Beenmergonderzoek bij verdenking systemische mastocytose
Uitgangsvraag
Wat zijn indicaties voor een beenmergonderzoek bij patiënten met een verdenking op systemische mastocytose?
Aanbeveling
Voer beenmergonderzoek uit bij volwassenen met een verdenking op systemische mastocytose als:
- Het serum tryptase gehalte hoger is dan 11,4 µg/L, of:
- Er een aantoonbare D816V KIT mutatie is in perifeer bloed, ongeacht hoogte allelic burden,
of:
- Er een zeer sterke verdenking bestaat op systemische mastocytose op basis van een combinatie van typische symptomen, zoals anafylaxie met osteoporose of chronische diarree
- Er sprake is van anafylaxie in combinatie met een verhoogde REMA-score
Beslis in samenspraak met de patiënt over diagostiek naar systemische mastocytose door middel van beenmergonderzoek wanneer de volwassene zich enkel presenteert met mastocytose in de huid.
Consulteer of verwijs naar een expertisecentrum voorafgaand aan het uitvoeren van een beenmergonderzoek met de vraagstelling mastocytose, voor waarborgen van complete en hoog-sensitieve analyse.
Voer beenmergonderzoek uit bij kinderen met een verdenking op systemische mastocytose als:
- Tryptase >100 µg/L of stijgt sterk gedurende de follow up.
- Er cytopenieën worden geconstateerd.
- Er tekenen zijn van organomegalie of lymfadenopathie.
- Huidlaesies blijven bestaan bij bereiken van volwassen leeftijd
Op basis van klinische ervaring valt beenmergonderzoek ook te overwegen bij kinderen in geval van:
- Het tryptase >20 µg/L of steeds stijgend;
En/of
- Er sprake is van toenemende klachten in ernst en/of aantal.
- Er sprake is van onverklaarde anafylaxie.
Consulteer of verwijs naar een expertisecentrum wanneer een beenmerg onderzoek bij een kind gewenst is.
Volg bij afname en registratie van beenmergonderzoek de adviezen uit de appendices ‘Pathologisch onderzoek’ en ‘ander laboratoriumonderzoek’. Stuur biopten voor analyse altijd naar de laboratoria van één van de expertisecentra.
Beslis in samenspraak met de patiënt of profylaxe voor angst en stress voorafgaand aan een beenmergpunctie wenselijk is. Pas hierbij de principes van shared decision making toe.
Overwegingen
Kwaliteit van bewijs:
De conclusies zijn gebaseerd op retrospectieve data-analyse. Gezamenlijk hebben deze studies (n = 383) patiënten onderzocht met eenzelfde profiel en een controlegroep van patiënten waarbij ISM is vastgesteld. Er zijn geen grote beperkingen in de body of evidence of in de methodologische kwaliteit geconstateerd.
Professioneel perspectief
Extrapolerend uit de WHO-classificatie zijn er een aantal criteria die beoordeeld en verslagen moeten worden. Juiste verslaglegging en beoordeling van het beenmerg onderzoek is van groot belang voor een accurate diagnosestelling. Een uitgebreid advies met betrekking tot de beoordeling en verslaglegging van beenmerg onderzoeken in de diagnostiek van SM, is omschreven in de appendix ‘B. Ander laboratoriumonderzoek’.
Volwassenen
In 2013 heeft het ‘Austrian mastocytosis competence network’ een richtlijn met betrekking tot diagnose en indicatiestelling gepubliceerd (Valent et al., 2013). In deze richtlijn worden de volgende indicaties voor beenmerg onderzoek genoemd bij volwassenen zonder UP:
- Ernstige anafylaxie na blootstelling aan insectengif, in combinatie met osteopenie of osteoporose.
- Detectie van de D816V mutatie in KIT in perifeer bloed
- Constante stijging van tryptase gedurende follow up
- Tryptase >30 µg/L
Het ‘European competence network on Mastocytosis’ kwam in 2014 met een voorstel voor een diagnostisch algoritme voor mastocytose (Valent et al., 2014). In dit voorstel wordt beenmergonderzoek aanbevolen bij volwassen patiënten bij wie (i) KIT D816V is gedetecteerd in perifeer bloed en/ of (ii) het basale serumtryptasegehalte duidelijk verhoogd (> 25-30 µg/L) is en/of (iii) andere klinische of laboratoriumkenmerken de aanwezigheid van verborgen mastocytose of een ander hematologisch neoplasma suggereren.
Lange et al. (2016) adviseren in een expert review beenmergonderzoek bij volwassenen zonder mastocytose in de huid als:
- Klinische symptomen en verschijnselen SM doen vermoeden
- Tryptase >20 µg/L
- Tryptase <20 µg/ Lin combinatie met D816V mutatie in KIT
Lange et al. (2016) adviseren in een expert review beenmergonderzoek bij volwassenen met mastocytose in de huid als:
- Huidbiopt en histologie de diagnose mastocytose in de huid bevestigen.
De werkgroep kan zich vinden in de indicaties zoals gepresenteerd door Lange et al. (2016) maar is van mening dat de indicatie voor een beenmergbiopsie moet berusten op een combinatie van factoren die een patiënt suspect maakt voor systemische mastocytose. Omdat een aantal patiënten met systemische mastocytose een normaal of slechts licht verhoogd basaal tryptase hebben, adviseert te werkgroep anders dan Lange et al., (2016) niet een referentiewaarde van 20 µg/Lte hanteren, maar te refereren aan de normaalwaarde van 11.4 µg/L. Bij volwassenen met cutane mastocytose zonder systemische klachten is vrijwel altijd een indolente systemische mastocytose aantoonbaar middels beenmergonderzoek. De werkgroep adviseert bij deze groep voornamelijk in samenspraak met de patient te beslissen of diagnostiek naar deze indolente systemische mastocytose middels een beenmergonderzoek, gewenst is.
Tenslotte zijn er specifieke aandachtspunten bij de afname en technische analyse van het beenmerg materiaal. Om deze reden wordt geadviseerd om voorafgaand aan het uitvoeren van een beenmergpunctie met vraagstelling mastocytose, te overleggen met een expertisecentrum of de patiënt hiervoor naar het expertisecentrum te verwijzen. Hierdoor wordt de diagnostiek vollediger, worden onnodige herhaaldelijke beenmergpuncties voorkomen en worden eventuele bijkomende hematologische aandoeningen vaker herkend (Sanchez-Munoz et al., 2015; Schwaab et al., 2020).
Kinderen
Valent et al. (2013) en Lange et al. (2016) adviseren bij kinderen geen beenmergonderzoek tenzij:
- Tryptase >100 µg/L of stijgt consequent gedurende de follow up.
- Cytopenieën
- Er tekenen zijn van organomegalie of lymfadenopathie.
- Huidlaesies blijven bestaan bij bereiken van volwassen leeftijd.
De werkgroep experts kunnen zich vinden in deze aanbevelingen van Lange et al. Bij kinderen met uitgebreide huidmastocytose, veel mestcel mediator symptomen en een hoge ziektelast, zou een beenmergonderzoek ook bij een tryptase veel lager dan 100 µg/L op zijn plaats kunnen zijn. De werkgroep is van mening dat de indicatie voor een beenmergonderzoek bij kinderen een combinatie van factoren betreft, waardoor je een vermoeden kunt hebben van systemische mastocytose en wat per kind dient te worden gewogen. Vanuit klinische ervaring kan daarom ook een beenmerg onderzoek worden overwogen in geval van:
- Verhoogd tryptase (>20 µg/L) of een forse stijging van tryptase
- Toename van ernst van klachten en toename van huidlaesies
- Symptomen die kunnen passen bij systemische mastocytose zoals anafylaxie
- Organomegalie
- KIT D816V mutatie aantoonbaar in het bloed
Bij kinderen kan het uitsluiten of bevestigen van systemische betrokkenheid van belang zijn voor het bepalen van een passend follow-up beleid en om meer inzicht te krijgen in het ziekteverloop. Beenmergonderzoek dient plaats te vinden in een expertisecentrum, om complete analyse en technisch de meest sensitieve onderzoeken te waarborgen. Daarnaast is systemische mastocytose bij kinderen dermate zeldzaam, dat de zorg voor deze kinderen volgens de werkgroep ook in expertisecentra plaats dient te vinden, eventueel in een shared care constructie.
Waarden en voorkeuren van patiënten
Alhoewel het stellen van een diagnose of vinden van een verklaring voor de klachten vaak zwaar weegt voor patiënten, wordt een beenmerg biopt over het algemeen als belastend ervaren. Stress en angst bij een dergelijke ingreep kan bij sommige patiënten een trigger-factor zijn voor mestcelactivatie symptomen zoals flushing. Mastocytose patiënten die ervaring hebben met dit soort biopten geven aan dat het prettig is wanneer een arts profylactische medicatie tegen angst en stress als optie aanbied voorafgaand aan een biopt. Daarnaast hebben ook patiënten een sterke voorkeur uitgesproken diagnsotisch onderzoek voor mastocytose standaard in een expertisecentrum te laten uitvoeren. Patiënten benoemen hierbij dat zij vooral direct de volledige diagnostiek en juiste interpretatie van de resultaten willen omdat het herhalen van een onderzoek als zeer belastend wordt ervaren.
Rationale van de aanbeveling
De verdenking systemische mastocytose vertaalt zich in een verscheidenheid aan klinische presentaties, waardoor het lastig is een eenduidige handreiking te geven als indicatie voor een beenmergbiopsie. De beslissing om een beenmergonderzoek te doen en daarmee systemische mastocytose te bevestigen of uit te sluiten berust volgens de werkgroep het best op een combinatie van meerdere factoren die een patiënt suspect maken voor systemische mastocytose.
Onderbouwing
Achtergrond
De beoordeling van beenmerg is een essentieel onderdeel in de diagnostiek van systemische mastocytose. In het kader van mastocytose diagnostiek bestaat beenmergonderzoek uit een botbiopt en een beenmergaspiraat. De af te nemen testen en kwaliteitseisen voor beenmergonderzoek bij mastocytose worden beschreven in de appendix ‘Klinische chemie’. Mastocytose begint op volwassen leeftijd vaak met rode tot bruine macules en plaques, ook wel bekend als macopapulaire cutane mastocytose (MPCM). Bij patiënten zonder UP kan een verscheidenheid aan klinische symptomen leiden tot verdenking op systemische mastocytose (SM), bijvoorbeeld onverklaarde anafylaxie, osteoporose, neurologische symptomen, chronische diarree of onverklaard endocrinologisch syndroom (Doormaal et al., 2012). De diagnose SM kan worden bevestigd door middel van beenmergonderzoek maar door de heterogeniteit van het klinische beeld is niet altijd makkelijk te herkennen wanneer er een indicatie bestaat voor beenmergonderzoek.
Om tot een aanbeveling over de indicatie voor een beenmergonderzoek te komen, is onderzocht bij welke karakteristieken en klinische symptomen de kans op SM, dus rechtvaardiging van het beenmergonderzoek, het grootst is. Er is hiervoor gekeken naar de uitkomstmaten onafhankelijke voorspellers en risicofactoren voor SM.
Conclusies
|
Kwaliteit van bewijs: - |
Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met klachten die passen bij systemische mastocytose, mannelijk geslacht, Hymenoptera gerelateerde anafylaxie, verhoogde tryptase waarden, verhoogde MH- en MIMA-waarden positieveonafhankelijke voorspellers voor SM zijn.
Referentie: Doormaal et al., 2012 |
|
Kwaliteit van bewijs: - |
Er zijn aanwijzingen dat een tryptase waarde van <15 µg/L, vrouwelijk geslacht en de aanwezigheid van urticaria en/of angio-oedeem tijdens een anafylactische reactie negatieve onafhankelijke voorspellers voor SM zijn.
Referentie: Alvarez-Twose et al., 2010 |
|
Kwaliteit van bewijs: - |
Er zijn aanwijzingen dat een tryptase waarde van >25 µg/L, mannelijk geslacht en de afwezigheid van urticaria en/of angio-oedeem en de aanwezigheid van episoden van presyncope of syncope tijdens anafylaxie positieve onafhankelijke voorspellende factoren voor SM zijn.
Referentie: Alvarez-Twose et al., 2010 |
|
Kwaliteit van bewijs: - |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat de REMA-score een acceptabele sensitiviteit en specificiteit heeft in het voorspellen welke patiënt al dan niet een afwijkend beenmerg zal hebben.
Ref: Alvarez-Twose et al., 2012 |
Samenvatting literatuur
Van Doormaal et al. (2012) voerde een retrospectieve data-analyse uit onder (n = 142) patiënten met verdenking op SM maar zonder UP. Bij deze patiënten werd gekeken naar onafhankelijke voorspellers en risicofactoren voor SM door middel van analyse van tryptase in bloed, MH en MIMA in urine en beenmergonderzoek. Uit deze analyse bleek dat bij een tryptase van <10 µg/L het risico op SM zeer laag is. Bij een tryptase >10 µg/L gecombineerd met verhoogde MH- en MIMA-waarden bleek het risico op SM hoog. Mannelijk geslacht, venom-anafylaxie als symptoom, tryptase, MIMA en MH bleken in dit sample onafhankelijke voorspellers voor SM.
Alvarez-Twose et al. (2010) ontwikkelden vanuit het ‘Spanish network on mastocytosis’ de ‘REMA-score’. Deze score van klinische kenmerken en karakteristieken gebaseerd op een case-control studie (n = 83) met patiënten met een clonale mestcelaandoening versus patiënten met een niet-clonale mestcelaandoening. De score wordt gebruikt om het risico op SM in kaart te brengen. Mannelijk geslacht (p = 0.01), syncope of presyncope (p = 0.009), afwezigheid van urticaria en angio-oedeem (p = 0.003) en tryptase >25 µg/Lworden aangewezen als onafhankelijke voorspellers. Tabel 1 laat de opbouw van de REMA-score per voorspeller zien.
Tabel 1 REMA-score
|
Variabele |
Score |
|
|
Gender |
Man |
+1 |
|
Vrouw |
-1 |
|
|
Klinische symptomen bij anafylaxie |
Afwezigheid urticaria en angio-oedeem |
+1 |
|
Urticaria en/of angio-oedeem |
-2 |
|
|
Presyncope en/of syncope |
+3 |
|
|
Basaal tryptase |
<15 µg/L |
-1 |
|
>25 µg/L |
+2 |
|
|
Score <2: Zwakke verdenking op klonale mestcelaandoening Score >2: Sterke verdenking op klonale mestcelaandoening |
||
|
Sensitiviteit: 0.92 |
Specificiteit: 0.81 |
|
|
Positieve voorspellende waarde: 0.89 |
Negatieve voorspellende waarde: 0.87 |
|
Dezelfde onderzoeksgroep onder leiding van Alvarez-Twose voerde in 2012 een validatie van deze voorspellers uit bij patiënten (n = 158) met een verdenking op SM maar zonder UP. In dit sample werd de accuratesse van de REMA-score als voorspeller van SM gemeten als Area Under the Curve: AUC 0.857 (p = 0.001).
Zoeken en selecteren
Voor deze richtlijn is systematisch literatuuronderzoek verricht. De volledige zoekstrategie wordt gerapporteerd in de appendix ‘Systematisch literatuuronderzoek’ en de zoekmethode is beschreven in de module ‘Methode’.
|
Inclusie en exclusiecriteria |
|
|
Type studies |
|
|
Type patiënten |
|
|
Onderwerp |
|
|
Exclusiecriteria |
|
Van alle op basis van titel/abstract geïncludeerde resultaten zijn er (n =11) gelabeld als relevant voor deze vraag. Na het full tekst beoordelen van deze artikelen zijn er (n = 5) alsnog geëxcludeerd wegens ontbreken van de gezochte uitkomstmaat (n = 3) en ontbreken van full tekst beschikbaarheid (n = 2).
Referenties
- Álvarez-Twose, I., González de Olano, D., Sánchez-Muñoz, L., Matito, A., Esteban-López, M. I., Vega, A., Mateo, M. B., Alonso Díaz de Durana, M. D., de la Hoz, B., del Pozo Gil, M. D., Caballero, T., Rosado, A., Sánchez Matas, I., Teodósio, C., Jara-Acevedo, M., Mollejo, M., García-Montero, A., Orfao, A., & Escribano, L. (2010). Clinical, biological, and molecular characteristics of clonal mast cell disorders presenting with systemic mast cell activation symptoms. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 125(6), 1269–1278.e2. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.02.019
- Alvarez-Twose, I., González-de-Olano, D., Sánchez-Muñoz, L., Matito, A., Jara-Acevedo, M., Teodosio, C., García-Montero, A., Morgado, J. M., Orfao, A., & Escribano, L. (2012). Validation of the REMA Score for Predicting Mast Cell Clonality and Systemic Mastocytosis in Patients with Systemic Mast Cell Activation Symptoms. International Archives of Allergy and Immunology, 157(3), 275–280. https://doi.org/10.1159/000329856
- Doormaal, J. J., Veer, E., Voorst Vader, P. C., Kluin, P. M., Mulder, A. B., Heide, S., Arends, S., Kluin-Nelemans, J. C., Oude Elberink, J. N. G., & Monchy, J. G. R. (2012). Tryptase and histamine metabolites as diagnostic indicators of indolent systemic mastocytosis without skin lesions. Allergy, 67(5), 683–690. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2012.02809.x
- Valent, P., Escribano, L., Broesby-Olsen, S., Hartmann, K., Grattan, C., Brockow, K., Niedoszytko, M., Nedoszytko, B., Oude Elberink, J. N. G., Kristensen, T., Butterfield, J. H., Triggiani, M., Alvarez-Twose, I., Reiter, A., Sperr, W. R., Sotlar, K., Yavuz, S., Kluin-Nelemans, H. C., Hermine, O., … Arock, M. (2014). Proposed diagnostic algorithm for patients with suspected mastocytosis: a proposal of the European Competence Network on Mastocytosis. Allergy, 69(10), 1267–1274. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/all.12436
- Valent, P., Aberer, E., Beham-Schmid, C., Fellinger, C., Fuchs, W., Gleixner, K. V.,... & Pehamberger, H. (2013). Guidelines and diagnostic algorithm for patients with suspected systemic mastocytosis: a proposal of the Austrian competence network (AUCNM). American journal of blood research, 3(2), 174.
Evidence tabellen
|
Studie/ jaartal
|
Design |
Doel studie |
Aantal patiënten, inclusiecriteria, follow-up en uitval |
Interventie
|
Relevante uitkomstmaten
|
Resultaten
|
Bijwerkingen |
Opmerkingen |
|
Doormaal, 2012 |
Retrospectieve data analyse |
Diagnostische accuratesse van basaal tryptase en MH-MIMA als voorspeller SM onderzoeken |
Patiënten met verdenking op SM (n = 142) incl: Afwezigheid huidverschijnselen, bereidheid om beenmergonderzoek te ondergaan. |
Meting van klinische karakteristieken, urinary MH/MIMA, tryptase en beenmerg (retrospectieve data analyse) |
(On)afhankelijke voorspellers voor SM |
Tryptase <10 is een voorspeller voor negatieve uitkomst mastocytose
Tryptase >10 + verhoogde waarden van urnine histamine metabolieten is een voorspeller voor SM
Mannelijk geslacht en venomanafylaxie zijn onafhankelijke voorspellers |
|
Aanbeveling tegen beenmergonderzoek bij tryptase <10
|
|
Alvarez-Twose (2010) |
Retrospectieve datanalyse |
Analysereren van onafhankelijke voorspellers voor SM |
Patiënten met verdenking SM (n=83) zonder huidmastocytose
Vergeleken met (n=114) patiënten met ISM en huidverschijnselen. |
Analyse van klinische, biologische en moleculaire karateristieken |
Onafhankelijke voorspellers voor SM analyseren in gehele populatie en subgroepen met multivariate analyse |
Mannelijk geslacht, syncope of presyncope, afwezigheid van UP en angio-oedeem en tryptase >25 mmol/l. |
|
|
|
Alvarez-Twose |
Retrospectieve data-analyse |
Validatie van de REMA-score |
Patiënten met verdenking SM (n=158) zonder huidmastocytose |
Validatie van de REMA-score ter voorspelling van SM |
Accuratesse van voorspellers genoemd in de rema |
AUC 0.857 (p = 0.001). significant tov niet-clonal MCAD patiënten. |
|
|
Risk of bias tabel - Newcastle-Ottawa Scale (NOS)
|
|
Selection |
Comparability |
Exposure |
|
Doormaal, 2012 |
1.Case definition ⍟ |
1. Controls for most |
1.Ascertainment of |
|
2.Representetiveness ⍟ |
2.Controls for additional |
2.Same ascertainment |
|
|
3.Control selection |
|
3.Non-response rate or |
|
|
4.Control definition |
|
|
|
|
|
|||
|
Alvarez-Twose, 2010 |
1.Case definition ⍟ |
1. Controls for most |
1.Ascertainment of |
|
2.Representetiveness ⍟ |
2.Controls for additional |
2.Same ascertainment |
|
|
3.Control selection |
|
3.Non-response rate or |
|
|
4.Control definition |
|
|
|
|
|
|||
|
Alvarez-Twose 2012 |
1.Case definition ⍟ |
1. Controls for most |
1.Ascertainment of |
|
2.Representetiveness ⍟ |
2.Controls for additional |
2.Same ascertainment |
|
|
3.Control selection |
|
3.Non-response rate or |
|
|
4.Control definition |
|
|
|
De body of evidence bestaat uit retrospectieve niet-vergelijkende studies. De conclusies in deze module zijn daarom niet met GRADE beoordeeld. Omdat er ook niet naar specifieke uitkomstmaten is gekeken maar er een verkenning is gedaan van alle mogelijke onafhankelijke voorspellers voor systemische mastocytose konden er tevens geen alternatieve evidence profielen worden opgesteld. Het studiedesign van de geïncludeerde studies brengt het risico van ongecontroleerde confounding met zich mee waardoor de resultaten met voorzichtigheid geïnterpreteerd dienen te worden.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 17-02-2022
Laatst geautoriseerd : 05-01-2022
Geplande herbeoordeling : 17-02-2022
Uiterlijk in 2026 bepaalt het bestuur van de NVvAKI of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De NvvAKI is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door Qualicura en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Het uiteindelijke doel is het geven van hoog kwalitatieve en gepersonaliseerde zorg voor patiënten met mastocytose. Hiervoor wordt in dit project een richtlijn ontwikkeld waarin indicatiestelling, diagnostiek, behandeling, symptoombestrijding, follow-up, werkverdeling en adviezen aan de patiënt bij mastocytose uniform belicht worden.
Doelgroep
Medisch specialisten en andere zorgverleners die te maken hebben met patiënten met mastocytose.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit:
- Dr. J. (Hanneke) Oude Elberink, Internist-allergoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. M. (Maud) Hermans, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. P. (Paul) van Daele, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. G. (Gerben) Ferwerda, internist-allergoloog/immunoloog, DC Klinieken & Radboud UMC, Nijmegen, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. F. (Floor) Heubels-Moenen, internist-hematoloog, MUMC, Maastricht, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. B. (Bart) Span, internist-hematoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. P. (Peter) te Boekhorst, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. R. (Rob) Fijnheer, internist-hematoloog, Meander ziekenhuis, Amersfoort, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. A. (Aline) Sprikkelman, kinderarts-allergoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), sectie Kinderallergologie (SKA)
- Dr. I (Inge) Bocca, kinderarts, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
- Dr. N. (Nicolette) Arends, kinderarts-allergoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), sectie Kinderallergologie (SKA)
- Dr. E. (Elise) Huismans, Kinderarts-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
- Dr. A. (André) Mulder, Arts Klinische Chemie/Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde (NVKC)
- Dr. V. (Vincent) van der Velden, Medisch Immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Immunologie (NVVI) en Nederlandse vereniging voor cytologie (NVC)
- Prof. Dr. S. (Suzanne) Pasmans, Dermatoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
- Dr. M. (Marja) Oldhoff, Dermatoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
- Dr. J. (Jeffrey) Damman, Dermato-Patholoog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
- Dr. A. (Arjan) Diepstra, Hemato-Patholoog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
- Dr. G. (Gilles) Diercks, Patholoog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
- Dr. J. (Joop) Lefrandt, Internist-Endocrinoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)
De werkgroep is geadviseerd door twee patiëntvertegenwoordigers vanuit de Mastocytose Vereniging Nederland, namelijk:
- Drs. B. (Brigit) Fokkinga, Patiëntvertegenwoordiger, Mastocytose Vereniging Nederland
- Mw. G. (Ghislaine) van de Zande, Patiëntvertegenwoordiger, Mastocytose Vereniging Nederland
Belangenverklaringen
De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NvvAKI.
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door twee patiëntvertegenwoordigers te includeren als leesgroep en uit te nodigen in de discussie voor de overwegingen.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld in overeenstemming met de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Met de voorzitter (Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog), vice-voorzitter (Dr. M.A.W. Hermans, internist-allergoloog/immunoloog) en een werkgroep van verschillende specialisten is een eerste inventarisatie van bestaande knelpunten gedaan. Vervolgens is in een schriftelijke invitational conference het conceptraamwerk met knelpunten voorgelegd aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen. Reacties en aanvullingen op de knelpunten uit deze inventarisatie zijn meegenomen in de definitieve knelpunten die uitgangspunt vormen voor deze richtlijn.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Een methodologisch adviseur heeft de werkgroep begeleid in het formuleren van uitgangsvragen en uitkomstmaten. De vastgestelde knelpunten zijn hiervoor als startpunt gebruikt zodanig dat de aanbeveling die volgt uit de uitgangsvraag, handvatten biedt voor de specialist om met het knelpunt om te gaan. De uitgangsvragen zijn vervolgens vertaald in zoekvragen voor literatuuronderzoek. Bij de zoekvragen zijn relevante uitkomstmaten gezocht om zo tot vragen in een PICO - format te komen.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in samenvattingstabellen (summary of findings). De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur die per module is uitgewerkt.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk* |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirect bewijs, imprecisie, en publicatiebias).
C) Voor bewijs uit niet-vergelijkend onderzoek.
Mastocytose is een zeldzaam ziektebeeld. Hierdoor was er voor sommige onderwerpen in de richtlijn een gebrek aan kwalitatief bewijs uit vergelijkende studies. In dit geval is de evidence-based approach toegepast door op zoek te gaan naar het best beschikbare bewijs. Voor een aantal onderwerpen zijn er daarom niet-vergelijkende studies geïncludeerd. Deze studies kunnen niet met GRADE beoordeeld worden, conclusies zijn in dit geval aangeduid met ‘kwaliteit van bewijs: - ‘. Bij de beoordeling van deze studies is wel vanuit een soortgelijk gedachtegoed gehandeld. Zo is er gekeken naar de methodologische kwaliteit (risk of bias), de heterogeniteit (inconsistentie) en de effectgrootte (imprecisie). Ook is er gescreend op tekenen van publicatiebias en is gekeken in hoeverre de data overeenkomstig is met de opgestelde vraag (indirect bewijs).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroep leden maakten de balans op van elke uitgangsvraag (overall conclusie). De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk om mee te wegen, zoals de expertise van de werkgroep leden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Hierbij zijn ook per uitgangsvraag gedefinieerd welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Patiëntenparticipatie
De Mastocytose Vereniging Nederland participeert in de werkgroep om de conceptrichtlijn te schrijven. Daarnaast is een vertegenwoordiger bij iedere vergadering aanwezig, net als de andere werkgroepleden. Ook wordt de conceptrichtlijn geaccordeerd door de Mastocytose Vereniging Nederland. Tevens wordt een patiënten samenvatting van de richtlijn via de website van de vereniging aangeboden aan patiënten.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.