapeutisch Kompas (FK, 2020) en de SPC’s (summary of product characteristics) van de SGLT2-remmers (CBG, 2020) zijn de volgende zinssneden opgenomen: ‘De glucoseverlagende werking is afhankelijk van de nierfunctie. Begin de behandeling niet bij een creatinineklaring < 60 ml/min/1,73 m2. Staak de behandeling indien de creatinineklaring aanhoudend lager is dan 45 ml/min, vanwege een verminderde werkzaamheid.’ De voordelen op de bovengenoemde harde eindpunten zijn echter in ieder geval aangetoond tot een eGFR van 30 ml/min/1,73 m² (Neuen, 2019) en de werkgroep is dan ook van mening dat behandeling met SGLT2-remmers ook voor deze patiënten moet worden overwogen.

In de netwerk meta-analyse (Palmer, 2021) werden onder andere de volgende harde eindpunten gerapporteerd: totale mortaliteit, sterfte aan hart- en vaatziekten, niet-fataal hartinfarct, niet-fatale beroerte, ziekenhuisopnames voor hartfalen, en eindstadium nierfalen (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 of start nierfunctievervangende therapie). Palmer heeft expliciet gekozen voor de afzonderlijke uitkomstmaten en niet een samengestelde uitkomstmaat, zoals het frequent gerapporteerde MACE (sterfte aan hart- en vaatziekten, niet-fataal hartinfarct, niet-fatale beroerte) of een samengesteld renaal eindpunt bestaand uit 40% afname in eGFR, eindstadium van nierziekte of overlijden door nierziekte. In de huidige richtlijn volgen wij deze strategie en zullen er geen data over deze samengestelde eindpunten gerapporteerd worden. Het is echter goed te realiseren dat SGLT2-remmers tegelijkertijd meerdere afzonderlijke uitkomstmaten gunstig beïnvloeden. Verder hebben wij afgezien van een rapportage over het eindpunt acuut nierfalen, omdat de gebruikte definities voor dit eindpunt in de studies te heterogeen waren. Samengevat leidt toevoeging van een SGLT2-remmer aan andere glucoseverlagende therapie bij personen met DM type 2 en eerder bewezen hart- en vaatziekten en/of chronische nierschade (gedefinieerd als eGFR 15-45 ml/min/1,73 m2 of eGFR 45-75 ml/min/1,73 m2 met ACR > 30 mg/mmol; Palmer, 2021) tot een afname in totale mortaliteit, afname in sterfte aan hart- en vaatziekten, en een afname in nierfalen (bewijskracht volgens GRADE: redelijk tot hoog).

 

Bijwerkingen

In de netwerk meta-analyse (Palmer, 2021) werden de belangrijke bijwerkingen ketoacidose en (mycotische) genitale infecties gerapporteerd. Bij personen met DM type 2 leidt toevoeging van een SGLT2-remmer aan andere glucoseverlagende therapie tot een toename van (mycotische) genitale infecties, maar lijkt er geen belangrijk verschil te zijn in het risico op ketoacidose (bewijskracht volgens GRADE: hoog). Desondanks is de werkgroep van mening dat het (kleine) risico op ketoacidose en de risicofactoren en symptomen van ketoacidose met de patiënt besproken moeten worden. Informeer de patiënt over de noodzaak om inname van de SGLT2-remmer (tijdelijk) te staken bij misselijkheid, braken, diarree, extreme dorst en bij een chirurgische ingreep, en om in deze gevallen contact op te nemen met de behandelend arts. Wees terughoudend met het gebruik van SGLT2-remmers indien er een verhoogd risico is op ketoacidose, zoals bij alcoholisme, ondervoeding (gewichtsverlies van > 5% binnen 1 maand of > 10% binnen 6 maanden en/of een te laag lichaamsgewicht (18-65 jaar: BMI < 18,5 en > 65 jaar: BMI < 20 (Artsenwijzer Diëtiek)), intermitterend vasten of een sterk koolhydraatbeperkt dieet (< 70 gram koolhydraten per dag). Het gebruik van SGLT2-remmers is geassocieerd met een toename van genitale mycotische infecties en niet met een toename van urineweginfecties (Lega, 2019). Een mycotische infectie is geen reden om SGLT2-remmers direct te staken en is over het algemeen goed te behandelen met een antimycotisch middel. Als de mycotische infectie ondanks een antimycotische behandeling recidiveert, heroverweeg dan de voortzetting van de SGLT2-remmer.

Er was weinig tot geen bewijs voor de effecten van SGLT2-remmers op amputatie, blindheid, oogaandoeningen die interventie behoeven, gangreen van Fournier en neuropathische pijn. Vanwege het amputatierisico in de CANVAS-trial zijn tijdens de DECLARE-TIMI-studie mensen met een amputatie in de voorgeschiedenis geëxcludeerd en werd het gebruik van dapagliflozine gestaakt bij symptomen van perifeer vaatlijden, zoals perifere ischemie of infectie. De netwerk meta-analyse (Palmer, 2021) geeft aan dat behandeling met SGLT2-remmers mogelijk resulteert in een toename van het aantal amputaties: afhankelijk van de risicogroep (eerder bewezen hart- en vaatziekten, chronische nierschade, of beide) 6-13 extra amputaties per 1000 mensen na 5 jaar behandeling. De effectschattingen zijn echter erg onnauwkeurig, de betrouwbaarheidsintervallen lopen van 2-4 minder amputaties tot 16-23 meer amputaties, en de bewijskracht volgens GRADE is laag. Men dient zich niettemin bewust te zijn van deze mogelijke bijwerking, ook al is er (nog) geen causaal verband aangetoond. Bij het ontstaan van een voetulcus dient de SGLT2-remmer te worden gestaakt (zie ook ‘Overwegingen’ in de module ‘Stappenplan’). Er zijn meldingen van gangreen van Fournier bij gebruik van SGLT2-remmers met de werkzame stof canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine of ertugliflozine. Gangreen van Fournier is een zeldzame, maar ernstige en levensbedreigende infectie. Het risico op gangreen van Fournier is ook opgenomen in de bijsluiter (CBG, 2020). In de netwerk meta-analyse (Palmer, 2021) is er mogelijk geen effect op gangreen van Fournier: 0 minder (1 minder tot 18 meer) per 1000 mensen na 5 jaar behandeling (bewijskracht volgens GRADE: laag). Men dient zich niettemin bewust te zijn van deze mogelijke bijwerking, ook al is er (nog) geen causaal verband aangetoond (Bersoff-Matcha, 2019). Behandelaars wordt geadviseerd om bij het vermoeden op gangreen van Fournier te stoppen met het gebruik van SGLT2-remmers en onmiddellijk te starten met een gerichte behandeling. Verder is er geen verhoogd risico op botfracturen (Cheng, 2019).

 

Subgroepen
Met betrekking tot de voor- en nadelen van de interventie geldt voor de belangrijke subgroep kwetsbare ouderen dat deze groep extra gevoelig is voor uitdroging, met name indien er reeds sprake is van een verminderde nierfunctie (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Het gebruik van SGLT2-remmers kan het risico op uitdroging verder vergroten en daarom wordt terughoudendheid geadviseerd bij de inzet van SGLT2-remmers bij kwetsbare ouderen. Het (tijdelijk) staken van inname kan geïndiceerd zijn bij bepaalde omstandigheden. Een praktische benadering met handvatten kan worden afgeleid van een voorlichtingsfolder van de Nierstichting en Nierpatiënten Vereniging Nederland (2016): overweeg bij kwetsbare ouderen of bij een verminderde nierfunctie (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) het tijdelijk staken van SGLT2-remmers bij 5 dagen met een omgevingstemperatuur > 27 oC, meer dan driemaal daags waterdunne diarree, meer dan driemaal daags overgeven, of meer dan 2 dagen koorts > 38,5 oC. De behandeling met SGLT2-remmers kan hervat worden als de klachten verdwenen zijn en de patiënt tenminste 24 uur weer normaal eet en drinkt.

 

Kwaliteit van bewijs

Het door de richtlijncommissie als cruciaal benoemde samengestelde cardiovasculaire eindpunt MACE ontbreekt in de systematische review van Palmer (2021), net als een eveneens als cruciaal bestempelde composiet renaal eindpunt. Deze uitkomstmaten worden echter voldoende gedekt door de cardiovasculaire en renale eindpunten die wel worden gerapporteerd. Daarnaast ontbreekt de cruciale uitkomstmaat acuut nierfalen. Daarmee is er, met uitzondering van de uitkomstmaten acuut nierfalen (geen bewijs) en niet-fatale beroerte (lage zekerheid van bewijs), een redelijke tot hoge zekerheid van het bewijs voor de cruciale uitkomstmaten.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten

Uit de systematische review van waarden en voorkeuren bij personen met DM type 2 (González-González, 2021) kwam naar voren dat er een grote variatie is in de waarde die personen met DM type 2 hechten aan de voor- en nadelen van behandeling met SGLT2-remmers (en GLP1-receptoragonisten). Sommigen gaven aan geïnteresseerd te zijn in behandeling met een SGLT2-remmer of GLP1-receptoragonist als er sprake zou zijn van een klein voordeel van behandeling (een reductie in 5-jaars absoluut risico op cardiovasculair of renaal eindpunt van minder dan 5 op 1000 personen), terwijl anderen behandeling met SGLT2-remmers pas zouden overwegen als er sprake was van substantiële voordelen (een reductie in 5-jaars absoluut risico van meer dan 30 op 1000 personen). De deelnemers aan de patiëntenfocusgroep hechtten een vergelijkbare waarde aan het voorkomen van nierfalen en het voorkomen van sterfte, terwijl minder gewicht werd toegekend aan het voorkomen van een hartinfarct, beroerte of ernstig hartfalen (geoperationaliseerd als ziekenhuisopname vanwege hartfalen). Ten slotte gaf de focusgroep aan een sterke voorkeur te hebben voor orale medicatie in vergelijking met injecties.

Uiteraard moet er aandacht zijn voor de individuele wensen van de persoon met diabetes, die goed besproken moeten worden en als uitgangspunt dienen voor elke nieuwe interventie. Het gaat dan om goede voorlichting (over het gebruik, effect, de risico’s en verplichtingen) en gezamenlijk beslissen, alsmede correcte begeleiding gedurende de behandeling. Bij de behandeling van DM type 2 heeft de gezamenlijke besluitvorming van de patiënt en arts een belangrijke plaats. Voor- en nadelen van SGLT2-remmers ten opzichte van alternatieve behandelopties dienen helder en open besproken te worden, zodat de patiënt goed geïnformeerd deelneemt aan de gezamenlijke besluitvorming en gemotiveerd de behandeling kan voortzetten.

 

Kosten (middelenbeslag)

De kosten van SGLT2-remmers kunnen een nadeel zijn voor de patiënt. Niet alle personen met DM type 2 zullen de behandeling met een SGLT2-remmer vergoed krijgen. Hiervoor gelden aanvullende criteria voor het gebruik van comedicatie of monotherapie (zie voor actuele criteria https://www.znformulieren.nl/). Patiënten die de kosten van SGLT2-remmers zelf moeten dragen, kunnen om die reden afzien van deze behandeling. Het is belangrijk vast te stellen dat de meerkosten van SGLT2-remmers in absolute zin per patiënt beperkt zijn. Er is inmiddels een aantal kosteneffectiviteitsstudies uitgevoerd waarin behandeling van personen met DM type 2 met SGLT2-remmers wordt vergeleken met placebo of alternatieve behandelopties, zoals insuline, DPP4-remmer, GLP1-receptoragonist, sulfonylureumderivaat of acarbose. Een systematische review (Rahman, 2019), die de literatuur dekt tot juni 2018, includeert 37 studies (15 voor dapagliflozine, 10 voor canagliflozine en 12 voor empagliflozine). Deze studies verschillen van elkaar in de gebruikte analytische modellen, het gehanteerde perspectief en het land (gezondheidssysteem) waarop de studie betrekking heeft. De resultaten van recente cardiovasculaire trials (DECLARE-TIMI 58, CANVAS, EMPA-REG) zijn nog niet verwerkt in de geïncludeerde kosteneffectiviteitsmodellen. Ondanks deze verschillen en tekortkomingen blijken de SGLT2-remmers in alle gevallen kosteneffectief te zijn: de gezondheidswinst bij behandeling met SGLT2-remmers woog op tegen de meerkosten, algemeen geaccepteerde grenzen voor kosteneffectiviteit (kosten per gewonnen levensjaar) werden niet overschreden (Rahman, 2019). Op basis hiervan acht de werkgroep het waarschijnlijk dat ook de inzet van SGLT2-remmers, zeker bij zeerhoogrisicopatiënten met DM type 2 kosteneffectief zal zijn. Tijdens het opstellen van de huidige richtlijnmodule heeft het Zorginstituut een vergoedingsdossier opgestart waarin naar verwachting ook een kosteneffectiviteitsanalyse en een budgetimpactanalyse worden opgenomen.

 

Aanvaardbaarheid

Er zijn naar inschatting van de werkgroep voor dit aspect geen noemenswaardige bezwaren vanuit het veld die van invloed zijn op de besluitvorming, haalbaarheid of implementatie.

 

Rationale: waarom deze aanbeveling?

De werkgroep heeft besloten tot een conditionele aanbeveling gericht op volwassen personen met een zeer hoog cardiovasculair risico, omdat de beslissing om een SGLT2-remmer in te zetten afhangt van de juiste balans tussen voor- en nadelen van de interventie en belasting voor de patiënt. Deze balans verschilt per individuele patiënt. Daarnaast komt uit een systematische review naar de waarden en voorkeuren van personen met DM type 2 naar voren dat de waarden en voorkeuren van individuele patiënten over de inzet van SGLT2-remmers aanzienlijk variëren. De beslissing om een SGLT2-remmer aan de behandeling toe te voegen moet samen met de patiënt worden genomen, met weging van de voor- en nadelen afgestemd op de individuele patiënt, en rekening houdend met de persoonlijke waarden en voorkeuren.

 

Aanbeveling (sterk of zwak/voor of tegen)

De werkgroep heeft besloten tot een zwakke oftewel conditionele aanbeveling gericht op volwassen personen met DM type 2 en een zeer hoog cardiovasculair risico.

Onderbouwing

Het primaire doel van de behandeling van DM type 2 is het voorkomen van complicaties, zoals hart- en vaatziekten, nierfalen, blindheid en amputaties, met als resultaat een verbeterde kwaliteit van, en indien mogelijk, langer leven. Recente cardiovasculaire veiligheidsstudies geven aan dat glucoseverlaging met SGLT2-remmers en GLP1 receptoragonisten mogelijk voordelen bieden in het voorkomen van deze complicaties bij mensen met DM type 2 en een zeer hoog risico volgens de CVRM-richtlijn (NHG/NIV/NVvC, 2019). De uitgangsvraag richt zich dan ook op de waarde van SGLT2-remmers in de medicamenteuze behandeling van zeerhoogrisicopatiënten met DM type 2 (tabel 1).

See table 2-4 for summary of findings. Plain text conclusion are reproduced below.

Risk category: Adults with Diabetes mellitus type 2 and established CVD (but no CKD)

High GRADE

SGLT2 inhibitors reduce the risk of death compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

Moderate GRADE

SGLT2 inhibitors probably reduce the risk of cardiovascular death compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

Moderate GRADE

SGLT2 inhibitors probably reduce the risk of nonfatal myocardial infarction compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

Low GRADE

SGLT2 inhibitors may have little or no impact on the risk of nonfatal stroke compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

High GRADE

There is no important difference in risk of end-stage kidney disease between SGLT2 inhibitors and standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

High GRADE

SGLT2 inhibitors reduce the risk of hospital admission for heart failure compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

Moderate GRADE

There probably is no important difference in risk of diabetic ketoacidosis between SGLT2 inhibitors and standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

High GRADE

SGLT2 inhibitors increase the risk of genital infection compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

No GRADE

We are uncertain of the effects of SGLT2 inhibitors on MACE, acute kidney failure (sudden loss of kidney function requiring hospitalization) and composite renal outcome (40% reduction in eGFR relative to baseline, endstage kidney failure or death as a result of kidney failure) compared with standard care. These endpoints were not reported.

Sources: Palmer, 2021

 

Low GRADE

SGLT2 inhibitor therapy may increase the risk of amputation compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

Risk category: Adults with Diabetes mellitus type 2 and chronic kidney disease (but no CVD)

High GRADE

SGLT2 inhibitors reduce the risk of death compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

Moderate GRADE

SGLT2 inhibitors probably reduce the risk of cardiovascular death compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

Moderate GRADE

SGLT2 inhibitors probably reduce the risk of nonfatal myocardial infarction compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

Low GRADE

SGLT2 inhibitors may have little or no impact on the risk of nonfatal stroke compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

Moderate GRADE

SGLT2 inhibitors probably reduce the risk of end-stage kidney disease compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

High GRADE

SGLT2 inhibitors reduce the risk of hospital admission for heart failure compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

Moderate GRADE

There probably is no important difference in risk of diabetic ketoacidosis between SGLT2 inhibitors and standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

High GRADE

SGLT2 inhibitors increase the risk of genital infection compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

No GRADE

We are uncertain of the effects of SGLT2 inhibitors on MACE, acute kidney failure (sudden loss of kidney function requiring hospitalization) and composite renal outcome (40% reduction in eGFR relative to baseline, endstage kidney failure or death as a result of kidney failure) compared with standard care. These endpoints were not reported.

 

Sources: Palmer, 2021

 

Low GRADE

SGLT2 inhibitor therapy may increase the risk of amputation compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

Risk category: Adults with Diabetes mellitus type 2 and CVD and CKD

High GRADE

SGLT2 inhibitors reduce the risk of death compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

Moderate GRADE

SGLT2 inhibitors probably reduce the risk of cardiovascular death compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

Moderate GRADE

SGLT2 inhibitors probably reduce the risk of nonfatal myocardial infarction compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

Low GRADE

SGLT2 inhibitors may have little or no impact on the risk of nonfatal stroke compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

High GRADE

SGLT2 inhibitors reduce the risk of end-stage kidney disease compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

High GRADE

SGLT2 inhibitors reduce the risk of hospital admission for heart failure compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

Moderate GRADE

There probably is no important difference in risk of diabetic ketoacidosis between SGLT2 inhibitors and standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

High GRADE

SGLT2 inhibitors increase the risk of genital infection compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

 

No GRADE

We are uncertain of the effects of SGLT2 inhibitors on MACE, acute kidney failure (sudden loss of kidney function requiring hospitalization) and composite renal outcome (40% reduction in eGFR relative to baseline, endstage kidney failure or death as a result of kidney failure) compared with standard care. These endpoints were not reported.

Sources: Palmer, 2021

 

Low GRADE

SGLT2 inhibitor therapy may increase the risk of amputation compared with standard care.

Sources: Palmer, 2021

Description of studies

Palmer (2021) evaluated SGLT-2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists in adult patients with Diabetes mellitus type 2 at varying cardiovascular and renal risk. The protocol for this systematic review was registered with PROSPERO (CRD42019153180). The literature search was conducted in Medline, Embase, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials from March 2016 to 11 August 2020 (for search strategy, see Palmer, 2021). The search from a previous network meta-analysis (Palmer, 2016) provided records from database inception to March 2016. Thus, the systematic review covered the literature from database inception up to 11 August 2020. Studies were screened independently by two reviewers (for PRISMA flow diagram, see Palmer, 2021): 764 trials including 421 346 patients proved eligible. Three hundred and seven (40%) of 764 trials were at low risk of bias in random sequence generation and 529 (69%) were at low risk of bias in allocation concealment (see Palmer, 2021). Four hundred and sixty two trials (60%) reported blinding for participants and investigators, and 105 trials (14%) reported blinding for outcome assessment. Three hundred and twenty eight trials (43%) were at low risk of attrition bias and 355 trials (46.5%) were at low risk of bias from selective outcome reporting.

 

Parallel group randomised controlled trials were eligible if they compared SGLT-2 inhibitors or GLP-

1 receptor agonists with one another or with other glucose lowering treatments, placebo, or standard care in adults with Diabetes mellitus type 2. Only studies reporting outcomes at 24 weeks or longer were included. Using definitions of outcomes specified in individual randomised controlled trials, the review examined all patient-important outcomes as defined by the guideline panel (see Palmer, 2021; Li, 2021), regardless of whether evidence was available in the eligible trials: all-cause mortality, cardiovascular mortality, non-fatal myocardial infarction, nonfatal stroke, kidney failure, admission to hospital for heart failure, severe hypoglycaemia, blindness, eye disease requiring intervention, health related quality of life, change in body weight, amputation, neuropathic pain, diabetic ketoacidosis, serious hyperglycaemia, genital infection, Fournier gangrene, severe gastrointestinal events, pancreatic cancer, and pancreatitis. HbA1c was also included in the review because it is prioritised by some decision makers. Thus, the systematic review (Palmer, 2021) covers all outcomes prioritised by the current guideline development group (see the section Search and select).

 

Palmer (2021) performed a frequentist random effects network meta-analysis and used GRADE to assess evidence certainty. The network compares 11 glucose lowering drugs, placebo, or standard care (for network plot see Fig. 1). The median trial mean age was 57.1 years, and the median proportion of men was 56%. At baseline, the median trial mean HbA1c was 8.1% (65 mmol/mol) and BMI was 30.1.

 

F1

Figure 1 Network plot of trials evaluating glucose lowering treatments for Diabetes mellitus type 2 (reproduced from Palmer, 2021). The size of each circle is proportional to the number of randomly assigned participants in the treatment comparisons (sample size shown in brackets). Line widths are proportional to the number of trials comparing the corresponding pair of treatments.

 

A network meta-analysis was performed for each relevant outcome. Subsequently, the estimates of relative effect (odds ratios) were combined with baseline risks representing the five risk categories to estimate absolute effects of treatment on cardiovascular and kidney outcomes in these categories of patients. These baseline risk estimates were based on several sources of evidence, including cohort studies, risk prediction equations, or the placebo arm in available trials. Most baseline risk estimates were based on the risk prediction model RECODe. Results included estimated absolute effects of treatment per 1000 patients treated for five years for patients at very low risk (no cardiovascular risk factors), low risk (three or more cardiovascular risk factors), moderate risk (cardiovascular disease), high risk (chronic kidney disease), and very high risk (cardiovascular disease and kidney disease). Chronic kidney disease was defined as an estimated glomerular filtration rate 45-75 mL/min/1.73 m2 with albuminuria > 300 mg/g (ACR 30 mg/mmol), or estimated glomerular filtration rate 15-45 mL/min/1.73 m2. Only the moderate, high and very high risk patients are relevant to the current guideline module, and therefore only results obtained for these three risk categories are summarized below. Moreover, only the results obtained for the outcomes prioritised by the guideline development group will be reported (for additional outcomes see Palmer, 2021).

 

Results (effects of interventions)

All results refer to the addition of SGLT-2 inhibitors to existing diabetes treatment. The authors developed evidence summaries and decision aids in MAGICapp, including an interactive decision support tool for multiple treatment choices (https://magicevidence.org/match-it/200820dist/#!/).

The summary of findings tables below provides an overview of the relative and absolute effect estimates per risk category, together with a GRADE assessment of the certainty of the evidence. Most GRADE assessments are taken from Palmer (2021), in some instances the certainty of the evidence was (further) downgraded if an effect estimate overlapped with the decision threshold defined by the guideline development group (see the section Relevant outcome measures, earlier in the text). Note that a five year NNT 100 threshold (for potential benefits and mild side-effects) translates to a difference of 10 events per 1000 patients. A threshold at five year NNT 1000 (for serious harms) corresponds to a difference of 1 event per 1000 patients.

 

Table 2. Adults with Diabetes mellitus type 2 and established CVD (but no CKD)

Intervention: Sodium-Glucose Transport Protein 2 (SGLT-2) inhibitors

Comparator: Standard care

Outcome

Timeframe 5 yrs

 

Study results and measurements

Absolute effect estimates

Certainty of the Evidence

Plain text summary

Standard care

SGLT2 inhibitors

Potential benefits

All-cause mortality

Odds Ratio 0.85 (CI 95% 0.79 - 0.92) Based on data from 282,704 patients in 225 studies.

120

per 1000

102

per 1000

High

SGLT2 inhibitors reduce the risk of death compared with standard care.

Difference: 18 fewer per 1000 (CI 95% 25 fewer - 10 fewer)

Cardiovascular mortality

Odds Ratio 0.84 (CI 95% 0.76 - 0.92) Based on data from 222,944 patients in 128 studies.

79

per 1000

67

per 1000

Moderate Due to serious imprecision

SGLT2 inhibitors probably reduce the risk of cardiovascular death compared with standard care.

Difference: 12 fewer per 1000 (CI 95% 18 fewer - 6 fewer)

Nonfatal myocardial infarction

Odds Ratio 0.87 (CI 95% 0.79 - 0.97) Based on data from 262,168 patients in 199 studies.

108

per 1000

95

per 1000

Moderate Due to serious imprecision

SGLT2 inhibitors probably reduce the risk of nonfatal myocardial infarction compared with standard care.

Difference: 13 fewer per 1000 (CI 95% 21 fewer - 3 fewer)

Nonfatal stroke

Odds Ratio 1.01 (CI 95% 0.89 - 1.14) Based on data from 257,767 patients in 171 studies.

108

per 1000

109

per 1000

Low

Due to very serious imprecision

SGLT2 inhibitors may have little or no impact on the risk of nonfatal stroke compared with standard care.

Difference: 1 more per 1000 (CI 95% 11 fewer - 13 more)

End-stage kidney disease

Odds Ratio 0.71 (CI 95% 0.57 - 0.89)

20

per 1000

14

per 1000

High

There is no important difference in the risk of end-stage kidney disease between SGLT2 inhibitors and standard care.

 

Difference: 6 fewer per 1000 (CI 95% 9 fewer - 2 fewer)

Hospital admission for heart failure

Odds Ratio 0.7 (CI 95% 0.63 - 0.77) Based on data from 229,615 patients in 141 studies.

80

per 1000

57

per 1000

High

SGLT2 inhibitors reduce the risk of hospital admission for heart failure compared with standard care.

Difference: 23 fewer per 1000 (CI 95% 28 fewer - 17 fewer)

Potential harms

Diabetic ketoacidosis

Odds Ratio 1.04 (CI 95% 0.61 - 1.78) Based on data from 98,634 patients in 26 studies.

2

per 1000

2

per 1000

Moderate

Due to serious imprecision

There probably is no important difference in the risk of diabetic ketoacidosis between SGLT2 inhibitors and standard care.

Difference: 0 fewer per 1000 (CI 95% 1 fewer - 2 more)

Genital infection

Odds Ratio 3.5 (CI 95% 3.01 - 4.07) Based on data from 80,771 patients in 78 studies.

73

per 1000

216

per 1000

High

SGLT2 inhibitors increase the risk of genital infection compared with standard care.

Difference: 143 more per 1000 (CI 95% 119 more – 170 more)

Amputation

Odds Ration 1.14

(CI 95% 0.96,

1.35)

45

per 1000

50

per 1000

Low

Due to very serious imprecision

SGLT2 inhibitor therapy may increase the risk of amputation compared with standard care.

Difference: 6 more per 1000

(CI 95% 2 fewer to 16 more)

 

Table 3. Adults with Diabetes mellitus type 2 and chronic kidney disease (but no CVD)

Intervention: Sodium-Glucose Transport Protein 2 (SGLT2) inhibitors

Comparator: Standard care

Outcome

Timeframe 5 yrs

 

Study results and measurements

Absolute effect estimates

Certainty of the Evidence

Plain text summary

Standard care

SGLT2 inhibitors

Potential benefits

All-cause mortality

Odds Ratio 0.85 (CI 95% 0.79 - 0.92) Based on data from 282,704 patients in 225 studies.

170

per 1000

144

per 1000

High

SGLT2 inhibitors reduce the risk of death compared with standard care.

Difference: 26 fewer per 1000 (CI 95% 36 fewer - 14 fewer)

Cardiovascular mortality

Odds Ratio 0.84 (CI 95% 0.76 - 0.92) Based on data from 222,944 patients in 128 studies.

112

per 1000

96

per 1000

Moderate Due to serious imprecision

SGLT2 inhibitors probably reduce the risk of cardiovascular death compared with standard care.

Difference: 16 fewer per 1000 (CI 95% 25 fewer - 8 fewer)

Nonfatal myocardial infarction

Odds Ratio 0.87 (CI 95% 0.79 - 0.97) Based on data from 262,168 patients in 199 studies.

120

per 1000

106

per 1000

Moderate Due to serious imprecision

SGLT2 inhibitors probably reduce the risk of nonfatal myocardial infarction compared with standard care.

Difference: 14 fewer per 1000 (CI 95% 23 fewer - 3 fewer)

Nonfatal stroke

Odds Ratio 1.01 (CI 95% 0.89 - 1.14) Based on data from 257,767 patients in 171 studies.

120

per 1000

121

per 1000

Low

Due to serious imprecision

SGLT2 inhibitors may have little or no impact on the risk of nonfatal stroke compared to standard care.

Difference: 1 more per 1000 (CI 95% 12 fewer - 15 more)

End-stage kidney disease

Odds Ratio 0.71 (CI 95% 0.57 - 0.89) Based on data from 79,896 patients in 31 studies.

92

per 1000

67

per 1000

Moderate Due to serious imprecision

SGLT2 inhibitors probably reduce the risk of end-stage kidney disease compared with standard care.

Difference: 25 fewer per 1000 (CI 95% 37 fewer - 9 fewer)

Hospital admission for heart failure

Odds Ratio 0.7 (CI 95% 0.63 - 0.77) Based on data from 229,615 patients in 141 studies.

105

per 1000

76

per 1000

High

SGLT2 inhibitors reduce the risk of hospital admission for heart failure compared with standard care.

Difference: 29 fewer per 1000 (CI 95% 36 fewer - 22 fewer)

Potential harms

Diabetic ketoacidosis

Odds Ratio 1.04 (CI 95% 0.61 - 1.78) Based on data from 98,634 patients in 26 studies.

2

per 1000

2

per 1000

Moderate

Due to serious imprecision

There probably is no important difference in the risk of diabetic ketoacidosis between SGLT2 inhibitors and standard care.

Difference: 0 fewer per 1000 (CI 95% 1 fewer - 2 more)

Genital infection

Odds Ratio 3.5 (CI 95% 3.01 - 4.07) Based on data from 80,771 patients in 78 studies.

73

per 1000

216

per 1000

High

SGLT2 inhibitors increase the risk of genital infection compared with standard care.

Difference: 143 more per 1000 (CI 95% 119 more - 170 more)

Amputation

Odds Ration 1.14

(CI 95% 0.96,

1.35)

55

per 1000

61

per 1000

Low

Due to very serious imprecision

SGLT2 inhibitor therapy may increase the risk of amputation compared to standard care.

Difference: 8 more per 1000

(CI 95% 2 fewer to 19 more)

 

Table 4. Adults with Diabetes mellitus type 2 and CVD and CKD

Intervention: Sodium-Glucose Transport Protein 2 (SGLT2) inhibitors

Comparator: Standard care

Outcome

Timeframe 5 yrs

 

Study results and measurements

Absolute effect estimates

Certainty of the Evidence

Plain text summary

Standard care

SGLT2 inhibitors

Potential benefits

All-cause mortality

Odds Ratio 0.85 (CI 95% 0.79 – 0.92) Based on data from 282,704 patients in 225 studies.

265

per 1000

225

per 1000

High

SGLT2 inhibitors reduce the risk of death compared with standard care.

Difference: 40 fewer per 1000 (CI 95% 56 fewer - 21 fewer)

Cardiovascular mortality

Odds Ratio 0.84 (CI 95% 0.76 - 0.92) Based on data from 222,944 patients in 128 studies.

175

per 1000

151

per 1000

High

SGLT2 inhibitors reduce the risk of cardiovascular death compared with standard care.

Difference: 24 fewer per 1000 (CI 95% 36 fewer - 12 fewer)

Nonfatal myocardial infarction

Odds Ratio 0.87 (CI 95% 0.79 - 0.97) Based on data from 262,168 patients in 199 studies.

190

per 1000

169

per 1000

Moderate Due to serious imprecision

SGLT2 inhibitors probably reduce the risk of nonfatal myocardial infarction compared with standard care.

Difference: 21 fewer per 1000 (CI 95% 34 fewer - 5 fewer)

Nonfatal stroke

Odds Ratio 1.01 (CI 95% 0.89 - 1.14) Based on data from 257,767 patients in 171 studies.

190

per 1000

192

per 1000

Low

Due to very serious imprecision

SGLT2 inhibitors may have little or no impact on the risk of nonfatal stroke compared with standard care.

Difference: 2 more per 1000 (CI 95% 17 fewer - 21 more)

End-stage kidney disease

Odds Ratio 0.71 (CI 95% 0.57 - 0.89) Based on data from 79,896 patients in 31 studies.

148

per 1000

110

per 1000

High

SGLT2 inhibitors reduce the risk of end-stage kidney disease compared with standard care.

Difference: 38 fewer per 1000 (CI 95% 58 fewer - 14 fewer)

Hospital admission for heart failure

Odds Ratio 0.7 (CI 95% 0.63 - 0.77) Based on data from 229,615 patients in 141 studies.

235

per 1000

177

per 1000

High

SGLT2 inhibitors reduce the risk of hospital admission for heart failure compared with standard care.

Difference: 58 fewer per 1000 (CI 95% 73 fewer - 44 fewer)

Potential harms

Diabetic ketoacidosis

Odds Ratio 1.04 (CI 95% 0.61 - 1.78) Based on data from 98,634 patients in 26 studies.

2

per 1000

2

per 1000

Moderate

Due to serious imprecision

There probably is no important difference in the risk of diabetic ketoacidosis between SGLT2 inhibitors and standard care.

Difference: 0 fewer per 1000 (CI 95% 1 fewer - 2 more)

Genital infection

Odds Ratio 3.5 (CI 95% 3.01 - 4.07) Based on data from 80,771 patients in 78 studies.

73

per 1000

216

per 1000

High

SGLT2 inhibitors increase the risk of genital infection compared with standard care.

Difference: 143 more per 1000 (CI 95% 119 more - 170 more)

Amputation

Odds Ration 1.14

(CI 95% 0.96,

1.35)

94

per 1000

104

per 1000

Low

Due to very serious imprecision

SGLT2 inhibitors may increase the risk of amputation compared to standard care.

Difference: 13 more per 1000 (CI 95% 4 fewer to 23 more)

 

Level of evidence of the literature

The level (certainty) of evidence of the literature was assessed per outcome, using the GRADE methodology (see Tables 2-4). The evidence came from RCTs and therefore started at HIGH certainty. The level of evidence was downgraded to MODERATE, LOW or VERY LOW certainty, in case of risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, or publication bias. Most GRADE assessments were reproduced from Palmer (2021), in some instances the certainty of the evidence was (further) downgraded if an effect estimate overlapped with the decision threshold defined by the guideline development group.

A systematic review of the literature was performed to answer the following question: What is the optimal pharmacotherapy of adults with Diabetes mellitus type 2 and a very high risk of cardiovascular disease: supplementation of a SGLT-2 inhibitor?

 

Table 1. PICO

Patients

Adult patients (18 years and older) with diabetes mellitus type 2 and very high cardiovascular risk according to the CVRM guideline (NHG/NIV/NVvC, 2019).*

Intervention

SGLT-2 inhibitor (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin) monotherapy or added to metformin and/or any other combination of glucose-lowering medication.

Control

Standard of care (irrespective of background therapy) + placebo.

Outcomes

Crucial outcomes: total mortality, cardiovascular mortality, non-fatal MI, non-fatal stroke, hospitalization for heart failure (as a marker for serious heart failure), MACE, endstage kidney failure (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 or start or renal replacement therapy), acute kidney failure (sudden loss of kidney function requiring hospitalisation), composite renal outcome (and individual components: 40% reduction in eGFR relative to baseline, endstage kidney failure or death as a result of kidney failure).

Important outcomes: side-effects of medication (bone fractures, urinary tract infections, genital infections, ketoacidosis, amputations, Fournier’s syndrome).

* Individuals with diabetes mellitus type 2 and overt cardiovascular disease; i.e. acute coronary syndrome, angina pectoris, coronary revascularisation, TIA or stroke, aorto-iliofemoral atherosclerosis, aorto-aneurysm, claudicatio intermittens or peripheral revascularisation; also atherosclerotic stenosis or ischemia based on imaging. In addition, individuals with diabetes mellitus type 2 and organ damage, e.g. chronic kidney damage, or in combination with an important risk factor such as smoking (despite smoking cessation advice), or serious hypercholesterolemia (TC > 8 mmol/l despite maximally attainable therapy) or serious hypertension (≥ 180 mmHg despite maximally attainable therapy). Chronic kidney disease: eGFR < 30 ml/min/1,73 m2; eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2 met ACR > 3 mg/mmol; or eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 with ACR > 30 mg/mmol. ACR: albumin/creatinine ratio. The definition of individuals with Diabetes mellitus type 2 and CKD considered at very high cardiovascular risk in which SGLT-2-inhibitors should be considered is slightly modified as compared to the definitions used in the CVRM guideline (NHG/NIV/NVvC, 2019) and Diabetic nephropathy guideline (NIV, 2020).

 

Relevant outcome measures

The guideline development group considered the following outcome measures as critical outcome measures for decision making: total mortality, cardiovascular mortality, non-fatal MI, non-fatal stroke, hospitalization for heart failure (as a marker for serious heart failure), MACE (Major Adverse Cardiovascular Events), endstage kidney failure (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 or start or renal replacement therapy), acute kidney failure (sudden loss of kidney function requiring hospitalisation), and a composite renal outcome (and individual components: 40% reduction in eGFR relative to baseline, endstage kidney failure or death as a result of kidney failure). Side-effects of medication (bone fractures, urinary tract infections, genital infections, ketoacidosis, amputations, Fournier’s syndrome) were considered important (but not critical) outcome measures for decision making.

A priori, the working group did not further define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

The guideline development group considered a time horizon of five years and a number needed to treat (NNT) of 30 as an adequate threshold for clinical decision making for a composite outcome of all cardiovascular and renal endpoints together, because patients at high or very high cardiovascular risk may suffer any of the cardiovascular and renal endpoints during follow-up. These numbers needed to treat correspond to the thresholds used for broadly accepted treatments such as treatments with antihypertensive or cholesterol-lowering drugs, or treatment with anticoagulants after a stroke. For judgements on individual outcomes (such as total mortality, MI, stroke, heart failure and endstage kidney failure) the guideline development group considered a five-year number needed to treat of 100 as an adequate threshold. This threshold was mainly used to judge the GRADE domain imprecision per outcome measure. Importantly, the NNT 100 threshold for individual outcomes was not used in the overall judgement to determine whether a SGLT2-inhibitor should be recommended or not. For serious side-effects and complications such as ketoacidosis and amputations a five-year NNT (number needed to treat for an additional harmful outcome) of 1000 was used as a threshold because these outcomes are potential harms, instead of potential benefits, of a treatment with SGLT-2 inhibitors. For judgements on less serious side-effects such as urinary tract infections and genital infections a five-year NNT of 100 was used.

Search and select (methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 2015 until May 2020. The detailed search strategy is depicted in the Annex (Totstandkoming)/ (Verantwoording). In the early stages of searching and selecting literature, the guideline development group became aware of an elaborate network meta-analysis and guideline initiative addressing the exact same clinical question. The systematic review and network meta-analysis (Palmer, 2021) covers the research literature up to 11 August 2020.

 

Results (search)

One systematic review (Palmer, 2021) was included in the analysis of the literature. For patient and study characteristics and results, and risk of bias assessment of the individual studies included in the systematic review we refer to the aforementioned publication. Risk of bias was determined using the Cochrane tool for assessing risk of bias in randomised trials (Siemieniuk, 2016). The assessment of the risk of bias of the systematic review is summarized in the risk of bias table. The systematic review is of high quality (see risk of bias table in the Annex).

  1. Bersoff-Matcha SJ, Chamberlain C, Cao C, et al. Fournier gangrene associated with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors: a review of spontaneous postmarketing cases. Ann Intern Med 2019;170:764-9.
  2. Buchan TA, Malik A, Chan C, et al. Predictive models for cardiovascular and kidney outcomes in patients with type 2 diabetes: systematic review and meta-analyses. Heart 2021:DOI: 10.1136/heartjnl-2021-31924.
  3. CBG (2020). College ter Beoordeling Geneesmiddelen. Geneesmiddeleninformatiebank. https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/nl/ (geraadpleegd 9 april 2020).
  4. Cheng L, Li YY, Hu W, et al. Risk of bone fracture associated with sodium–glucose cotransporter-2 inhibitor treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Metabol 2019;45:436-45.
  5. FK (2021). Farmacotherapeutisch Kompas. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/ (geraadpleegd 9 april 2021).
  6. Li S, Vandvik PO, Lytvyn L, et al. Risk-based treatment with SGLT-2 inhibitors or GLP -1 receptor agonists for adults with type 2 diabetes: a clinical practice guideline. BMJ 2021;373:n1091.DOI:10.1136/bmj.n109.
  7. Li S, Vandvik PO, Lytvyn L, et al (2021). MAGICApp. https://app.magicapp.org/#/guideline/4288.
  8. Neuen BL, Young T, Heerspink HJ, et al. SGLT2 inhibitors for the prevention of kidney failure in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:845-54.
  9. NHG/NIV/NVvC (2019). Cardiovasculair risicomanagement (CVRM). Richtlijnendatabase. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/cardiovasculair_risicomanagement_cvrm/samenvatting_richtlijn_cvrm.html (geraadpleegd 16 maart 2021).
  10. Nierstichting en Nierpatiënten Vereniging Nederland (2016). Let op bij (dreigende) uitdroging: Soms moet u uw medicijnen even overslaan. https://www.nierstichting.nl/media/filer_public/2d/97/2d97bbc9-140e-436a-8601-61a903dcba5d/folder_soms_moet_u_uw_medicijnen_even_overslaan.pdf (geraadpleegd 9 april 2021).
  11. Ninomiya T, Perkovic V, De Galan BE, et al. Albuminuria and kidney function independently predict cardiovascular and renal outcomes in diabetes. J Am Soc Nephrol 2009;20:1813-21.
  12. NIV (2020). Richtlijn Diabetische nefropathie. Richtlijnendatabase. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/diabetische_nefropathie (geraadpleegd 22 maart 2021).
  13. NVD. Artsenwijzer Diëtiek, Ondervoeding. http://www.artsenwijzer.info/site/?page=20&lg=nl (geraadpleegd op 23 juni 2021).
  14. Palmer SC, Mavridis D, Nicolucci A, et al. Comparison of clinical outcomes and adverse events associated with glucose-lowering drugs in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. JAMA 2016;316:313-24.
  15. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA, et al. Sodium-glucose cotransporter protein-2 (SGLT-2) inhibitors and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2021;372:m4573. DOI:10.1136/bmj.m4573.
  16. Rahman W, Solinsky PJ, Munir KM, Lamos EM. Pharmacoeconomic evaluation of sodium-glucose transporter-2 (SGLT2) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Expert opinion on pharmacotherapy 2019;20:151-61.
  17. González-González JG, González-Colmenero AD, Millán-Alanís JM, et al. Values, preferences and burden of treatment for the initiation of GLP-1 receptor agonists and SGLT-2 inhibitors in adult patients with type 2 diabetes: a systematic review. BMJ open 2021;11:e049130.Siemieniuk RA, Agoritsas T, Macdonald H, et al.. Introduction to BMJ rapid recommendations. BMJ 2016;354:i5191.
  18. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019;393:31-9.

Table of excluded studies (full text assessment)

See Palmer (2021), the systematic review on which the literature analysis was based.


Table of Patient and study characteristics and results

See Palmer (2021), the systematic review on which the literature analysis was based.


Table of Quality assessment (Risk of bias) of individual studies

See Palmer (2021), the systematic review on which the literature analysis was based.

 

Risk of bias table for systematic reviews

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

 

Research question: What is the optimal pharmacotherapy of adults with Diabetes mellitus type 2 and a very high risk of cardiovascular disease: supplementation of a SGLT-2-inhibitor?

Study

 

 

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?

 

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?

 

 

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?

 

 

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?

 

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?

 

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?

 

 

 

Yes/no/unclear

Palmer, 2021

Yes

Yes

Yes

Yes

not applicable

Yes

Yes

Unclear1

Yes

1 Risk of reporting bias was assessed, but potential risk of publication bias is not mentioned.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 15-11-2021

Laatst geautoriseerd  : 15-11-2021

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

SGLT2-remmers bij zeer hoog risico op hart- en vaatziekten

NIV en NHG

2021

2022

Jaarlijks

NIV en NHG

Lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie
  • Diabetesvereniging Nederland

Algemene gegevens

Autorisatie door de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie is onder voorbehoud (officiële reactie volgt z.s.m.).

 

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en het NHG, en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Doel en doelgroep

Doel

Doel is het opstellen van een modulaire evidencebased richtlijn conform de huidige criteria (OMS 2011) naar aanleiding van feedback uit het veld en op basis van actuele wetenschappelijke gegevens. Dit moet leiden tot een nog gerichtere en uniformere behandelingsstrategie van volwassenen met DM type 2 die een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten hebben. Daarnaast wordt patiënteninformatie ontwikkeld, die aansluit bij de informatie die al beschikbaar is op de publiekswebsite Thuisarts.nl.

 

In de voorbereidende fase zijn de volgende knelpunten geprioriteerd:

  1. Wat is de optimale medicamenteuze behandeling van volwassen personen met DM type 2 en een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten: toevoeging van een SGLT2-remmer?
  2. Wat is de optimale medicamenteuze behandeling van volwassen personen met DM type 2 en een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten: toevoeging van een GLP1-receptoragonist?
  3. Wat is de plaats van SGLT2-remmers en GLP1 receptoragonisten in het medicamenteuze stappenplan voor de behandeling van volwassen personen met DM type 2 en een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten?

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor volwassenen met DM type 2. Daarnaast wordt patiënteninformatie ontwikkeld en gepubliceerd op de publiekswebsite Thuisarts.nl.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor volwassen personen met DM type 2.

 

Werkgroep DM2

  • Dr. E.H. (Erik) Serné, internist-vasculaire geneeskunde/diabetologie, Amsterdam UMC, locatie VUmc, Amsterdam; Nederlandse Internisten Vereniging (voorzitter)
  • Dr. Tj. (Tjerk) Wiersma, senior wetenschappelijk medewerker Nederlands Huisartsen Genootschap, Utrecht; Nederlands Huisartsen Genootschap (voorzitter)
  • Dr. R.G. (Richard) Ijzerman, internist-endocrinoloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc, Amsterdam; Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. H.E. (Bertien) Hart, kaderhuisarts diabetes, Leidsche Rijn Julius Gezondheidscentra, Utrecht; Nederlands Huisartsen Genootschap en Diabetes Huisartsen Advies Groep (DiHAG)
  • Dr. P.G.H. (Paul) Janssen, huisarts, Huisartsenpraktijk Baambrugge, Baambrugge; Nederlands Huisartsen Genootschap en Diabetes Huisartsen Advies Groep (DiHAG)
  • Dr. E.P. (Erwin) Klein Woolthuis, kaderhuisarts diabetes, Huisartsenpraktijk Uitvindersbuurt, Ede; Nederlands Huisartsen Genootschap en Diabetes Huisartsen Advies Groep (DiHAG)
  • J.M. (Anne-Margreeth) Krijger-Dijkema, apotheker, Apotheek Stevenshof, Leiden; Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • (Angela) de Rooij, beleidsmedewerker Diabetesvereniging Nederland, Leusden; Diabetesvereniging Nederland, vanaf november 2020
     

Stuurgroep Modulair onderhoud diabetesrichtlijnen

  • Dr. P.S. (Sytze) van Dam, internist niet-praktiserend, OLVG, locatie Oost, Amsterdam; Nederlandse Internisten Vereniging (overkoepelend voorzitter)
  • Dr. E.H. (Erik) Serné, internist-vasculaire geneeskunde/diabetologie, Amsterdam UMC, locatie VUmc, Amsterdam; Nederlandse Internisten Vereniging
  • Prof. dr B.E. (Bastiaan) de Galan, internist, hoogleraar interne geneeskunde-diabetologie, Maastricht UMC+; Nederlandse Internisten Vereniging

 

Met ondersteuning van

  • Dr. K.N.J. (Koert) Burger, epidemioloog, senior-adviseur; Kennisinstituut Federatie van Medisch Specialisten
  • H. (Hanneke) Olthuis-van Essen, adviseur; Kennisinstituut Federatie van Medisch Specialisten
  • M. (Matthijs) Oud, wetenschappelijk medewerker; Nederlands Huisartsen Genootschap
  • N. (Natalia) Bullock, secretaresse; Kennisinstituut Federatie van Medisch Specialisten

 

Met dank aan

  • Prof. dr P.O. Vandvik, Innlandet Hospital Trust-divisjon Gjøvik, Department of Medicine, Lytvyn, Lyubov (for sharing unpublished data on the clinical practice guideline ‘Risk-based treatment with SGLT-2 inhibitors or GLP-1-receptor agonists for adults with type 2 diabetes’ and the underlying systematic reviews)

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste 3 jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Serné (vz)

Internist-vasculaire geneeskunde binnen Amsterdam UMC, locatie VUmc

 

Clustervertegenwoordiger (NIV, NVK, NHG) binnen bestuur Nederlandse Diabetes

Federatie (vacatiegelden),

Lid van Rondetafel Diabeteszorg (onbetaald),

Hoofdredacteur Nederlands Tijdschrift voor Diabetologie (betaald),

Redactielid platform Diabetesgeneeskunde.nl (onafhankelijk niet-commercieel platform; betaald)

Doelmatigheidsproject ZonMw betreffende behandeling patiënten met 'hypoglycemia unawareness' met 'stepped care' bestaande uit cursus HypoBewust en vervolgens eventueel continue glucosemonitoring (CGM) versus directe start CGM; Advisering binnen Rondetafel Diabeteszorg NDF-ZIN over doelmatige inzet nieuwe behandelingen.

Geen

Wiersma (vz)

Senior wetenschappelijk medewerker Nederlands Huisartsen Genootschap

Geen

Geen

Geen

IJzerman

Internist-endocrinoloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc, 0,8 fte, waarvan 0,33 fte gedetacheerd als klinisch beoordelaar bij het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG), Utrecht

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Geen

Sinds 2016 lokale onderzoeker ‘Post-Authorisation Safety Study’ naar veiligheid insulines tijdens zwangerschap op verzoek van European Medicines Agency (Novo Nordisk). Sinds mei 2017 hoofdonderzoeker van mechanistisch onderzoek naar effecten dapagliflozin en exenatide op de hersenen (VU medisch centrum ontvangt subsidie van AstraZeneca). Vanaf april 2016 1 van de onderzoekers van Europees onderzoek naar ondervoeding bij ouderen (PROMISS; gesubsidieerd door EU Research and Innovation programme Horizon 2020). Hoofdonderzoeker van 2 epidemiologische onderzoeken waarvoor VU medisch centrum subsidie ontving van European Foundation for the Study of Diabetes en NWO.

Geen

Hart

Huisarts Leidsche Rijn Julius Gezondheidscentra; lid Medische Ethische Toetsings Commissie, UMCU; coördinator NHG Kaderopleiding Diabetes, UMCU;

Assistent Professor Julius Centrum, UMCU

Voorzitter Diabetes Huisartsen Adviesgroep (DiHAG; vacatiegelden);

vicevoorzitter en docent Stichting Langerhans (vacatiegelden); lid NHG- Standaardcommissie Diabetes (vacatiegelden); lid Commissie Preventieprogramma ZonMw (vacatiegelden); lid Commissie Opinie en Kennis Nederlandse Diabetesfederatie (NDF; vacatiegelden)

Geen

Geen

Klein Woolthuis

Huisarts, Huisartsenpraktijk Uitvindersbuurt, Ede

Kaderhuisarts diabetes (advies, consultatie en onderwijs in/aan zorggroepen, deels betaald, als zzp'er); penningmeester bestuur Diabetes Huisartsen Advies Groep (DiHAG; vacatiegelden en onkostenvergoeding), lid Commissie Opinie en Kennis Nederlandse Diabetesfederatie (NDF; vacatiegelden)

Geen

Geen

Janssen

Huisarts, Huisartsenpraktijk Baambrugge (0,6 fte), Amsterdam UMC, locatie VUmc (0,4 fte)

Kaderarts Diabetes (onbetaald); voorzitter Kwaliteitscommissie Diabetes, Amstelland Zorggroep (vacatievergoeding);

SCEN-arts (betaling in geval van een uitgevoerde SCEN-consultatie)

Geen

Geen

Krijger-Dijkema

Apotheker, academische apotheek Stevenshof Leiden (5-8 uur per week); projectleider en onderzoeker bij Sir institute for Pharmacy Practice and Policy (onderzoeksinstituut, niet gesponsord door farmaceutische industrie; 20-23 uur per week)

Lid Special interest group diabetes KNMP (vacatiegeld); voorzitter NDF ronde tafel leefstijlinterventies bij DM2 (vacatiegeld); lid Wetenschappelijke Adviesraad Diabetes Fonds (onbetaald); lid werkgroep herziening RL diabetische nefropathie (vacatiegeld)

Geen

Geen

De Rooij - Peek

Senior beleidsmedewerker Belangenbehartiging, Diabetesvereniging Nederland

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afvaardiging van de patiëntenvereniging (Diabetesvereniging Nederland) in de klankbordgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Diabetesvereniging Nederland, Nierpatiënten Vereniging Nederland en de Nierstichting (als stichting waarbinnen patiënten ook vaak hun stem laten horen). De aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de stuurgroep van het project Modulair onderhoud diabetesrichtlijnen en de werkgroep DM2 de knelpunten in de zorg voor volwassen personen met DM type 2. Het project Modulair onderhoud diabetesrichtlijnen is gestart met een brede algemene analyse van de knelpunten in de zorg voor personen met diabetes: een schriftelijke knelpuntenanalyse bij de NIV, V&VN, DVN en het NHG, aangevuld met een enquête tijdens de Internistendagen (24-26 april 2019, Maastricht) en een inventarisatie van de belangrijkste knelpunten (top 3) bij de genodigden voor de invitational conference. In de invitational conference zijn de uitkomsten van de schriftelijke knelpuntenanalyses besproken en waar nodig aangevuld, en is een eerste prioritering van de meest urgente revisies (bestaande modules) en aanvullingen (nieuwe modules) vastgesteld (zie het verslag van de invitational in de bijlage). De stuurgroep heeft de definitieve prioritering vastgesteld, waarna onderwerpen zijn geclusterd en afzonderlijke werkgroepen zijn samengesteld op basis van de benodigde expertise. Op basis van aanvullend overleg tussen de stuurgroep en de Diabetes Huisartsen Advies Groep (DiHAG) en het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) is een werkgroep DM2 opgericht onder voorzitterschap van zowel de NIV als het NHG. Deze werkgroep heeft de knelpunten rondom farmacotherapie verder geanalyseerd en conceptuitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorend bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van 8 uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor het zoeken en selecteren van de literatuur en de beoordeling van de risk of bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ in de ‘Onderbouwing’. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt)relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de 8 GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effectrelatie, groot effect en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt 4 gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van de behandeling ligt.
  • Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • Er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt.
  • Het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt.
  • Er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt.
  • De literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet een-op-een vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevante verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming over de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk; ook factoren zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie worden meegewogen. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat de werkgroep toekent aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat; zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd, onder alle mogelijke omstandigheden en op elke individuele patiënt van toepassing zijn.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Indien relevant worden algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas, T, Merglen A, Heen AF, et al.. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open 2017;7:e018593.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, et al.. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ 2016;353:i2016.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, et al. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ 2016;353:i2089.

Brouwers MC, Kho, ME, Browman GP, et al. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ 2010;182:E839-E842.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, et al. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol 2017;87:4-13.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, et al.. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol 2016;72:45-55.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
GLP-1 receptoragonisten