Glucocorticoïden bij SLE
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van glucocorticoïden bij de behandeling van patiënten met SLE?
Aanbeveling
Zet het gebruik van glucocorticoïden zo nodig in:
- In acute levensbedreigende situaties en/of bij orgaanbedreiging starten met hoge dosering intraveneuze glucocorticoïden, zoals methylprednisolon (advies 1000 mg per dag gedurende 3 dagen, te verlengen tot 5 dagen), gevolgd door orale glucocorticoïden (advies ná intraveneus methylprednisolon te starten met oraal prednisolon 0.5-1.0 mg/kg/dag)
- Overweeg overbruggingstherapie met glucocorticoïden in afwachting van het effect van csDMARDs/ bDMARDs
- Overweeg kortdurende (<3 maanden) behandeling met glucocorticoïden bij een milde opvlamming van SLE, bij patiënten die langdurig in remissie zijn. Advies startdosis in deze situatie maximaal 0.5 mg/kg/dag.
- Overweeg in geval dat patiënten intolerant zijn voor óf bij onvoldoende effect van csDMARDs/bDMARDs onderhoudstherapie met glucocorticoïden in een zo laag mogelijke dosering (streef naar dosering ≤5 mg/dag)
waarbij duur en dosis zo veel mogelijk beperkt dienen te worden gezien de potentieel schadelijke effecten die samenhangen met een hogere cumulatieve dosering.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Internationale richtlijnen en overige literatuur
In de richtlijnen van de European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) en ‘British Society for Rheumatology’ (BSR) worden verschillende aanbevelingen gedaan over het gebruik van glucocorticoïden (GC’s) in de behandeling van volwassenen met SLE (Fanouriakis et al., 2019; Gordon et al., 2018). GC’s zijn effectief in het snel verminderen van klachten als gevolg van actieve SLE en kunnen daarom ingezet worden in de (maar niet uitsluitend) volgende verschillende situaties; 1) in acute orgaan- of levensbedreigende situaties, 2) ter overbrugging wanneer gestart wordt met een nieuw medicament waarvan de werking niet direct actief is, 3) bij een milde opvlamming tijdens langdurige remissie, in de hoop met een korte ‘stootkuur’ GC’s snel weer een staat van remissie te bereiken en 4), wanneer er contra-indicaties bestaan voor andere middelen. Er zijn tot op heden geen gerandomiseerde, gecontroleerde studies verricht waarin type GC, toedieningsweg en dosis head-to-head met elkaar werden vergeleken in de behandeling van SLE.
Noot: niet alle middelen die staan beschreven in de modules voor de medicamenteuze behandeling van SLE zijn geregistreerd voor de behandeling van SLE.
Toedieningsvorm
GC’s kunnen op verschillende manieren worden toegediend. De EULAR en BSR richtlijnen beschrijven in hun aanbevelingen verschillende toedieningsvormen afhankelijk van type en ernst van manifestaties. Zo beschrijft de BSR dat topicale toepassing gebruikt kan worden bij cutane manifestaties en intra-articulaire toepassing bij artritis (Gordon et al., 2018, zie ook module Cutane manifestaties en Gewrichtsmanifestaties). Intramusculair methylprednisolon kan ingezet worden bij milde ziekteactiviteit. Hoge dosering intraveneus methylprednisolon wordt geadviseerd in geval van acute orgaan- of levensbedreigende situaties (Gordon et al., 2018). Daarnaast zijn orale GC’s – prednisolon of equivalenten – bij veel manifestaties een goede behandeloptie.
Dosering
Internationale aanbevelingen ten aanzien van de doseringen van GC’s in verschillende situaties variëren. De BSR doet aanbevelingen over doseringen van GC’s bij milde, matige en ernstige SLE. Bij milde SLE behoort inzet van topicale en intra-articulaire GC’s tot de aanbevelingen. Daarnaast kan gekozen worden voor intramusculair methylprednisolon (80-120 mg i.m.) en oraal prednisolon (of equivalent) tot 20 mg per dag gedurende 1-2 weken. Bij matig-ernstige SLE wordt oraal prednisolon (of equivalent) in doseringen tot 0,5 mg/kg/dag of het gebruik van intramusculair (80-120 mg i.m.) of intraveneus methylprednisolon (tot 250 mg per dagdosis gedurende 1-3 dagen) aanbevolen. Bij ernstige, actieve SLE (uitgezonderd renale manifestaties) beveelt de BSR intraveneus methylprednisolon aan (500 mg i.v. gedurende 1-3 dagen) en/of oraal prednisolon in doseringen tot 1 mg/kg/dag om remissie te bewerkstellingen. De BSR geeft hierbij aan dat de algemene tendens is om oraal prednisolon in een dosering van 0.5 mg/kg/dag te combineren met i.v. methylprednisolon 500-750 mg dagdosis gedurende 3 dagen. Dit regime vervangt in de praktijk steeds vaker de bekende schema’s bij ernstige SLE, waarbij hogere doseringen i.v. methylprednisolon (1000 mg gedurende 3 dagen) en/of hoger gedoseerd oraal prednisolon (0.75-1 mg/kg/dag) worden voorgeschreven. De EULAR beveelt hoge dosering intraveneus methylprednisolon aan in geval van acute orgaan- of levensbedreigende situaties in een dosering van 250–1000 mg per dag gedurende 1 tot 3 dagen. Het is in alle gevallen belangrijk GC’s zo kort mogelijk en in de laagst werkzame dosering in te zetten. Zowel de EULAR als de BSR-richtlijn bevelen aan met een maximale dosering van 7,5 mg/dag te behandelen indien GC’s als onderhoudstherapie langdurig worden ingezet. Waarbij de EULAR specifiek benoemt dat indien mogelijk gestreefd moet worden naar het volledig stoppen met GC’s. De nieuwe internationale DORIS-definitie voor remissie bij SLE legt de grenswaarde voor een acceptabele dosis GC’s voor de lange termijn lager en beveelt een maximale dosering van 5 mg/dag prednisolon aan te houden indien GC’s langdurig worden ingezet als onderhoudstherapie (Van Vollenhoven 2021).
GC’s worden soms alleen ingezet, maar meestal als onderdeel van een behandelprotocol met andere immunosuppressieve middelen (zie module Medicamenteuze behandeling met DMARDs). Intraveneus methylprednisolon (Ruiz-Irastorza et al., 2019; Ruiz-Irastorza et al., 2017) of het tijdig starten van een (conventionele) DMARD zijn steroïdsparende strategieën (Fanouriakis et al., 2019).
In de Nederlandse praktijk worden, afhankelijk van de situatie, globaal de volgende doseringen aangehouden:
- In acute orgaan- of levensbedreigende situaties: 3 (eventueel te verlengen tot 5) dagen 1000 mg intraveneus methylprednisolon, opgevolgd door 0,5-1 mg/kg/dag oraal prednisolon (of equivalent) met afbouwschema (zie afbouwen voor voorbeeldschema). De werkgroep is van mening dat gezien het ontbreken van kwalitatief goed bewijs dat ook met lagere doseringen intraveneus methylprednisolon kan worden volstaan bij ernstige, acute orgaan- of levensbedreigende manifestaties, vooralsnog te verdedigen is te starten met de hoge dosering van 1000 mg per dag. Bij de dosering van oraal prednisolon 1 mg/kg/dag wordt vaak een maximale dagdosis van 60mg aangehouden.
- Ter overbrugging wanneer gestart wordt met een nieuw medicament waarvan de werking niet direct actief is: startdosering maximaal 0.5 mg/kg/dag met (kort) afbouwschema (zie afbouwen voor voorbeeld)
- Bij een milde opvlamming tijdens langdurige remissie, in de hoop met een korte ‘stootkuur’ GC’s snel weer een staat van remissie te bereiken: startdosering maximaal 0.5mg/kg/dag voor maximaal 2 weken, streven totale duur inzet prednisolon te beperken tot maximaal 3 maanden
- Wanneer contra-indicaties bestaan voor andere middelen: startdosering prednisolon (of equivalent) op geleide van manifestaties. In het algemeen bij milde manifestaties maximaal 20 mg/dag oraal prednisolon, bij matige ziekteactiviteit maximaal 0.5 mg/kg/dag oraal prednisolon; bij ernstige ziektemanifestaties tot maximaal 1 mg/kg/dag oraal prednisolon waarbij vaak een maximale dagdosis van 60mg wordt aangehouden. Om de cumulatieve dosering oraal prednisolon terug te brengen kan gekozen worden voor inzet intraveneus methylprednisolon (range 250-1000 mg per dag gedurende 1 tot 3 - bij uitzondering 5 – dagen, gevolgd door oraal prednisolon met afbouwschema). Voor onderhoudstherapie op de lange termijn dient het streven een dosering van maximaal 5mg per dag te zijn.
Afbouwen
Voor afbouw van hoog gedoseerd oraal prednisolon – i.e. 1mg/kg/dag – kan als handreiking tabel 1 aangehouden worden (Bijlage I, tabel 1; Furie, 2020). Bij inzet van intraveneus methylprednisolon kan later in het schema worden ingestapt. Instappen kan bijvoorbeeld bij een dosering van 0.5 mg/kg/dag of in week 6 (30 mg dagdosis). Het streven is om na 12 weken de dosis prednison te hebben afgebouwd naar onder de 10mg per dag.
Bij lagere startdoseringen oraal prednisolon van maximaal 0.5 mg/kg/dag kan gekozen worden voor een kort afbouwschema. Bij een startdosering van 20-30mg per dag kan bijvoorbeeld gekozen worden om per 1 a 2 weken de dagdosis met 5 mg te verminderen.
Bijwerkingen
Een hogere cumulatieve dosering GC’s is geassocieerd met een verhoogd risico op bijwerkingen - voornamelijk maar niet uitsluitend – gewichtstoename, uiterlijke veranderingen (Cushingoid), stemmingsklachten, osteoporose, diabetes, cardiovasculaire aandoeningen, pyrosis/maagulcus, osteonecrose en infecties. De risico’s hierop zijn duidelijk verhoogd bij een dagdosis > 7.5mg per dag (Strehl et al., 2016).
Er zijn ook studies die een verhoogde mortaliteit bij GC-gebruik bij SLE hebben aangetoond (Bultink, 2021).
Drug-drug interactions
De concentratie prednisolon daalt door bepaalde enzym inductoren (krachtige CYP3A4-inductoren (Carbamazepine, Efavirenz, Enzalutamide, Fenobarbital, Fenytoïne, Hypericum, Mitotaan, Nevirapine, Primidon, Rifabutine, Rifampicine). De interactie is niet relevant bij kortdurend gebruik van het GC, zoals in een stootkuur. Het effect van vitamine K antagonisten kan worden versterkt door hoge doses GC’s: het is van belang gelijktijdig gebruik van vitamine K antagonisten en GC’s door te geven aan de trombosedienst.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Patiënten hebben vaak zorgen om de bijwerkingen van prednisolon. Het is van belang met patiënten te bespreken dat steeds gestreefd wordt naar de laagst mogelijke effectieve dosering en dat zo kort als mogelijk behandeld zal worden met prednisolon. Daarnaast wordt aandacht besteed aan preventie van prednisolon gerelateerde bijwerkingen zoals osteoporoseprofylaxe.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Topicale GC’s, oraal prednisolon en i.m. of i.a. methylprednisolon of equivalenten zijn in het algemeen goed beschikbaar. Voor inzet van intraveneus methylprednisolon is minimaal een dagbehandeling noodzakelijk om dit te implementeren.
Rationale van de aanbeveling
GC’s verdienen een specifieke plaats binnen de behandeling van SLE. GC’s zijn essentieel bij de behandeling van ernstige acute (orgaan- of levensbedreigende) manifestaties, vanwege de snelle en krachtige werking. Aan de andere kant van het spectrum, hebben GC’s een plaats wanneer behandeling van een manifestatie met een csDMARD/bDMARD excessief is, vanwege de te verwachten snelle remissie van de symptomen. Echter gezien het overduidelijke bewijs van de bijwerkingen van het gebruik van GC’s op de (middel)lange termijn, is de aanbeveling sterk gericht op het verminderen/vermijden van gebruik van GC’s in die setting en wordt aanbevolen om een csDMARD/bDMARD te starten bij matige tot ernstige manifestaties of indien de verwachting is dat milde manifestaties langdurig of recidiverend zullen zijn. Een andere steroïdsparende strategie kan inzet van intraveneus methylprednisolon zijn; omdat hiermee de totale cumulatieve dosering (oraal) prednisolon verminderd kan worden. Bij de inzet van GC’s is het van belang rekening te houden met de ernst van de SLE, comorbiditeiten, risicofactoren voor complicaties, alternatieven en patiëntvoorkeuren.
Onderbouwing
Achtergrond
Glucocorticoïden (GC’s) hebben vele effecten waarbij in de behandeling van SLE de anti-inflammatoire werking centraal staat. GC’s werken snel en kunnen op verschillende manieren worden toegediend: intraveneus, per os, topicaal, intramusculair en intra-articulair. Bij een nieuwe diagnose/opvlamming kan door inzet van GC’s snelle ziektecontrole worden bereikt. Op korte termijn leiden GC’s tot hyperglycemie bij patiënten bekend met diabetes mellitus. Op (middel)lange termijn neemt het risico op ernstige bijwerkingen zoals diabetes mellitus, hypertensie, osteoporose en cataract toe. Het risico op bijwerkingen neemt toe naar mate de cumulatieve dosering hoger is.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is gebruik gemaakt van Europese richtlijnen; 2019 update of the European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) recommendations for the management of systemic lupus erythematosus (Fanouriakis et al., 2019) en The British Society for Rheumatology (BSR) guideline for the management of systemic lupus erythematosus uit 2018 (Gordon et al., 2018). Er is voor het beantwoorden van deze uitgangsvraag geen systematisch literatuuronderzoek verricht omdat dit reeds door de EULAR en BSR uitgebreid is gedaan en er geen studies verwacht worden die, na uitkomen van deze internationale richtlijnen, van invloed zullen zijn op de aanbevelingen. De werkgroep heeft op basis van deze richtlijnen, lokale expertise vanuit de Nederlandse situatie en consensus binnen de werkgroep aanbevelingen geformuleerd.
Referenties
- Bannwarth, B., Péhourcq, F., Schaeverbeke, T., & Dehais, J. (1996). Clinical pharmacokinetics of low-dose pulse methotrexate in rheumatoid arthritis. Clin Pharmacokinet, 30(3), 194-210. doi:10.2165/00003088-199630030-00002
- Chatre, C., Roubille, F., Vernhet, H., Jorgensen, C., & Pers, Y. M. (2018). Cardiac Complications Attributed to Chloroquine and Hydroxychloroquine: A Systematic Review of the Literature. Drug Saf, 41(10), 919-931. doi:10.1007/s40264-018-0689-4
- Costedoat-Chalumeau, N., Houssiau, F., Izmirly, P., Le Guern, V., Navarra, S., Jolly, M., . . . Isenberg, D. (2018). A Prospective International Study on Adherence to Treatment in 305 Patients With Flaring SLE: Assessment by Drug Levels and Self-Administered Questionnaires. Clin Pharmacol Ther, 103(6), 1074-1082. doi:10.1002/cpt.885
- Fanouriakis, A., Kostopoulou, M., Alunno, A., Aringer, M., Bajema, I., Boletis, J. N., . . . Boumpas, D. T. (2019). 2019 Update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis., 78(6), 736-745. Retrieved from https://www.embase.com/search/results?subaction=viewrecord&id=L627033942&from=export U2 - L627033942
- Furie R, Rovin BH, Houssiau F, Malvar A, Teng YKO, Contreras G, Amoura Z, Yu X, Mok CC, Santiago MB, Saxena A, Green Y, Ji B, Kleoudis C, Burriss SW, Barnett C, Roth DA. Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis. N Engl J Med. 2020 Sep 17;383(12):1117-1128. doi: 10.1056/NEJMoa2001180. PMID: 32937045.
- Furst, D. E. (1996). Pharmacokinetics of hydroxychloroquine and chloroquine during treatment of rheumatic diseases. Lupus, 5 Suppl 1, S11-15.
- Gordon, C., Amissah-Arthur, M. B., Gayed, M., Brown, S., Bruce, I. N., D'Cruz, D., . . . Isenberg, D. (2018). The British Society for Rheumatology guideline for the management of systemic lupus erythematosus in adults. Rheumatology (Oxford), 57(1), e1-e45. doi:10.1093/rheumatology/kex286
- Melles, R. B., & Marmor, M. F. (2014). The risk of toxic retinopathy in patients on long-term hydroxychloroquine therapy. JAMA Ophthalmol, 132(12), 1453-1460. doi:10.1001/jamaophthalmol.2014.3459
- Ruiz-Irastorza, G., Olivares, N., Ruiz-Arruza, I., Martinez-Berriotxoa, A., Egurbide, M. V., & Aguirre, C. (2009). Predictors of major infections in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther, 11(4), R109. doi:10.1186/ar2764
- Ruiz-Irastorza, G., Ruiz-Estevez, B., Lazaro, E., Ruiz-Arruza, I., Duffau, P., Martin-Cascon, M., . . . Blanco, P. (2019). Prolonged remission in SLE is possible by using reduced doses of prednisone: An observational study from the Lupus-Cruces and Lupus-Bordeaux inception cohorts. Autoimmun Rev, 18(9), 102359. doi:10.1016/j.autrev.2019.102359
- Ruiz-Irastorza, G., Ugarte, A., Saint-Pastou Terrier, C., Lazaro, E., Iza, A., Couzi, L., . . . Blanco, P. (2017). Repeated pulses of methyl-prednisolone with reduced doses of prednisone improve the outcome of class III, IV and V lupus nephritis: An observational comparative study of the Lupus-Cruces and lupus-Bordeaux cohorts. Autoimmun Rev, 16(8), 826-832. doi:10.1016/j.autrev.2017.05.017
- Schrezenmeier, E., & Dörner, T. (2020). Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol, 16(3), 155-166. doi:10.1038/s41584-020-0372-x
- Somer, M., Kallio, J., Pesonen, U., Pyykkö, K., Huupponen, R., & Scheinin, M. (2000). Influence of hydroxychloroquine on the bioavailability of oral metoprolol. Br J Clin Pharmacol, 49(6), 549-554. doi:10.1046/j.1365-2125.2000.00197.x
- Strehl, C., Bijlsma, J. W., de Wit, M., Boers, M., Caeyers, N., Cutolo, M., . . . Buttgereit, F. (2016). Defining conditions where long-term glucocorticoid treatment has an acceptably low level of harm to facilitate implementation of existing recommendations: viewpoints from an EULAR task force. Ann Rheum Dis, 75(6), 952-957. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208916
- van den Borne, B. E., Landewé, R. B., Goei The, H. S., Rietveld, J. H., Zwinderman, A. H., Bruyn, G. A., . . . Dijkmans, B. A. (1998). Combination therapy in recent onset rheumatoid arthritis: a randomized double blind trial of the addition of low dose cyclosporine to patients treated with low dose chloroquine. J Rheumatol, 25(8), 1493-1498.
- Wahie, S., Daly, A. K., Cordell, H. J., Goodfield, M. J., Jones, S. K., Lovell, C. R., . . . Meggitt, S. J. (2011). Clinical and pharmacogenetic influences on response to hydroxychloroquine in discoid lupus erythematosus: a retrospective cohort study. J Invest Dermatol, 131(10), 1981-1986. doi:10.1038/jid.2011.167
- Bultink IEM, de Vries F, van Vollenhoven RF, Lalmohamed A. Mortality, causes of death and influence of medication use in patients with systemic lupus erythematosus vs matched controls. Rheumatology (Oxford). 2021 Jan 5;60(1):207-216. doi: 10.1093/rheumatology/keaa267. PMID: 32653901; PMCID: PMC8312724.
- van Vollenhoven RF, Bertsias G, Doria A, Isenberg D, Morand E, Petri MA, Pons-Estel BA, Rahman A, Ugarte-Gil MF, Voskuyl A, Arnaud L, Bruce IN, Cervera R, Costedoat-Chalumeau N, Gordon C, Houssiau FA, Mosca M, Schneider M, Ward MM, Alarcon G, Aringer M, Askenase A, Bae SC, Bootsma H, Boumpas DT, Brunner H, Clarke AE, Coney C, Czirják L, Dörner T, Faria R, Fischer R, Fritsch-Stork R, Inanc M, Jacobsen S, Jayne D, Kuhn A, van Leeuw B, Limper M, Mariette X, Navarra S, Nikpour M, Olesinska MH, Pons-Estel G, Romero-Diaz J, Rubio B, Schoenfeld Y, Bonfá E, Smolen J, Teng YKO, Tincani A, Tsang-A-Sjoe M, Vasconcelos C, Voss A, Werth VP, Zakharhova E, Aranow C. 2021 DORIS definition of remission in SLE: final recommendations from an international task force. Lupus Sci Med. 2021 Nov;8(1):e000538. doi: 10.1136/lupus-2021-000538. Erratum in: Lupus Sci Med. 2022 Feb;9(1): PMID: 34819388; PMCID: PMC8614136
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 15-02-2023
Laatst geautoriseerd : 15-02-2023
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met systemische lupus erythematosus.
Werkgroep
- Dr. E. Zirkzee, reumatoloog, werkzaam in Maasstad ziekenhuis Rotterdam, NVR, voorzitter van de werkgroep.
- Dr. M. van Onna, reumatoloog, werkzaam in Amsterdam UMC, NVR.
- Dr. C. Magro Checa, reumatoloog, werkzaam in Zuyderland Medisch Centrum, NVR.
- Dr. R. Luijten, reumatoloog, werkzaam in ETZ Tilburg, NVR (t/m 10-2021).
- Drs. R.J. Goekoop, internist-reumatoloog, werkzaam in Hagaziekenhuis, NVR.
- Dr. R. Klaasen, reumatoloog, werkzaam in Meander MC, NVR (vanaf 10-2021).
- Dr. K. de Leeuw, internist-klinisch immunoloog, werkzaam in UMC Groningen, NIV.
- Dr. M. Limper, internist-klinisch immunoloog, werkzaam in UMC Utrecht, NIV.
- Mw. L. Beaart-van de Voorde, MSc, verpleegkundig specialist AGZ, expertisegebied reumatologie, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, V&VN.
- Dr. J.R. Miedema, longarts, werkzaam in Erasmus MC, NVALT.
- Drs. M.J.R. Quanjel, longarts, werkzaam in St. Antonius ziekenhuis Nieuwegein, NVALT.
- Prof Dr. B.J.F van den Bemt, apotheker/klinisch farmacoloog, werkzaam in St. Maartenskliniek/RadboudUMC, NVZA.
- Dr. A. Berden, reumatoloog, werkzaam in Maasstad Ziekenhuis Rotterdam, NVR.
- Mw. W. Zacouris-Verweij, patiëntvertegenwoordiger, NVLE.
- Mw. G. Brandts, patiëntvertegenwoordiger, NVLE.
Klankbordgroep
- Dr. H.B. Thio, dermatoloog, werkzaam in Erasmus MC, NVDV.
- Dr. N. Ajmone Marsan, cardioloog, werkzaam in Leiden UMC, NVvC.
Met ondersteuning van
- Drs. I. van Dusseldorp, Literatuurspecialist, Van Dusseldorp, Delvaux & Ket.
- Dr. A. Claassen, senior beleidsmedewerker, NVR.
- Dr. M. van Vilsteren, senior beleidsmedewerker, NVR.
- Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
E.J.M. Zirkzee |
Reumatoloog Maasstad ziekenhuis Rotterdam |
2018 Adviesraad SLE GSK (betaald, eenmalig) |
|
Geen |
|
M. van Onna |
Reumatoloog Amsterdam UMC, locatie AMC |
n.v.t. |
|
Geen |
|
C. Magro Checa |
Reumatoloog Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen en Sittard-Geleen |
n.v.t. |
Deelname SLE-BRAVE I en II studies (Lilly) |
Geen |
|
R. Luijten |
Reumatoloog ETZ Tilburg |
Medical Information Officer binnen het ETZ (onbetaald) |
|
Geen |
|
R.J. Goekoop |
Internist-Reumatoloog CMIO Haga ziekenhuis 1,0fte |
Voorzitter SANL (onbetaald) / advies raad FMS t.a.v. kwaliteits aanleveringen |
Deelname Bliss-Beieve Studie (GSK), res centrum |
Geen |
|
K. de Leeuw |
Internist-Klinisch immunoloog bij de afdeling Reumatoloog & Klinische Immunologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) |
n.v.t. |
Adviesraad GSK, Adviesraad Otsuka, deelname BLISS BELIEVE-studie (GSK), deelname Topaz studie (Biogen) |
Geen |
|
M. Limper |
internist - klinisch immunoloog UMC Utrecht |
lid wetenschappelijke adviesraad Farmacotherapeutisch Kompas; onkostenvergoeding |
Consultancy GSK, Roche, Novartis; Unrestricted grant van Thermo Fisher, unrestricted grant van GSK; deelname BLISS BELIEVE-studie (GSK) en deelname JAK/TK-studie (AbbVie); Lid van de medische adviesraad verbonden aan de NVLE. |
Geen |
|
L. Beaart-van de Voorde |
Verpleegkundig specialist, LUMC - afdeling Reumatologie / Docent Master Advanced Nursing Practice, Hogeschool Leiden |
Voorzitter V&VN-VS Netwerk Reumatologie (onbetaald) / Redactielid Nurse Academy Ouderen & Thuiszorg (vergoeding) |
|
Geen |
|
W. Zacouris-Verweij |
Financieel Adviseur Emuraal Advies B.V. te Rotterdam |
Voorzitter NVLE onbetaald ARCH werkgroep SLE, onbetaald |
Patient Advocate bij UCB voor interne opleiding |
Geen |
|
J.R. Miedema |
Longarts Erasmus MC |
Longarts is regulier betaald |
Adviesraad Beuringer Ingelheim nationaal/internationaal t.a.v. nintedanib voor systemische sclerose en progressieve fibrose. / patent JAK remmer voor pulmonale sarcoidose (eigendom van Erasmus MC, niet individueel); deelname onderzoek / pirfenidon bij asbestose (Roche - NVALT). Rest onderzoek n.v.t. voor SLE richtlijn |
Niet meeschrijven aan aanbevelingen Nintedanib. |
|
M. Quanjel |
Longarts Antonius ziekenhuis Nieuwegein |
Longarts vast in dienst |
Adviesraad Beuringer Ingelheim nationaal/internationaal t.a.v. nintedanib voor systemische sclerose en progressieve fibrose |
Geen |
|
B. van den Bemt |
apotheker/klinisch farmacoloog, werkzaam in St. Maartenskliniek/RadboudUMC |
Incidentele nascholingen gedaan voor Pfizer, Novartis, Sandoz en Bayer |
Adviesraad UCB tav farmaceutische zorg; Onderzoek naar therapietrouw gesponsored door Abbvie |
Geen |
|
A. Berden |
Reumatoloog (sinds eind 2020; voorheen AIOS Leiden UMC) Reumatologie Maasstad Ziekenhuis Rotterdam |
n.v.t. |
|
Geen |
|
R. Klaasen |
Reumatoloog, werkzaam in Meander MC |
Arch werkgroep SLE (niet betaald) Penningmeester Nederlandse vereniging voor reumatologie (betaald) Geneesmiddelen commissie Meander Medisch Centrum (niet betaald) |
Vakgroep reumatologie in Meander Medisch centrum heeft meegedaan (afgerond 2021) aan Bliss-Believe studie (GSK): Wereldwijd opgezet onderzoek naar de combinatie behandeling van Rituximab + Belimumab vergeleken met Placeob + Belimumab en alleen Belimumab in SLE patiënten. (doelgroep: SLE ). |
Geen |
|
G. Brandts |
Patiëntvertegenwoordiger |
Geen |
Geen |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door patiëntenverenigingen uit te nodigen voor de schriftelijke knelpuntenanalyse en meerdere leden van de patiëntenvereniging af te vaardigen in de werkgroep. Het verslag hiervan is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan meerdere patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module monitoring |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
|
Module medicamenteuze behandeling - basis |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
|
Module medicamenteuze behandeling - DMARD |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met de schriftelijk knelpuntenanalyse. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Zorginstituut Nederland, NVZ, ZKN, VIG, NVR, V&VN, KNMP, NVZA, NVN, ReumaNederland, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland, Nationale Vereniging voor Lupus, APS, Sclerodemie, MCTD (NVLE) via de schriftelijke knelpuntenanalyse. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten (Bijlage I).
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
Definitie |
|
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, veiligheid aspecten, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.