Meconiumpassage in utero leidt tot meconiumhoudend vruchtwater. Meconiumhoudend vruchtwater is een klinisch belangrijke risicofactor voor perinatale morbiditeit en mortaliteit en heeft een incidentie van 5,6-24,6% in de à terme periode¹. De incidentie neemt toe naarmate de zwangerschapsduur vordert. De aanwezigheid van meconium in het vruchtwater is geassocieerd met perinatale asfyxie en infecties en leidt bij ongeveer 5% van de kinderen geboren met meconiumhoudend vruchtwater tot een meconiumaspiratiesyndroom (MAS)¹. MAS wordt gedefinieerd als ademhalingsproblemen bij een pasgeborene met meconiumhoudend vruchtwater, waarbij de ademhalingsproblemen niet anders verklaard kunnen worden¹. Meconiumhoudend vruchtwater is, mede door het optreden van MAS, geassocieerd met perinatale sterfte. Tevens is meconiumhoudend vruchtwater geassocieerd met meer kunstverlossingen².

Er zijn theorieën waarbij wordt gedacht dat door amnioninfusie de meconium verdund wordt waardoor er minder schade wordt toegebracht. Bij het toepassen van amnioninfusie wordt een intra-uteriene druklijn ingebracht. Via deze druklijn wordt vervolgens fysiologisch zout ingebracht, waardoor het meconium verdunt. In de NVOG-richtlijn uit 2011 werd het gebruik van amnioninfusie durante partu bij meconiumhoudend vruchtwater afgeraden vanwege gebrek aan bewezen effectiviteit³.

Bij de ‘evidence tabellen’ wordt ook een tabel gepresenteerd voor de studies die niet zijn meegenomen in de search van de meta-analyse van Hofmeyr. Deze studies zijn dus niet geïncludeerd, maar ook niet specifiek beargumenteerd geëxcludeerd. Voor de volledige lijst van de geëxcludeerde studies na onze search zie de zoekverantwoording. In de tabel worden de artikelen die wel zijn bekeken in de meta-analyse en de artikelen met een taalrestrictie niet beschreven. In de tabel staan onze argumenten om deze studies niet mee te nemen voor de uitwerking van de uitgangsvraag.

De studie van Hofmeyr et al. uit 2014 is een meta-analyse van gerandomiseerde en quasi-gerandomiseerde trials. Studies die in aanmerking kwamen voor inclusie waren studies die amnioninfusie vergeleken met een controle (geen amnioninfusie of een ‘sham infusion’). In totaal werden 14 studies geïncludeerd, met in totaal 4435 vrouwen.

De in- en exclusiecriteria zijn duidelijk beschreven. Ook is duidelijk beschreven waarom er 16 van de 30 gevonden studies werden geëxcludeerd. Na het bestuderen van de geëxcludeerde studies willen wij ook al deze individuele studies excluderen (zie evidence tabel voor de individuele redenen).

De studiekarakteristieken van de meta-analyse zijn helder beschreven. De Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions werd gebruikt om van de individuele studies de kwaliteit en “risk of bias” te bepalen. Dit proces is zeer duidelijk weergegeven voor alle individuele studies.

De interventie (amnioninfusie) is in alle studies vergelijkbaar, hoewel het op verschillende manieren wordt toegepast. In de meeste studies is een intra-uteriene druklijn ingebracht en is de amnioninfusie gegeven via een infuuspomp, maar er zijn ook studies waarbij de amnioninfusie via een uitzuigslang of maagsonde is toegediend. De gegeven hoeveelheid amnioninfusie verschilt tussen de studies.

Randomisatie is in de meeste studies goed uitgevoerd. In de meta-analyse wordt dit duidelijk beschreven. Blindering was niet mogelijk. Wel zijn enkele vrouwen geëxcludeerd, in meerdere studies vanwege bijvoorbeeld een snelle partus voor start amnioninfusie, abnormaal CTG of de noodzaak tot een spoedsectio. Dit maakt dat er incomplete data zijn bij veel studies. Hierdoor wordt de “risk of bias” groter.

Er werd voor alle uitkomstmaten een subgroep analyse uitgevoerd voor situaties met ‘standard fetal surveillance’ en ‘limited fetal surveillance’. Helaas hebben de auteurs niet beschreven wat zij hieronder verstaan. De 3 studies die onder ‘limited fetal surveillance’ worden geschaard beschrijven allen in hun studie-opzet dat zij geen continue foetale monitoring gebruiken, maar intermitterend de foetale harttonen ausculteren. Het is duidelijk beschreven welke studies zijn gerekend onder welke subgroep.

Resultaten

1. Vermindering meconium aspiratie syndroom (5-10% relatieve reductie)

Voor het analyseren van deze uitkomstmaat zijn in totaal 4518 vrouwen geïncludeerd. Hiervan zijn er 3374 patiënten met ‘standard fetal surveillance’ bevallen. Het relatief risico voor het optreden van MAS bij het gebruik van amnioninfusie is 0.52 [0.26-1.06], p=0.07. Hoewel er hier een trend gezien wordt richting vermindering van MAS is de risico-reductie niet statistisch significant in deze groep. Voor de groep met ‘limited fetal surveillance’ (N=1144), is het relatief risico op MAS bij het gebruik van amnioninfusie wel significant, namelijk 0.17 [0.05-0.52], p<0.05.

Voor de Nederlandse situatie, met continue CTG-bewaking (en dus uitgaand van standard ‘fetal surveillance’) geeft routinematige amnioninfusie bij meconiumhoudend vruchtwater, geen vermindering in het optreden van het meconium aspiratie syndroom.

2. Vermindering in perinatale sterfte met amnioninfusie voor foetussen met meconiumhoudend vruchtwater.

In de meta-analyse is slechts 1 artikel opgenomen dat deze uitkomstmaat beschrijft. Het gaat om 1975 vrouwen uit de studie van Fraser et al. met standaard fetal surveillance. Het RR voor perinatale sterfte of ernstige morbiditeit is 1.13 [0.88-1.47] bij het gebruik van amnioninfusie bij meconiumhoudend vruchtwater (p=0.33).

Routinematige amnioninfusie bij meconiumhoudend vruchtwater, geeft geen vermindering in het optreden van perinatale sterfte.

3. NICU-opname (5-10% relatieve reductie)

Er is sprake van een significante reductie in het aantal neonaten dat wordt opgenomen op de NICU en/of mechanische ventilatie nodig heeft bij het gebruik van amnioninfusie. Dit geldt zowel voor de gehele groep (RR0.51 [0.38-0.68], p<0.001), als voor de subgroep van ‘standaard’ perinatale zorg (RR 0.45 [0.23-0.90], p=0.023). Het absolute verschil in NICU-opnames voor de gehele studiegroep daalt van 16.6% in de controlegroep naar 14.9% in de amnioninfusiegroep.

Routinematige amnioninfusie bij meconiumhoudend vruchtwater, geeft een vermindering in het aantal opnames op de NICU.

4. Apgar-score <7 (5-10% relatieve reductie)

Voor deze uitkomstmaat zijn 4020 neonaten geanalyseerd. Er wordt significant minder vaak een Apgar-score <7 gevonden na 5 minuten (RR0.56 [0.39-0.79], p<0.001) bij het gebruik van amnioninfusie. Bij de 2873 kinderen die in een situatie van ‘standaard’ perinatale zorg geboren werden, was er echter geen significant verschil (RR0.80 [0.52-1.22], p=0.30) in Apgar-score <7 na 5 minuten bij het gebruik van amnioninfusie.

Voor de Nederlandse situatie, met standard ‘fetal surveillance’ en continue CTG-bewaking geeft routinematige amnioninfusie bij meconiumhoudend vruchtwater, geen vermindering in het optreden van een Apgar-score <7 na 5 minuten.

5. Sectio (absoluut verschil 1%)

In de meta-analyse van Hofmeyr et al. wordt er na amnioninfusie een significante reductie in het aantal sectio’s gezien voor foetale nood, zowel in de studies met ‘standard fetal surveillance’ (RR0.40 [0.19-0.86], p=0.018), als in de studies met ‘limited fetal surveillance’ (RR0.38 [0.27-0.54], p<0.001). Het absolute verschil in de ‘standard fetal surveillance’ groep is 1.56% (10.97% vs. 12.53%), en in de ‘limited fetal surveillance’ groep 12.92% (7.94% vs. 20.86%), wat dus klinisch relevante verschillen zijn.

Als er gekeken wordt naar het aantal sectio’s ongeacht de indicatie blijft de risico-reductie bij het gebruik van amnioninfusie in de ‘limited fetal surveillance’ groep aanwezig (RR 0.59 (0.41-0.85), p=0.0036). In de ‘standard fetal surveillance’ groep is er wel een trend naar minder overall sectio’s, maar geen significante reductie bij het gebruik van amnioninfusie (RR 0.78 (0.60-1.02), p=0.065).

Voor de Nederlandse situatie, met ‘standard fetal surveillance’ en continue CTG-bewaking geeft routinematige amnioninfusie bij meconiumhoudend vruchtwater, geen reductie in het totaal aantal sectio’s, maar wel een reductie in het aantal sectio’s voor foetale nood, met een absoluut verschil van 1.56% (p=0.018).

6. Complicaties amnioninfusie

In de meta-analyse van Hofmeyr et al. wordt er geen verschil gezien in het optreden van endometritis, of ernstige maternale morbiditeit of mortaliteit.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht (start hoog) voor alle uitkomstmaten is met 2 niveaus verlaagd gezien de meeste trials niet voldoende allocation concealment en een hoge loss to follow-up hebben. Daarnaast waren de meeste trials klein en zijn er geen betrouwbaarheidsintervallen geregistreerd.

Wel zijn er veelal dezelfde uitkomsten in verschillende studies gerapporteerd, zijn het vergelijkbare studies, zijn het allemaal Randomized Controlled Trials (RCT’s) en is erin vrijwel alle studies gekeken naar dezelfde uitkomstmaat.

Er zijn geen aanwijzingen voor publication bias.

Zie Table of quality assessment for systematic reviews, RCTs and observational studies.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de zoekvraag met behulp van de volgende PICO:

PICO

P (welke patiëntencategorie): foetus met meconiumhoudend vruchtwater

I (welke interventie): amnioninfusie durante partu

C (welke comparison): geen amnioninfusie

O (welke uitkomstmaten): perinatale sterfte, meconium-aspiratie syndroom, NICU-opname (Neonatale Intensive Care Unit), Apgar-score <7 na 5 min, Sectio Caesarea, complicaties amnioninfusie

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte perinatale sterfte en het optreden van meconium-aspiratie syndroom voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. De werkgroep achtte het optreden van NICU-opname, Apgar-score <7 na 5 minuten, sectio Caesarea en complicaties van amnioninfusie voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde een klinisch relevant verschil als volgt:

1. Vermindering meconium-aspiratie syndroom (5-10% relatieve reductie)
2. Vermindering in perinatale sterfte (absoluut verschil 0.1%)
3. NICU-opname (5-10% relatieve reductie)
4. Apgar-score <7 (5-10% relatieve reductie)
5. Sectio (absoluut verschil 1%)
6. Complicaties amnioninfusie

Zoeken en selecteren (Methode)

Er werd gezocht in Cochrane en Pubmed naar foetus met meconiumhoudend vruchtwater en amnioninfusie. Hiervoor werd de volgende zoekstrategie gebruikt: ((((((mecon* [tiab]) OR meconium [MeSH Terms]) AND amnioninfusie [tiab])) OR amnio-inf* [tiab]) OR amnioninf* [tiab]) OR amnioinf* [tiab]. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 413 treffers op. Studies werden geïncludeerd wanneer gerandomiseerd of quasi-gerandomiseerd het verschil onderzocht was tussen amnioninfusie of een controle (placebo (‘sham infusion’) of routine CTG-controle) bij meconiumhoudend vruchtwater. Er diende tenminste 1 neonatale uitkomst gerapporteerd te zijn (zoals meconiumaspiratiesyndroom, Apgar-score), of obstetrische interventies (zoals kunstverlossing) of complicaties van de amnioninfusie. Er was een taalrestrictie tot Engels of Nederlands. Artikelen over amnioninfusie voor een andere indicatie werden geëxcludeerd, evenals studies waarbij meerdere interventies tegelijk werden toegepast in de studiegroep.

Op basis van de titel en het abstract werden in eerste instantie 19 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 18 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad ‘verantwoording’), en slechts 1 meta-analyse definitief geselecteerd.

Uiteindelijk is er slechts 1 publicatie opgenomen in de literatuuranalyse. De overige studies zijn geëxcludeerd omdat de studie-opzet niet (quasi-)gerandomiseerd was, of van onvoldoende kwaliteit was. Het zijn veelal studies die zijn uitgevoerd in ontwikkelingslanden met een zeer hoge perinatale sterfte. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten van zowel de geïncludeerde als de geëxcludeerde studies worden hieronder beschreven. De redenen voor de exclusie van de studies zijn opgenomen in de tabel (tabel: reden exclusie studies meta-analyse, p.9). De beoordeling van de individuele studieopzet is tevens hieronder beschreven.