Wat is de optimale medicamenteuze behandeling van volwassen personen met DM2 en een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten: toevoeging van een SGLT2-remmer?

What is the optimal pharmacotherapy of adults with diabetes mellitus type 2 and a very high risk of cardiovascular disease: supplementation of a SGLT-2 inhibitor?

De literatuuranalyse is gebaseerd op de systematische review en netwerk meta-analyse van Palmer (2021). De systematische review van Palmer (2021) is uitgevoerd door een internationaal consortium en vormt de basis van de (MAGICapp) richtlijn 'Risk-based treatment with SGLT2 inhibitors or GLP-1 receptor agonists for adults with type 2 diabetes' (Li, 2021). In het kader van de bewuste richtlijn zijn 2 systematische reviews uitgevoerd naar de waarden en voorkeuren van personen met DM2 (González-González, 2021) en naar predictiemodellen voor cardiovasculaire en renale uitkomsten bij personen met DM2 (Buchan, 2021). Deze publicaties vormen de basis voor de huidige richtlijn en zijn aangevuld met argumenten en overwegingen van de richtlijnwerkgroep.

Note: in de 2026 update van deze module is enkel informatie over toegevoegd over de inzet van SGLT-remmers bij kwetsbare patiënten en/of ouderen. De systematische literatuuranalyse is niet geüpdatet.

Voor- en nadelen

Palmer (2021) onderscheidt een vijftal risicogroepen waarvan er 3 relevant zijn voor de huidige richtlijnmodule, die specifiek gericht is op personen met DM2 en een zeer hoog risico volgens de CVRM-richtlijn (NHG/NIV/NVvC, 2019). De absolute effecten van behandeling zijn berekend door de relatieve effecten uit de netwerk meta-analyse te combineren met het geschatte baseline risico in elke risicogroep. Palmer (2021) baseert zich bij de schatting van het baselinerisico met name op het predictiemodel RECODe (https://sanjaybasu.shinyapps.io/recode). Dit risicomodel is alleen gevalideerd voor de VS. Een schatting van de baselinerisico's voor cardiovasculaire en renale eindpunten in de Nederlandse situatie geeft echter aan dat de baselinerisico's die Palmer hanteert ook een goed uitgangspunt zijn voor de Nederlandse situatie (zie voor verdere toelichting de ‘Overwegingen’ in de module ‘Stappenplan zeerhoogrisicopatiënten’).

De resultaten (zie ‘Samenvatting literatuur’) kunnen als volgt worden samengevat:

Bij personen met DM2 en eerder bewezen hart- en vaatziekten leidt toevoeging van een SGLT2-remmer aan de standaardzorg gedurende 5 jaar tot een afname in totale sterfte (18 minder per 1000 personen), sterfte door hart- en vaatziekten (12 minder per 1000 personen), niet-fatale hartinfarcten (13 minder per 1000 personen), eindstadium nierfalen (6 minder per 1000 personen), en ziekenhuisopnames voor hartfalen (23 minder per 1000 personen), met weinig tot geen effect op het risico op een niet-fatale beroerte of diabetische ketoacidose. Behandeling met een SGLT2-remmer verhoogt het risico op (mycotische) genitale infecties (143 meer per 1000 personen) en verhoogt mogelijk het risico op amputaties (6 meer per 1000 personen; onzekere effectschatting).

Bij personen met DM2 en chronische nierschade (gedefinieerd als eGFR 45-75 ml/min/ 1,73 m² met ACR > 30 mg/mmol of eGFR 15-45 ml/min/1,73 m²) leidt toevoeging van een SGLT2-remmer aan de standaardzorg tot een afname in totale sterfte (26 minder per 1000 personen), sterfte door hart- en vaatziekten (16 minder per 1000 personen), niet-fatale hartinfarcten (14 minder per 1000 personen), eindstadium nierfalen (25 minder per 1000 personen), en ziekenhuisopnames voor hartfalen (29 minder per 1000 personen), met weinig tot geen effect op het risico op een niet-fatale beroerte of diabetische ketoacidose. Behandeling met een SGLT2-remmer verhoogt het risico op (mycotische) genitale infecties (143 meer per 1000 personen) en verhoogt mogelijk het risico op amputaties (8 meer per 1000 personen; onzekere effectschatting).

Bij personen met DM2 en een combinatie van eerder bewezen hart- en vaatziekten en chronische nierschade (gedefinieerd als eGFR 45-75 ml/min/1,73 m² met ACR > 30 mg/mmol of eGFR 15-45 ml/min/1,73 m²) leidt toevoeging van een SGLT2-remmer aan de standaardzorg tot een afname in totale sterfte (40 minder per 1000 personen), sterfte door hart- en vaatziekten (24 minder per 1000 personen), niet-fatale hartinfarcten (21 minder per 1000 personen), eindstadium nierfalen (38 minder per 1000 personen), en ziekenhuisopnames voor hartfalen (58 minder per 1000 personen), met weinig tot geen effect op het risico op een niet-fatale beroerte of diabetische ketoacidose. Behandeling met een SGLT2-remmer verhoogt het risico op (mycotische) genitale infecties (143 meer per 1000 personen) en verhoogt mogelijk het risico op amputaties (13 meer per 1000 personen; onzekere effectschatting).

De winst van behandeling is weergegeven voor de afzonderlijke uitkomstmaten. Omdat patiënten met een hoog tot zeer risico op (recidief) hart- en vaatziekten kans hebben op meerdere uitkomsten gedurende de follow-upperiode, is de algemene behandelwinst aanzienlijk groter: in totaal worden bij behandeling van 1000 personen gedurende 5 jaar 59 tot 155 cardiovasculaire en renale uitkomsten voorkomen (optelsom van totale sterfte, niet-fataal hartinfarct, niet-fatale beroerte, ziekenhuisopnames voor ernstig hartfalen en eindstadium nierfalen). Dit vertaalt zich in een NNT van 6 tot 17, afhankelijk van de risicogroep: 6 tot 17 patiënten moeten gedurende 5 jaar behandeld worden met SGLT2-remmers om 1 van die uitkomsten te voorkomen. Deze algemene NNT voldoet ruim aan de grens voor klinische besluitvorming die de werkgroep heeft vastgesteld (een maximale 5jaars-NNT van 30).

Aanvullende argumenten

Het primaire langetermijndoel van de behandeling van DM2 is het voorkomen van complicaties, zoals hart- en vaatziekten, nierfalen, blindheid, en amputaties met als resultaat een verbeterde kwaliteit van, en indien mogelijk, langer leven. De netwerk meta-analyse (Palmer, 2021) hanteert bij het definiëren van de patiëntenpopulatie een enigszins andere definitie voor chronische nierschade (eGFR 15-45 ml/min/1,73 m² of eGFR 45-75 ml/min/1,73 m² met ACR > 30 mg/mmol) dan de uitgangsvraag. De werkgroep is echter van mening dat dit niet leidt tot relevante problemen bij de interpretatie van de resultaten. Dit is daarom voor de werkgroep geen reden om de bewijskracht van de literatuurconclusie (verder) af te waarderen voor indirectheid. De definitie van de netwerk meta-analyse overlapt grotendeels met de definitie in de huidige richtlijn: eGFR < 30 ml/min/1,73 m²; eGFR 30-59 ml/min/1,73 m² met ACR > 3 mg/mmol; of eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² met ACR > 30 mg/mmol. De discrepantie zit in de groep met een eGFR 45-59 ml/min/1,73 m² en ACR 3-30 mg/mmol, die niet wordt beschreven in de netwerk meta-analyse en wel in de uitgangsvraag. Er zijn echter aanwijzingen dat bij mensen met DM2 de combinatie van een eGFR 45-59 ml/min/1,73 m² en ACR 3-30 mg/mmol gepaard gaat met een zeer hoog risico op 10-jaarssterfte aan hart- en vaatziekten (sterfterisico > 10% conform de CVRM-richtlijn, NHG/NIV/NVVC, 2019; Ninomiya, 2009). Post-hoc analyses suggereren consistente effecten van SGLT2-remmers op alle relevante uitkomstmaten beoordeeld op basis van gegevens van personen met een gradatie in eGFR en ACR (Zelniker, 2019; Neuen, 2019). Omdat een eGFR van ≥ 30 ml/min/1,73 m² het inclusiecriterium was in alle cardiovasculaire veiligheidsstudies met SGLT2-remmers, met uitzondering van DECLARE-TIMI 58, waarbij een eGFR van ≥ 60 ml/min/1,73 m² vereist was, kunnen de gerapporteerde effecten op de harde eindpunten niet direct worden geëxtrapoleerd naar eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Inmiddels is de SPC (summary of product characteristics) voor empagliflozine en dapagliflozine o.b.v. studies aangepast; Starten van de behandeling bij een eGFR < 20 ml/min ontraden, wegens beperkte ervaring.    

In de netwerk meta-analyse (Palmer, 2021) werden onder andere de volgende harde eindpunten gerapporteerd: totale mortaliteit, sterfte aan hart- en vaatziekten, niet-fataal hartinfarct, niet-fatale beroerte, ziekenhuisopnames voor hartfalen, en eindstadium nierfalen (eGFR < 15 ml/min/1,73 m² of start nierfunctievervangende therapie). Palmer heeft expliciet gekozen voor de afzonderlijke uitkomstmaten en niet een samengestelde uitkomstmaat, zoals het frequent gerapporteerde MACE (sterfte aan hart- en vaatziekten, niet-fataal hartinfarct, niet-fatale beroerte) of een samengesteld renaal eindpunt bestaand uit 40% afname in eGFR, eindstadium van nierziekte of overlijden door nierziekte. In de huidige richtlijn volgen wij deze strategie en zullen er geen data over deze samengestelde eindpunten gerapporteerd worden. Het is echter goed te realiseren dat SGLT2-remmers tegelijkertijd meerdere afzonderlijke uitkomstmaten gunstig beïnvloeden. Verder hebben wij afgezien van een rapportage over het eindpunt acuut nierfalen, omdat de gebruikte definities voor dit eindpunt in de studies te heterogeen waren. Samengevat leidt toevoeging van een SGLT2-remmer aan andere glucoseverlagende therapie bij personen met DM2 en eerder bewezen hart- en vaatziekten en/of chronische nierschade (gedefinieerd als eGFR 15-45 ml/min/1,73 m² of eGFR 45-75 ml/min/1,73 m² met ACR > 30 mg/mmol; Palmer, 2021) tot een afname in totale mortaliteit, afname in sterfte aan hart- en vaatziekten, en een afname in nierfalen (bewijskracht volgens GRADE: redelijk tot hoog).

Bijwerkingen

In de netwerk meta-analyse (Palmer, 2021) werden de belangrijke bijwerkingen ketoacidose en (mycotische) genitale infecties gerapporteerd. Bij personen met DM2 leidt toevoeging van een SGLT2-remmer aan andere glucoseverlagende therapie tot een toename van (mycotische) genitale infecties, maar lijkt er geen belangrijk verschil te zijn in het risico op ketoacidose (bewijskracht volgens GRADE: hoog). Desondanks is de werkgroep van mening dat het (kleine) risico op ketoacidose en de risicofactoren en symptomen van ketoacidose met de patiënt besproken moeten worden. Informeer de patiënt over de noodzaak om inname van de SGLT2-remmer (tijdelijk) te staken bij misselijkheid, braken, diarree, extreme dorst en bij een chirurgische ingreep, en om in deze gevallen contact op te nemen met de behandelend arts. Wees terughoudend met het gebruik van SGLT2-remmers indien er een verhoogd risico is op ketoacidose, zoals bij alcoholisme, ondervoeding (gewichtsverlies van > 5% binnen 1 maand of > 10% binnen 6 maanden en/of een te laag lichaamsgewicht (18-65 jaar: BMI < 18,5 en > 65 jaar: BMI < 20 (Artsenwijzer Diëtiek)), intermitterend vasten of een sterk koolhydraatbeperkt dieet (< 70 gram koolhydraten per dag). Het gebruik van SGLT2-remmers is geassocieerd met een toename van genitale mycotische infecties. Een mycotische infectie is geen reden om SGLT2-remmers direct te staken en is over het algemeen goed te behandelen met een antimycotisch middel. Als de mycotische infectie ondanks een antimycotische behandeling recidiveert, heroverweeg dan de voortzetting van de SGLT2-remmer.

Er was weinig tot geen bewijs voor de effecten van SGLT2-remmers op amputatie, blindheid, oogaandoeningen die interventie behoeven, gangreen van Fournier en neuropathische pijn. Vanwege het amputatierisico in de CANVAS-trial zijn tijdens de DECLARE-TIMI-studie mensen met een amputatie in de voorgeschiedenis geëxcludeerd en werd het gebruik van dapagliflozine gestaakt bij symptomen van perifeer vaatlijden, zoals perifere ischemie of infectie. De netwerk meta-analyse (Palmer, 2021) geeft aan dat behandeling met SGLT2-remmers mogelijk resulteert in een toename van het aantal amputaties: afhankelijk van de risicogroep (eerder bewezen hart- en vaatziekten, chronische nierschade, of beide) 6-13 extra amputaties per 1000 mensen na 5 jaar behandeling. De effectschattingen zijn echter erg onnauwkeurig, de betrouwbaarheidsintervallen lopen van 2-4 minder amputaties tot 16-23 meer amputaties, en de bewijskracht volgens GRADE is laag. Men dient zich niettemin bewust te zijn van deze mogelijke bijwerking, ook al is er (nog) geen causaal verband aangetoond. Bij het ontstaan van een voetulcus dient de SGLT2-remmer te worden gestaakt (zie ook ‘Overwegingen’ in de module ‘Stappenplan’). Er zijn meldingen van gangreen van Fournier bij gebruik van SGLT2-remmers met de werkzame stof canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine of ertugliflozine. Gangreen van Fournier is een zeldzame, maar ernstige en levensbedreigende infectie. Het risico op gangreen van Fournier is ook opgenomen in de bijsluiter (CBG, 2020). In de netwerk meta-analyse (Palmer, 2021) is er mogelijk geen effect op gangreen van Fournier: 0 minder (1 minder tot 18 meer) per 1000 mensen na 5 jaar behandeling (bewijskracht volgens GRADE: laag). Men dient zich niettemin bewust te zijn van deze mogelijke bijwerking, ook al is er (nog) geen causaal verband aangetoond (Bersoff-Matcha, 2019). Behandelaars wordt geadviseerd om bij het vermoeden op gangreen van Fournier te stoppen met het gebruik van SGLT2-remmers en onmiddellijk te starten met een gerichte behandeling. Verder is er geen verhoogd risico op botfracturen (Cheng, 2019).

Ouderen en kwetsbaarheid
Veel ouderen hebben DM2, hartfalen en chronische nierinsufficiëntie, of meerdere van deze aandoeningen en komen daardoor in aanmerking voor een SGLT2-remmer. Binnen de populatie oudere patiënten kan onderscheid gemaakt worden tussen ‘fitte’ en kwetsbare ouderen. Een op de vijf ouderen behoort tot de populatie kwetsbare ouderen. Bij kwetsbare ouderen zijn artsen vaak terughoudend met het voorschrijven van nieuwe middelen vanwege twijfel over de balans tussen de potentieel gunstige effecten en de nadelen bij deze populatie. Kwetsbare ouderen zijn ondervertegenwoordigd in klinische onderzoeken. Het risico op geneesmiddelbijwerkingen is bij hen verhoogd (Van Marum, 2020). De presentatie van bijwerking bij ouderen kan bovendien anders. Onder andere volumedepletie is een relevant bijwerking bij oudere patiënten. Het expertisecentrum farmacotherapie bij ouderen (Ephor) levert uitgebreide informatie over het gebruik van SGLT-2 remmers bij ouderen.

In grote studies naar MACE en chronische nierfunctiestoornissen bij patiënten met DM2 zijn ouderen ≥75 jaar in het algemeen ondervertegenwoordigd, maar subgroep- en post-hocanalyses laten zien dat er geen leeftijd gerelateerde verschillen zijn (Karagiannis, 2021 en Perkovic, 2024), maar kwetsbaarheid is hierbij niet meegenomen. Voor verdere inleiding over kwetsbaarheid, zie Module Inleiding kwetsbaarheid van de richtlijn Cardiovasculair risicomanagement (CVRM) en Kim (2024).

Een Nederlands artikel (Van Bruggen DM, 2024) geeft een overzicht van de literatuur over de klinische effecten van SGLT2-remmers bij kwetsbare ouderen, vergeleken met niet-kwetsbare ouderen en de algemene volwassen populatie. Startpunt van deze review zijn de grote placebogecontroleerde onderzoeken naar cardiovasculaire eindpunten, met hierbij vooraf gedefinieerde analyses en post-hoc analyses naar leeftijd en kwetsbaarheid. Hoewel het onderzoek ook mensen zonder diabetes betreft zijn de conclusies van toepassing op patiënten met DM2 en een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten. De bevindingen zijn daarom integraal overgenomen. De kernpunten uit het artikel zijn als volgt:

• Bij oudere patiënten die vooral kwetsbaar zijn vanwege een chronische cardiovasculaire aandoening verminderen SGLT2- remmers het aantal ziekenhuisopnames vanwege hartfalen, en verbeteren ze de symptoomlast.
• Op basis van de huidige literatuur zijn SGLT2-remmers even effectief bij jongere als oudere patiënten; wel hebben ouderen een hoger risico op bijwerkingen.
• Analyses van placebogecontroleerde onderzoeken naar kwetsbaarheid laten ook positieve effecten zien van SGLT2-remmers bij ouderen die kwetsbaar zijn op basis van cardiovasculaire ziekte.
• Patiënten met ernstige co-morbiditeit en algemene kwetsbaarheid (> 5 punten op de ‘clinical frailty scale’) namen geen deel aan de huidige trials naar SGLT2-remmers; voorzichtigheid met voorschrijven, rekening houdend met de individuele patiëntkenmerken (o.a. levensverwachting, voedingsstatus en gewichtsverloop), de specifieke behandeldoel(en) en potentiële bijwerking van het middel is hier op zijn plaats.
• ‘Sick day rules’ Om bijwerkingen te voorkomen, moeten patiënten worden geïnformeerd wanneer zij (tijdelijk) moeten stoppen met het gebruik van een SGLT2-remmer. Voor oudere patiënten gelden de sick day rules voor volwassen patiënten (zie ook module Stappenplan).

SGLT2-remmers worden in zowel nationale als internationale richtlijnen aanbevolen bij de behandeling van chronisch hartfalen, dit zowel bij patiënten met een verlaagde als behouden linkerventrikelfunctie (HFrEF, HFpEF en HFmrEF). Dit advies is gebaseerd op vier grote placebogecontroleerde studies (DAPA-HF, EMPEROR-Reduced, DELIVER en EMPEROR-preserved), die aantonen dat deze remmers het risico op cardiovasculaire sterfte en ziekenhuisopnames door hartfalen verlagen. Bij de leeftijdsanalyses blijkt dat minder dan een derde van de HFrEF-onderzoekspopulatie 75 jaar of ouder is, terwijl bij HFpEF dit percentage bijna de helft is.

HFpEF-studies zijn over het algemeen beter te extrapoleren naar kwetsbare ouderen omdat HFpEF vaker voorkomt bij ouderen en wordt beschouwd als een geriatrisch syndroom vanwege de sterke samenhang met leeftijd en comorbiditeiten zoals diabetes type 2 en atriumfibrilleren. Voor de kwetsbaarheidsanalyses is het relevant te vermelden dat in de onderzoeken steeds dezelfde ‘frailty index’ (FI), gebaseerd op de ‘cumulative deficit approach’ van Rockwood is gebruikt. Op basis hiervan werden patiënten verdeeld in drie groepen: niet kwetsbaar (FI-klasse 1), matig kwetsbaar (FI-klasse 2) en meest kwetsbaar (FI-klasse 3) (Butt, 2022-a en -b).

SGLT2-remmers verlagen het risico op cardiovasculaire sterfte (HR: 0,87; 95%-BI: 0,79-0,95) (Vaduganathan, 2022). Ook verlagen ze ziekenhuisopnames door hartfalen (HR: 0,72; 95%-BI: 0,67-0,78) (Vaduganathan, 2022) met een snelle ‘time-to-benefit’ van twee tot vier weken. Dit lagere risico op ziekenhuisopnames is extra belangrijk voor kwetsbare ouderen, die een groter risico lopen op functionele achteruitgang na een opname. In secundaire analyses is de risico-afname van cardiovasculaire uitkomstmaten consistent in alle onderzochte leeftijdscategorieën (< 65, 65-74, ≥ 75 jaar) en in alle drie de FI-klassen (Butt, 2022-a en -b en Martinez, 2020 en Böhm, 2022). De absolute risicoreductie was het grootst bij de meest kwetsbare patiënten (FI-klasse 3) (Butt, 2022-a).

De grote studies naar cardiovasculaire uitkomstmaten rapporteren ook uitkomstmaat symptoomlast tgv. hartfalen. In het algemeen wordt hiervoor een variant gebruikt van de ‘Summary Score’ van de Kansas City Cardiac Questionnaire (de KCCQ-CS- of KCCQ-OS-score) waarin een verbetering van 5 punten als klinisch relevant wordt beschouwd. Een meta-analyse liet een verbetering zien in de gemiddelde KCCQ-CS-score en KCCQ-OS-score ten opzichte van placebo (gemiddelde verschil KCCQ-CS-score: 5,17; 4,61- 5,73, gemiddelde verschil KCCQ-OS-score 4,00; 3,44- 4,56) (Guo, 2023). Post-hocanalyses toonden aan dat de verbetering in symptoomscore onafhankelijk is van leeftijd en kwetsbaarheid (Böhm, 2022).  De verbetering is het grootst in de kwetsbaarste groep en trad relatief kort (circa vier maanden) na het begin van de behandeling op (Butt, 2022-b). Studies naar functionele verbetering lieten nog geen eenduidig resultaat zien, maar de trends zijn positief (Voorrips, 2022).

SGLT2-remmers laten renoprotectieve effecten zien – afname van het risico op eindstadium nierfalen en afname van de geleidelijke achteruitgang van de geschatte renale klaring – bij patiënten met een klaring tussen 25 en 75 ml/min per 1,73 m2 en matige tot ernstige albuminurie, zowel bij patiënten met als zonder diabetes mellitus (HR: 0,61; 95%-BI: 0,51-0,72) (Heerspink, 2020).  Voor empagliflozine werden vergelijkbare resultaten gezien, ook bij patiënten met eGFR 20-45 ml/min/1,73 m² zonder albuminurie (Herrington, 2023).  In subgroep-analyses naar leeftijd (> 65 jaar voor dapagliflozine; > 70 jaar voor empagliflozine) werden consistent vergelijkbare effecten gevonden. Een post-hocanalyse liet zien dat kwetsbaarheidsstatus geen invloed heeft op de effectiviteit en veiligheid van behandeling met dapagliflozine (Vart, 2023).

1. SGLT2-remmers bij ouderen met diabetes mellitus type 2

Ouderen (≥ 75 jaar) zijn in het algemeen ondervertegenwoordigd in grote studies naar MACE bij patiënten met diabetes mellitus type 2, maar subgroep- en post-hocanalyses laten zien dat er geen leeftijd gerelateerde verschillen zijn (Scheen, 2023). Onderzoek naar kwetsbare ouderen komt met name van kwetsbaarheidsanalyses bij patiënten met hartfalen. In de kwetsbaarheidsanalyses bij hartfalen had een groot deel van de patiënten met FI-klasse 3 behalve hartfalen ook diabetes mellitus type 2 (> 70%) (Butt, 2022-a en -b).

2. Potentiële nadelen

De grote gerandomiseerde onderzoeken met SGLT2-remmers laten geen leeftijdsafhankelijke verschillen zien in de veiligheid van SGLT2-remmers bij patiënten jonger of ouder dan 65 jaar. Vergelijkingen tussen patiënten jonger of ouder dan 75 jaar zijn schaars (Scheen, 2023).

• Hypoglykemieën en ketoacidose

Hoewel SGLT2-remmers aanvankelijk zijn ontwikkeld als antidiabeticum, geven ze op zichzelf geen verhoogd risico op hypoglykemie. Dat is gunstig voor ouderen met diabetes mellitus, aangezien zij een verhoogd risico hebben op hypoglykemieën, moeilijker hiervan herstellen en sneller restschade oplopen (Sircar, 2016).  Het risico op hypoglykemie is wél verhoogd wanneer SGLT2-remmers gelijktijdig worden gebruikt met een sulfonylureum(SU-)derivaat of insuline. Diabetische ketoacidose (DKA) of euglykemische diabetische ketoacidose is een zeldzame, maar potentieel ernstige bijwerking van SGLT2-remmers (absoluut risico: 0,6-2,2 gebeurtenissen per 1000 persoonsjaren) (Colacci, 2022). Het risico wordt bepaald door een aantal factoren. DKA treedt namelijk op door een relatief tekort aan insuline, bijvoorbeeld door een verminderde voedselinname, dehydratie, acute ziekte, gebruik van bepaalde geneesmiddelen, overmatig alcoholgebruik of rond een operatie. Bij opname in het ziekenhuis moet het middel daarom onderbroken worden bij een grote operatieve ingreep of ernstige acute ziekte. Patiënten moeten duidelijke instructies krijgen over wanneer ze contact moeten opnemen met een arts en tijdelijk moeten stoppen met het middel volgens de ‘sick day rules’ (Goldenberg, 2016). Bovendien moet er voldoende cognitieve reserve aanwezig zijn om deze inschatting te kunnen maken, of er moet adequate (mantel)zorg zijn om de veiligheid te waarborgen.

• Genitale en urineweginfecties

Urogenitale infecties zijn bekende bijwerkingen van SGLT2-remmers. Een recente meta-analyse van 10 RCT’s liet zien dat de ‘risk ratio’ (RR) voor genitale infecties 3,56 is (95%-BI: 2,84-4,46); voor urineweginfecties is die 1,06 (95%-BI: 1,00-1,12) (Lin, 2021).  Hoewel dit over het algemeen goed behandelbare bijwerkingen zijn, kunnen ze voor kwetsbare ouderen toch belastend en potentieel gevaarlijk zijn. In de SOLD-studie werd de SGLT2-remmer bijna 2 keer zo vaak gestopt bij patiënten boven de 80 jaar, meestal vanwege urogenitale infecties of intolerantie (Lunati, 2022).

• Volumedepletie en orthostatische hypotensie

Gebruik van SGLT2-remmers kan door osmotische diurese leiden tot volumedepletie. In enkele studies werd aangetoond dat deze volumedepletie vaker voorkomt naarmate de leeftijd vordert en doorgaans ernstiger is bij ouderen, mogelijk als gevolg van gelijktijdig gebruik van een lisdiureticum (Scheen, 2023). In een kleine prospectieve studie werd gezien dat kwetsbare patiënten ruim twee keer zo vaak bijwerkingen hadden vergeleken met niet-kwetsbare controles, met name dehydratie en orthostatische hypotensie. Deze klachten waren echter dermate licht van aard, dat de medicatie niet gestopt hoefde te worden (Villarreal, 2023).

Voor aanvullende aanbevelingen omtrent de zorg voor kwetsbare ouderen met diabetes verwijst het cluster naar de Richtlijn Diabetes mellitus type 2 van Verenso.

Kwaliteit van bewijs

Het door de richtlijncommissie als cruciaal benoemde samengestelde cardiovasculaire eindpunt MACE ontbreekt in de systematische review van Palmer (2021), net als een eveneens als cruciaal bestempelde composiet renaal eindpunt. Deze uitkomstmaten worden echter voldoende gedekt door de cardiovasculaire en renale eindpunten die wel worden gerapporteerd. Daarnaast ontbreekt de cruciale uitkomstmaat acuut nierfalen. Daarmee is er, met uitzondering van de uitkomstmaten acuut nierfalen (geen bewijs) en niet-fatale beroerte (lage zekerheid van bewijs), een redelijke tot hoge zekerheid van het bewijs voor de cruciale uitkomstmaten.

Waarden en voorkeuren van patiënten

Uit de systematische review van waarden en voorkeuren bij personen met DM type 2 (González-González, 2021) kwam naar voren dat er een grote variatie is in de waarde die personen met DM type 2 hechten aan de voor- en nadelen van behandeling met SGLT2-remmers (en GLP1-receptoragonisten). Sommigen gaven aan geïnteresseerd te zijn in behandeling met een SGLT2-remmer of GLP1-receptoragonist als er sprake zou zijn van een klein voordeel van behandeling (een reductie in 5-jaars absoluut risico op cardiovasculair of renaal eindpunt van minder dan 5 op 1000 personen), terwijl anderen behandeling met SGLT2-remmers pas zouden overwegen als er sprake was van substantiële voordelen (een reductie in 5-jaars absoluut risico van meer dan 30 op 1000 personen). De deelnemers aan de patiëntenfocusgroep hechtten een vergelijkbare waarde aan het voorkomen van nierfalen en het voorkomen van sterfte, terwijl minder gewicht werd toegekend aan het voorkomen van een hartinfarct, beroerte of ernstig hartfalen (geoperationaliseerd als ziekenhuisopname vanwege hartfalen). Ten slotte gaf de focusgroep aan een sterke voorkeur te hebben voor orale medicatie in vergelijking met injecties.

Uiteraard moet er aandacht zijn voor de individuele wensen van de patiënt met diabetes, die goed besproken moeten worden en als uitgangspunt dienen voor elke nieuwe interventie. Het gaat dan om goede voorlichting (over het gebruik, effect, de risico’s en verplichtingen) en gezamenlijk beslissen, alsmede correcte begeleiding gedurende de behandeling. Bij de behandeling van DM type 2 heeft de gezamenlijke besluitvorming van de patiënt en arts een belangrijke plaats. Voor- en nadelen van SGLT2-remmers ten opzichte van alternatieve behandelopties dienen helder en open besproken te worden, zodat de patiënt goed geïnformeerd deelneemt aan de gezamenlijke besluitvorming en gemotiveerd de behandeling kan voortzetten.

Kosten (middelenbeslag)

Vanaf 1 augustus 2025 zijn er geen voorwaarden meer wat betreft vergoeding van SGLT2-remmers. Er is inmiddels een aantal kosteneffectiviteitsstudies uitgevoerd waarin behandeling van personen met DM type 2 met SGLT2-remmers wordt vergeleken met placebo of alternatieve behandelopties, zoals insuline, DPP4-remmer, GLP1-receptoragonist, sulfonylureumderivaat of acarbose. Een systematische review (Rahman, 2019), die de literatuur dekt tot juni 2018, includeert 37 studies (15 voor dapagliflozine, 10 voor canagliflozine en 12 voor empagliflozine). Deze studies verschillen van elkaar in de gebruikte analytische modellen, het gehanteerde perspectief en het land (gezondheidssysteem) waarop de studie betrekking heeft. De resultaten van recente cardiovasculaire trials (DECLARE-TIMI 58, CANVAS, EMPA-REG) zijn nog niet verwerkt in de geïncludeerde kosteneffectiviteitsmodellen. Ondanks deze verschillen en tekortkomingen blijken de SGLT2-remmers in alle gevallen kosteneffectief te zijn: de gezondheidswinst bij behandeling met SGLT2-remmers woog op tegen de meerkosten, algemeen geaccepteerde grenzen voor kosteneffectiviteit (kosten per gewonnen levensjaar) werden niet overschreden (Rahman, 2019). Op basis hiervan acht de werkgroep het waarschijnlijk dat ook de inzet van SGLT2-remmers, zeker bij zeerhoogrisicopatiënten met DM type 2 kosteneffectief zal zijn.

Aanvaardbaarheid

Er zijn naar inschatting van de werkgroep voor dit aspect geen noemenswaardige bezwaren vanuit het veld die van invloed zijn op de besluitvorming, haalbaarheid of implementatie.

Rationale: waarom deze aanbeveling?

De werkgroep heeft besloten tot een conditionele aanbeveling gericht op volwassen personen met een zeer hoog cardiovasculair risico, omdat de beslissing om een SGLT2-remmer in te zetten afhangt van de juiste balans tussen voor- en nadelen van de interventie en belasting voor de patiënt. Deze balans verschilt per individuele patiënt. Daarnaast komt uit een systematische review naar de waarden en voorkeuren van personen met DM type 2 naar voren dat de waarden en voorkeuren van individuele patiënten over de inzet van SGLT2-remmers aanzienlijk variëren. De beslissing om een SGLT2-remmer aan de behandeling toe te voegen moet samen met de patiënt worden genomen, met weging van de voor- en nadelen afgestemd op de individuele patiënt, en rekening houdend met de persoonlijke waarden en voorkeuren.

Aanbeveling (sterk of zwak/voor of tegen)

De werkgroep heeft besloten tot een zwakke oftewel conditionele aanbeveling gericht op volwassen personen met DM type 2 en een zeer hoog cardiovasculair risico.