Wat zijn de behandelopties met csDMARDs/bDMARDs bij SLE met cardiopulmonale manifestaties?

- Wat is de effectiviteit van csDMARDs op cardiopulmonale uitkomsten?

- Wat is de effectiviteit van bDMARDs op cardiopulmonale uitkomsten?

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is geen literatuur gevonden die middels GRADE kan worden beoordeeld. Om deze reden berusten de overwegingen op praktijkervaring en literatuur zonder bewijskracht (d.w.z. volgens GRADE).
Noot: niet alle middelen die staan benoemd in de PICO-vraag zijn geregistreerd voor de behandeling van SLE. Anifrolumab wordt niet meegenomen in deze module, omdat de huidige studies geen resultaten laten zien van het effect van anifrolumab op de betreffende manifestaties.a

Internationale richtlijnen

In bestaande richtlijnen wordt over het algemeen weinig (specifieke) aandacht besteed aan ‘cardiopulmonale manifestaties’. In de EULAR-richtlijn wordt beschreven dat een behandeling met cyclofosfamide (CYC) overwogen kan worden bij patiënten met orgaanbedreigende SLE en aanwezigheid van cardiopulmonale manifestaties (Fanouriakis, 2019). Daarnaast wordt in een figuur aan de hand van de ernst van de ziekte de behandeloptie weergegeven. Onder ‘severe disease’ valt o.a. pneumonitis. De EULAR-richtlijn beveelt een behandeling met CYC, mycofenolaatmofetil (MMF), of in refractaire gevallen rituximab (RTX) aan om ernstige SLE te behandelen.

In de huidige richtlijn van de ‘British Society for Rheumatology’ (BSR) is beschreven dat enkele studies gunstige effecten laten zien bij het gebruik van methotrexaat (MTX) op o.a. serositis. Daarnaast wordt beschreven dat bij meer dan 80% van de SLE-patiënten met actieve SLE met o.a. cardiopulmonale manifestaties MMF wordt ingezet als ‘remissie-inductie’ behandeling. De richtlijn beveelt aan een behandeling met MTX, azathioprine (AZA), MMF of calcineurine-remmers te overwegen bij patiënten met SLE en matige ziekteactiviteit, o.a. serositis (Gordon, 2018).

Klinische praktijk

Op basis van klinische praktijkervaring wordt door de werkgroep beschreven welke medicatie ingezet wordt in de Nederlandse praktijk. De volgende cs/bDMARDs kunnen worden ingezet naast NSAIDs en (kortdurend) glucocorticoïden (GC’s); AZA, MTX, MMF, calcineurine-remmers, CYC, BEL, RTX, en abatacept. Deze middelen komen overeen met de aanbevolen middelen in de huidige internationale richtlijnen (Fanouriakis, 2019; Gordon, 2018). Een ander (nieuw) middel dat ingezet kan worden in een centrum met expertisebij progressieve longfibrose door SLE is nintedanib (zie, standpunt).

Anifrolumab (zie module Algemene ziekteactiviteit) wordt niet opgenomen in de huidige module. Er zijn momenteel geen studies gepubliceerd die specifiek kijken naar het effect van anifrolumab op cardiopulmonale manifestaties.

De werkgroep is van mening dat er in de huidige module onderscheid gemaakt moet worden tussen de veel voorkomende manifestatie en zeldzame manifestaties. De veelvoorkomende manifestatie is ‘serositis’, hetgeen pleuritis en/of pericarditis omvat. De zeldzame manifestaties die worden besproken zijn interstitiële longziekten (ILD; chronisch), lupus pneumonitis (acuut levensbedreigend) en myocarditis.

Op basis van beschikbare praktijkervaring en literatuur is getracht te beschrijven welke middelen ingezet kunnen worden bij deze verschillende manifestaties.

Serositis (pleuritis en pericarditis)

In de Nederlandse praktijk wordt veelal gestart met NSAIDs of kortdurend GC’s voor pleuritis. Vaak is een dosering van 0.5-1.0 mg/kg/dag GC’s afdoende. Na 1 tot 4 weken wordt gestart met afbouwen en het streven is binnen 3 maanden deze middelen afgebouwd te hebben.

Cardiologen behandelen een pericarditis volgens de Europese richtlijn voor “management of pericardial disease” (Adler, 2015) in eerste instantie met ascal of een NSAID en hiernaast colchicine[1]. Deze behandeling kan worden overwogen als alternatief voor GC’s. In de Europese richtlijn van Adler (2015) worden GC’s als tweede keuze gezien en bij specifieke indicaties zoals onderliggende systeemziekte ingezet. De keuze is afhankelijk van de context, bijvoorbeeld of er ook andere manifestaties van actieve SLE zijn.

In de Europese richtlijn voor “management of pericardial disease” (Adler, 2015) worden tevens adviezen gegeven wanneer opname overwogen kan worden, bijvoorbeeld bij temperatuur boven 38 graden Celsius, subacute onset, pericardeffusie > 20 mm, tamponade of na 1 week geen reactie op NSAIDs. In de praktijk zal de diagnostiek en behandeling plaats vinden via/in nauw overleg met de cardioloog.

Bij een recidief pericarditis of pleuritis wordt bij voorkeur AZA of MTX ingezet. Het middel MMF wordt met name ingezet, wanneer er ook andere manifestaties van de SLE zijn en/of er geen respons is bij een behandeling met AZA of MTX. Dit is in lijn met de huidige Europese richtlijnen (Fanouriakis, 2019; Gordon, 2018). Naast deze middelen kan een behandeling met belimumab als add-on overwogen worden bij onvoldoende effect of refractaire gevallen onder behandeling met AZA of MTX. Rituximab of calcineurine-remmers kunnen overwogen worden bij refractaire gevallen.

De literatuur die beschikbaar is om deze overwegingen te onderbouwen is beperkt. Over het algemeen berust de literatuur zich op expert opinie papers en case-series. Er zijn enkele observationele onderzoeken uitgevoerd.

De effectiviteit van een behandeling met MTX bij SLE-patiënten met pleuritis wordt besproken in een prospectieve studie (Gansauge, 1997). De studie beschrijft dat de symptomen van patiënten met pleuritis (4 van de 22 patiënten bekend met deze symptomen) verdwijnen gedurende 6 maanden bij 3 van de 4 patiënten. Bij het evalueren van de effectiviteit van een behandeling met MTX bij SLE-patiënten werd gezien dat de ziekteactiviteit (SLEDAI) en de dosering van GC’s significant afneemt. Daarnaast heeft een behandeling met MTX niet geleid tot ernstige bijwerkingen met stopzetting van de behandeling tot gevolg (Gansauge, 1997).

Een review uit 2009 includeert 188 patiënten met SLE die worden behandeld met rituximab. Van deze patiënten was 6% (n=12) bekend met cardiopulmonale manifestaties. Een verbetering ten opzichte van de manifestatie was te zien na een behandeling met rituximab. Dit bewijs wordt ondersteund door een recente open-label studie waarin 6 patiënten met SLE, niet responderend op standaard immunosuppressieve therapie, zijn behandeld met rituximab, CYC en een hoge dosis orale GC’s gedurende 2 weken. Vier van de 6 patiënten waren bekend met cardiopulmonale manifestaties (d.w.z. serositis) bij start van de studie. Er wordt beschreven dat deze manifestatie goed reageerde op een behandeling met rituximab, CYC en een hoge dosering GC’s (Leandro, 2020).

Een artikel uit 2014 (Miner 2014) beschrijft dat GC’s nodig zijn voor behandeling van pericarditis. Het artikel geeft aan dat de keuze van een geschikte DMARD afhangt van de ernst van de SLE en of er sprake is van andere manifestaties. De middelen AZA, MTX, CYC en MMF worden benoemd voor een milde tot matige ziekte en een ernstige ziekte. Daarnaast wordt in het artikel van Miner (2014) beschreven dat een behandeling met een bDMARD (bijv. belimumab of rituximab) effectief kan zijn voor het behandelen van pericarditis.

Een review artikel uit 2022 (Zagelbaum Ward, 2022) beschrijft dat pericarditis behandeld kan worden met GC’s, NSAIDs en immuunglobulines. Als steroïd sparende middelen worden colchicine, AZA, MTX en MMF genoemd. Zij verwijzen naar een retrospectieve studie van 10 personen waarin colchicine een prednison sparend effect had en effectief was voor behandeling van pericarditis bij SLE (Morel 2015).

Een recente prospectieve cohortstudie ondersteunt dat een behandeling met MMF effectief en veilig is bij patiënten met een systemische auto-immuunziekte. MMF werd gegeven als eerstelijns- of als tweedelijnsbehandeling bij patiënten die resistent of intolerant zijn voor een behandeling met AZA. De behandeling met MMF verbeterde in beide gevallen (d.w.z. eerste- en tweedelijnsbehandeling) de hartfunctie (de Luca, 2020).

_{[1] In deze Europese richtlijn van Adler (2015) is het advies om te starten met aspirine 750-1000 mg elke 8 uur of ibuprofen 3 keer 600 mg. Het advies is om na 1-2 weken en hierna elke 1-2 weken dit af te bouwen met stappen van 250-500 mg aspirin en 200-400 mg ibuprofen. Afbouwen geschiedt op basis van afname symptomen en normalisatie van het CRP. Hiernaast is het advies om 3 maanden 0.5 mg colchicine bij gewicht tot 70 kg en 2 keer daags 0.5 mg colchicine bij een gewicht > 70 kg te starten.}

Zeldzame manifestaties

Interstitiële longziekte bij SLE (SLE-ILD)

Interstitiële longaandoeningen (ILDs) komen vaak voor bij systeemziekten zoals systemische sclerose, morbus Sjögren en inflammatoire idiopathische myopathieën. SLE-ILD komt relatief minder vaak voor met een geschatte prevalentie van 3-9% (Amarnani, 2021; Cheema, 2000). Patiënten met SLE-ILD kunnen zich presenteren met aspecifieke klachten zoals dyspneu d’effort en droge hoest maar klachten kunnen ook ontbreken (Cheema 2000). SLE-ILD kan optreden met verschillende patronen zoals bijvoorbeeld organiserende pneumonie (OP), niet specifieke interstitiële pneumonie (NSIP), usual interstitieel pneumonia (UIP), lymfocytaire interstitiële pneumonie (LIP) (Deneuville, 2021). Daarnaast kan ILD ook een bijwerking zijn van cs/bDMARDs. De heterogene longmanifestaties, verschillende patronen en risico op progressie maken de behandeling van SLE-ILD complex en onderstrepen het belang van multidisciplinaire samenwerking en besluitvorming in een MDO met aanwezigheid van reumatoloog en longarts met aandachtsgebied ILD. In het MDO wordt een diagnose gesteld en een inschatting gemaakt van de ernst van de SLE-ILD (reversibel, chronisch of snel progressief) met behulp van het patroon, mate van longmanifestaties en longfunctieverlies. Afhankelijk van de ernst en het ILD-patroon wordt een behandeldoel geformuleerd en een behandeling middels (combinatie van-) GC ‘s en /of csDMARDs/bDMARDs gekozen.

De literatuur die beschikbaar is om een behandeling van SLE-ILD te onderbouwen is zeer beperkt en beschrijft veelal SLE-ILD in combinatie met ILD bij andere systeemziekten. Over het algemeen berust de literatuur op expert opinie papers en case-series, waarbij GC’s worden gecombineerd met bijvoorbeeld AZA, MMF, ciclosporine, CYC of RTX (Deneuville, 2021; Cheema, 2000; Robles-Perez, 2020). Indien er sprake is van progressief fibrotische SLE-ILD kan in MDO verband een (add-on) behandeling met fibroseremmers overwogen worden. In 2021 is een gezamenlijk standpunt geschreven door de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR) en Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT) over het doelmatig gebruik van fibroseremmers bij patiënten met ILD en een onderliggende reumatologische aandoening/systeemziekte (zie, standpunt). De uitganspunten hierbij zijn:

1. ILD bij patiënten met systeemziekte: optimaliseer de behandeling van de systeemziekte.
2. Multidisciplinaire aanpak is een vereiste waarbij reumatologen en longartsen met expertise in ILD betrokken zijn voor het wegen van de (ernst van de-) ILD en het maken van een behandelplan, inclusief toevoegen van anti-fibrotische therapie.
3. Structurele her-evaluatie in MDO van ingezette behandeling.

Lupus pneumonitis

Een zeldzame maar ernstige en acute vorm van longmanifestaties is lupus pneumonitis. De prevalentie van lupus pneumonitis is lastig te bepalen op basis van de gepubliceerde data maar wordt geschat op 1-14% (Cheema, 2000; Pego-Reigosa, 2009; Keane 2000). Patiënten kunnen zich presenteren met snel progressieve dyspneu, tachypneu, hypoxemie, thoracale pijn en hoest (Mathay, 1975; Pego-Reigosa, 2009; Keane, 2000), met tevens bilaterale consolidaties en matglas in de longen op CT-thorax. De differentiaal-diagnostische overwegingen zijn daarom vaak (opportunistische) infectie, pneumonitis op basis van medicatie, (longembolie) en diffuse longbloeding, waarbij aanvullend onderzoek nodig is. Lupus pneumonitis is een ernstige complicatie met hoge mortaliteit waarvoor snel behandeling gestart moet worden (Cheema, 2000; Amarnani, 2021). Er zijn geen gecontroleerde studies naar de medicamenteuze behandeling beschikbaar en de aanbevelingen in enkele reviews zijn gebaseerd op expert opinie papers en kleine case-series. De hoeksteen van de behandeling is een hoge dosis GC’s (Cheema 2020; Keane 2000; Pego-Reigosa, 2009) zoals (methyl)prednison 1-2mg/kg/dag p.o. of i.v. of “pulse” intraveneus methylprednisolon 1 gram gedurende 3-5 dagen voor ernstig zieke patiënten (Cheema, 2020). Naast glucocorticoïden wordt het toevoegen van csDMARDs/bDMARDs beschreven, zoals MMF, AZA of RTX (Amarnani, 2021). Ook kan in specifieke gevallen en in goed overleg een behandeling met CYC, IVIG of plasmaferese overwogen worden bij ernstige refractaire acute lupus pneumonitis (Pego-Reigosa, 2009; Cheema, 2000).

Myocarditis

Myocarditis is een zeldzame vorm van cardiopulmonale manifestaties die zich uit in focale of diffuse vermindering van linkerventrikelfunctie en potentieel ritmestoornissen. Myocarditis kan samengaan met pericarditis (perimyocarditis). Dit dient onderscheiden te worden van pericarditis met geringe myocardiale manifestaties die niet of slechts in geringe mate leidt tot verminderde linkerventrikelfunctie (myopericarditis), en waarvan de behandeling niet verschilt van die van pericarditis. Gecontroleerde studies voor de behandeling van myocarditis bij patiënten met SLE ontbreken (Miner, 2014). Een review artikel uit 2014 waarin cardiale manifestaties bij patiënten met SLE worden besproken, beschrijft dat een behandeling met een hoge dosis GC’s (intraveneus) over het algemeen nodig is wanneer er sprake is van myocarditis (Miner, 2014). Een review uit 2022 over cardiale manifestaties bij SLE beschrijft de behandeling van lupus myocarditis in een kleine retrospectieve serie met onder andere hoge dosis GC’s en CYC (Zagelbaum Ward, 2022; Law, 2005). Een andere retrospectieve serie beschrijft gunstig klinisch effect van RTX in N=3 myocarditis patiënten (Wang, 2018). Een retrospectieve studie onderzocht de uitkomst bij N=29 patiënten met SLE en myocarditis (Thomas, 2017). In eerste instantie werden 20 patiënten behandeld met methylprednisolon i.v. pulse 500-1000mg gedurende 1-3 dagen, gevolgd door hoge dosis GC’s oraal. Daarnaast werden csDMARDs gegeven, o.a. CYC (N=16), MMF (N=7) en IVIG (N=8). Mediaan werden de patiënten 37 maanden vervolgd. De auteurs concluderen op basis van de studie dat CYC een veilige optie is bij patiënten met SLE en met myocarditis naast GC’s. Er wordt gesuggereerd dat CYC vooral gebruikt kan worden bij patiënten met een ernstige uiting van hartmanifestaties (Thomas, 2017). Een kleine case serie beschrijft positief effect van IVIG naast standaardtherapie in 5 patiënten met lupus myocarditis (Meridor 2021). Uiteraard dienen de diagnostiek, monitoring, behandeling (inclusief hartfalen medicatie) en follow-up van lupus myocarditis multidisciplinair plaats te vinden in samenwerking met de cardioloog.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Patiënten geven aan waarde te hechten aan duidelijke en tijdige communicatie over de behandeling en de gevolgen indien de behandeling niet effectief is, ofwel verwachtingsmanagement. Om deze reden kunnen patiënten het belangrijk vinden dat de behandeldoelen (zoals beschreven in module Monitoring) in kaart worden gebracht. Bijv. welke factoren dragen bij aan het aanpassen/switchen van de medicatie? Het ‘samen beslissen’ staat o.a. bij het opstellen van de doelen centraal.

Aanhoudende ziekteactiviteit zorgt voor verminderde kwaliteit van leven en verminderde arbeidsparticipatie. Om deze reden geven patiënten aan dat medisch specialisten/ reumaverpleegkundigen aandacht moeten hebben voor het feit dat de behandeling (en het slagen/falen en eventueel bijstellen van deze behandeling) en de verwachtingen daarover invloed hebben op de privé- en arbeidssituatie van patiënten. Zo is het voor de patiënt en werkgever belangrijk snel duidelijkheid te hebben over de ontwikkeling van de aandoening wanneer zij bijvoorbeeld in de ziektewet zitten of bezig zijn met een re-integratietraject.

Tegelijkertijd hechten de patiënten ook waarde aan een adequate behandeling uitgevoerd door een specialist deskundig op het gebied van SLE. Indien die niet gewaarborgd kan worden (bijv. door de complexiteit van de situatie), benadrukken patiënten het belang om deze specifiek groep door te verwijzen naar een reumatoloog/centrum met expertise op het gebied van behandelen van SLE.

Kosten (middelenbeslag)

Het gebruik van bDMARDs gaat gepaard met hogere medicatiekosten in vergelijking met het gebruik van csDMARDs. Om deze reden zullen csDMARDs meer kosteneffectief zijn in vergelijking met bDMARDs. Echter is het gebruik van bDMARDs mogelijk kosteneffectief bij een geselecteerd patiëntengroep. Dit kan echter niet worden onderbouwd met wetenschappelijke literatuur.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Alleen op indicatie worden csDMARDs en/of bDMARDs voorgeschreven. De behandeling van patiënten met SLE dient te worden verzorgd door een specialist met ervaring over het ziektebeeld. Indien ervaring in onvoldoende mate aanwezig is, dient structureel overleg plaats te vinden of kan de patiënt worden doorverwezen naar een specialist met expertise in het behandelen van patiënten met SLE. Voor de behandeling met csDMARDs of bDMARDs is structurele monitoring op het ontstaan van bijwerkingen essentieel. Dit wordt gedaan middels gericht (bloed)onderzoek. Ook dient de patiënt voor start van de behandeling voldoende voorlichting en inspraak te hebben. De patiënt dient te worden geïnformeerd over de (bij)werking, juiste toediening en belang van frequente monitoring. Daarnaast is het geven van adequate instructies vereist bij het geven/voorschrijven van subcutane injecties (bijv. BEL). Bij intraveneuze infusie met BEL en CYC zijn adequate voorzieningen en de beschikbaarheid van bekwaam personeel vereist.