Laboratoriumbepalingen bij verdenking systemische astocytose
Uitgangsvraag
Welke laboratoriumbepalingen zijn zinvol bij een patiënt met verdenking op systemische mastocytose alvorens het uitvoeren van een beenmergpunctie?
Om de resultaten te structureren zijn drie deelvragen geformuleerd:
- Wat is de sensitiviteit, specificiteit en afkapwaarde van serum tryptase als indicator van systemische mastocytose?
- Wat is de sensitiviteit en specificiteit van histamine metabolieten als indicator van systemische mastocytose?
- Wat is de sensitiviteit en specificiteit van een positieve KIT D816V mutatie gemeten in perifeer bloed als indicator van systemische mastocytose?
Aanbeveling
Sluit systemische mastocytose bij volwassen niet uit op basis van normale waarden van het basaal tryptase in bloed en/of MH/MIMA in urine.
Beschouw een combinatie van tryptase boven normaalwaarde in bloed en MH/MIMA boven normaalwaarden in urine bij volwassenen als indicatie voor systemische mastocytose.
Beschouw een D816V mutatie in KIT in bloed als een indicator voor systemische mastocytose bij volwassenen en kinderen maar sluit systemische mastocytose niet uit bij een negatieve KIT D816V mutatie.
Volg voor afname en technische bepaling van Tryptase, MH/MIMA en D816V mutatie in KIT de adviezen in de appendix ‘Ander laboratoriumonderzoek’
Overwegingen
Kwaliteit van bewijs
De conclusies zijn gebaseerd op lage kwaliteit van bewijs maar geen van de geïncludeerde studies kent een hoge risk of bias. Omdat de genoemde laboratoriumbepalingen een belangrijk onderwerp zijn in de mastocytose-zorg is getracht het best beschikbare bewijs te analyseren en presenteren. De resultaten dienen echter met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden.
Balans van gewenste en ongewenste effecten
Ondanks dat veel studies serum tryptase als diagnostische indicator aanwijzen, is er ook een groep patiënten waarbij op het moment van diagnosestelling geen verhoogde serum tryptase waarden of zelfs lagere waarden dan de normaalwaarde (<11.4 µg/L) (Bonadonna et al., 2015). Wanneer te veel waarde wordt gehecht aan tryptase als diagnostische indicator zou bij deze groep patiënten de diagnose gemist kunnen worden. Daarnaast is een hoog tryptase niet specifiek voor mastocytose, dit kan ook voorkomen bij hereditaire alfa tryptasemie (HaT). Bij deze genetische aandoening zijn de tryptasewaarden verhoogd en kan de patiënt verschillende klachten hebben maar wordt niet voldaan aan de diagnostische criteria voor mastocytose.
Er zijn verschillende testmethoden om perifeer bloed te screenen op de D816V mutatie in KIT en sommige zijn sensitiever dan anderen. Een analyse van Erben et al. (2014) liet een lage sensitiviteit zien voor testen met Sanger-sequencing (10-15%) en een erg hoge sensitiviteit (0.01-0.1%) voor testen met real time quantitative-PCR, er is in dit onderzoek wel een hoog risico op bias in de selectiemethode gesignaleerd.
In de analyse van Kristensen et al. (2017) werd gebruik gemaakt van een kwantitatieve mutatie-specifieke qPCR test met hoge analytische sensitiviteit maar ondanks dat werd er een hoog percentage vals-negatieven gezien (18%) bij de patiënten met systemische mastocytose met beenmergbetrokkenheid.
Kosten en middelen
Volgens Erben et al. (2014) is RQ-PCR een snelle, sensitieve, betrouwbare en kosteneffectieve methode voor screening voor de D816V mutatie in KIT in perifeer bloed in alle subtypen van (vermoedelijke) mastocytose.
Professioneel perspectief
Tryptase wordt in de kliniek altijd bepaald, maar de juiste afkapwaarde voor trytase is nog een punt van discussie. Er loopt momenteel onderzoek naar de relatie tussen de afkwaarde en leeftijd, maar de juiste afkapwaarde kan volgens een recente publicatie ook veranderen door de klinische presentatie van de patiënt. Volgens Onnes et al. (2021) is bij patiënten met anafylaxie door een wespensteek een trypase van >6.3 µg/L al geaccocieerd met clonale mestcelziekten. De juiste afkapwaarde voor tryptase om te hanteren in de diagnostiek naar masotcytose is niet niet duidelijk, dit kan worden geïdentificeert als kennislancune. Bij de herziening van de richtlijn zal dit onderwerp prioriteit krijgen omdat er naar verwachting dan meer en nieuwe inzichten zijn om een aanbeveling op te baseren.
De geanalyseerde literatuur is niet conclusief over een afkapwaarde voor met name tryptase en MH/MIMA. Dit heeft mede te maken met het gegeven dat de optimale afkapwaarde afhankelijk is van welke diagnostische assay er gebruikt wordt en welke methode voor testafname er gebruikt is. Omdat juiste uitvoer en interpretatie van de testen belangrijk is, is er aan deze richtlijn een appendix ‘Diagnostiek Mastocytose voor Laboratoriumspecialisten’ toegevoegd. Deze bevat een sectie over de gewenste methode voor meting van tryptase, MH/MIMA en D816V. Het is volgens experts in de werkgroep duidelijk dat een sterk verhoogd tryptase of MH/MIMA klinisch gezien een indicatie geeft voor verdenking op SM, maar dat SM op basis van normale waarden van deze bepalingen niet kan worden uitgesloten. De werkgroep adviseert daarom een combinatie van meerdere factoren, waaronder de tryptase en MH/MIMA waarden en de klinische presentatie (anafylaxie, vertebrale fracturen icm jonge leeftijd bij een man) in overweging te nemen bij het bepalen of verdere diagnostiek (beenmerg) voor systemische mastocytose noodzakelijk is.
De D816V mutatie in KIT daarentegen is een specifieke indicator. De positief voorspellende waarde voor klonale mestcelaandoeningen is hoog bij zowel volwassenen en kinderen. Experts in de werkgroep zijn van mening dat de waarde voor de kliniek nog moet blijken, maar dat deze test veelbelovend is in de (pre)-diagnostische fase.
Kinderen
Experts zijn van mening dat het routinematig testen op aanwezigheid van de D816V mutatie in KIT bij kinderen in de toekomst wellicht een zinnige indicatie is, maar dat er tot op heden onvoldoende bewijs is om de klinische impact van deze mutatie bij kinderen goed te interpreteren. Wel lijkt het op basis van de huidige literatuur en pathofysiologische mechanisme zo te zijn dat de kans op (het ontwikkelen van) SM hoger is bij kinderen mét de D816V mutatie. Dit vormt dan ook een extra indicator voor langdurige follow-up.
Rationale van de aanbeveling
De literatuur is onvoldoende duidelijk over een afkapwaarde voor Tryptase, MH en MIMA.
Deze bepalingen kunnen daarmee geen uitgebreidere diagnostiek vervangen. Een positieve D816V mutatie in KIT is een sterke specifieke indicator en kan een belangrijke rol innemen in de pre-diagnostische fase.
Onderbouwing
Achtergrond
Bij patiënten met systemische mastocytose (SM) is er sprake van een stapeling van mestcellen in één of meer organen anders dan de huid. De bevestiging van SM geschiedt meestal via een beenmergonderzoek. Omdat SM lastig te herkennen is door zijn diversiteit aan verschijningsvormen en een beenmergonderzoek mogelijk belastend is voor de patiënt, is het de vraag of minder invasieve lab bepalingen kunnen worden gedaan om een indicatie te krijgen van de kans op SM alvorens men over gaat tot beenmergonderzoek.
Tryptase is een eiwit dat door mestcellen wordt vrijgegeven in het bloed door middel van degranulatie. Een verhoogd basaal tryptase kan een indicatie geven voor SM. De vraag is wat de specificiteit en sensitiviteit van de serum tryptase bepaling is als indicator voor SM is en welke afkapwaarde hierbij kan worden gehanteerd.
Een tweede bepaling die een indicatie kan geven van de aanwezigheid van SM, betreffen de histaminemetabolieten N-Methylhistamine (NMH) en methylimidazolazijnzuur (MIMA). Deze zijn meetbaar in de urine van de patiënt maar ook hierbij zijn de sensitiviteit en specificiteit als indicator voor SM onduidelijk.
Naast deze lab bepalingen is ook bekend dat er een verband is tussen de aanwezigheid van een D816V mutatie in KIT in mestcellen, en SM. Door middel van PCR testen kan de aanwezigheid van D816V mutatie in het DNA van cellen in het perifere bloed worden onderzocht. Het is echter onduidelijk of een niet detecteerbare D816V mutatie in bloed SM voldoende zeker kan uitsluiten en of een positieve screening op deze mutatie ook SM kan bevestigen.
Conclusies
|
Kwaliteit van bewijs: Laag |
Er zijn aanwijzingen dat de diagnostische accuratesse van tryptase als indicator voor systemische mastocytose tussen de 69% en 96% ligt afhankelijk van de gehanteerde afkapwaarde.
Referentie: Donker et al. (2008), Doormaal et al. (2012) en Alvarez-Twose et al. (2012) |
|
Kwaliteit van bewijs: Laag |
Er zijn aanwijzingen dat MIMA als indicator voor systemische mastocytose een hoge diagnostische accuratesse heeft, waarbij de hoogste sensitiviteit en specificiteit wordt bereikt door het hanteren van een afkapwaarde van 2.0 mmol/mol creatinine
Referentie: Donker et al. (2008) en Doormaal et al. (2012) |
|
Kwaliteit van bewijs: Laag |
Er zijn aanwijzingen dat de diagnostische accuratesse van mestcel metaboliet NMH lager ligt dan die van MIMA of tryptase.
Referentie: Donker et al. (2008), Doormaal et al. (2012) en Oranje et al. (2002) |
|
Kwaliteit van bewijs: Redelijk |
Het is aannemelijk dat er een sterke positieve correlatie bestaat tussen aanwezigheid van de D816V mutatie in KIT en systemische mastocytose bij zowel volwassenen als kinderen, deze bepaling is echter niet sensitief daar de mutatie lang niet bij alle patiënten aanwezig is
Referentie: Carter et al. (2018), Czarny et al. (2020), Kristensen et al. (2012) |
Samenvatting literatuur
a. Tryptase
In een analyse van Donker et al. (2008) werden tryptase levels bepaald bij patiënten met een vermoeden van SM (n = 115) en een controlegroep (n = 15). In deze analyse bleek de diagnostische accuratesse van tryptase als indicator voor SM 96% (AUC: 0.960; 95% CI: [0.930 -0.991]). Bij een afkapwaarde van ≥ 21.9 µg/L was de specificiteit 98%. Bij een afkapwaarde van ≥30.8 µg/L steeg dit naar 100%.
Van Doormaal et al. (2012) bepaalde de tryptase waarde van patiënten met verdenking op SM (n = 142). In deze analyse was de diagnostische accuratesse voor tryptase 84% (AUC 0.84; 95% CI: [0.78–0.91]). Bij een afkapwaarde van 10 µg/L was de sensitiviteit van tryptase 100%. Bij een afkapwaarde van 43 µg/L was de specificiteit van tryptase 100%.
In een clinical trial van Alvarez-Twose et al. (2012) werd de sensitiviteit en specificiteit van tryptase afgezet tegen de sensitiviteit en specificiteit van de REMA-score. In het sample van 158 patiënten met klachten die verdacht zijn voor mestcel gerelateerde aandoeningen, was bij een afkapwaarde van 23.1 µg/L de sensitiviteit en specificiteit van tryptase als indicator voor SM 62% respectievelijk 71% (AUC: 0.69; 95% CI: [onbekend]).
b. Mestcel mediator metabolieten
In een analyse van Donker et al. (2008) werden naast tryptase levels ook NMH en MIMA bepaald bij patiënten met een vermoeden van SM (n = 115) en een controlegroep (n = 15). In deze analyse bleek de diagnostische accuratesse van NMH 88% (AUC: 0.881; 95% CI: [0.823-0.940]) en die van MIMA 95% (AUC: 0.948 CI: [0.911 - 0.985]). De diagnostische accuratesse van NMH en MIMA is ook vergeleken met die van tryptase waaruit bleek dat er geen significant verschil is in accuratesse tussen MIMA en tryptase (p=0.5613), maar dat zowel MIMA als tryptase significant beter presteerden dan NMH (tryptase vs. NMH p=0.0096, MIMA vs. NMH p=0.0057).
Van Doormaal et al. (2012) bepaalde ook de NMH en MIMA-waarde van patiënten met verdenking op SM (n = 142). De diagnostische accuratesse van NMH was 83% (AUC: 0.83; 95% CI: [0.76–0.90]) en van MIMA 87% (AUC: 0.87; 95% CI: [0.81–0.93]). De hoogste sensitiviteit en specificiteit kon worden verkregen bij een afkapwaarde van 2.0 mmol/mol creatinine voor MIMA (sensitiviteit 0.85, specificiteit 0.86) en 176 µmol/mol creatinine voor NMH (sensitiviteit 0.81, specificiteit 0.93).
Oranje et al. (2002) bepaalde de NMH bij patiënten (n = 66) die beenmergonderzoek ondergingen op verdenking van SM. In de analyse werd een sensitiviteit van 67% en specificiteit van 84% voor NMH als voorspeller van SM gevonden bij een afkapwaarde van 297 µmol/mol. Oranje et al. wijst een NMH van > 300 µmol/mol aan als bio-indicator voor mestcel accumulatie in beenmerg.
c. D816V mutatie in KIT in perifeer bloed
Kinderen
Carter et al. (2018) onderzocht de aanwezigheid van de D816V mutatie in KIT bij kinderen (n = 65) met een vorm van mastocytose. De sensitiviteit en specificiteit van de D816V mutatie in KIT als indicator voor SM gescreend met allel-specific quantitative PCR (ASO-qPCR) in perifeer bloed waren 85.2% respectievelijk 100%.
Czarny et al. (2020) onderzocht eveneens de aanwezigheid van de D816V mutatie in KIT bij kinderen (n = 32) met DCM (n= 16) of een uitgebreide vorm van MPCM (n=16) waarbij meer dan 50 % van het totale huidoppervlak is aangedaan. Bij 5 kinderen met verdenking op SM werd een beenmerg onderzoek verricht; hiervan bleken 4 kinderen te voldoen aan de criteria van SM (ISM n=3 en SSM n=1). De D816V mutatie in perifeer bloed werd gevonden bij alle kinderen met SM (100%) en bij 25% van de kinderen met cutane mastocytose. Bij de kinderen met cutane mastocytose en de D816V mutatie is SM niet uitgesloten met beenmergonderzoek.
Volwassenen
Erben et al. (2014) onderzocht bloedsamples (n = 127) van volwassen patiënten gediagnosticeerd met SM. In dit sample zaten (n = 50) patiënten met ISM en (n = 77) patiënten met gevorderde SM. D816V mutatie in KIT werd gevonden bij alle patiënten met gevorderde mastocytose en bij 46% van de patiënten met ISM. Over het hele sample was de senstiviteit van D816V mutatie in KIT aangetroffen in perifeer bloed als indicator voor SM 0.78.
In een case-control studie van Kristensen et al. (2012) zijn patiënten met SM (n = 25) vergeleken met controle samples van patiënten met hematologische neoplasma wat niet mastocytose gerelateerd was (n = 107). In de analyse bleek de D816V mutatie in KIT geanalyseerd in perifeer bloed een sensitiviteit van 1 en een specificiteit van 0.991 te kennen.
Kristensen et al. (2017) testte het perifeer bloed van patiënten met vermoeden van systemische mastocytose (n = 58) op de D816V mutatie in KIT. In deze studie werd een sensitiviteit voor deze mutatie als indicator voor systemische mastocytose gerapporteerd van 90%. Omdat er geen enkele vals-positieve test was suggereert Kristensen et al. (2017) een hoge specificiteit voor D816V mutatie in KIT als voorspellende indicator voor SM.
Zoeken en selecteren
|
Type studies |
|
|
Type patiënten |
|
|
Onderwerp |
|
|
Exclusiecriteria |
|
Van alle op basis van titel/abstract geïncludeerde resultaten zijn er (n = 32) gelabeld als relevant voor deze vraag. Na het full tekst beoordelen van deze artikelen zijn er (n = 22) alsnog geëxcludeerd wegens design (n = 10), sample size <10 (n = 2) of ontbreken van gewenste uitkomstmaten (n = 10). De artikelen die werden geïncludeerd voor de analyse worden beschreven per onderwerp.
Referenties
- Alvarez-Twose, I., González-de-Olano, D., Sánchez-Muñoz, L., Matito, A., Jara-Acevedo, M., Teodosio, C., García-Montero, A., Morgado, J. M., Orfao, A., & Escribano, L. (2012). Validation of the REMA Score for Predicting Mast Cell Clonality and Systemic Mastocytosis in Patients with Systemic Mast Cell Activation Symptoms. International Archives of Allergy and Immunology, 157(3), 275–280. https://doi.org/10.1159/000329856
- Bonadonna, P., Pagani, M., Aberer, W., Bilò, M. B., Brockow, K., Oude Elberink, H., Garvey, L., Mosbech, H., Romano, A., Zanotti, R., & Torres, M. J. (2015). Drug hypersensitivity in clonal mast cell disorders: ENDA/EAACI position paper. Allergy, 70(7), 755–763. https://doi.org/10.1111/all.12617
- Carter, M. C., Bai, Y., Ruiz‐Esteves, K. N., Scott, L. M., Cantave, D., Bolan, H., Eisch, R., Sun, X., Hahn, J., Maric, I., & Metcalfe, D. D. (2018). Detection of KIT D816V in peripheral blood of children with manifestations of cutaneous mastocytosis suggests systemic disease. British Journal of Haematology, 183(5), 775–782. https://doi.org/10.1111/bjh.15624
- Czarny, J., Żuk, M., Zawrocki, A., Plata-Nazar, K., Biernat, W., Niedoszytko, M., Ługowska-Umer, H., Nedoszytko, B., Wasąg, B., Nowicki, R., & Lange, M. (2020). New Approach to Paediatric Mastocytosis: Implications of KIT D816V Mutation Detection in Peripheral Blood. Acta Dermato Venereologica, 100(10), adv00149. https://doi.org/10.2340/00015555-3504
- Divekar, R., & Butterfield, J. (2015). Urinary 11β-PGF2α and N-methyl histamine correlate with bone marrow biopsy findings in mast cell disorders. Allergy, 70(10), 1230–1238. https://doi.org/10.1111/all.12668
- Donker, M. L., van Doormaal, J. J., van Doormaal, F. F., Kluin, P. M., van der Veer, E., de Monchy, J. G. R., Kema, I. P., & Kluin-Nelemans, H. C. (2008). Biochemical markers predictive for bone marrow involvement in systemic mastocytosis. Haematologica, 93(1), 120–123. https://doi.org/10.3324/haematol.11558
- Doormaal, J. J., Veer, E., Voorst Vader, P. C., Kluin, P. M., Mulder, A. B., Heide, S., Arends, S., Kluin-Nelemans, J. C., Oude Elberink, J. N. G., & Monchy, J. G. R. (2012). Tryptase and histamine metabolites as diagnostic indicators of indolent systemic mastocytosis without skin lesions. Allergy, 67(5), 683–690. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2012.02809.x
- Erben, P., Schwaab, J., Metzgeroth, G., Horny, H.-P., Jawhar, M., Sotlar, K., Fabarius, A., Teichmann, M., Schneider, S., Ernst, T., Müller, M. C., Giehl, M., Marx, A., Hartmann, K., Hochhaus, A., Hofmann, W.-K., Cross, N. C. P., & Reiter, A. (2013). The KIT D816V expressed allele burden for diagnosis and disease monitoring of systemic mastocytosis. Annals of Hematology, 93(1), 81–88. https://doi.org/10.1007/s00277-013-1964-1
- Kristensen, T., Vestergaard, H., Bindslev-Jensen, C., Mortz, C. G., Kjaer, H. F., Ollert, M., Møller, M. B., & Broesby-Olsen, S. (2017). Prospective evaluation of the diagnostic value of sensitive KIT D816V mutation analysis of blood in adults with suspected systemic mastocytosis. Allergy, 72(11), 1737–1743. https://doi.org/10.1111/all.13187
- Oranje, A. P., Riezebos, P., Van Toorenenbergen, A. W., Mulder, P. G. H., Heide, R., & Tank, B. (2002). Urinary N-methylhistamine as an indicator of bone marrow involvement in mastocytosis. Clinical and Experimental Dermatology, 27(6), 502–506. https://doi.org/10.1046/j.1365-2230.2002.01072.x
Evidence tabellen
Risk of bias tabel - Newcastle-Ottawa Scale (NOS)
|
|
Selection |
Comparability |
Exposure |
|
Donker et al, 2008 |
1.Case definition ⍟ |
1. Controls for most |
1.Ascertainment of ⍟ |
|
2.Representetiveness ⍟ |
2.Controls for additional |
2.Same ascertainment |
|
|
3.Control selection |
|
3.Non-response rate or |
|
|
4.Control definition ⍟ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Doormaal et al, 2012 |
1.Case definition ⍟ |
1. Controls for most |
1.Ascertainment of |
|
2.Representetiveness ⍟ |
2.Controls for additional |
2.Same ascertainment |
|
|
3.Control selection |
|
3.Non-response rate or |
|
|
4.Control definition |
|
|
|
|
|
|||
|
Alvarez-Twose et al, 2012 |
1.Case definition ⍟ |
1. Controls for most |
1.Ascertainment of |
|
2.Representetiveness |
2.Controls for additional |
2.Same ascertainment |
|
|
3.Control selection |
|
3.Non-response rate or |
|
|
4.Control definition |
|
|
|
|
|
|||
|
Oranje et al., 2002 |
1.Case definition ⍟ |
1. Controls for most |
1.Ascertainment of |
|
2.Representetiveness |
2.Controls for additional |
2.Same ascertainment |
|
|
3.Control selection |
|
3.Non-response rate or |
|
|
4.Control definition |
|
|
|
|
|
|||
|
Kristensen, 2012
|
1.Case definition ⍟ |
1. Controls for most |
1.Ascertainment of |
|
2.Representetiveness ⍟ |
2.Controls for additional |
2.Same ascertainment |
|
|
3.Control selection ⍟ |
|
3.Non-response rate or |
|
|
4.Control definition |
|
|
|
|
|
|||
|
Kristensen, 2017
|
1.Case definition ⍟ |
1. Controls for most |
1.Ascertainment of |
|
2.Representetiveness ⍟ |
2.Controls for additional |
2.Same ascertainment |
|
|
3.Control selection |
|
3.Non-response rate or |
|
|
4.Control definition |
|
|
|
|
|
|||
|
Erben et al., 2014 |
1.Case definition ⍟ |
1. Controls for most |
1.Ascertainment of |
|
2.Representetiveness |
2.Controls for additional |
2.Same ascertainment |
|
|
3.Control selection |
|
3.Non-response rate or |
|
|
4.Control definition |
|
|
|
|
|
|||
|
Czarny et al., 2020
|
1.Case definition ⍟ |
1. Controls for most |
1.Ascertainment of |
|
2.Representetiveness ⍟ |
2.Controls for additional |
2.Same ascertainment |
|
|
3.Control selection |
|
3.Non-response rate or |
|
|
4.Control definition |
|
|
|
|
|
|||
|
Carter et al., 2018 |
1.Case definition ⍟ |
1. Controls for most |
1.Ascertainment of |
|
2.Representetiveness ⍟ |
2.Controls for additional |
2.Same ascertainment |
|
|
3.Control selection |
|
3.Non-response rate or |
|
|
4.Control definition |
|
|
|
Evidence profielen
Om dat er naast vergelijkende studies ook veel niet vergelijkende observationele studies zijn geïncludeerd kon de body of evidence niet met GRADE worden beoordeeld. Bij de beoordeling van deze studies is wel vanuit een soortgelijk gedachtegoed gehandeld. Zo is er gekeken naar de methodologische kwaliteit (risk of bias), de heterogeniteit (inconsistentie) en de effectgrootte (imprecisie). Ook is er gescreend op tekenen van publicatiebias en is gekeken in hoeverre de data overeenkomstig is met de opgestelde vraag (indirect bewijs).
|
Aantal studies (Patiënten) |
Methodologische kwaliteit |
Heterogeneniteit |
Imprecisie |
Indirect bewijs |
Publicatie bias |
|
Uitkomstmaat: Diagnostische accuratesse Tryptase als voorspeller voor sytemische mastocytose Belang: 7 |
|||||
|
3 (430) |
Risico op bias door missen controle groep in twee studies |
Verschillende afkappunten gebruikt tussen studies |
Niet belangrijk |
Niet belangrijk |
Niet gevonden
|
|
Uitkomstmaat: Diagnostische accuratesse MH en/of MIMA als voorspeller voor sytemische mastocytose Belang: 7 |
|||||
|
3 (338)
|
Risico op bias door missen controle groep in twee studies |
Verschillende afkappunten gebruikt tussen studies |
Niet belangrijk |
Niet belangrijk |
Niet gevonden
|
|
Uitkomstmaat: Diagnostische accuratesse D816V mutatie in PB als voorspeller voor sytemische mastocytose Belang: 7 |
|||||
|
5 (414) |
Risico op bias door missen controle groep in twee studies |
Niet belangrijk |
Niet belangrijk |
Sensitiviteit en specificiteit is bij drie studies niet berekend. Enkel het aantal positief geteste patiënten in de studiegroep. Doel van deze studies lag meer op onderzoeken van test sensitivity en niet zo zeer op sensitiviteit van de D816Vmutatie als kenmerk van systemische mastocytose |
|
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 17-02-2022
Laatst geautoriseerd : 05-01-2022
Geplande herbeoordeling : 17-02-2022
Uiterlijk in 2026 bepaalt het bestuur van de NVvAKI of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De NvvAKI is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door Qualicura en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Het uiteindelijke doel is het geven van hoog kwalitatieve en gepersonaliseerde zorg voor patiënten met mastocytose. Hiervoor wordt in dit project een richtlijn ontwikkeld waarin indicatiestelling, diagnostiek, behandeling, symptoombestrijding, follow-up, werkverdeling en adviezen aan de patiënt bij mastocytose uniform belicht worden.
Doelgroep
Medisch specialisten en andere zorgverleners die te maken hebben met patiënten met mastocytose.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit:
- Dr. J. (Hanneke) Oude Elberink, Internist-allergoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. M. (Maud) Hermans, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. P. (Paul) van Daele, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. G. (Gerben) Ferwerda, internist-allergoloog/immunoloog, DC Klinieken & Radboud UMC, Nijmegen, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. F. (Floor) Heubels-Moenen, internist-hematoloog, MUMC, Maastricht, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. B. (Bart) Span, internist-hematoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. P. (Peter) te Boekhorst, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. R. (Rob) Fijnheer, internist-hematoloog, Meander ziekenhuis, Amersfoort, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. A. (Aline) Sprikkelman, kinderarts-allergoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), sectie Kinderallergologie (SKA)
- Dr. I (Inge) Bocca, kinderarts, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
- Dr. N. (Nicolette) Arends, kinderarts-allergoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), sectie Kinderallergologie (SKA)
- Dr. E. (Elise) Huismans, Kinderarts-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
- Dr. A. (André) Mulder, Arts Klinische Chemie/Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde (NVKC)
- Dr. V. (Vincent) van der Velden, Medisch Immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Immunologie (NVVI) en Nederlandse vereniging voor cytologie (NVC)
- Prof. Dr. S. (Suzanne) Pasmans, Dermatoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
- Dr. M. (Marja) Oldhoff, Dermatoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
- Dr. J. (Jeffrey) Damman, Dermato-Patholoog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
- Dr. A. (Arjan) Diepstra, Hemato-Patholoog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
- Dr. G. (Gilles) Diercks, Patholoog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
- Dr. J. (Joop) Lefrandt, Internist-Endocrinoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)
De werkgroep is geadviseerd door twee patiëntvertegenwoordigers vanuit de Mastocytose Vereniging Nederland, namelijk:
- Drs. B. (Brigit) Fokkinga, Patiëntvertegenwoordiger, Mastocytose Vereniging Nederland
- Mw. G. (Ghislaine) van de Zande, Patiëntvertegenwoordiger, Mastocytose Vereniging Nederland
Belangenverklaringen
De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NvvAKI.
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door twee patiëntvertegenwoordigers te includeren als leesgroep en uit te nodigen in de discussie voor de overwegingen.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld in overeenstemming met de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Met de voorzitter (Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog), vice-voorzitter (Dr. M.A.W. Hermans, internist-allergoloog/immunoloog) en een werkgroep van verschillende specialisten is een eerste inventarisatie van bestaande knelpunten gedaan. Vervolgens is in een schriftelijke invitational conference het conceptraamwerk met knelpunten voorgelegd aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen. Reacties en aanvullingen op de knelpunten uit deze inventarisatie zijn meegenomen in de definitieve knelpunten die uitgangspunt vormen voor deze richtlijn.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Een methodologisch adviseur heeft de werkgroep begeleid in het formuleren van uitgangsvragen en uitkomstmaten. De vastgestelde knelpunten zijn hiervoor als startpunt gebruikt zodanig dat de aanbeveling die volgt uit de uitgangsvraag, handvatten biedt voor de specialist om met het knelpunt om te gaan. De uitgangsvragen zijn vervolgens vertaald in zoekvragen voor literatuuronderzoek. Bij de zoekvragen zijn relevante uitkomstmaten gezocht om zo tot vragen in een PICO - format te komen.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in samenvattingstabellen (summary of findings). De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur die per module is uitgewerkt.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk* |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirect bewijs, imprecisie, en publicatiebias).
C) Voor bewijs uit niet-vergelijkend onderzoek.
Mastocytose is een zeldzaam ziektebeeld. Hierdoor was er voor sommige onderwerpen in de richtlijn een gebrek aan kwalitatief bewijs uit vergelijkende studies. In dit geval is de evidence-based approach toegepast door op zoek te gaan naar het best beschikbare bewijs. Voor een aantal onderwerpen zijn er daarom niet-vergelijkende studies geïncludeerd. Deze studies kunnen niet met GRADE beoordeeld worden, conclusies zijn in dit geval aangeduid met ‘kwaliteit van bewijs: - ‘. Bij de beoordeling van deze studies is wel vanuit een soortgelijk gedachtegoed gehandeld. Zo is er gekeken naar de methodologische kwaliteit (risk of bias), de heterogeniteit (inconsistentie) en de effectgrootte (imprecisie). Ook is er gescreend op tekenen van publicatiebias en is gekeken in hoeverre de data overeenkomstig is met de opgestelde vraag (indirect bewijs).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroep leden maakten de balans op van elke uitgangsvraag (overall conclusie). De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk om mee te wegen, zoals de expertise van de werkgroep leden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Hierbij zijn ook per uitgangsvraag gedefinieerd welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Patiëntenparticipatie
De Mastocytose Vereniging Nederland participeert in de werkgroep om de conceptrichtlijn te schrijven. Daarnaast is een vertegenwoordiger bij iedere vergadering aanwezig, net als de andere werkgroepleden. Ook wordt de conceptrichtlijn geaccordeerd door de Mastocytose Vereniging Nederland. Tevens wordt een patiënten samenvatting van de richtlijn via de website van de vereniging aangeboden aan patiënten.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.