Gewrichtsmanifestaties
Uitgangsvraag
Wat zijn de behandelopties met csDMARDs/bDMARDs bij gewrichtsmanifestaties bij patiënten met SLE?
- Wat is het effect van csDMARDs op uitkomsten m.b.t. gewrichtsmanifestaties?
- Wat is het effect van bDMARDs op uitkomsten m.b.t. gewrichtsmanifestaties?
Aanbeveling
Overweeg NSAIDs of kortdurende behandeling met glucocorticoïden bij een eerste episode van acute artritis.
Overweeg een csDMARD, bij voorkeur methotrexaat, wanneer er onvoldoende effect is van een behandeling met hydroxychloroquine in combinatie met NSAIDs of kortdurende behandeling met glucocorticoïden.
Overweeg (een switch naar) een tweede csDMARD, zoals azathioprine, in het geval van ineffectiviteit of bijwerkingen van het eerste csDMARD (gebruikelijk methotrexaat).
Overweeg (een switch naar) een derde csDMARD in geval van ineffectiviteit of bijwerkingen.
Overweeg het toevoegen van de bDMARD belimumab of anifrolumab wanneer er onvoldoende effect van achtereenvolgende behandeling met (bij voorkeur ten minste twee) csDMARDs is.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
In de huidige samenvatting van de literatuur is beschreven wat het effect van een behandeling met een cs/bDMARD is op uitkomstmaten m.b.t. gewrichtsmanifestaties in patiënten met SLE. Voorafgaande aan het literatuurselectieproces is met de werkgroep afgestemd welke medicamenten veelal gebruikt worden in de Nederlandse praktijk, zie ‘search and select’. Gezien het groot aantal middelen heeft de werkgroep eerst gezocht naar recente systematische reviews. Deze artikelen zijn gebruikt als handvat. Een korte samenvatting van de resultaten wordt hieronder beschreven. Het is belangrijk om te benoemen dat de evolutie van SLE-studies resulteert in ‘betere’ studies. De recente studies (d.w.z. bDMARDs) zijn beoordeeld middels de GRADE methodiek, wat resulteert in een (hogere) bewijskracht.
Noot: niet alle middelen die staan beschreven in de samenvatting van de literatuur zijn geregistreerd voor de behandeling van SLE.
De huidige samenvatting van de literatuur beschrijft dat een behandeling met een csDMARD effectief is om het aantal gezwollen gewrichten te doen afnemen. Echter worden er geen verschillen gevonden tussen de behandelingen, met uitzondering van Carneiro (1999). Tegelijkertijd bevatten alle beschreven studies beperkingen, o.a., kleine studie-omvang, (dosering) medicatie niet gebruikelijk in de Nederlandse praktijk. Van sommige middelen, die in de Nederlandse praktijk ingezet worden in de behandeling van artritis (zoals azathioprine) werden geen studies gevonden. Mede om deze reden wordt de bewijskracht van de literatuur beoordeeld als zeer laag.
De samenvatting van de literatuur beschrijft dat een behandeling met anifrolumab mogelijk het aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten doet afnemen in vergelijking met placebo (d.w.z. controlebehandeling, ‘standard of care’). Er wordt een klinisch relevant verschil aangetoond op basis van 3 studies. De bewijskracht voor deze conclusie is ‘laag’.
De samenvatting van de literatuur beschrijft dat een behandeling met belimumab mogelijk een verbetering laat zien op het domein ‘gewrichten’ van BILAG en SELENA-SLEDAI in vergelijking met placebo (d.w.z. controlebehandeling), respectievelijk. De bewijskracht voor deze conclusie is ‘laag’.
Internationale richtlijnen
In bestaande richtlijnen wordt over het algemeen weinig (specifieke) aandacht besteed aan ‘gewrichtsmanifestaties’. Zo wordt er in de EULAR-richtlijn niet specifiek aandacht besteed aan gewrichtsmanifestaties (Fanouriakis, 2019). In deze richtlijn wordt beschreven dat patiënten met SLE en met bijbehorende gewrichtsmanifestaties onder een ‘matige’ ziekteactiviteit vallen. Er wordt aanbevolen om gebruik te maken van de csDMARDs methotrexaat (MTX) of azathioprine (AZA). Belimumab (BEL) wordt aanbevolen als bDMARD.
In de huidige BSR-richtlijn wordt beschreven dat een behandeling met MTX, AZA, mycofenolaatmofetil (MMF) of ciclosporine (CSA) kan worden overwogen bij patiënten met SLE en daarbij behorende gewrichtsmanifestaties (Gordon, 2018). Dit is gebaseerd op de beschikbare literatuur (m.n. cohortstudies en case series). Er wordt o.a. beschreven dat een dosering MTX (d.w.z. ≤25mg/week) gebruikt kan worden om inflammatoire artritis te controleren.
Aanvullende literatuur
Naast de geïncludeerde studies in de samenvatting van de literatuur zijn er enkele observationele en/of niet vergelijkende studies uitgevoerd naar de effectiviteit van andere csDMARDs. Deze zijn echter niet altijd specifiek gericht op gewrichtsmanifestaties.
Griffiths (2010) heeft AZA met CSA als GC-besparende behandeling vergeleken bij patiënten met actieve SLE die een prednison dosering kregen van 15 mg/dag of meer. Bij aanvang van de studie had meer dan 85% van de patiënten actieve gewrichten. Na 12 maanden was er geen verschil ten aanzien van de dosis GC en globale ziekteactiviteit (Griffiths, 2010).
Een cohortstudie van Ceccarelli (2020) laat een significante afname zien van het aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten bij patiënten met SLE die gedurende 12 maanden worden behandeld met belimumab. Ook in andere cohortstudies is er een daling van het aantal actieve gewrichten tijdens het gebruik van belimumab (Hui-Yuen, 2015) en is er een significante daling van de DAS28 tijdens het gebruik van belimumab (Iaccarino, 2017).
De huidige literatuur waarin het gebruik van een TNF-remmer bij patiënten met SLE wordt bestudeerd, beoordeelt met name de effectiviteit en veiligheid. Dit omdat TNF-remmers geassocieerd zijn met medicatie-geïnduceerde lupus (Mosca, 2013). Mosca (2013) beschrijft in een systematische review dat de studies veelal een observationeel en/of open-label niet-gerandomiseerd design hebben. Meestal werd infliximab gebruikt om patiënten met SLE te behandelen (Mosca, 2013). De dosering en het behandelschema varieerde tussen de studies. Er werd geconcludeerd dat het gebruik van infliximab de ziekteactiviteit, aantal aangedane gewrichten en glucocorticoïd dosering vermindert. Enkele studies hebben het effect van etanercept bij patiënten met SLE bestudeerd. Mosca (2013) concludeert dat ‘bij geselecteerde patiënten met SLE en ernstige manifestaties van de gewrichten, een kortdurende inductiebehandeling met een TNF-remmer een veilige behandeloptie is’.
Een systematische review van Cobo-Ibáñez (2014) onderzoekt de effectiviteit en veiligheid van een behandeling met rituximab (RTX) bij patiënten met SLE. In deze review wordt beschreven dat het gebruik van RTX mogelijk artritis bij patiënten met SLE verbeterd. Dit is gebaseerd op drie cohortstudies (Cobo-Ibáñez, 2014).
Gezien de huidige literatuur is het niet mogelijk om een uitspraak te doen over het gebruik van bDMARDs (TNF-remmers, RTX ) bij patiënten met SLE waarbij gewrichtsmanifestaties de belangrijkste reden is voor aanvullende therapie. Om deze reden is de werkgroep van mening dat meer onderzoek nodig is (RCTs en/of langdurige observationele studies) om de effectiviteit en veiligheid (verder) in kaart te brengen, zodat deze middelen mogelijk in de toekomst worden goedgekeurd voor de behandeling van SLE. Dit punt is opgenomen als kennislacune. In deze richtlijn wordt geen aanbeveling gedaan over het voorschrijven van deze medicatie bij patiënten met SLE en met gewrichtsmanifestaties. De werkgroep adviseert indien niet uitgekomen wordt met eerder beschreven middelen, te overleggen met een centrum met expertise op dit terrein.
Klinische praktijk
In de klinische praktijk is de keuze voor behandeling afhankelijk van de manifestaties waarmee een patiënt met SLE zich presenteert. De meest ernstige manifestatie (of de combinatie van manifestaties) zal bepalend zijn voor de uiteindelijke behandeling. Indien er sprake is van uitsluitend gewrichtsmanifestaties bij patiënten met SLE kan naast de standaardbehandeling met HCQ (of CQ) in eerste instantie gestart worden met NSAIDs of een kortdurende behandeling met GC’s bij de eerste episode van acute artritis. Intra-articulaire injecties van glucocorticoïden kunnen effectief zijn bij bepaalde patiënten met persisterende mono- artritis. Indien dit onvoldoende effectief is of er tekenen van chroniciteit of schade in de gewrichten zijn dan kan gekozen worden voor een csDMARD, deze wordt toegevoegd aan de standardbehandeling met HCQ (of CQ). Het meeste wetenschappelijk bewijs is er voor MTX, alternatieven zijn AZA, leflunomide, MMF of CSA. De keuze voor een van deze csDMARDs is niet ondersteund door wetenschappelijke literatuur en kan afhankelijk zijn van andere bijkomende SLE-manifestaties, actieve kinderwens, patiëntvoorkeuren, comorbiditeit of zwangerschap. In het geval dat de eerste csDMARD ineffectief is of in geval van bijwerkingen, zal een tweede csDMARD overwogen worden. Vaak zal in eerste instantie gekozen worden voor MTX In het geval dat MTX ineffectief is of bijwerkingen geeft, zal meestal AZA overwogen worden. Indien een adequate behandeling met deze twee csDMARDs ineffectief is, kan ervoor gekozen worden het gebruikte middel te vervangen door een derde csDMARD (leflunomide, MMF of CSA) of een bDMARD (belimumab (BEL), anifrolumab). Indien deze behandelstappen onvoldoende effect hebben, adviseert de werkgroep te overleggen met een centrum met expertise op dit terrein.
In uitzonderlijke gevallen (bijv. chronische erosieve artritis) kunnen andere off-label middelen zoals anti-TNF-antilichamen of RTX worden overwogen.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Patiënten geven aan waarde te hechten aan duidelijke en tijdige communicatie over de medicatie, inclusief (kans op) verwacht effect, duur tot intreden van dit effect en bijwerkingen en ook vervolgstappen indien de behandeling niet effectief is. Om deze reden kunnen patiënten het belangrijk vinden dat de behandeldoelen (zoals beschreven in module monitoring) in kaart worden gebracht. Bijv. welke factoren dragen bij aan het aanpassen/switchen van de medicatie? Het ‘samen beslissen’ staat o.a. bij het opstellen van de doelen centraal.
Aanhoudende ziekteactiviteit zorgt voor verminderde kwaliteit van leven en verminderde arbeidsparticipatie. Om deze reden geven patiënten aan dat medisch specialisten/ reumaverpleegkundigen specialisten aandacht moeten hebben voor het feit dat de behandeling (en het slagen/falen en eventueel bijstellen van deze behandeling) en de verwachtingen daarover invloed hebben op de privé- en arbeidssituatie van patiënten. Zo is het voor de patiënt en werkgever belangrijk snel duidelijkheid te hebben over de ontwikkeling van de aandoening wanneer zij bijvoorbeeld in de ziektewet zitten of bezig zijn met een re-integratietraject.
Tegelijkertijd hechten de patiënten ook waarde aan een adequate behandeling uitgevoerd door een specialist deskundig op het gebied van SLE. Indien die niet gewaarborgd kan worden (bijv. door de complexiteit van de situatie), benadrukken patiënten het belang om deze specifiek groep door te verwijzen naar een centrum met expertise in systeemziekten.
Kosten (middelenbeslag)
Het gebruik van bDMARDs gaat gepaard met hogere medicatiekosten in vergelijking met het gebruik van csDMARDs. Om deze reden zullen csDMARDs meer kosteneffectief zijn in vergelijking met bDMARDs. Echter is het gebruik van bDMARDs mogelijk kosteneffectief bij een geselecteerd patiëntengroep. Dit kan echter niet worden onderbouwd met wetenschappelijke literatuur.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Alleen op indicatie worden csDMARDs en/of bDMARDs voorgeschreven. De behandeling van patiënten met SLE dient te worden verzorgd door een specialist met ervaring over het ziektebeeld, de specifieke ziekte uitingen bij een patiënt en daarbij gebruikte medicamenten. Indien dit in onvoldoende mate aanwezig is, dient structureel overleg plaats te vinden of kan de patiënt worden doorverwezen naar een collega en/of centrum met meer expertise. Voor de behandeling met csDMARDs of bDMARDs is structurele monitoring op het ontstaan van bijwerkingen essentieel. Dit wordt gedaan middels gericht (bloed)onderzoek. Ook dient de patiënt voor start van de behandeling voldoende voorlichting en inspraak te hebben. De patiënt dient te worden geïnformeerd over de (bij)werking, juiste toediening en belang van frequente monitoring. Daarnaast is het geven van adequate instructies vereist bij het geven/voorschrijven van subcutane injecties (bijv. BEL). Bij intraveneuze infusie met BEL, anifrolumab, RTX en CYC zijn adequate voorzieningen en de beschikbaarheid van bekwaam personeel vereist.
Rationale van de aanbeveling
In de klinische praktijk is medicamenteuze behandeling afhankelijk van de manifestaties waarmee een patiënt met SLE zich presenteert. Bij de eerste episode van acute artritis kan gestart worden met NSAIDs, kortdurende behandeling met GC’s of eventueel intra-articulaire injecties met glucocorticoïden in het geval van een geïsoleerde artritis, naast de standaardbehandeling met HCQ (of CQ). Indien deze behandeling ineffectief is, GC’s niet afgebouwd en gestopt kunnen worden of er tekenen van chroniciteit of schade in de gewrichten zijn, kan gekozen worden uit meerdere csDMARDs, waarbij het meeste wetenschappelijk bewijs en ervaring is met MTX. Deze csDMARDs wordt toegevoegd aan de standaardbehandeling met HCQ (of CQ). In het geval dat de eerste csDMARD ineffectief is, zal een tweede csDMARD overwogen worden. Na MTX, is AZA de meest gebruikelijke medicatie in de klinische praktijk. In het geval van ineffectiviteit of bijwerkingen kan opnieuw een ander csDMARD overwogen worden. Alternatieven zijn leflunomide, MMF of CSA. De keuze voor een van deze csDMARDs zal afhankelijk van zijn van o.a. bijkomende manifestaties, bijwerkingenprofiel, comorbiditeit, actieve kinderwens of zwangerschap en voorkeur patiënt.
Indien een behandeling met bij voorkeur twee verschillende csDMARDs onvoldoende verbetering heeft gegeven, kan toevoeging van de bDMARD BEL of anifrolumab worden overwogen aan de behandeling met HCQ (of CQ) en een csDMARD. Indien deze behandeling ineffectief is, kan er overlegd worden met een centrum met expertise op dit terrein. In uitzonderlijke gevallen kunnen op ‘a case-by-case’ basis andere middelen zoals anti-TNF-antilichamen, RTX worden overwogen. Aanbevelingen om verantwoord off-label medicatie voor te schrijven staan vermeld op het farmaceutisch kompas .
Onderbouwing
Achtergrond
Bijna alle patiënten met SLE ontwikkelen in het ziektebeloop gewrichtsklachten. De ernst daarvan verschilt. Meestal betreft het inflammatoire artralgie en/of kortdurende artritis. In zeldzame gevallen is er aanhoudende artritis die tot erosies en beschadigingen kan leiden.
Alle patiënten met SLE worden met hydroxychloroquine (HCQ) behandeld, tenzij er een zwaarwegende contra-indicatie is. Bij gewrichtsklachten is er regelmatig een indicatie voor het starten van een aanvullende behandeling. Deze behandeling dient afgestemd te worden op de ernst van de gewrichtsmanifestatie. Soms is een NSAID voldoende, regelmatig worden glucocorticoïden (GC’s) ingezet, in verband met het ongunstige bijwerkingenprofiel van GC’s worden deze het liefst kortdurend ingezet en snel weer afgebouwd. Indien het niet mogelijk is om de glucocorticoïden voldoende af te bouwen, of er sprake is van ernstige, recidiverende of residuale ziekteactiviteit dan dienen ook andere immunosuppressieve medicamenten gestart te worden. De keuze voor een specifiek medicament wordt bepaald door de mate van de ziekteactiviteit, specifieke orgaanmanifestaties, bijwerkingen en comorbiditeit, eventuele zwangerschapswens en voorkeur van de patiënt.
In deze module wordt nagegaan welk bewijs beschikbaar is om de behandelaar en patiënt te steunen bij het maken van een keuze bij het behandelen van SLE, wanneer gewrichtsklachten de belangrijkste indicatie is voor het starten van een aanvullende immunosuppressieve behandeling.
Conclusies
csDMARDs
|
Very low GRADE |
… The evidence is very uncertain about the effect of csDMARDs on the number of swollen and/or tender joints, when compared with standard care in patients with systemic lupus erythematosus and musculoskeletal manifestations.
Sources: Carneiro, 1999; Islam, 2012; Zhou, 2017 |
bDMARDs
|
Low GRADE |
… Treatment with anifrolumab may improve a reduction in tender and swollen joints when compared with control treatment in patients with Systemic Lupus Erythematosus and musculoskeletal manifestations.
Sources: Lee (2020). |
Belimumab
|
Low GRADE |
… Treatment with belimumab may result in little to no difference in BILAG musculoskeletal score, SELENA-SLEDAI-musculoskeletal score when compared with control treatment in patients with Systemic Lupus Erythematosus and musculoskeletal manifestations.
Sources: Manzi, 2012. |
Samenvatting literatuur
Description of studies
csDMARDs
Carneiro (1999) performed a prospective double-blind RCT, to evaluate the efficacy of MTX (MTX; 15-20 mg/kg week) compared with placebo in patients with SLE. A number of 41 patients (i.e, n=20 MTX, n=21 placebo) were included, and 37 completed the study at month 6. All included patients maintained, increased, or reduced the dose of prednisone according to the discretion of the clinician. Outcome measures were dose of prednisone, SLEDAI scores, and scores of VAS for articular pain. During the study two patients in the intervention group dropped out due to side effects, and two patients in the placebo group dropped out due to severe flare. Therefore 18 patients were included in the analysis for MTX, and 19 for placebo. No full-text article is available of this study.
Islam (2012) performed a prospective open-label study comparing the efficacy and safety of methotrexate (MTX; 10mg weekly) and chloroquine (CQ; 150mg daily) in adults with SLE over 24 weeks. If adults fulfilling American College of Rheumatology (ACR) criteria of SLE
and suffering from arthralgia, or arthritis and active skin lesions, they were eligible for inclusion. Exclusion criteria were involvement of any other systems, pregnancy, lactation, any form of eye problems, history of taking antimalarials within the last 4 months or corticosteroids equivalent to > 20 mg of prednisolone per day, raised serum alanine aminotransferase (ALT), and raised serum creatinine. After given a written informed consent, patients were randomly assigned to treatment with MTX or CQ. Outcome measures were numbers of swollen and tender joints, duration of morning stiffness, visual analog scale (VAS) for articular pain, physician global assessment index, patient global assessment
index, SLE Disease Activity Index (SLEDAI), disappearance of skin rash and erythrocyte sedimentation rate (ESR). In total 13 patients were allocated to the MTX arm, and 24 to the CQ arm. These patients were mostly female (n=13 in MTX vs. n=23 in CQ) and had mean age of 24 years. No differences were shown between the treatment arms at baseline. The current study was limited due to the open-label design, the limited sample size, the relative low dose of MTX, the fact that a dose of 20mg or less of corticosteroids was allowed, and the relative short follow-up of 24 weeks.
Zhou (2017) performed an open-label study to investigate the therapeutic effect of drug therapy with cyclophosphamide (CYC) and leflunomide (LEF) on the joint function damage of patients with systemic lupus erythematosus (SLE). SLE patients meeting the in- and exclusion criteria, were randomized and received either CYC or LEF, respectively. The number of painful joints, joint tenderness index, joint swelling index and erythrocyte sedimentation rate of patients before and after treatment were evaluated. The duration of the treatment period is not mentioned. In total 30 patients received treatment with CYC, and 30 patients received treatment with LEF. No relevant differences were shown between the groups at baseline. No information was provided about patients who were lost to follow up. The current study was limited due to the open label design, the relative low sample size, and the fact that the duration was not mentioned.
bDMARDs
The systematic review of Lee (2020) aimed to investigate the efficacy and safety of anifrolumab in active SLE. A literature research was performed using MEDLINE, EMBASE, and the Cochrane Controlled Trials Registry databases until August 2020. Articles were eligible for inclusion if they compared anifrolumab with placebo in active SLE patients. The primary outcome was BICLA reaction at week 52. This was defined as all of the following: a reduction of all severe (BILAG-2004 A) or moderately severe (BILAG-2004 B) disease activity at baseline to lower levels (BILAG-2004 B, C, or D and C or D, respectively) and no worsening in other organ systems (with worsening defined as ≥1 new BILAG-2004 A item or ≥2 new BILAG-2004 B items); no worsening in disease activity, as determined by the SLEDAI-2K score (no increase from baseline) and by the PGA score (no increase of ≥0.3 points from baseline); no discontinuation of the trial intervention; and no use of restricted medications beyond protocol-allowed thresholds. Secondary outcomes were loss of the glucocorticoid dosage, and safety (i.e., any adverse events (AE), serious adverse events (SAE), number of patients withdrawn owing to adverse events. The methodological quality of the included studies was assessed with the Jadad score. The meta-analysis was performed in accordance with the guidance provided by the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta Analysis (PRISMA) statement. Heterogeneity was assessed using I², and funnel plots for publication bias. In total three RCTs were selected with a duration of 52 weeks. A number of 927 patients were include with a mean age range of 39 to 41 years. All studies were performed in several countries in the world and sponsored by the industry. The jaded score across the studies ranged from 3 to 4, indicating high quality of the included studies. detailed information is provided in the publication (Lee, 2020).
Manzi (2012) obtained data from two randomized, double-blind, placebo-controlled trials (BLISS-52 and BLISS-76) to evaluate the effect of belimumab (BEL) vs. placebo on organ domain-specific SLE disease activity. All patients received standard SLE therapy. BEL was given at a dose of 1 mg/kg and 10mg/kg. BLISS-52 included 865 patients and BLISS-76 included 819 patients, respectively. The trials had similar in- and exclusion criteria and study design. BEL was given intravenously on day 0, 14 and 28. Thereafter, every 28 days up to week 48 (BLISS-52) or week 72 (BLISS-76). The outcome of interest was defined as the change in BILAG and SELENA-SLEDAI for the domain ‘musculoskeletal’. A number of 1684 patients were included in the analysis. The mean age was 37.8 years, and 47.4% were females. No differences were shown in baseline characteristics between the treatment groups. At baseline, the majority of the patients had musculoskeletal involvement by both BILAG (60%) and SELENA-SLEDAI (65%).
Results
csDMARDs
Carneiro (1999) reported that 1/18 (5%) patients in the MTX group presented articular complaints, compared with 16/19 (84%) in the placebo group. This resulted in a relative risk (RR) of 0.07 (95% confidence interval (CI) 0.01 to 0.45), and a risk difference (RD) of -0.79 (95%CI 0.96 to -0.59). Furthermore, VAS scores for pain were significantly higher in the placebo group, compared with the MTX group.
Islam (2012) reported that the number of swollen and tender joints improved significantly over 24 weeks in patients treated with MTX (n=13). Although no statistically significant differences were shown at 24 weeks between patient treated with MTX compared with patients treated with CQ (n=24) for joint swelling index, joint tenderness index, and morningstiffness (minute) (i.e., mean (sd) scores for MXT vs. CQ; 1.4 (3.1) vs. 1.4 (3.4); 4.5 (9.1) vs. 4.8 (9.8); 7.7 (14.8) vs. 10.4 (22.6)) at 24 weeks, respectively.
Zhou (2017) reported that the joint tenderness index and the joint swelling index significantly decreased (i.e., improvement) in both treatment arms (n=30 in both arms). Although after treatment, scores were less improved in patients treated with CYC compared with LEF. Comparing the mean score of ‘joint swelling index’ after treatment (i.e., CYC (3.1) vs. LEF (1.1)), the standardized mean difference was 1.63 (95% confidence interval (CI) 1.04 to 2.22), suggesting a higher index in the CYC group. Comparing the mean score of ‘joint tenderness index’ after treatment (i.e., CYC (4.3) vs. LEF (2.3)), the standardized mean difference was 1.23 (95% confidence interval (CI) 0.68 to 1.79), suggesting a higher index in the CYC group.
Level of evidence of the literature
The level of evidence (GRADE method) is determined per comparison and outcome measure and is based on results from RCTs and therefore starts at level “high”. Subsequently, the level of evidence was downgraded if there were relevant shortcomings in one of the several GRADE domains: risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, and publication bias.
The level of evidence regarding the outcome measure swollen and/or tender joints was downgraded by 3 levels because of risk of bias (1 level), indirectness (1 level, different medication was used), imprecision (1 level, not meeting the optimal information size).
bDMARDs
Anifrolumab
The current comparison was studied in the review of Lee (2020). Although, no information about swollen and/or tender joints was provided. Therefore, we used data of the original articles. Importantly, only patients who were administrated to placebo or 300 mg anifrolumab via intravenous infusion every 4 weeks were included.
Swollen and/or tender joints
This outcome was reported as ≥50% reduction in active (swollen and tender) joints after treatment (i.e., 52 weeks) in all three studies (Furie, 2017;2019; Morand, 2020). Patients were included in this analysis if six or more swollen joints and six or more tender joints at baseline were present in the study of Morand (2020). In the studies of Furie (2017;2019) patients were included if at least eight swollen and at least eight tender joints at baseline were present.
Improvement was shown in 95/187 (51%) patients treated with anifrolumab, compared with 74/195 (38%) patients treated with a control treatment. This resulted in a relative risk (RR) of 1.32 (95% confidence interval (CI) 1.05 to 1.65), see Figure xx. The risk difference (RD) was 0.12 (95%CI 0.02 to 0.22).
Figure 1. Forest plot ≥50% reduction in active joints after treatment; anifrolumab vs. control.
Level of evidence of the literature
The level of evidence regarding the outcome measure active joints was downgraded by 2 level because of imprecision (not meeting the optimal information size), and risk of bias (all included studies were sponsored by the industry).
Belimumab
The current comparison was studied in the post-hoc analysis of Manzi, 2012.
BILAG musculoskeletal
This outcome was reported as proportion of patients with improvement from baseline to BILAG ‘Musculoskeletal’ scores at week 52. Improvement was defined as a step down from
an A or B score to a B, C or D score. Improvement was shown in 200/327 (61%) patients treated with belimumab 1mg/kg, 204/339 (60%) patients treated with belimumab 10mg/kg, compared with 171/342 (50%) patients treated with placebo. By comparing the belimumab groups (404/666; 61%) with the placebo group (171/342; 50%), the RR was 1.21 (1.07 to 1.37), and the RD was 0.11 (95%CI 0.04 to 0.17).
SELENA-SLEDAI-musculoskeletal
This outcome was reported as proportions of patients with improvements from baseline in SELENA–SLEDAI ‘Musculoskeletal’ scores at week 52. Improvement was shown in 200/392 (51%) patients treated with belimumab 1mg/kg, 217/396 (55%) patients treated with belimumab 10mg/kg, compared with 171/380 (45%) patients treated with placebo. By comparing the belimumab groups (417/788; 53%) with the placebo group (171/380; 45%), the RR was 1.18 (1.03 to 1.34), and the RD was 0.08 (95%CI 0.02 to 0.14).
Level of evidence of the literature
The level of evidence regarding the outcome measure BILAG musculoskeletal score, SELENA-SLEDAI-musculoskeletal scorewas downgraded by 2 level because of indirectness (1 level, different dose of belimumab), and imprecision (not meeting the optimal information size), and risk of bias (all included studies were sponsored by the industry).
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the benefits and harms of treatment with csDMARDs or bDMARDs compared to placebo or control treatment in adults with Systemic Lupus Erythematosus on musculoskeletal manifestations outcomes?
P: adults with Systemic Lupus Erythematosus (SLE) and musculoskeletal manifestations.
I: medical treatment with csDMARDs or bDMARDs
C: placebo of control treatment
O: number of swollen, tender, painful joints, remission (absence of arthritis) after 3-6 months, number of swollen joints, number of tender joints, DAS28, BILAG- or SELENA-SLEDAI-musculoskeletal.
Relevant outcome measures
The working group considered number of active joints, number of swollen joints, number of tender joints, as a critical outcome measure for decision making; and remission (absence of arthritis) after 3-6 months, DAS28, SELENA-SLEDAI-musculoskeletal as an important outcome measure for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
A difference of 25% in the relative risk for dichotomous outcomes (i.e., RR 0.80-1.25) and 0.5 standard deviation (reported as SMD) for continuous outcomes was taken as a minimal clinically important difference.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until November 28th 2020 for systematic reviews and randomized controlled trials (RCTs). The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. After removing duplicates the combined systematic literature search resulted in 10067 hits (2020 systematic review, 8047 RCT). Considering the total amount of hits, it was decided to first only use the systematic review selection. Studies were selected based on the following criteria;
- adults with Systemic Lupus Erythematosus (SLE),
- medical treatment with csDMARDs (i.e., cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, leflunomide, mycophenolate mofetil (MMF), cyclosporin A, and tacrolimus) or bDMARDs (i.e., anifrolumab, belimumab (BEL), rituximab (RTX)) compared to placebo of control treatment,
- outcome according to the PICO was studied.
In total 145 systematic reviews were initially selected based on title and abstract screening. After a full text screening 121 studies were excluded and 24 eligible systematic reviews for the present guideline were included. After reading 24 articles full text, 1 SR described relevant outcomes for the current clinical question. 23 of them were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods). Additional RCTs were screened. 37 of the 8047 RCTs were selected based on the title and abstract screening. Four full text articles were included. 33 of them were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods).
Results
Five studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Carneiro JR, Sato EI. Double blind, randomized, placebo controlled clinical trial of methotrexate in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1999 Jun;26(6):1275-9. PMID: 10381042.
- Ceccarelli F, Cipriano E, Natalucci F, Perricone C, Olivieri G, Orefice V, Morello F, Alessandri C, Spinelli FR, Conti F. Belimumab is Able to Induce a Significant Improvement of Joint Activity Status in Patients Diagnosed with Systemic Lupus Erythematosus: Results From a 12-Month Longitudinal Study. Isr Med Assoc J. 2020 Jul;22(7):415-419. PMID: 33236565.
- Cobo-Ibáñez T, Loza-Santamaría E, Pego-Reigosa JM, Marqués AO, Rúa-Figueroa I, Fernández-Nebro A, Cáliz Cáliz R, López Longo FJ, Muñoz-Fernández S. Efficacy and safety of rituximab in the treatment of non-renal systemic lupus erythematosus: a systematic review. Semin Arthritis Rheum. 2014 Oct;44(2):175-85. doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.04.002. Epub 2014 Apr 13. PMID: 24830791.
- Danion F, Rosine N, Belkhir R, Gottenberg JE, Hachulla E, Chatelus E, Pugnet G, Pers YM, Mariette X, Sibilia J, Seror R; Club Rhumatismes et Inflammation section of the French Society of Rheumatology. Efficacy of abatacept in systemic lupus erythematosus: a retrospective analysis of 11 patients with refractory disease. Lupus. 2016 Nov;25(13):1440-1447. doi: 10.1177/0961203316640911. Epub 2016 Jul 11. PMID: 27013663.
- Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, Aringer M, Bajema I, Boletis JN, Cervera R, Doria A, Gordon C, Govoni M, Houssiau F, Jayne D, Kouloumas M, Kuhn A, Larsen JL, Lerstrøm K, Moroni G, Mosca M, Schneider M, Smolen JS, Svenungsson E, Tesar V, Tincani A, Troldborg A, van Vollenhoven R, Wenzel J, Bertsias G, Boumpas DT. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2019 Jun;78(6):736-745. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215089. Epub 2019 Mar 29. PMID: 30926722.
- Gordon C, Amissah-Arthur MB, Gayed M, Brown S, Bruce IN, D'Cruz D, Empson B, Griffiths B, Jayne D, Khamashta M, Lightstone L, Norton P, Norton Y, Schreiber K, Isenberg D; British Society for Rheumatology Standards, Audit and Guidelines Working Group. The British Society for Rheumatology guideline for the management of systemic lupus erythematosus in adults. Rheumatology (Oxford). 2018 Jan 1;57(1):e1-e45. doi: 10.1093/rheumatology/kex286. PMID: 29029350.
- Griffiths B, Emery P, Ryan V, Isenberg D, Akil M, Thompson R, Maddison P, Griffiths ID, Lorenzi A, Miles S, Situnayake D, Teh LS, Plant M, Hallengren C, Nived O, Sturfelt G, Chakravarty K, Tait T, Gordon C. The BILAG multi-centre open randomized controlled trial comparing ciclosporin vs azathioprine in patients with severe SLE. Rheumatology (Oxford). 2010 Apr;49(4):723-32. doi: 10.1093/rheumatology/kep396. Epub 2010 Jan 16. Erratum in: Rheumatology (Oxford). 2011 Mar;50(3):634. PMID: 20081225.
- Hui-Yuen JS, Reddy A, Taylor J, Li X, Eichenfield AH, Bermudez LM, Starr AJ, Imundo LF, Buyon J, Furie RA, Kamen DL, Manzi S, Petri M, Ramsey-Goldman R, van Vollenhoven RF, Wallace DJ, Askanase A. Safety and Efficacy of Belimumab to Treat Systemic Lupus Erythematosus in Academic Clinical Practices. J Rheumatol. 2015 Dec;42(12):2288-95. doi: 10.3899/jrheum.150470. Epub 2015 Nov 1. PMID: 26523030; PMCID: PMC5031077.
- Islam MN, Hossain M, Haq SA, Alam MN, Ten Klooster PM, Rasker JJ. Efficacy and safety of methotrexate in articular and cutaneous manifestations of systemic lupus erythematosus. Int J Rheum Dis. 2012 Feb;15(1):62-8. doi: 10.1111/j.1756-185X.2011.01665.x. Epub 2011 Sep 21. PMID: 22324948.
- Iaccarino L, Bettio S, Reggia R, Zen M, Frassi M, Andreoli L, Gatto M, Piantoni S, Nalotto L, Franceschini F, Larosa M, Fredi M, Punzi L, Tincani A, Doria A. Effects of Belimumab on Flare Rate and Expected Damage Progression in Patients With Active Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017 Jan;69(1):115-123. doi: 10.1002/acr.22971. Epub 2016 Nov 18. PMID: 27390293.
- Lee YH, Song GG. Anifrolumab for the treatment of active systemic lupus erythematosus: a meta-analysis of randomized controlled trials. Z Rheumatol. 2020 Nov 20. English. doi: 10.1007/s00393-020-00928-7. Epub ahead of print. PMID: 33216191.
- Manzi S, Sánchez-Guerrero J, Merrill JT, Furie R, Gladman D, Navarra SV, Ginzler EM, D'Cruz DP, Doria A, Cooper S, Zhong ZJ, Hough D, Freimuth W, Petri MA; BLISS-52 and BLISS-76 Study Groups. Effects of belimumab, a B lymphocyte stimulator-specific inhibitor, on disease activity across multiple organ domains in patients with systemic lupus erythematosus: combined results from two phase III trials. Ann Rheum Dis. 2012 Nov;71(11):1833-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200831. Epub 2012 May 1. PMID: 22550315; PMCID: PMC3465857.
- Merrill JT, Burgos-Vargas R, Westhovens R, Chalmers A, DCruz D, Wallace DJ, Nash P (2010). The efficacy and safety of abatacept in patients with non-life-threatening manifestations of systemic lupus erythematosus: Results of a twelve-month, multicenter, exploratory, phase IIb, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis & Rheumatism, 62(10), 30773087. doi:10.1002/art.27601
- Mosca M, Tani C, Filice ME, Carli L, Delle Sedie A, Vagnani S, Della Rossa A, Baldini C, Bombardieri S. TNF-alpha inhibitors in Systemic Lupus Erythematosus. A case report and a systematic literature review. Mod Rheumatol. 2015 Jul;25(4):642-5. doi: 10.3109/14397595.2013.844306. Epub 2013 Nov 4. PMID: 24252029.
- Yahya F, Jasmin R, Ng CT, Cheah TE, Sockalingam S. Open label randomized controlled trial assessing the efficacy of mycophenolate sodium against other conventional immunosuppressive agents in active systemic lupus erythematosus patients without renal involvement. Int J Rheum Dis. 2013 Dec;16(6):724-30. doi: 10.1111/1756-185X.12179. Epub 2013 Oct 14. PMID: 24119227.
- Zhou QS, Hu J, Hu H. Analysis of changes in joint function and peripheral blood mononuclear cells in patients with systemic lupus erythematosus and intervention effects of different drugs. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017 Oct;21(19):4423-4430. PMID: 29077150.
Evidence tabellen
Evidence tables
Research question: gewrichtsmanifestaties
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
|||||||
|
Carneiro (1999) |
Type of study: Randomized trial
Setting and country: Hospital, Brazil
Funding and conflicts of interest: Not mentioned in abstract. |
Inclusion criteria: mild activity of systemic lupus erythematosus (SLE). Detailed not mentioned.
Exclusion criteria: Detailed not mentioned.
N total at baseline: Intervention: 20 Control: 21
Important prognostic factors2: Not mentioned in abstract.
Groups comparable at baseline? Not mentioned in abstract. |
Describe intervention (treatment/procedure/test):
MTX 15-20 mg/week during 6 months
|
Describe control (treatment/procedure/test):
Placebo.
|
Length of follow-up: 6 months
Loss-to-follow-up: I: n=2 Reason: side effects of MTX
C: n=2 Reason: severe flare of disease requiring hospitalization.
Incomplete outcome data: See lot to follow up
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
articular complaints: I: 1/18 (5%) C: 16/19 (84%) |
Only abstract available due to publication date.
|
|
|||||||
|
Islam, 2012 |
Type of study: prospective open-label randomized clinical trial
Setting and country:
Funding and conflicts of interest: None. |
Inclusion criteria: Patients fulfilling American College of Rheumatology (ACR) criteria of SLE and suffering from arthralgia, or arthritis and active skin lesions.
Exclusion criteria: involvement of any other systems, pregnancy, lactation, any form of eye problems, history of taking antimalarials within the last 4 months or corticosteroids equivalent to > 20 mg of prednisolone per day, raised serum alanine aminotransferase (ALT), and raised serum creatinine.
N total at baseline: Intervention: 13 Control:24
Important prognostic factors2: For example age ± SD: I: 24.0 (4.5) C: 24.9 (7.0)
Sex: I: 0% M C: 4% M
Groups comparable at baseline? Yes, no important differences in baseline characteristics.
|
Describe intervention (treatment/procedure/test):
10 mg methotrexate weekly for 24 weeks
|
Describe control (treatment/procedure/test):
150 mg chloroquine daily for 24 weeks |
Length of follow-up: 24 weeks
Loss-to-follow-up: Two patients in the MTX group were excluded from therapy, one due to central nervous system involvement, manifested by convulsions, and another due to hepatitis. Two patients in the CQ group discontinued therapy, one due to lack of efficacy and one due to psychosis (the psychosis improved after discontinuation of CQ). These patients were excluded from analysis.
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
SLEDAI at 24 weeks: I: 2.8 (2.4) C: 2.5 (2.4) n.s.
physician global assessment index at 24 weeks: I: 1.5(1.1) C: 1.8 (1.1) n.s.
number of swollen joints at 24 weeks: I: 0.77 (1.74) C: 1.1 (2.9) n.s.
number of tender joints at 24 weeks: I: 3.3 (5.3) C: 4.1 (6.7) N.s.
Morning stiffness (minute) at 24 weeks: I: 7.7 (14.8) C:10.4 (22.6) n.s.
VAS for pain I: 1.4 (2.1) C: 1.8 (1.1) n.s.
Anorexia and nausea over 24 weeks: I: 7 C: 4
Raised ALT over 24 weeks: I: 2 C: 0 |
- small sample size - not blinded - chloroquine was used instead of hydroxychloroquine, due to cost considerations. - relative short follow up of 24 weeks.
|
|
|||||||
|
Manzi, 2021 |
Type of study: Post-hoc of 2 RCTs
Setting and country: Hospital, international
Funding and conflicts of interest: Maryland, USA, and GlaxoSmithKline, Uxbridge, UK.
SM has received grant support and payment for board membership from Human Genome Sciences. JTM and EMG have received consulting fees and grant support from HGS and GlaxoSmithKline. RF has received research or grant support, travel support, and payment for review activities, board membership, and consultancy from HGS and GSK. SVN has received consulting fees and travel support from HGS. DG has received consulting fees from HGS and GSK. DPD has received payment for board membership and consultancy from GSK. AD has received consulting and speaking fees from GSK. SC, ZJZ, DH and WF are employed by and own stock in HGS. MAP has received consulting fees from HGS and GSK, and is a member of their advisory boards. All other authors have no competing interests to disclose. |
Inclusion criteria: at screening all patients had a SELENA–SLEDAI score of 6 or greater, were seropositive for antinuclear antibody (≥1:80) and/ or anti-dsDNA antibody (≥30 IU/ml), and had received a stable regimen of standard therapy for 30 days or more before the study.
Exclusion criteria: Not mentioned in the current study.
N total at baseline: N=1684 Intervention: Control:
Important prognostic factors2: Age: 37.8 years
Sex: 94.1% female
Groups comparable at baseline? Yes no differences between study population (i.e., BLISS-52 and BLISS-76
|
Describe intervention:
Belimumab was infused intravenously on days 0, 14 and 28, and then every 28 days to week 48 (BLISS-52) or week 72 (BLISS-76).
Belimumab was given at a dose of 1mg/kg or 10mg/kg
|
Describe control:
Placebo was infused intravenously on days 0, 14 and 28, and then every 28 days to week 48 (BLISS-52) or week 72 (BLISS-76).
|
Length of follow-up: 52 weeks
Loss-to-follow-up: Intervention: N (%) Reasons (describe)
Control: N (%) Reasons (describe)
Incomplete outcome data: Not descripted in detail in this publication but missing data was imputed using last observation carried forward.
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
with improvement from baseline to BILAG ‘Musculoskeletal’ scores at week 52: 1mg/kg: 200/327 (61%) 10mg/kg: 204/339 (60%) C: 171/342 (50%)
improvements from baseline in SELENA–SLEDAI ‘Musculoskeletal’ scores at week 52: 1mg/kg: 200/392 (51%) 10mg/kg: 217/396 (55%) C: 171/380 (45%)
|
Post hoc analysis of two studies, detailed information in individual studies. |
|
|||||||
|
Type of study: Randomized trial
Setting and country: Hospital, China
Funding and conflicts of interest: None. |
Inclusion criteria: (1) patients meeting the above diagnostic criteria; (2) patients aged 20-65 years old in either gender; (3) SLE disease activity index (SLEDAI): 0-4 points: basically no activity; 5-9 points: mild activity; 10-14 points: moderate activity; 15 points and above: severe activity; (4) patients without receiving the drug therapy with immunosuppressive effect, such as corticosteroid hormone, in the past 1 month; (5) patients who signed the informed consent.
Exclusion criteria: (1) patients aged below 20 or above 65 years old; (2) patients complicated with various tumors; (3) patients complicated with other immune diseases; (4) patients complicated with inflammation or fever or who could not cooperate.
N total at baseline: Intervention: 30 Control: 30
Important prognostic factors2: For example age ± SD: I: 44.6 (10.7) C: 42.1 (11.2)
Sex: I: 27% M C: 20% M
Groups comparable at baseline? Yes, only relatively more males in the intervention group.
|
Describe intervention (treatment/procedure/test):
Cyclophosphamide (0.2 g/ time) for 2-3 times a week
|
Describe control (treatment/procedure/test):
Leflunomide at a load dosage of 50 mg/day in the first 3 days and a maintenance dose of 20 mg/day after that
|
Length of follow-up: Unknown
Loss-to-follow-up: unknown
Incomplete outcome data: unknown
Intervention: N (%) Reasons (describe)
Control: N (%) Reasons (describe)
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Painful joints after treatment: I: 4.6±2.4 C: 2.1±1.4
Joint tenderness after treatment: I: 4.3±1.6 C: 2.3±1.6
Joint swelling after treatment: I: 3.1±1.6 C: 1.1±0.6
ESR after treatment: I: 42.1±10.9 C: 32.4± 8.5
|
- duration of treatment period unknown - lost to follow up unknown - small sample size - not blinded
|
|||||||||
*review Lee (2020), zie evidence tables module ’ziekteactiviteit’
Notes:
- Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
- Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
- For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
- For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials; based on Cochrane risk of bias tool and suggestions by the CLARITY Group at McMaster University)
|
Study reference
(first author, publication year) |
Was the allocation sequence adequately generated? a
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?b
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?c
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?d
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?e
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?f
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measureg
LOW Some concerns HIGH
|
|
||||||||
|
Carneiro (1999) |
Probably yes,
Reason: details not mentioned (only abstract available). |
Probably yes,
Reason: details not mentioned (only abstract available). |
Probably yes,
Reason: details not mentioned (only abstract available). |
Probably no
Reason: 2 patients in both groups dropped. The reason is descripted. |
Probably no,
Reason: only abstract available due to date of publication. |
Probably yes,
Reason: no other problems are described in the abstract. |
Some concerns
Reason: only abstract available due to date of publication. |
|
||||||||
|
Islam, 2012 |
Definitely yes;
Reason: The patients were randomly allocated to either MTX or CQ groups. Randomization was performed following a random number table without considering their presentation. We followed the vertical series of odd and even numbers. |
Definitely yes;
Reason: The patients were randomly allocated to either MTX or CQ groups. Randomization was performed following a random number table without considering their presentation. We followed the vertical series of odd and even numbers. |
Definitely no
Reason: open-label trial |
Probably yes
Reason: in both groups 2 patients were excluded from the analyses due to discontinuation of therapy or excluded from therapy |
Definitely yes;
Reason: All relevant outcomes were reported |
probably no
Reason: the relative small sample size is a limitation. |
High
Reason: the study was an open-label randomized controlled trials with a relative low sample size. |
|
||||||||
|
Manzi, 2012 |
Definitely yes;
patients were randomly assigned by use of a central interactive voice response system in a 1:1:1 ratio to belimumab 1 mg/kg or 10 mg/kg, or placebo |
Definitely yes;
patients were randomly assigned by use of a central interactive voice response system in a 1:1:1 ratio to belimumab 1 mg/kg or 10 mg/kg, or placebo |
Definitely yes:
Patients, investigators, study coordinators, and sponsors were masked to treatment assignment. |
Probably no;
Not all patients are included in the analysis, but the reason is lacking in the article. |
Definitely yes;
Reason: All relevant outcomes were reported |
Probably yes,
Reason: the current study is a post hoc analysis using data of two studies but selection criteria were more or less the same. |
Some concerns
Reason: no data is provided about the patient not included in the analysis. |
|
||||||||
|
|
Zhou, 2017 |
Probably yes,
Reason: mentioned that is wat randomly but method was not mentioned. |
Probably yes,
Reason: mentioned that is wat randomly but method was not mentioned. |
Definitely no
Reason: open-label trial |
Probably no
Reason: this wat not mentioned. |
Probably yes,
Reason: all relevant outcomes were reported but the study duration not. |
probably no
Reason: the relative small sample size is a limitation. |
High
Reason: the study was an open-label randomized controlled trials with a relative low sample size. |
||||||||
*review Lee (2020), zie Risk of Bias table module ’ziekteactiviteit’
- Randomization: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
- Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomization process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomization (performed at a site remote from trial location). Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomization procedures or open allocation schedules..
- Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments, but this should not affect the risk of bias judgement. Blinding of those assessing and collecting outcomes prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment or data collection (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is usually not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary. Finally, data analysts should be blinded to patient assignment to prevents that knowledge of patient assignment influences data analysis.
- If the percentage of patients lost to follow-up or the percentage of missing outcome data is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up or missing outcome data differ between treatment groups, bias is likely unless the proportion of missing outcomes compared with observed event risk is not enough to have an important impact on the intervention effect estimate or appropriate imputation methods have been used.
- Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available (in publication or trial registry), then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
- Problems may include: a potential source of bias related to the specific study design used (e.g. lead-time bias or survivor bias); trial stopped early due to some data-dependent process (including formal stopping rules); relevant baseline imbalance between intervention groups; claims of fraudulent behavior; deviations from intention-to-treat (ITT) analysis; (the role of the) funding body. Note: The principles of an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
- Overall judgement of risk of bias per study and per outcome measure, including predicted direction of bias (e.g. favors experimental, or favors comparator). Note: the decision to downgrade the certainty of the evidence for a particular outcome measure is taken based on the body of evidence, i.e. considering potential bias and its impact on the certainty of the evidence in all included studies reporting on the outcome.
Table of excluded studies
|
Author and year |
Reason for exclusion |
|
Schiel, 1995 |
Narrative review |
|
Leandro, 2002 |
Pilot study |
|
Kipen, 1997 |
Narrative review |
|
Grossman, 2009 |
Narrative review |
|
Arfi, 1995 |
French |
|
Wallace, 2018 |
Baracitinib |
|
Terrier, 2010 |
No RCT |
|
Shakooy, 2011 |
Review |
|
Scheinberg, 2020 |
Other topic |
|
Pimentel-Quiroz, 2016 |
Narrative review |
|
Ostendorf, 2005 |
Anakinra |
|
Mok, 2012 |
Narrative review |
|
Leandro, 2002 |
No RCT |
|
Jolly, 2019 |
Other topic |
|
Illei, 2010 |
Tocilizumab |
|
Hachulla, 2015 |
Review |
|
Grossman, 2009 |
Narrative review |
|
Felten, 2019 |
Review |
|
Eriksson, 2019 |
Sirolimus |
|
Echeverri, 2017 |
No RCT |
|
Ding, 2013 |
Review |
|
Cheng, 2018 |
Unknown drug |
|
Bang, 2012 |
No RCT |
|
Aringer, 2004 |
TNF |
|
Merrill, 2018 |
Post-hoc Furie 2017 |
|
Laccarino, 2017 |
No placebo group |
|
Van Vollenhoven, 2018 |
ustekinumab |
|
Van Vollenhoven, 2020 |
ustekinumab |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 15-02-2023
Laatst geautoriseerd : 15-02-2023
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met systemische lupus erythematosus.
Werkgroep
- Dr. E. Zirkzee, reumatoloog, werkzaam in Maasstad ziekenhuis Rotterdam, NVR, voorzitter van de werkgroep.
- Dr. M. van Onna, reumatoloog, werkzaam in Amsterdam UMC, NVR.
- Dr. C. Magro Checa, reumatoloog, werkzaam in Zuyderland Medisch Centrum, NVR.
- Dr. R. Luijten, reumatoloog, werkzaam in ETZ Tilburg, NVR (t/m 10-2021).
- Drs. R.J. Goekoop, internist-reumatoloog, werkzaam in Hagaziekenhuis, NVR.
- Dr. R. Klaasen, reumatoloog, werkzaam in Meander MC, NVR (vanaf 10-2021).
- Dr. K. de Leeuw, internist-klinisch immunoloog, werkzaam in UMC Groningen, NIV.
- Dr. M. Limper, internist-klinisch immunoloog, werkzaam in UMC Utrecht, NIV.
- Mw. L. Beaart-van de Voorde, MSc, verpleegkundig specialist AGZ, expertisegebied reumatologie, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, V&VN.
- Dr. J.R. Miedema, longarts, werkzaam in Erasmus MC, NVALT.
- Drs. M.J.R. Quanjel, longarts, werkzaam in St. Antonius ziekenhuis Nieuwegein, NVALT.
- Prof Dr. B.J.F van den Bemt, apotheker/klinisch farmacoloog, werkzaam in St. Maartenskliniek/RadboudUMC, NVZA.
- Dr. A. Berden, reumatoloog, werkzaam in Maasstad Ziekenhuis Rotterdam, NVR.
- Mw. W. Zacouris-Verweij, patiëntvertegenwoordiger, NVLE.
- Mw. G. Brandts, patiëntvertegenwoordiger, NVLE.
Klankbordgroep
- Dr. H.B. Thio, dermatoloog, werkzaam in Erasmus MC, NVDV.
- Dr. N. Ajmone Marsan, cardioloog, werkzaam in Leiden UMC, NVvC.
Met ondersteuning van
- Drs. I. van Dusseldorp, Literatuurspecialist, Van Dusseldorp, Delvaux & Ket.
- Dr. A. Claassen, senior beleidsmedewerker, NVR.
- Dr. M. van Vilsteren, senior beleidsmedewerker, NVR.
- Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
E.J.M. Zirkzee |
Reumatoloog Maasstad ziekenhuis Rotterdam |
2018 Adviesraad SLE GSK (betaald, eenmalig) |
|
Geen |
|
M. van Onna |
Reumatoloog Amsterdam UMC, locatie AMC |
n.v.t. |
|
Geen |
|
C. Magro Checa |
Reumatoloog Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen en Sittard-Geleen |
n.v.t. |
Deelname SLE-BRAVE I en II studies (Lilly) |
Geen |
|
R. Luijten |
Reumatoloog ETZ Tilburg |
Medical Information Officer binnen het ETZ (onbetaald) |
|
Geen |
|
R.J. Goekoop |
Internist-Reumatoloog CMIO Haga ziekenhuis 1,0fte |
Voorzitter SANL (onbetaald) / advies raad FMS t.a.v. kwaliteits aanleveringen |
Deelname Bliss-Beieve Studie (GSK), res centrum |
Geen |
|
K. de Leeuw |
Internist-Klinisch immunoloog bij de afdeling Reumatoloog & Klinische Immunologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) |
n.v.t. |
Adviesraad GSK, Adviesraad Otsuka, deelname BLISS BELIEVE-studie (GSK), deelname Topaz studie (Biogen) |
Geen |
|
M. Limper |
internist - klinisch immunoloog UMC Utrecht |
lid wetenschappelijke adviesraad Farmacotherapeutisch Kompas; onkostenvergoeding |
Consultancy GSK, Roche, Novartis; Unrestricted grant van Thermo Fisher, unrestricted grant van GSK; deelname BLISS BELIEVE-studie (GSK) en deelname JAK/TK-studie (AbbVie); Lid van de medische adviesraad verbonden aan de NVLE. |
Geen |
|
L. Beaart-van de Voorde |
Verpleegkundig specialist, LUMC - afdeling Reumatologie / Docent Master Advanced Nursing Practice, Hogeschool Leiden |
Voorzitter V&VN-VS Netwerk Reumatologie (onbetaald) / Redactielid Nurse Academy Ouderen & Thuiszorg (vergoeding) |
|
Geen |
|
W. Zacouris-Verweij |
Financieel Adviseur Emuraal Advies B.V. te Rotterdam |
Voorzitter NVLE onbetaald ARCH werkgroep SLE, onbetaald |
Patient Advocate bij UCB voor interne opleiding |
Geen |
|
J.R. Miedema |
Longarts Erasmus MC |
Longarts is regulier betaald |
Adviesraad Beuringer Ingelheim nationaal/internationaal t.a.v. nintedanib voor systemische sclerose en progressieve fibrose. / patent JAK remmer voor pulmonale sarcoidose (eigendom van Erasmus MC, niet individueel); deelname onderzoek / pirfenidon bij asbestose (Roche - NVALT). Rest onderzoek n.v.t. voor SLE richtlijn |
Niet meeschrijven aan aanbevelingen Nintedanib. |
|
M. Quanjel |
Longarts Antonius ziekenhuis Nieuwegein |
Longarts vast in dienst |
Adviesraad Beuringer Ingelheim nationaal/internationaal t.a.v. nintedanib voor systemische sclerose en progressieve fibrose |
Geen |
|
B. van den Bemt |
apotheker/klinisch farmacoloog, werkzaam in St. Maartenskliniek/RadboudUMC |
Incidentele nascholingen gedaan voor Pfizer, Novartis, Sandoz en Bayer |
Adviesraad UCB tav farmaceutische zorg; Onderzoek naar therapietrouw gesponsored door Abbvie |
Geen |
|
A. Berden |
Reumatoloog (sinds eind 2020; voorheen AIOS Leiden UMC) Reumatologie Maasstad Ziekenhuis Rotterdam |
n.v.t. |
|
Geen |
|
R. Klaasen |
Reumatoloog, werkzaam in Meander MC |
Arch werkgroep SLE (niet betaald) Penningmeester Nederlandse vereniging voor reumatologie (betaald) Geneesmiddelen commissie Meander Medisch Centrum (niet betaald) |
Vakgroep reumatologie in Meander Medisch centrum heeft meegedaan (afgerond 2021) aan Bliss-Believe studie (GSK): Wereldwijd opgezet onderzoek naar de combinatie behandeling van Rituximab + Belimumab vergeleken met Placeob + Belimumab en alleen Belimumab in SLE patiënten. (doelgroep: SLE ). |
Geen |
|
G. Brandts |
Patiëntvertegenwoordiger |
Geen |
Geen |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door patiëntenverenigingen uit te nodigen voor de schriftelijke knelpuntenanalyse en meerdere leden van de patiëntenvereniging af te vaardigen in de werkgroep. Het verslag hiervan is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan meerdere patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module monitoring |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
|
Module medicamenteuze behandeling - basis |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
|
Module medicamenteuze behandeling - DMARD |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met de schriftelijk knelpuntenanalyse. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Zorginstituut Nederland, NVZ, ZKN, VIG, NVR, V&VN, KNMP, NVZA, NVN, ReumaNederland, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland, Nationale Vereniging voor Lupus, APS, Sclerodemie, MCTD (NVLE) via de schriftelijke knelpuntenanalyse. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten (Bijlage I).
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
Definitie |
|
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, veiligheid aspecten, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.