Wat is de optimale medicamenteuze behandeling van volwassen personen met DM type 2 en een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten: toevoeging van een SGLT2-remmer?

De literatuuranalyse is gebaseerd op de recente systematische review en netwerk meta-analyse van Palmer (2021). De systematische review van Palmer (2021) is uitgevoerd door een internationaal consortium en vormt de basis van de (MAGICapp) richtlijn 'Risk-based treatment with SGLT2 inhibitors or GLP-1 receptor agonists for adults with type 2 diabetes' (Li, 2021). In het kader van de bewuste richtlijn zijn 2 systematische reviews uitgevoerd naar de waarden en voorkeuren van personen met DM type 2 (González-González, 2021) en naar predictiemodellen voor cardiovasculaire en renale uitkomsten bij personen met DM type 2 (Buchan, 2021). Deze publicaties vormen de basis voor de huidige richtlijn en zijn aangevuld met argumenten en overwegingen van de richtlijnwerkgroep.

Voor- en nadelen

Palmer (2021) onderscheidt een vijftal risicogroepen waarvan er 3 relevant zijn voor de huidige richtlijnmodule, die specifiek gericht is op personen met DM type 2 en een zeer hoog risico volgens de CVRM-richtlijn (NHG/NIV/NVvC, 2019). De absolute effecten van behandeling zijn berekend door de relatieve effecten uit de netwerk meta-analyse te combineren met het geschatte baseline risico in elke risicogroep. Palmer (2021) baseert zich bij de schatting van het baselinerisico met name op het predictiemodel RECODe. Dit risicomodel is alleen gevalideerd voor de VS. Een schatting van de baselinerisico's voor cardiovasculaire en renale eindpunten in de Nederlandse situatie geeft echter aan dat de baselinerisico's die Palmer hanteert ook een goed uitgangspunt zijn voor de Nederlandse situatie (zie voor verdere toelichting de ‘Overwegingen’ in de module ‘Stappenplan zeerhoogrisicopatiënten’).

De resultaten (zie ‘Samenvatting literatuur’) kunnen als volgt worden samengevat:

Bij personen met DM type 2 en eerder bewezen hart- en vaatziekten leidt toevoeging van een SGLT2-remmer aan de standaardzorg gedurende 5 jaar tot een afname in totale sterfte (18 minder per 1000 personen), sterfte door hart- en vaatziekten (12 minder per 1000 personen), niet-fatale hartinfarcten (13 minder per 1000 personen), eindstadium nierfalen (6 minder per 1000 personen), en ziekenhuisopnames voor hartfalen (23 minder per 1000 personen), met weinig tot geen effect op het risico op een niet-fatale beroerte of diabetische ketoacidose. Behandeling met een SGLT2-remmer verhoogt het risico op (mycotische) genitale infecties (143 meer per 1000 personen) en verhoogt mogelijk het risico op amputaties (6 meer per 1000 personen; onzekere effectschatting).

Bij personen met DM type 2 en chronische nierschade (gedefinieerd als eGFR 45-75 ml/min/ 1,73 m² met ACR > 30 mg/mmol of eGFR 15-45 ml/min/1,73 m²) leidt toevoeging van een SGLT2-remmer aan de standaardzorg tot een afname in totale sterfte (26 minder per 1000 personen), sterfte door hart- en vaatziekten (16 minder per 1000 personen), niet-fatale hartinfarcten (14 minder per 1000 personen), eindstadium nierfalen (25 minder per 1000 personen), en ziekenhuisopnames voor hartfalen (29 minder per 1000 personen), met weinig tot geen effect op het risico op een niet-fatale beroerte of diabetische ketoacidose. Behandeling met een SGLT2-remmer verhoogt het risico op (mycotische) genitale infecties (143 meer per 1000 personen) en verhoogt mogelijk het risico op amputaties (8 meer per 1000 personen; onzekere effectschatting).

Bij personen met DM type 2 en een combinatie van eerder bewezen hart- en vaatziekten en chronische nierschade (gedefinieerd als eGFR 45-75 ml/min/1,73 m² met ACR > 30 mg/mmol of eGFR 15-45 ml/min/1,73 m²) leidt toevoeging van een SGLT2-remmer aan de standaardzorg tot een afname in totale sterfte (40 minder per 1000 personen), sterfte door hart- en vaatziekten (24 minder per 1000 personen), niet-fatale hartinfarcten (21 minder per 1000 personen), eindstadium nierfalen (38 minder per 1000 personen), en ziekenhuisopnames voor hartfalen (58 minder per 1000 personen), met weinig tot geen effect op het risico op een niet-fatale beroerte of diabetische ketoacidose. Behandeling met een SGLT2-remmer verhoogt het risico op (mycotische) genitale infecties (143 meer per 1000 personen) en verhoogt mogelijk het risico op amputaties (13 meer per 1000 personen; onzekere effectschatting).

De winst van behandeling is weergegeven voor de afzonderlijke uitkomstmaten. Omdat patiënten met een hoog tot zeer risico op (recidief) hart- en vaatziekten kans hebben op meerdere uitkomsten gedurende de follow-upperiode, is de algemene behandelwinst aanzienlijk groter: in totaal worden bij behandeling van 1000 personen gedurende 5 jaar 59 tot 155 cardiovasculaire en renale uitkomsten voorkomen (optelsom van totale sterfte, niet-fataal hartinfarct, niet-fatale beroerte, ziekenhuisopnames voor ernstig hartfalen en eindstadium nierfalen). Dit vertaalt zich in een NNT van 6 tot 17, afhankelijk van de risicogroep: 6 tot 17 patiënten moeten gedurende 5 jaar behandeld worden met SGLT2-remmers om 1 van die uitkomsten te voorkomen. Deze algemene NNT voldoet ruim aan de grens voor klinische besluitvorming die de werkgroep heeft vastgesteld (een maximale 5jaars-NNT van 30).

Aanvullende argumenten

Het primaire langetermijndoel van de behandeling van DM type 2 is het voorkomen van complicaties, zoals hart- en vaatziekten, nierfalen, blindheid, en amputaties met als resultaat een verbeterde kwaliteit van, en indien mogelijk, langer leven. De netwerk meta-analyse (Palmer, 2021) hanteert bij het definiëren van de patiëntenpopulatie een enigszins andere definitie voor chronische nierschade (eGFR 15-45 ml/min/1,73 m² of eGFR 45-75 ml/min/1,73 m² met ACR > 30 mg/mmol) dan de uitgangsvraag. De werkgroep is echter van mening dat dit niet leidt tot relevante problemen bij de interpretatie van de resultaten. Dit is daarom voor de werkgroep geen reden om de bewijskracht van de literatuurconclusie (verder) af te waarderen voor indirectheid. De definitie van de netwerk meta-analyse overlapt grotendeels met de definitie in de huidige richtlijn: eGFR < 30 ml/min/1,73 m²; eGFR 30-59 ml/min/1,73 m² met ACR > 3 mg/mmol; of eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² met ACR > 30 mg/mmol. De discrepantie zit in de groep met een eGFR 45-59 ml/min/1,73 m² en ACR 3-30 mg/mmol, die niet wordt beschreven in de netwerk meta-analyse en wel in de uitgangsvraag. Er zijn echter aanwijzingen dat bij mensen met DM type 2 de combinatie van een eGFR 45-59 ml/min/1,73 m² en ACR 3-30 mg/mmol gepaard gaat met een zeer hoog risico op 10-jaarssterfte aan hart- en vaatziekten (sterfterisico > 10% conform de CVRM-richtlijn, NHG/NIV/NVVC, 2019; Ninomiya, 2009). Post-hoc analyses suggereren consistente effecten van SGLT2-remmers op alle relevante uitkomstmaten beoordeeld op basis van gegevens van personen met een gradatie in eGFR en ACR (Zelniker, 2019; Neuen, 2019). Omdat een eGFR van ≥ 30 ml/min/1,73 m² het inclusiecriterium was in alle cardiovasculaire veiligheidsstudies met SGLT2-remmers, met uitzondering van DECLARE-TIMI 58, waarbij een eGFR van ≥ 60 ml/min/1,73 m² vereist was, kunnen de gerapporteerde effecten op de harde eindpunten niet direct worden geëxtrapoleerd naar eGFR < 30 ml/min/1,73 m². In dat geval wordt dan ook geadviseerd geen SGLT2-remmer te starten. Een daling van de eGFR < 30 ml/min/1,73 m² tijdens initiatie van SGLT2-remmertherapie kan worden geaccepteerd gezien de verwachte daling van de eGFR onder deze therapie. Naast een controle voorafgaand aan de start van de medicatie en de jaarlijkse standaardcontrole, acht de werkgroep het niet noodzakelijk om de eGFR extra te controleren.

In het Farmacotherapeutisch Kompas (FK, 2020) en de SPC’s (summary of product characteristics) van de SGLT2-remmers (CBG, 2020) zijn de volgende zinssneden opgenomen: ‘De glucoseverlagende werking is afhankelijk van de nierfunctie. Begin de behandeling niet bij een creatinineklaring < 60 ml/min/1,73 m². Staak de behandeling indien de creatinineklaring aanhoudend lager is dan 45 ml/min, vanwege een verminderde werkzaamheid.’ De voordelen op de bovengenoemde harde eindpunten zijn echter in ieder geval aangetoond tot een eGFR van 30 ml/min/1,73 m² (Neuen, 2019) en de werkgroep is dan ook van mening dat behandeling met SGLT2-remmers ook voor deze patiënten moet worden overwogen.

In de netwerk meta-analyse (Palmer, 2021) werden onder andere de volgende harde eindpunten gerapporteerd: totale mortaliteit, sterfte aan hart- en vaatziekten, niet-fataal hartinfarct, niet-fatale beroerte, ziekenhuisopnames voor hartfalen, en eindstadium nierfalen (eGFR < 15 ml/min/1,73 m² of start nierfunctievervangende therapie). Palmer heeft expliciet gekozen voor de afzonderlijke uitkomstmaten en niet een samengestelde uitkomstmaat, zoals het frequent gerapporteerde MACE (sterfte aan hart- en vaatziekten, niet-fataal hartinfarct, niet-fatale beroerte) of een samengesteld renaal eindpunt bestaand uit 40% afname in eGFR, eindstadium van nierziekte of overlijden door nierziekte. In de huidige richtlijn volgen wij deze strategie en zullen er geen data over deze samengestelde eindpunten gerapporteerd worden. Het is echter goed te realiseren dat SGLT2-remmers tegelijkertijd meerdere afzonderlijke uitkomstmaten gunstig beïnvloeden. Verder hebben wij afgezien van een rapportage over het eindpunt acuut nierfalen, omdat de gebruikte definities voor dit eindpunt in de studies te heterogeen waren. Samengevat leidt toevoeging van een SGLT2-remmer aan andere glucoseverlagende therapie bij personen met DM type 2 en eerder bewezen hart- en vaatziekten en/of chronische nierschade (gedefinieerd als eGFR 15-45 ml/min/1,73 m² of eGFR 45-75 ml/min/1,73 m² met ACR > 30 mg/mmol; Palmer, 2021) tot een afname in totale mortaliteit, afname in sterfte aan hart- en vaatziekten, en een afname in nierfalen (bewijskracht volgens GRADE: redelijk tot hoog).

Bijwerkingen

In de netwerk meta-analyse (Palmer, 2021) werden de belangrijke bijwerkingen ketoacidose en (mycotische) genitale infecties gerapporteerd. Bij personen met DM type 2 leidt toevoeging van een SGLT2-remmer aan andere glucoseverlagende therapie tot een toename van (mycotische) genitale infecties, maar lijkt er geen belangrijk verschil te zijn in het risico op ketoacidose (bewijskracht volgens GRADE: hoog). Desondanks is de werkgroep van mening dat het (kleine) risico op ketoacidose en de risicofactoren en symptomen van ketoacidose met de patiënt besproken moeten worden. Informeer de patiënt over de noodzaak om inname van de SGLT2-remmer (tijdelijk) te staken bij misselijkheid, braken, diarree, extreme dorst en bij een chirurgische ingreep, en om in deze gevallen contact op te nemen met de behandelend arts. Wees terughoudend met het gebruik van SGLT2-remmers indien er een verhoogd risico is op ketoacidose, zoals bij alcoholisme, ondervoeding (gewichtsverlies van > 5% binnen 1 maand of > 10% binnen 6 maanden en/of een te laag lichaamsgewicht (18-65 jaar: BMI < 18,5 en > 65 jaar: BMI < 20 (Artsenwijzer Diëtiek)), intermitterend vasten of een sterk koolhydraatbeperkt dieet (< 70 gram koolhydraten per dag). Het gebruik van SGLT2-remmers is geassocieerd met een toename van genitale mycotische infecties en niet met een toename van urineweginfecties (Lega, 2019). Een mycotische infectie is geen reden om SGLT2-remmers direct te staken en is over het algemeen goed te behandelen met een antimycotisch middel. Als de mycotische infectie ondanks een antimycotische behandeling recidiveert, heroverweeg dan de voortzetting van de SGLT2-remmer.

Er was weinig tot geen bewijs voor de effecten van SGLT2-remmers op amputatie, blindheid, oogaandoeningen die interventie behoeven, gangreen van Fournier en neuropathische pijn. Vanwege het amputatierisico in de CANVAS-trial zijn tijdens de DECLARE-TIMI-studie mensen met een amputatie in de voorgeschiedenis geëxcludeerd en werd het gebruik van dapagliflozine gestaakt bij symptomen van perifeer vaatlijden, zoals perifere ischemie of infectie. De netwerk meta-analyse (Palmer, 2021) geeft aan dat behandeling met SGLT2-remmers mogelijk resulteert in een toename van het aantal amputaties: afhankelijk van de risicogroep (eerder bewezen hart- en vaatziekten, chronische nierschade, of beide) 6-13 extra amputaties per 1000 mensen na 5 jaar behandeling. De effectschattingen zijn echter erg onnauwkeurig, de betrouwbaarheidsintervallen lopen van 2-4 minder amputaties tot 16-23 meer amputaties, en de bewijskracht volgens GRADE is laag. Men dient zich niettemin bewust te zijn van deze mogelijke bijwerking, ook al is er (nog) geen causaal verband aangetoond. Bij het ontstaan van een voetulcus dient de SGLT2-remmer te worden gestaakt (zie ook ‘Overwegingen’ in de module ‘Stappenplan’). Er zijn meldingen van gangreen van Fournier bij gebruik van SGLT2-remmers met de werkzame stof canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine of ertugliflozine. Gangreen van Fournier is een zeldzame, maar ernstige en levensbedreigende infectie. Het risico op gangreen van Fournier is ook opgenomen in de bijsluiter (CBG, 2020). In de netwerk meta-analyse (Palmer, 2021) is er mogelijk geen effect op gangreen van Fournier: 0 minder (1 minder tot 18 meer) per 1000 mensen na 5 jaar behandeling (bewijskracht volgens GRADE: laag). Men dient zich niettemin bewust te zijn van deze mogelijke bijwerking, ook al is er (nog) geen causaal verband aangetoond (Bersoff-Matcha, 2019). Behandelaars wordt geadviseerd om bij het vermoeden op gangreen van Fournier te stoppen met het gebruik van SGLT2-remmers en onmiddellijk te starten met een gerichte behandeling. Verder is er geen verhoogd risico op botfracturen (Cheng, 2019).

Subgroepen
Met betrekking tot de voor- en nadelen van de interventie geldt voor de belangrijke subgroep kwetsbare ouderen dat deze groep extra gevoelig is voor uitdroging, met name indien er reeds sprake is van een verminderde nierfunctie (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²). Het gebruik van SGLT2-remmers kan het risico op uitdroging verder vergroten en daarom wordt terughoudendheid geadviseerd bij de inzet van SGLT2-remmers bij kwetsbare ouderen. Het (tijdelijk) staken van inname kan geïndiceerd zijn bij bepaalde omstandigheden. Een praktische benadering met handvatten kan worden afgeleid van een voorlichtingsfolder van de Nierstichting en Nierpatiënten Vereniging Nederland (2016): overweeg bij kwetsbare ouderen of bij een verminderde nierfunctie (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) het tijdelijk staken van SGLT2-remmers bij 5 dagen met een omgevingstemperatuur > 27 ^oC, meer dan driemaal daags waterdunne diarree, meer dan driemaal daags overgeven, of meer dan 2 dagen koorts > 38,5 ^oC. De behandeling met SGLT2-remmers kan hervat worden als de klachten verdwenen zijn en de patiënt tenminste 24 uur weer normaal eet en drinkt.

Kwaliteit van bewijs

Het door de richtlijncommissie als cruciaal benoemde samengestelde cardiovasculaire eindpunt MACE ontbreekt in de systematische review van Palmer (2021), net als een eveneens als cruciaal bestempelde composiet renaal eindpunt. Deze uitkomstmaten worden echter voldoende gedekt door de cardiovasculaire en renale eindpunten die wel worden gerapporteerd. Daarnaast ontbreekt de cruciale uitkomstmaat acuut nierfalen. Daarmee is er, met uitzondering van de uitkomstmaten acuut nierfalen (geen bewijs) en niet-fatale beroerte (lage zekerheid van bewijs), een redelijke tot hoge zekerheid van het bewijs voor de cruciale uitkomstmaten.

Waarden en voorkeuren van patiënten

Uit de systematische review van waarden en voorkeuren bij personen met DM type 2 (González-González, 2021) kwam naar voren dat er een grote variatie is in de waarde die personen met DM type 2 hechten aan de voor- en nadelen van behandeling met SGLT2-remmers (en GLP1-receptoragonisten). Sommigen gaven aan geïnteresseerd te zijn in behandeling met een SGLT2-remmer of GLP1-receptoragonist als er sprake zou zijn van een klein voordeel van behandeling (een reductie in 5-jaars absoluut risico op cardiovasculair of renaal eindpunt van minder dan 5 op 1000 personen), terwijl anderen behandeling met SGLT2-remmers pas zouden overwegen als er sprake was van substantiële voordelen (een reductie in 5-jaars absoluut risico van meer dan 30 op 1000 personen). De deelnemers aan de patiëntenfocusgroep hechtten een vergelijkbare waarde aan het voorkomen van nierfalen en het voorkomen van sterfte, terwijl minder gewicht werd toegekend aan het voorkomen van een hartinfarct, beroerte of ernstig hartfalen (geoperationaliseerd als ziekenhuisopname vanwege hartfalen). Ten slotte gaf de focusgroep aan een sterke voorkeur te hebben voor orale medicatie in vergelijking met injecties.

Uiteraard moet er aandacht zijn voor de individuele wensen van de persoon met diabetes, die goed besproken moeten worden en als uitgangspunt dienen voor elke nieuwe interventie. Het gaat dan om goede voorlichting (over het gebruik, effect, de risico’s en verplichtingen) en gezamenlijk beslissen, alsmede correcte begeleiding gedurende de behandeling. Bij de behandeling van DM type 2 heeft de gezamenlijke besluitvorming van de patiënt en arts een belangrijke plaats. Voor- en nadelen van SGLT2-remmers ten opzichte van alternatieve behandelopties dienen helder en open besproken te worden, zodat de patiënt goed geïnformeerd deelneemt aan de gezamenlijke besluitvorming en gemotiveerd de behandeling kan voortzetten.

Kosten (middelenbeslag)

De kosten van SGLT2-remmers kunnen een nadeel zijn voor de patiënt. Niet alle personen met DM type 2 zullen de behandeling met een SGLT2-remmer vergoed krijgen. Hiervoor gelden aanvullende criteria voor het gebruik van comedicatie of monotherapie (zie voor actuele criteria https://www.znformulieren.nl/). Patiënten die de kosten van SGLT2-remmers zelf moeten dragen, kunnen om die reden afzien van deze behandeling. Het is belangrijk vast te stellen dat de meerkosten van SGLT2-remmers in absolute zin per patiënt beperkt zijn. Er is inmiddels een aantal kosteneffectiviteitsstudies uitgevoerd waarin behandeling van personen met DM type 2 met SGLT2-remmers wordt vergeleken met placebo of alternatieve behandelopties, zoals insuline, DPP4-remmer, GLP1-receptoragonist, sulfonylureumderivaat of acarbose. Een systematische review (Rahman, 2019), die de literatuur dekt tot juni 2018, includeert 37 studies (15 voor dapagliflozine, 10 voor canagliflozine en 12 voor empagliflozine). Deze studies verschillen van elkaar in de gebruikte analytische modellen, het gehanteerde perspectief en het land (gezondheidssysteem) waarop de studie betrekking heeft. De resultaten van recente cardiovasculaire trials (DECLARE-TIMI 58, CANVAS, EMPA-REG) zijn nog niet verwerkt in de geïncludeerde kosteneffectiviteitsmodellen. Ondanks deze verschillen en tekortkomingen blijken de SGLT2-remmers in alle gevallen kosteneffectief te zijn: de gezondheidswinst bij behandeling met SGLT2-remmers woog op tegen de meerkosten, algemeen geaccepteerde grenzen voor kosteneffectiviteit (kosten per gewonnen levensjaar) werden niet overschreden (Rahman, 2019). Op basis hiervan acht de werkgroep het waarschijnlijk dat ook de inzet van SGLT2-remmers, zeker bij zeerhoogrisicopatiënten met DM type 2 kosteneffectief zal zijn. Tijdens het opstellen van de huidige richtlijnmodule heeft het Zorginstituut een vergoedingsdossier opgestart waarin naar verwachting ook een kosteneffectiviteitsanalyse en een budgetimpactanalyse worden opgenomen.

Aanvaardbaarheid

Er zijn naar inschatting van de werkgroep voor dit aspect geen noemenswaardige bezwaren vanuit het veld die van invloed zijn op de besluitvorming, haalbaarheid of implementatie.

Rationale: waarom deze aanbeveling?

De werkgroep heeft besloten tot een conditionele aanbeveling gericht op volwassen personen met een zeer hoog cardiovasculair risico, omdat de beslissing om een SGLT2-remmer in te zetten afhangt van de juiste balans tussen voor- en nadelen van de interventie en belasting voor de patiënt. Deze balans verschilt per individuele patiënt. Daarnaast komt uit een systematische review naar de waarden en voorkeuren van personen met DM type 2 naar voren dat de waarden en voorkeuren van individuele patiënten over de inzet van SGLT2-remmers aanzienlijk variëren. De beslissing om een SGLT2-remmer aan de behandeling toe te voegen moet samen met de patiënt worden genomen, met weging van de voor- en nadelen afgestemd op de individuele patiënt, en rekening houdend met de persoonlijke waarden en voorkeuren.

Aanbeveling (sterk of zwak/voor of tegen)

De werkgroep heeft besloten tot een zwakke oftewel conditionele aanbeveling gericht op volwassen personen met DM type 2 en een zeer hoog cardiovasculair risico.