Medicamenteuze behandeling en monitoren van Systemische Lupus Erythematodes (SLE)

Initiatief: NVR Aantal modules: 17

Hematologische manifestaties

Uitgangsvraag

Wat zijn de behandelopties met csDMARDs/bDMARDs bij SLE met hematologische manifestaties?

 

- Wat is het effect van csDMARDs op hematologische uitkomsten?

- Wat is het effect van bDMARDs op hematologische uitkomsten?

Aanbeveling

Overweeg bij patiënten met SLE-gerelateerde trombocytopenie met een trombocytengetal van < 30.000/mL of met een bedreigende of symptomatische SLE-gerelateerde anemie acute behandeling met hoge dosering glucocorticoïden (zie module glucocorticoïden). Indien er sprake is van therapieresistentie, contra-indicatie en/of geen snelle response, overweeg intraveneuze immuunglobulines toe te voegen aan de behandeling.

 

Overweeg in geval van refractaire en zeer ernstige trombocytopenie of anemie behandeling met rituximab en bij contra-indicaties of falen hierop cyclofosfamide.

 

Overweeg bij deze patiënten het gebruik van mycofenolaatmofetil, azathioprine of ciclosporine als glucocorticoïd-sparende behandeling.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

De huidige samenvatting van de literatuur is afgeleid van de EULAR-richtlijn uit 2019 (Fanouriakis, 2019). De literatuur beschrijft o.a. dat de eerste behandeloptie bij patiënten met SLE en hematologische manifestaties bestaat uit een matige/hoge dosering glucocorticoïden (GCs) met azathioprine (AZA), mycofenolaatmofetil (MMF) of ciclosporine. Intraveneuze immuunglobulinen (IVIg) kan gegeven worden in de acute fase bij een behandeling van trombocytopenie.

Een andere (niet-initiële) behandeloptie die overwogen kan worden is een behandeling met rituximab (RTX) of cyclofosfamide (CYC). De richtlijn beschrijft dat trombopoëtine-agonisten of splenectomie als laatste optie overwogen moet worden.

Immuun hemolytische anemie komt minder vaak voor dan trombocytopenie bij volwassenen met SLE. De behandelopties voor deze aandoening komt overeen met de behandelopties voor trombocytopenie.

Leukopenie komt vaak voor bij volwassenen met SLE, maar behoeft zelden een behandeling.

Noot: niet alle middelen die staan beschreven in de samenvatting van de literatuur zijn geregistreerd voor de behandeling van SLE. Daarnaast zijn ten tijde van het richtlijnontwikkelingstraject zijn artikelen gepubliceerd (m.n. post-hoc analyses voor verschillende uitkomstmaten) voor het middel anifrolumab. Deze artikelen zijn nu niet meegenomen in de samenvatting van de literatuur. Wanneer de richtlijnmodule een update krijgt, wordt deze literatuur mogelijk toegevoegd.

 

De werkgroep is van mening dat de beschreven aspecten in de EULAR-richtlijn geëxtrapoleerd kunnen worden naar de Nederlandse praktijk (Fanouriakis, 2019). De aanbevelingen van de EULAR-richtlijn zijn grotendeels gebaseerd op internationale consensus onder experts. Dit beleid wordt herkend in de Nederlandse praktijk. Als toevoeging wil de werkgroep iets zeggen over de dosering van de verschillende medicamenten. Dit wordt gedaan op basis van de klinische praktijkervaring en de doseringen in de EULAR-richtlijn.

 

Naast de beschreven medicatie in de EULAR-richtlijn beschrijft de werkgroep ook (andere) middelen die worden ingezet in de Nederlandse praktijk. De volgende cs/bDMARDs worden ingezet in de Nederlandse praktijk; AZA, ciclosporine, CYC, MMF, tacrolimus (TAC), belimumab (BEL), RTX.

 

Het gebruik van de csDMARDs ciclosporine en tacrolimus voor hematologische manifestaties wordt besproken in de BSR-richtlijn (Gordon, 2018). Op basis van retrospectieve studies wordt beschreven dat een behandeling met deze middelen resulteert in een vermindering van de ziekteactiviteit, met name op de hematologische manifestaties zoals trombocytopenie.

 

Het gebruik van MMF en CYC voor hematologische manifestaties wordt besproken in de BSR-richtlijn (Gordon, 2018). In deze richtlijn wordt overwogen deze middelen in te zetten bij refractaire gevallen. Op basis van enkele studies wordt in een review van Mok (2017) beschreven dat patiënten met SLE en hematologische manifestaties goed responderen op een behandeling met MMF. Er werd o.a. een normalisatie of stabilisatie van het hemoglobinegehalte bereikt (Mok, 2017). In een andere review (Pego-Reigosa, 2013) wordt geconcludeerd op basis van één studie dat MMF veiliger is voor het behandelen van hematologische manifestaties in vergelijking met azathioprine en methotrexaat. MMF verhoogt mogelijk het aantal bloedplaatjes, leukocyten en hematocriet (Pego-Reigosa, 2013).

 

Het gebruik van de bDMARDs BEL en RTX wordt besproken in de BSR-richtlijn (Gordon, 2018). In deze richtlijn wordt aanbevolen een behandeling met BEL of RTX te overwegen bij patiënten die niet reageren op csDMARDs vanwege ineffectiviteit of intolerantie. Op basis van literatuur wordt beschreven dat een verslechtering van hematologische parameters minder was bij patiënten die werden behandeld met BEL in vergelijking met patiënten die werden behandeld met placebo. Voor een behandeling met RTX is er enig bewijs dat het bijdraagt aan een verbetering (50 tot 100%) bij refractaire SLE, immuun hemolytische anemie en immuun trombocytopenie (ITP).

 

Daarnaast wordt, in lijn met de aanbevelingen van de EULAR-richtlijn, ook IVIg voorgeschreven in de Nederlandse praktijk. Een retrospectieve studie beschrijft het effect van verschillende soorten medicamenten bij 59 patiënten met SLE en met trombocytopenie (Arnal, 2002). Uit deze studie blijkt dat de combinatie van een hoge dosering GC’s in combinatie met IVIg effectief is. Tegelijkertijd wordt in deze studie bediscussieerd of het gebruik van IVIg moet worden beperkt tot patiënten die ongevoelig zijn voor hoge dosering GC’s met levensbedreigende complicaties, mede door de hoge kosten en mogelijke bijwerkingen.

 

Andere behandelopties zijn G-CSF en thrombopoetin receptor agonisten, plasmaferese en splenectomie. Deze opties worden beschreven in de BSR-richtlijn (Gordon, 2018). In deze richtlijn worden deze behandelopties overwogen bij patiënten met refractaire trombocytopenie of hemolytische anemie bij SLE.

 

De werkgroep benadrukt het belang van goede zorg voor de patiënten. Om deze reden wordt benoemd dat het wenselijke is dat patiënten met SLE en met zeldzame uitingen worden overlegd of doorverwezen naar een centrum met expertise.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Patiënten geven aan waarde te hechten aan duidelijke en tijdige communicatie over de behandeling en de gevolgen indien de behandeling niet effectief is, ofwel verwachtingsmanagement. Om deze reden kunnen patiënten het belangrijk vinden dat de behandeldoelen (zoals beschreven in module Monitoring) in kaart worden gebracht. Bijv. welke factoren dragen bij aan het aanpassen/switchen van de medicatie? Het ‘samen beslissen’ staat o.a. bij het opstellen van de doelen centraal.

Aanhoudende ziekteactiviteit zorgt voor verminderde kwaliteit van leven en verminderde arbeidsparticipatie. Om deze reden geven patiënten aan dat medisch specialisten/ reumaverpleegkundigen aandacht moeten hebben voor het feit dat de behandeling (en het slagen/falen en eventueel bijstellen van deze behandeling) en de verwachtingen daarover invloed hebben op de privé- en arbeidssituatie van patiënten. Zo is het voor de patiënt en werkgever belangrijk snel duidelijkheid te hebben over de ontwikkeling van de aandoening wanneer zij bijvoorbeeld in de ziektewet zitten of bezig zijn met een re-integratietraject.

Tegelijkertijd hechten de patiënten ook waarde aan een adequate behandeling uitgevoerd door een specialist deskundig op het gebied van SLE. Indien die niet gewaarborgd kan worden (bijv. door de complexiteit van de situatie), benadrukken patiënten het belang om deze specifiek groep door te verwijzen naar een centrum met expertise.

 

Kosten (middelenbeslag)

Het gebruik van bDMARDs gaat gepaard met hogere medicatiekosten in vergelijking met het gebruik van csDMARDs. Om deze reden zullen csDMARDs meer kosteneffectief zijn in vergelijking met bDMARDs. Echter is het gebruik van bDMARDs mogelijk kosteneffectief bij een geselecteerd patiëntengroep. Dit kan echter niet worden onderbouwd met wetenschappelijke literatuur.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De behandeling van patiënten met SLE dient te worden verzorgd door een specialist met ervaring met het ziektebeeld. Indien dit in onvoldoende mate aanwezig is, dient structureel overleg plaats te vinden of kan de patiënt worden doorverwezen. Voor de behandeling met csDMARDs of bDMARDs is structurele monitoring op het ontstaan van bijwerkingen essentieel. Dit wordt gedaan middels gericht (bloed)onderzoek. Ook dient de patiënt voor start van de behandeling voldoende voorlichting en inspraak te hebben. De patiënt dient te worden geïnformeerd over de (bij)werking, juiste toediening en belang van frequente monitoring. Daarnaast is het geven van adequate instructies vereist bij het geven/voorschrijven van subcutane injecties (bijv. BEL). Bij intraveneuze infusie met BEL, RTX, IVIG en CYC zijn adequate voorzieningen en de beschikbaarheid van bekwaam personeel vereist.

 

Rationale van de aanbeveling

Op basis van de beschreven literatuur en de praktijkervaring wordt voor de volgende aanbeveling gekozen.

Onderbouwing

Alle patiënten met SLE worden met hydroxychloroquine (HCQ) behandeld, tenzij er een zwaarwegende contra-indicatie is. Bij ziekteactiviteit is er meestal een indicatie voor het starten van een aanvullende behandeling. Vaak worden glucocorticoïden (GC’s) ingezet, echter in verband met het ongunstige bijwerkingenprofiel worden deze het liefst kortdurend ingezet en snel weer afgebouwd. Indien het niet mogelijk is om de GC’s voldoende af te bouwen, of er sprake is van ernstige, recidiverende of residuale ziekteactiviteit dan dienen ook andere immunosuppressieve medicamenten gestart te worden. De keuze voor een specifiek medicament wordt bepaald door de mate van de ziekteactiviteit, specifieke orgaanmanifestaties, bijwerkingen en comorbiditeit, eventuele zwangerschapswens en voorkeur van de patiënt. In deze module wordt nagegaan welk bewijs beschikbaar is om de arts en patiënt te steunen bij het maken van een keuze bij het behandelen van SLE met hematologische manifestaties. Hematologische manifestaties die in deze module besproken worden zijn; anemie (immuun hemolytische anaemie, hemolyse), leukopenie (leukopenie, lymfopenie, neutropenie, monocytopenie) en trombocytopenie (immuun trombocytopenie (ITP)). Voor andere hematologische manifestaties voorkomend bij SLE verwijst de werkgroep naar bestaande richtlijnen zoals ‘EULAR recommendations for management of antiphospholipid syndrome in adults’ (Tektonidou, 2019).

Voor zeer ernstige en/of zeldzame manifestaties zoals refractaire diepe trombocytopenie of anemie, catastrofaal antifosfolipidensyndroom, adviseert de werkgroep contact met een centrum met SLE-expertise.

 

- GRADE

 

Based on this literature the following recommendations were stated by the working group;

“- Acute treatment of lupus thrombocytopenia includes high-dose GC (including pulses of intravenous methylprednisolone) and/or intravenous immunoglobulin G.

- For maintenance of response, immunosuppressive/GC-sparing agents such as mycophenolate, azathioprine or cyclosporine can be used.

- Refractory cases can be treated with rituximab or cyclophosphamide.”

 

Sources: Fanouriakis, 2019

The current summary of literature was adapted from the EULAR guideline (Fanouriakis, 2019). In this guideline the following text is descripted;

 

“Haematological manifestations frequently necessitating anti-inflammatory/IS treatment in patients with SLE include thrombocytopaenia and autoimmune haemolytic anaemia (AIHA).

First-line treatment of significant lupus thrombocytopaenia (platelet count below 30 000/mm3) consists of moderate/high doses of GC in combination with IS agent (AZA, MMF or cyclosporine; the latter having the least potential for myelotoxicity) to facilitate GC-sparing. Initial therapy with pulses of intravenous MP (1–3 days) is encouraged. Intravenous immunoglobulin (IVIG) may be considered in the acute phase, in cases of inadequate response to high-dose GC or to avoid GC-related infectious complications.

 

Treatment of thrombocytopenia is typically lengthy and often characterised by relapses during GC tapering (Jung, 2016). In patients with no response to GC (ie, failure to reach a platelet count >50 000/ mm3) or relapses, RTX should be considered, considering also its efficacy in ITP (Olfat, 2015; Chugh, 2015; Serris, 2018). CYC may also be considered in such cases. Thrombopoietin agonists or splenectomy should be reserved as last options (Chaturverdi, 2018; You, 2004). Autoimmune haemolytic anaemia (AIHA) is far less common than thrombocytopenia in SLE; its treatment follows the same principles regarding use of GC, IS drugs and RTX. Autoimmune leucopaenia is common in SLE but rarely needs treatment; careful work-up is recommended to exclude other causes of leucopaenia (especially drug-induced).”

 

Level of evidence of the literature

The level of evidence of the literature was not assessed since the literature was adapted from the EULAR guideline (Fanouriakis, 2019).

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What are the benefits and harms of treatment with csDMARDs or bDMARDs compared to placebo or control treatment in adults with Systemic Lupus Erythematosus hematological outcomes?

 

P:           adults with Systemic Lupus Erythematosus (SLE) (with anemia, leucopenia, thrombocytopenia)

I:            medical treatment with csDMARDs or bDMARDs

C:           placebo of control treatment

O:          bleeding, blood transfusion, hematoma’s, infection, leucocyte (white blood cell) count, lymphocyte count, monocyte count, granulocyte count; haemoglobin, parameters of haemolysis (mcv, reticulocyte count/index, retic count, haptoglobin, bilirubin)

 

Relevant outcome measures

The guideline development group considered all outcomes as an important outcome measure for decision making.

 

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

 

A difference of 25% in the relative risk for dichotomous outcomes (i.e., RR 0.80-1.25) and 0.5 standard deviation (reported as SMD) for continuous outcomes was taken as a minimal clinically important difference.

 

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until November 28th 2020 for systematic reviews and randomized controlled trials (RCTs). The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. After removing duplicates the combined systematic literature search resulted in 10067 hits (2020 systematic review, 8047 RCT). Considering the total amount of hits, it was decided to first use the systematic review selection only. Studies were selected based on the following criteria;

- adults with Systemic Lupus Erythematosus (SLE),

- medical treatment with csDMARDs (i.e., cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, leflunomide, mycophenolate mofetil (MMF), cyclosporin A, and tacrolimus) or bDMARDs (i.e., anifrolumab, belimumab (BEL), rituximab (RTX)) compared to placebo of control treatment,

- outcome according to the PICO was studied.

In total 145 systematic reviews were initially selected based on title and abstract screening. After a full text screening 121 studies were excluded and 24 eligible systematic reviews for the present guideline were included. None of the systematic reviews were addressing the PICO or relevant outcomes to address the current clinical question. No additional RCTs were selected for full text screening since the studies were not according to the PICO.

 

Results

There are no studies that met the inclusion criteria of the PICO question and could be assessed with GRADE. In view of the limited yield of the systematic literature search, some authoritative sources from the literature have been used. For this reason, it was decided to partially adapt the EULAR guideline.

  1. Arnal C, Piette JC, Léone J, Taillan B, Hachulla E, Roudot-Thoraval F, Papo T, Schaeffer A, Bierling P, Godeau B. Treatment of severe immune thrombocytopenia associated with systemic lupus erythematosus: 59 cases. J Rheumatol. 2002 Jan;29(1):75-83. PMID: 11824975.
  2. Chaturvedi S, Arnold DM, McCrae KR. Splenectomy for immune thrombocytopenia: down but not out. Blood. 2018 Mar 15;131(11):1172-1182. doi: 10.1182/blood-2017-09-742353. Epub 2018 Jan 2. PMID: 29295846; PMCID: PMC5855018.
  3. Chugh S, Darvish-Kazem S, Lim W, Crowther MA, Ghanima W, Wang G, Heddle NM, Kelton JG, Arnold DM. Rituximab plus standard of care for treatment of primary immune thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Haematol. 2015 Feb;2(2):e75-81. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00003-4. Epub 2015 Feb 5. PMID: 26687612.
  4. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, Aringer M, Bajema I, Boletis JN, Cervera R, Doria A, Gordon C, Govoni M, Houssiau F, Jayne D, Kouloumas M, Kuhn A, Larsen JL, Lerstrøm K, Moroni G, Mosca M, Schneider M, Smolen JS, Svenungsson E, Tesar V, Tincani A, Troldborg A, van Vollenhoven R, Wenzel J, Bertsias G, Boumpas DT. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2019 Jun;78(6):736-745. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215089. Epub 2019 Mar 29. PMID: 30926722.
  5. Gordon C, Amissah-Arthur MB, Gayed M, Brown S, Bruce IN, D'Cruz D, Empson B, Griffiths B, Jayne D, Khamashta M, Lightstone L, Norton P, Norton Y, Schreiber K, Isenberg D; British Society for Rheumatology Standards, Audit and Guidelines Working Group. The British Society for Rheumatology guideline for the management of systemic lupus erythematosus in adults. Rheumatology (Oxford). 2018 Jan 1;57(1):e1-e45. doi: 10.1093/rheumatology/kex286. PMID: 29029350.
  6. Jung JH, Soh MS, Ahn YH, Um YJ, Jung JY, Suh CH, Kim HA. Thrombocytopenia in Systemic Lupus Erythematosus: Clinical Manifestations, Treatment, and Prognosis in 230 Patients. Medicine (Baltimore). 2016 Feb;95(6):e2818. doi: 10.1097/MD.0000000000002818. PMID: 26871854; PMCID: PMC4753950.
  7. Mok CC. Mycophenolate mofetil for non-renal manifestations of systemic lupus erythematosus: a systematic review. Scand J Rheumatol. 2007 Sep-Oct;36(5):329-37. doi: 10.1080/03009740701607042. PMID: 17963161.
  8. Olfat M, Silverman ED, Levy DM. Rituximab therapy has a rapid and durable response for refractory cytopenia in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Lupus. 2015 Aug;24(9):966-72. doi: 10.1177/0961203315578764. Epub 2015 Mar 24. PMID: 25804672.
  9. Pego-Reigosa JM, Cobo-Ibáñez T, Calvo-Alén J, Loza-Santamaría E, Rahman A, Muñoz-Fernández S, Rúa-Figueroa Í. Efficacy and safety of nonbiologic immunosuppressants in the treatment of nonrenal systemic lupus erythematosus: a systematic review. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013 Nov;65(11):1775-85. doi: 10.1002/acr.22035. PMID: 23609987.
  10. Serris A, Amoura Z, Canouï-Poitrine F, Terrier B, Hachulla E, Costedoat-Chalumeau N, Papo T, Lambotte O, Saadoun D, Hié M, Blanche P, Lioger B, Gottenberg JE, Godeau B, Michel M. Efficacy and safety of rituximab for systemic lupus erythematosus-associated immune cytopenias: A multicenter retrospective cohort study of 71 adults. Am J Hematol. 2018 Mar;93(3):424-429. doi: 10.1002/ajh.24999. Epub 2018 Jan 25. PMID: 29247540.
  11. Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, Amoura Z, Cervera R, Costedoat-Chalumeau N, Cuadrado MJ, Dörner T, Ferrer-Oliveras R, Hambly K, Khamashta MA, King J, Marchiori F, Meroni PL, Mosca M, Pengo V, Raio L, Ruiz-Irastorza G, Shoenfeld Y, Stojanovich L, Svenungsson E, Wahl D, Tincani A, Ward MM. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Ann Rheum Dis. 2019 Oct;78(10):1296-1304. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215213. Epub 2019 May 15. PMID: 31092409.
  12. You YN, Tefferi A, Nagorney DM. Outcome of splenectomy for thrombocytopenia associated with systemic lupus erythematosus. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):286-92. doi: 10.1097/01.sla.0000133182.92780.9c. PMID: 15273553; PMCID: PMC1356405.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 15-02-2023

Laatst geautoriseerd  : 15-02-2023

Geplande herbeoordeling  :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met systemische lupus erythematosus.

 

Werkgroep

  • Dr. E. Zirkzee, reumatoloog, werkzaam in Maasstad ziekenhuis Rotterdam, NVR, voorzitter van de werkgroep.
  • Dr. M. van Onna, reumatoloog, werkzaam in Amsterdam UMC, NVR.
  • Dr. C. Magro Checa, reumatoloog, werkzaam in Zuyderland Medisch Centrum, NVR.
  • Dr. R. Luijten, reumatoloog, werkzaam in ETZ Tilburg, NVR (t/m 10-2021).
  • Drs. R.J. Goekoop, internist-reumatoloog, werkzaam in Hagaziekenhuis, NVR.
  • Dr. R. Klaasen, reumatoloog, werkzaam in Meander MC, NVR (vanaf 10-2021).
  • Dr. K. de Leeuw, internist-klinisch immunoloog, werkzaam in UMC Groningen, NIV.
  • Dr. M. Limper, internist-klinisch immunoloog, werkzaam in UMC Utrecht, NIV.
  • Mw. L. Beaart-van de Voorde, MSc, verpleegkundig specialist AGZ, expertisegebied reumatologie, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, V&VN.
  • Dr. J.R. Miedema, longarts, werkzaam in Erasmus MC, NVALT.
  • Drs. M.J.R. Quanjel, longarts, werkzaam in St. Antonius ziekenhuis Nieuwegein, NVALT.
  • Prof Dr. B.J.F van den Bemt, apotheker/klinisch farmacoloog, werkzaam in St. Maartenskliniek/RadboudUMC, NVZA.
  • Dr. A. Berden, reumatoloog, werkzaam in Maasstad Ziekenhuis Rotterdam, NVR.
  • Mw. W. Zacouris-Verweij, patiëntvertegenwoordiger, NVLE.
  • Mw. G. Brandts, patiëntvertegenwoordiger, NVLE.

 

Klankbordgroep

  • Dr. H.B. Thio, dermatoloog, werkzaam in Erasmus MC, NVDV.
  • Dr. N. Ajmone Marsan, cardioloog, werkzaam in Leiden UMC, NVvC.

 

Met ondersteuning van

  • Drs. I. van Dusseldorp, Literatuurspecialist, Van Dusseldorp, Delvaux & Ket.
  • Dr. A. Claassen, senior beleidsmedewerker, NVR.
  • Dr. M. van Vilsteren, senior beleidsmedewerker, NVR.
  • Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

E.J.M. Zirkzee

Reumatoloog Maasstad ziekenhuis Rotterdam

2018 Adviesraad SLE GSK (betaald, eenmalig)

 

Geen

M. van Onna

Reumatoloog Amsterdam UMC, locatie AMC

n.v.t.

 

Geen

C. Magro Checa

Reumatoloog Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen en Sittard-Geleen

n.v.t.

Deelname SLE-BRAVE I en II studies (Lilly)

Geen

R. Luijten

Reumatoloog ETZ Tilburg

Medical Information Officer binnen het ETZ (onbetaald)

 

Geen

R.J. Goekoop

Internist-Reumatoloog CMIO Haga ziekenhuis 1,0fte

Voorzitter SANL (onbetaald) / advies raad FMS t.a.v. kwaliteits aanleveringen

Deelname Bliss-Beieve Studie (GSK), res centrum

Geen

K. de Leeuw

Internist-Klinisch immunoloog bij de afdeling Reumatoloog & Klinische Immunologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG)

n.v.t.

Adviesraad GSK, Adviesraad Otsuka, deelname BLISS BELIEVE-studie (GSK), deelname Topaz studie (Biogen)

Geen

M. Limper

internist - klinisch immunoloog UMC Utrecht

lid wetenschappelijke adviesraad Farmacotherapeutisch Kompas; onkostenvergoeding

Consultancy GSK, Roche, Novartis; Unrestricted grant van Thermo Fisher, unrestricted grant van GSK; deelname BLISS BELIEVE-studie (GSK) en deelname JAK/TK-studie (AbbVie); Lid van de medische adviesraad verbonden aan de NVLE.

Geen

L. Beaart-van de Voorde

Verpleegkundig specialist, LUMC - afdeling Reumatologie / Docent Master Advanced Nursing Practice, Hogeschool Leiden

Voorzitter V&VN-VS Netwerk Reumatologie (onbetaald) / Redactielid Nurse Academy Ouderen & Thuiszorg (vergoeding)

 

Geen

W. Zacouris-Verweij

Financieel Adviseur Emuraal Advies B.V. te Rotterdam

Voorzitter NVLE onbetaald

ARCH werkgroep SLE, onbetaald

Patient Advocate bij UCB voor interne opleiding

Geen

J.R. Miedema

Longarts Erasmus MC

Longarts is regulier betaald

Adviesraad Beuringer Ingelheim nationaal/internationaal t.a.v. nintedanib voor systemische sclerose en progressieve fibrose. / patent JAK remmer voor pulmonale sarcoidose (eigendom van Erasmus MC, niet individueel); deelname onderzoek / pirfenidon bij asbestose (Roche - NVALT). Rest onderzoek n.v.t. voor SLE richtlijn

Niet meeschrijven aan aanbevelingen Nintedanib.

M. Quanjel

Longarts Antonius ziekenhuis Nieuwegein

Longarts vast in dienst

Adviesraad Beuringer Ingelheim nationaal/internationaal t.a.v. nintedanib voor systemische sclerose en progressieve fibrose

Geen

B. van den Bemt

apotheker/klinisch farmacoloog, werkzaam in St. Maartenskliniek/RadboudUMC

Incidentele nascholingen gedaan voor Pfizer, Novartis, Sandoz en Bayer

Adviesraad UCB tav farmaceutische zorg; Onderzoek naar therapietrouw gesponsored door Abbvie

Geen

A. Berden

Reumatoloog (sinds eind 2020; voorheen AIOS Leiden UMC) Reumatologie Maasstad Ziekenhuis Rotterdam

n.v.t.

 

Geen

R. Klaasen

Reumatoloog, werkzaam in Meander MC

Arch werkgroep SLE (niet betaald) Penningmeester Nederlandse vereniging voor reumatologie (betaald) Geneesmiddelen commissie Meander Medisch Centrum (niet betaald)

Vakgroep reumatologie in Meander Medisch centrum heeft meegedaan (afgerond 2021) aan Bliss-Believe studie (GSK): Wereldwijd opgezet onderzoek naar de combinatie behandeling van Rituximab + Belimumab vergeleken met Placeob + Belimumab en alleen Belimumab in SLE patiënten. (doelgroep: SLE ).

Geen

G. Brandts

Patiëntvertegenwoordiger

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door patiëntenverenigingen uit te nodigen voor de schriftelijke knelpuntenanalyse en meerdere leden van de patiëntenvereniging af te vaardigen in de werkgroep. Het verslag hiervan is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan meerdere patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

 

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

 

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

 

Module

Uitkomst raming

Toelichting

Module monitoring

Geen substantiële financiële gevolgen

Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Module medicamenteuze behandeling - basis

Geen substantiële financiële gevolgen

Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Module medicamenteuze behandeling - DMARD

Geen substantiële financiële gevolgen

Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.



Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met de schriftelijk knelpuntenanalyse. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Zorginstituut Nederland, NVZ, ZKN, VIG, NVR, V&VN, KNMP, NVZA, NVN, ReumaNederland, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland, Nationale Vereniging voor Lupus, APS, Sclerodemie, MCTD (NVLE) via de schriftelijke knelpuntenanalyse. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten (Bijlage I).

 

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, veiligheid aspecten, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Organisatie van zorg