Wat is de plaats van hydroxychloroquine bij de behandeling van patiënten met SLE?

Internationale richtlijnen en overige literatuur

Zowel de European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) -richtlijn voor volwassenen met SLE uit 2019 als de richtlijn van de ‘British Society for Rheumatology’ (BSR) voor volwassenen met SLE uit 2018 beveelt aan om alle patiënten met SLE te behandelen met HCQ, tenzij gecontra-indiceerd (o.a. reeds bestaande retinopathie). Data tonen aan dat HCQ een gunstig effect heeft op o.a. ziekteactiviteit, schade, comorbiditeit en zelfs op mortaliteit (Gordon, 2018). Studies laten zien dat patiënten die behandeld worden met HCQ niet alleen lagere ziekteactiviteit hebben en minder opvlammingen, maar dat hun aandoening ook onder controle kan blijven met lagere doseringen glucocorticoïden (GC’s) (Gordon, 2018). Patiënten hebben grotere kans om langdurig in remissie te blijven, wanneer zij HCQ blijven gebruiken nadat remissie is bereikt (Gordon, 2018). De BSR richtlijn benoemt specifiek het gebruik van HCQ bij cutane- en gewrichtsmanifestaties, myalgie, koorts, vermoeidheid, pleuritis en het verminderen van het risico op ontwikkeling van renale manifestaties en chronische schade (Gordon, 2018) en het verminderen van GC’s gebruik.
Noot: niet alle middelen die staan beschreven in de modules voor de medicamenteuze behandeling van SLE zijn geregistreerd voor de behandeling van SLE.

De aanbevolen dosering van HCQ verschilt tussen de BSR en de EULAR. De BSR beveelt, bij normale lever- en nierfunctie, doseringen tot 6.5mg/kg/dag aan bij patiënten met SLE (Gordon, 2018). Belangrijk hierbij is dat effectiviteit van HCQ bij SLE is vastgesteld in studies waarin de voorgeschreven dosering (minstens) 6.5mg/kg/dag was. De BSR vermeldt niet of hierbij gedoseerd wordt naar ideaal of werkelijk lichaamsgewicht. De EULAR beveelt een maximale dosering van 5 mg/kg/dag aan (Fanouriakis, 2019) waarbij gedoseerd wordt naar werkelijk lichaamsgewicht. Daarnaast beveelt de EULAR aan dat bij patiënten in langdurige remissie de dosering HCQ verlaagd kan worden. Dit advies sluit aan bij het huidige NVR-standpunt HCQ uit 2018 (dit standpunt vervalt bij publicatie van de richtlijn toxiciteitsmonitoring waarin dit punt wordt opgenomen) en de aanbevelingen van de American Academy of Ophthalmology (AAO) uit 2016 (Marmor, 2016) omtrent oogheelkundige screening van patiënten die behandeld worden met HCQ. Zowel het NVR-standpunt, het AAO standpunt en de EULAR aanbeveling is gebaseerd op het bewijs dat doseringen hoger dan 5mg/kg/dag een risicofactor zijn voor het ontstaan van retinopathie: een zeldzame maar ernstige complicatie die kan optreden na langdurig, hoog-gedoseerd HCQ gebruik.

De werkgroep is van mening dat een maximum dosering van 5mg/kg/dag aangehouden kan worden waarbij gedoseerd wordt naar werkelijk lichaamsgewicht, hierbij de EULAR aanbeveling volgend. In dit advies is het toxiciteitsargument leidend. Het afkappunt van 5mg/kg/dag is grotendeels gebaseerd op een retrospectieve case-controle studie met 2361 patiënten uit 2014 (Melles, 2014). Patiënten met een gemiddelde dagdosis van > 5mg/kg werkelijk lichaamsgewicht hadden 10% risico op retinopathie na 10 jaar behandeling en bijna 40% risico op retinopathie na 20 jaar behandeling. Voor patiënten die 4-5 mg/kg gebruikten was het risico minder dan 2% na 10 jaar, waarbij dit opliep naar bijna 20% na 20 jaar behandeling. Een belangrijk aandachtspunt bij de dosering van 5mg/kg/dag werkelijk lichaamsgewicht is dat de effectiviteit van deze dosering niet voldoende onderzocht is in SLE. Van oudsher werden in studies naar SLE doseringen gebruikt van minimaal 6.5mg/kg/dag (Gordon, 2018). De effectieve dosering HCQ bij ziekteactiviteit door SLE zou daarom hoger kunnen liggen dan 5mg/kg werkelijk lichaamsgewicht. De werkgroep is daarom van mening dat in individuele gevallen tijdelijk hogere doseringen met een maximum van 6.5mg/kg/dag ingezet kunnen worden, hierbij is het effectiviteitsargument leidend. Hogere doseringen kunnen ingezet worden bij diagnose en actieve ziekte, waarbij het advies is af te bouwen naar 5mg/kg/dag of lager zodra dit mogelijk is.

Een praktische kanttekening als het gaat om dosering naar mg/kg lichaamsgewicht is dat HCQ beschikbaar is als tabletten van 200mg. In de praktijk betekent dit dat de meeste patiënten starten met 400mg per dag. Bij overgewicht kan gestart worden met een hogere dosering van 600mg per dag. Als rekenvoorbeeld zou bij een patiënt van 60kg gekozen kunnen worden voor een dosering van om de dag 200mg en om de dag 400mg om de dosering van 5mg/kg werkelijk lichaamsgewicht zo veel mogelijk te benaderen. Conform het EULAR advies valt te overwegen om bij langdurige remissie de dosering hydroxychloroquine te verlagen, echter er zijn tot op heden geen studies waarin deze behandelstrategie is onderzocht. Voor de praktijk betekent dit dat voor de meeste patiënten gestreefd zal worden naar een onderhoudsbehandeling van 200mg per dag.

Het verrichten van spiegelbepalingen is mogelijk bij HCQ, maar wordt tot op heden niet routinematig verricht. Het verrichten van spiegelbepalingen kan worden gedaan om therapietrouw te controleren, maar er zijn onvoldoende data beschikbaar om dit routinematig aan te bevelen. Daarnaast is vooralsnog onvoldoende bekend wat de optimale streefwaarden voor HCQ bloedspiegels zijn (Fanouriakis, 2019; Gordon, 2018).

De farmacokinetiek van HCQ is complex, de exacte dosis-responsrelatie is onbekend. HCQ heeft een groot verdelingsvolume en een lange halfwaardetijd van gemiddeld 30-50 dagen (Farmacotherapeutisch Kompas). Het effect van de behandeling komt geleidelijk op gang: het kan weken tot 3 à 4 maanden duren voordat HCQ maximaal effectief is (Wahie, 2011). Als gevolg van de lange halfwaardetijd werkt HCQ na staken nog een tijd na.

Omdat patiënten met SLE doorgaans langdurig hydroxychloroquine gebruiken dienen alle patiënten uiterlijk binnen 1 jaar oogheelkundig gescreend te worden (zie binnenkort richtlijn toxiciteitsmonitoring). Deze vroege screening is met name belangrijk om pre-existente retinopathie door een andere oorzaak dan HCQ op te sporen. Van belang is dat bij de hogere doseringen tot maximaal 6.5mg/kg/dag patiënten moeten worden beschouwd als ‘hoog-risicopatiënten’ voor retinopathie. Hierbij vallen deze patiënten in dezelfde risicocategorie als diegenen met pre-existente retinopathie, een verminderde nierfunctie, tamoxifengebruik, of gebruik van HCQ langer dan 5 jaar. In overleg met de oogarts kan het screeningsinterval hierop worden aangepast.

Bijwerkingen

HCQ wordt in het algemeen goed verdragen. In tegenstelling tot andere disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) ingezet in de behandeling van SLE is het infectierisico bij HCQ niet verhoogd (Ruiz-Irastorza, 2009). De meest voorkomende bijwerkingen zijn gastro-intestinale bijwerkingen en huiduitslag. Zeldzamer - maar ernstig – is zoals eerder benoemd retinopathie. Kenmerkend is een circulair defect aan de macula dat bekend staat als ‘Bull’s eye retinopathie’. Daarnaast zijn er signalen over cardiotoxiciteit: geleidingsstoornissen worden in de literatuur het meest frequent gerapporteerd (Chatre, 2018). Gezien het bewijs voor cardiotoxiciteit bij SLE stoelt op case reports en series en bestaande richtlijnen (BSR/EULAR) routinematige cardiale screening niet adviseren is de werkgroep van mening dat routinematige cardiale screening niet aangewezen is. Tenslotte kunnen ototoxiciteit, neuropsychiatrische bijwerkingen, lever- en bloedbeeldafwijkingen zelden voorkomen.

Hydroxychloroquine kan gebruikt worden in de zwangerschap en tijdens lactatie (zie, NVR richtlijn medicatiegebruik bij inflammatoire aandoeningen rondom zwangerschap).

Drug-drug interacties

Hydroxychloroquine verhoogt de concentratie van digoxine. Ritonavir en lopinavir verhogen de concentratie hydroxychloroquine. Tamoxifen verhoogt het risico op retinopathie met een factor 5. Hydroxychloroquine kan het QTc-interval verlengen, het risico op ernstige hartritmestoornissen zoals Torsade de Pointes is dan ook verhoogd bij combinatie met andere middelen die het QTc-interval kunnen verlengen.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Patiënten geven aan waarde te hechten aan duidelijke en tijdige communicatie over de behandeling en de gevolgen indien de behandeling niet effectief is, ofwel verwachtingsmanagement. Om deze reden kunnen patiënten het belangrijk vinden dat de behandeldoelen (zoals beschreven in module Monitoring) in kaart worden gebracht. Bijv. welke factoren dragen bij aan het aanpassen/switchen van de medicatie? Het ‘samen beslissen’ staat o.a. bij het opstellen van de doelen centraal.

Aandachtspunt bij gebruik van HCQ is dat sommige patiënten moeite hebben met inname vanwege de bittere smaak, wat nadelige invloed kan hebben op therapietrouw. Van belang is de tabletten heel in te nemen en eventueel na inname wat te eten. Indien mogelijk kan rekening gehouden worden bij de keuze van het preparaat: bij filmomhulde tabletten speelt de bittere smaak in het algemeen minder, daarnaast verschilt de samenstelling van de coating tussen preparaten wat ook van invloed kan zijn op de smaak.

In het kader van verwachtingsmanagement is het voor therapietrouwbevordering belangrijk patiënten te informeren dat de werking van het middel pas na 3-4 maanden merkbaar wordt.

Aanhoudende ziekteactiviteit zorgt voor verminderde kwaliteit van leven en verminderde arbeidsparticipatie. Om deze reden geven patiënten aan dat medisch specialisten/ reumaverpleegkundigen aandacht moeten hebben voor het feit dat de behandeling (en het slagen/falen en eventueel bijstellen van deze behandeling) en de verwachtingen daarover invloed hebben op de privé- en arbeidssituatie van patiënten. Zo is het voor de patiënt en werkgever belangrijk snel duidelijkheid te hebben over de ontwikkeling van de aandoening wanneer zij bijvoorbeeld in de ziektewet zitten of bezig zijn met een re-integratietraject.

Tegelijkertijd hechten patiënten ook waarde aan een adequate behandeling uitgevoerd door een specialist deskundig op het gebied van SLE. Indien die niet gewaarborgd kan worden (bijv. door de complexiteit van de situatie), benadrukken patiënten het belang om deze specifieke groep door te verwijzen naar een centrum met expertise.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Chloroquine is een alternatief indien hydroxychloroquine niet voorradig is of niet verdragen wordt, echter er zijn minder data over de effectiviteit van chloroquine en het risico op retinopathie is hoger dan bij hydroxychloroquine. Ondanks de vele positieve effecten van het gebruik van HCQ, benoemt de EULAR-richtlijn het probleem van therapietrouw bij patiënten met SLE (Fanouriakis, 2019). Therapieontrouw is een veelvoorkomend probleem en geassocieerd met opvlammingen van SLE (Costedoat-Chalumeau, 2018; Osmani, 2021). In de module Organisatie van zorg van deze richtlijn wordt hier verder op in gegaan (zie module Organisatie van zorg)

Rationale van de aanbeveling

Er is ruim bewijs voor de positieve effecten van hydroxychloroquine bij SLE. Om deze reden beveelt de werkgroep aan – in lijn met internationale aanbevelingen – hydroxychloroquine voor te schrijven aan alle patiënten met de diagnose SLE. Een uitzondering is de aanwezigheid van contra-indicaties zoals een reeds bestaande ernstige retinopathie. Voorzichtigheid is geboden in geval van comedicatie die het QT-interval verlengt. Gezien de literatuur uitwijst dat problemen met therapietrouw veel voorkomen is goede informatievoorziening en begeleiding van patiënten met SLE op dit punt essentieel. De werkgroep sluit zich aan bij het huidige NVR standpunt dat aanbeveelt patiënten binnen 1 jaar na start te verwijzen voor oogheelkundige screening. Dit standpunt zal binnenkort vervallen bij publicatie van de richtlijn toxiciteitsmonitoring