Prognostische factoren voor follow-up bij ISM patiënten met progressieve mastocytose
Uitgangsvraag
Welke prognostische factoren zijn bruikbaar in de follow-up van ISM patiënten om progressieve ziekte vroegtijdig te identificeren?
Aanbeveling
Monitor het bloedbeeld, serum tryptase, alkalische fosfatase en op indicatie allelbelasting van D816V mutatie 1 keer per jaar bij patiënten met indolente systemische mastocytose.
Monitor op het ontstaan van nieuwe B/C-findings* (bijvoorbeeld organomegalie, cytopenieën). Overleg met een expertisecentrum bij aanwezigheid van B/C-findings.
Herhaal de beenmergpunctie bij een basaal tryptase > 200 µg/L, bloedbeeldafwijkingen en bij nieuwe of verergerde B/C-findings*.
*zie de module Classificatie van mastocytose
Overwegingen
Kwaliteit van bewijs
Het best beschikbare bewijs is meegenomen in de analyse. Omdat de gevonden bewijzen wel in dezelfde richting wijzen en het antwoord op de uitgangsvraag gebruik van prognostische en observationele studies impliceert, is hieruit toch een conclusie geformuleerd. De studie van Sperr (2019) is welliswaar retrospectief, maar goed uitgevoerd onder een grote groep patiënten. Dit versterkt de conclusie.
Professioneel perspectief
Plasma IL-6 is geen standaard verkrijgbare test en een erg kostbare test. Experts in de werkgroep willen deze daarom ondanks de mogelijke indicatie die de test kan geven, niet adviseren voor de Nederlandse praktijk. Alkalische fosfatase daarintegen is wel een standaard verkrijgbare en kosteneffectieve bepaling, die goed kan dienen als indicator voor het verloop van de ziekte. Daarnaast geven experts aan dat behalve een stijgende tryptase spiegel, ook een toegenomen allelbelasting (VAF) van de D816V mutatie een indicatie kan zijn voor progressieve ziekte.
Rationale van de aanbeveling
Voornoemde bloedwaarden kunnen als indicatoren worden gezien. Omdat de diagnose van ASM geschied op basis van aanwezigheid van >2 B-findings en/of ≥1 C-findings acht de werkgroep het raadzaam deze factoren te monitoren in de follow-up.
Onderbouwing
Achtergrond
Indolente Systemische Mastocytose (ISM) is het meest voorkomende type van alle typen systemische mastocytose (SM). De prognose van dit ziektebeeld is doorgaans goed en de levensverwachting van patiënten is meestal niet beperkt ten opzichte van gezonde personen (Arock et al., 2019; Lim et al.,2009). Echter treed bij een klein deel van de patiënten, zo’n 4-8.4%, progressie van de ziekte op na langdurige follow-up van >20 jaar (Trizuljak et al., 2020). Uit een grote cohort studie onder SM patiënten blijkt dat 2.9% uiteindelijk agressieve systemische mastocytose ontwikkelt (ASM) (Trizuljak, 2020; Escribano et al.,2009).
Experts zien in de praktijk dat voornamelijk de hematologische afwijkingen die ontstaan bij gevorderde mastocytose de levensverwachting inkorten. Omdat de levensverwachting van patiënten met ASM sterk verlaagd is ten opzichte van patiënten met ISM, is het belangrijk patiënten met progressieve ziekte vroegtijdig te identificeren. Bewustzijn van prognostische factoren is belangrijk om te bepalen op welke factoren men moet monitoren in de follow-up.
In de praktijk is het onduidelijk welke prognostische factoren bruikbaar zijn om patiënten met progressieve ziekte vroegtijdig op te sporen en te behandelen.
In verband met de verwachting dat er weinig bewijs beschikbaar is over dit onderwerp, is gezocht naar een brede groep uitkomstmaten die informatie dragen over de prognose van patiënten met indolente systemische mastocytose.
Conclusies
|
Kwaliteit van Bewijs: - |
Er zijn aanwijzingen dat een zeer hoog tryptase (>125µ/ml) of een steeds stijgende tryptase spiegel (slope >0.15) geassocieerd zijn met (progressie naar) agressieve mastocytose.
Referentie: Sperr et al. (2019); Matito et al. (2011) |
|
Kwaliteit van bewijs: - |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat de IL-6 plasma waarde een bruikbare prognostische marker is bij patiënten met systemische mastocytose.
Referentie: Mayado et al. (2015) |
|
Kwaliteit van bewijs: - |
Er zijn aanwijzingen dat verhoogde alkalische fosfatase (≥100 µg/L) bij patiënten met indolente systemische mastocytose gerelateerd is aan een kortere levensverwachting.
Referentie: Sperr et al. (2019) |
Samenvatting literatuur
Trizuljak et al., (2020) presenteerden de resultaten van een grote cohortstudie met (n = 1993) patiënten met mastocytose. Karakteristieken en ziekteverloop van patiënten met verschillende subtypen van mastocytose werden hierin vergeleken. Uit een multivariate cox - analyse bleek dat leeftijd, mannelijk geslacht, hogere mate van bedlegerigheid en lymfadenopathie significante voorspellers waren voor een kortere progressievrije overleving. Hogere mate van bedlegerigheid en lymfadenopathie passen bij een agressief ziektebeeld en zijn daarom niet bruikbaar als prognostische factor.
Mayado et al. (2015) vergeleken de bloedsamples van (n = 75) mastocytose patiënten en (n = 50) gezonde proefpersonen, om te achterhalen of er een relatie kon worden geduid tussen tussen IL1β, IL6, IL13, CCL23 en clusterine plasma levels en progressie van SM. Patiënten met een progressief ziektebeeld bleken verhoogde waarden van IL6 plasma, ten opzichte van gezonde patiënten en patiënten met niet-progressieve SM. Bij alle patiënten in de analyse waarbij progressie van SM naar ASM werd gerapporteerd was dit verhoogde IL6 plasma al aanwezig bij de baseline meting.
Matito et al. (2013) analyseerden data van (n = 74) patiënten met ISM om een relatie tussen serum tryptase waarden en ziekteverloop te kunnen duiden. Uit de analyse bleek dat patiënten met significant toenemende tryptase spiegel (slope ≥0,15) na 48 maanden follow-up vertoonden een iets grotere ontwikkelingssnelheid van diffuse botsclerose (13% vs. 2%) en hepatomegalie/splenomegalie (16% vs. 5%), tegenover patiënten met een fluctuerende of dalende spiegel. Daarnaast was er een hogere frequentie van het aantal gevallen met progressie ISM naar ASM onder de patiënten met stijgende tryptase spiegel (p = 0,03).
In 2019 voerden Sperr et al. een retrospectieve analyse uit onder een grote groep patiënten (n = 1639) >17 jaar met mastocytose volgens WHO-classificatie. Individuen met mastocytose in de huid hadden over het algemeen een verlengde levensverwachting ten opzichte van individuen zonder mastocytose in de huid. Overige risicofactoren voor een verkorte levensverwachting werden geanalyseerd voor de subgroepen niet - gevorderde SM en ASM. Voor patiënten met niet-gevorderde SM bleken vooral hogere leeftijd (>60 jr.) en verhoogde alkalische fosfatase (≥100 µg/L) gerelateerd aan een kortere levensverwachting. Risico’s voor een kortere levensverwachting bij patiënten met ASM bleken eveneens leeftijd >60 jaar, maar ook serum tryptase ≥125 µg/L, leukocytose (leukocyten ≥16 × 10⁹/L), anemie (hemoglobine ≤ 6.9 mmol/L) en trombocytopenie (trombocyten ≤100 × 10⁹/ L). De levensverwachting van patiënten met niet-gevorderde SM was in deze analyse significant hoger.
Zoeken en selecteren
Voor deze richtlijn is systematisch literatuuronderzoek verricht. De volledige zoekstrategie wordt gerapporteerd in de appendix ‘Systematisch literatuuronderzoek’ en de zoekmethode is beschreven in de module ‘Methode’.
|
Inclusie en exclusiecriteria |
|
|
Type studies |
|
|
Type patiënten |
|
|
Onderwerp |
|
|
Exclusiecriteria |
|
Van alle op basis van titel/abstract geïncludeerde resultaten zijn er (n = 6) gelabeld als relevant voor deze vraag. Na het full tekst beoordelen van deze artikelen zijn (n = 2) artikelen geëxcludeerd wegens het ontbreken van patiënten met SM in het sample en ontbreken van bruikbare informatie voor het antwoord op de uitgangsvraag.
Referenties
- Escribano, L., Álvarez-Twose, I., Sánchez-Muñoz, L., Garcia-Montero, A., Núñez, R., Almeida, J.,... & Orfao, A. (2009). Prognosis in adult indolent systemic mastocytosis: a long-term study of the Spanish Network on Mastocytosis in a series of 145 patients. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 124(3), 514-521.
- Matito, A., Álvarez-Twose, I., Morgado, J. M., Sánchez-Muñoz, L., Orfao, A., & Escribano, L. (2011). Clinical impact of pregnancy in mastocytosis: a study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in 45 cases. International archives of allergy and immunology, 156(1), 104-111.
- Mayado, A., Teodosio, C., Garcia-Montero, A. C., Matito, A., Rodríguez-Caballero, A., Morgado, J. M.,... & Orfao, A. (2016). Increased IL6 plasma levels in indolent systemic mastocytosis patients are associated with high risk of disease progression. Leukemia, 30(1), 124-130.
- Lim, K. H., Tefferi, A., Lasho, T. L., Finke, C., Patnaik, M., Butterfield, J. H.,... & Pardanani, A. (2009). Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: survival studies and prognostic factors. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 113(23), 5727-5736.
- Sperr, W. R., Kundi, M., Alvarez-Twose, I., van Anrooij, B., Elberink, J. N. O., Gorska, A.,... & Valent, P. (2019). International prognostic scoring system for mastocytosis (IPSM): a retrospective cohort study. The Lancet Haematology, 6(12), e638-e649.
- Trizuljak, J., Sperr, W. R., Nekvindová, L., Elberink, H. O., Gleixner, K. V., Gorska, A.,... & Valent, P. (2020). Clinical features and survival of patients with indolent systemic mastocytosis defined by the updated WHO classification. Allergy, 75(8), 1927-1938.
Evidence tabellen
|
Studie/ jaartal
|
Design |
Doel studie |
Aantal patiënten, Inclusiecriteria, follow-up en uitval |
Interventie
|
Relevante uitkomstmaten
|
Resultaten
|
Opmerkingen |
|
|
Lange, 2017
|
Retrospectieve data analyse |
Onderzoeken van een relatie tussen ziektefactoren en ziektebeloop |
Kinderen (n=104) met cutane mastocytose. |
Dossier analyse |
Correlatie ziekte factoren en ziektebeloop / prognose |
Kinderen met tryptase >20 bleken vaker ernstigere mestcelactivatie symptomen te hebben zoals bullae (p = 0.002) en flushing (p = 0.03) vergeleken met tryptase <20. Mestcelactivatie symptomen kwamen in deze analyse meer voor bij kinderen met diffuse cutane mastocytose, deze patiënten hadden grotere opp. aangedane huid |
|
|
|
Lange, 2013 |
Retrospectieve data analyse |
Karakteriseren van ziektekenmerken en onderzoeken waarde van de SCORMA index |
Kinderen (n = 101) met de diagnose mastocytose Mastocytose |
Dossier analyse |
Correlatie ziekte factoren en ziektebeloop / prognose |
Gemiddelde SCORMA Index was hoger bij DCM vergeleken met Hogere SCORMA index bleek niet voorspellend voor oorgaanafwijkingen, anafylaxie en mestcelactivatie symptomen Bij kinderen met ernstige mestcelacftivatiesymptomen werd vaker een verhoogd tryptase gevonden: flushing (P =0.000002), hypotension (P = 0.00016), diarrhoea (P = 0.0078), In de analyse zat (n=1) patiënt met SM, het eerste symptoom was een steeds stijgende tryptase spiegel. |
|
|
|
Kiszewski, 2007 |
Observationele studie |
Onderzoeken relatie mestceldichtheid en ziektelast |
Kinderen (n=35) met CM |
Huidbiopt analyse
|
Mestcellen per HPF (400x) in relatie tot klinische verschijnselen |
Significante positieve associatie tussen aantal mestcellen per HPF en diarree(p = 0.03)
|
|
|
|
Heinze, 2017 |
Longtitudinale studie |
identificeren.prognostische factoren bij kinderen met CM |
Kinderen (n=43) met CM. Minimaal 3 mastocytomen met positief darrier sign Kinderen met diffuse cutane mastocytose werden geëxcludeerd. Follow up gemideld 8.1 jaar |
Longtitudinal follow up |
Relatie tussen verloop ziekte en klinische/genetische factoren. |
Positieve correlatie tussen aantal laesies en ziekteduur (r = onbekend)
De kinderen met ‘early resolution of disease’ hadden een mediaan van 6 laesies en de kinderen met ‘late resolution of disease’ hadden een mediaan van 41 leasies Vroege onset, minder aangedane huid, kleinere leasies en minder laesies en minder mestcelactivatiesymptomen lijken verband te hebben met resolutie van de ziekte op kinderleeftijd (<12jaar).
|
|
|
|
Ben-Amitai, 2005 |
Cohort |
In kaart brengen prognose |
Kinderen (n=180) met cutane mastocytose Minimaal 3 mastocytomen met positief darriers sign, Urticaria pigmentosa of Diffuse cutane mastocytose |
Follow up + observatie |
Relatie tussen verloop ziekte en demografische factoren/type |
Over het algemeen goede prognose, met verdwijnen van de ziekte binnen twee jaar. Prognose voor complete resolutie of duidelijke verbetering beter bij mastocytoom dan bij UP. |
|
|
|
Wiechers, 2015 |
Cohort |
Onderzoeken of specifieke classificatie typen van CM gerelateerd zijn aan een ander beloop of ziektefactoren |
Kinderen met mastocytose (n=144) MPCM |
Analyse van ziektefactoren en classificatie |
Relatie tussen ziektetype en outcome gemeten met systemische dermatologische analyse. |
MPCM is in de analyse verdeeld in 3 groepen: Small (leasies <1cm) Kinderen met MPCM Small hadden een significant langere ziekteduur dan kinderen met MPCM large (p=<0.001) Small (24.7 ± 17.9 jaar) vs Large (5.9±4.8 jaar)
Ook werd er een positieve correlatie gevonden tussen tryptase waarden en ziekteduur. In de groep DCM werd een tweedeling gevonden tussen sporadisch en familiair. De kinderen met sporadische DCM hadden een signifiact hogere tryptase waarde (P=<0.001) dan kinderen met familiaire DCM sporadisch (mean, 93.2 ± 50.5 µg/L), familiair (mean 46.7 ± 14.1 µg/L). Kinderen met familiaire DCM bleven gelijk qua leasies, bij sporadische gevallen was een geleidelijke afname van leasies te zien in ernst en aantal |
Type laesies en tryptase (bij MPCM) zijn prognostische factoren voor ziekteduur.
Ertugrul (2019) zag in de analyse juist hogere tryptase waarden bij familiaire cases van CM. |
|
|
Ertugrul (2019) |
Mixed methods |
Onderzoeken van de rol van kitmutaties en persoonsfactoren bij remissie of persisteren van de ziekte |
Kinderen met cutane mastocytose (n=32) |
Data analyse |
Relaties tussen ziektefactoren en remissie |
Bij geen enkel kind in dit sample werden KIT mutaties aangetroffen. Kinderen die intratuterien waren blootgesteld aan medicatie bereikten significant minder remissie dan kinderen die niet aan medicatie waren blootgesteld (p=0.017) (paracetamol, antibiotica, nifedipine, levothyroxine). Ook bleek het aantal kinderen met ouders die roken hoger nonremissie groep (59.1%vs20%; p=0.040) 80% van de kinderen die complete remissie bereikten (leasies waren geheel verdwenen) had een concommitante allergische ziekte (eczeem en of asthma) (OR 0.074 [95%CI 0.012-0.465]; p=0.005) |
|
|
|
Greenberger, 2019 |
Observationeel onderzoek |
Onderzoeken van relatie tussen immunofenotype en klinische verloop |
(n = 25) kinderen met CM – mastocytoom of MPCM |
Huidbiopt analyse |
Relatie tussen CD30, CD25 en CD2 en klinische verloop van de ziekte |
Er kon geen relatie worden geduid tussen immunofenotype en klinisch verloop van de ziekte |
|
|
Risk of Bias beoordelingen
|
|
Selection |
Comparability |
Exposure |
|
Trizuljak, 2020 |
1. Representativeness of exposed cohort ⍟ |
1. Controls for most important factor ⍟ |
1. Outcome assessment ⍟ |
|
2. selection the non-exposed cohort n.v.t |
2.Controls for additional factors ⍟ |
2.Follow up length ⍟ |
|
|
3. Ascertainment of |
|
3.Adequacy of follow-up ⍟ |
|
|
4. Demonstration outcome was not present at start |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Mayado, 2015 |
1. Representativeness of exposed cohort ⍟ |
1. Controls for most important factor ⍟ |
1. Outcome assessment ⍟ |
|
2. selection the non-exposed cohort n.v.t |
2.Controls for additional factors ⍟ |
2.Follow up length ⍟ |
|
|
3. Ascertainment of |
|
3.Adequacy of follow-up ⍟ |
|
|
4. Demonstration outcome was not present at start ⍟ |
|
|
|
|
|
|||
|
Matito, 2013 |
1.Case definition ⍟ |
1. Controls for most important factor |
1.Ascertainment of |
|
2.Representetiveness |
2.Controls for additional |
2.Same ascertainment |
|
|
3.Control selection ⍟ |
|
3.Non-response rate or drop outs (n.v.t) |
|
|
4.Control definition |
|
|
|
|
|
|||
|
Sperr, 2019 |
1. Representativeness of exposed cohort ⍟ |
1. Controls for most important factor ⍟ |
1. Outcome assessment ⍟ |
|
2. selection the non-exposed cohort n.v.t |
2.Controls for additional factors ⍟ |
2.Follow up length ⍟ |
|
|
3. Ascertainment of |
|
3.Adequacy of follow-up ⍟ |
|
|
4. Demonstration outcome was not present at start ⍟ |
|
|
|
Evidence Profielen
Het grootste deel van de body of evidence bestaat uit niet-vergelijkende studies. De conclusies in deze module zijn daarom niet met GRADE beoordeeld. Omdat er ook niet naar specifieke uitkomstmaten is gekeken maar er een verkenning is gedaan van alle mogelijke prognostische factoren konden er tevens geen alternatieve evidence profielen worden opgesteld. Het studiedesign van de geïncludeerde studies brengt het risico van ongecontroleerde confounding met zich mee waardoor de resultaten met voorzichtigheid geïnterpreteerd dienen te worden.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 17-02-2022
Laatst geautoriseerd : 05-01-2022
Geplande herbeoordeling : 17-02-2022
Uiterlijk in 2026 bepaalt het bestuur van de NVvAKI of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De NvvAKI is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door Qualicura en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Het uiteindelijke doel is het geven van hoog kwalitatieve en gepersonaliseerde zorg voor patiënten met mastocytose. Hiervoor wordt in dit project een richtlijn ontwikkeld waarin indicatiestelling, diagnostiek, behandeling, symptoombestrijding, follow-up, werkverdeling en adviezen aan de patiënt bij mastocytose uniform belicht worden.
Doelgroep
Medisch specialisten en andere zorgverleners die te maken hebben met patiënten met mastocytose.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit:
- Dr. J. (Hanneke) Oude Elberink, Internist-allergoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. M. (Maud) Hermans, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. P. (Paul) van Daele, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. G. (Gerben) Ferwerda, internist-allergoloog/immunoloog, DC Klinieken & Radboud UMC, Nijmegen, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. F. (Floor) Heubels-Moenen, internist-hematoloog, MUMC, Maastricht, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. B. (Bart) Span, internist-hematoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. P. (Peter) te Boekhorst, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. R. (Rob) Fijnheer, internist-hematoloog, Meander ziekenhuis, Amersfoort, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. A. (Aline) Sprikkelman, kinderarts-allergoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), sectie Kinderallergologie (SKA)
- Dr. I (Inge) Bocca, kinderarts, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
- Dr. N. (Nicolette) Arends, kinderarts-allergoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), sectie Kinderallergologie (SKA)
- Dr. E. (Elise) Huismans, Kinderarts-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
- Dr. A. (André) Mulder, Arts Klinische Chemie/Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde (NVKC)
- Dr. V. (Vincent) van der Velden, Medisch Immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Immunologie (NVVI) en Nederlandse vereniging voor cytologie (NVC)
- Prof. Dr. S. (Suzanne) Pasmans, Dermatoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
- Dr. M. (Marja) Oldhoff, Dermatoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
- Dr. J. (Jeffrey) Damman, Dermato-Patholoog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
- Dr. A. (Arjan) Diepstra, Hemato-Patholoog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
- Dr. G. (Gilles) Diercks, Patholoog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
- Dr. J. (Joop) Lefrandt, Internist-Endocrinoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)
De werkgroep is geadviseerd door twee patiëntvertegenwoordigers vanuit de Mastocytose Vereniging Nederland, namelijk:
- Drs. B. (Brigit) Fokkinga, Patiëntvertegenwoordiger, Mastocytose Vereniging Nederland
- Mw. G. (Ghislaine) van de Zande, Patiëntvertegenwoordiger, Mastocytose Vereniging Nederland
Belangenverklaringen
De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NvvAKI.
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door twee patiëntvertegenwoordigers te includeren als leesgroep en uit te nodigen in de discussie voor de overwegingen.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld in overeenstemming met de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Met de voorzitter (Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog), vice-voorzitter (Dr. M.A.W. Hermans, internist-allergoloog/immunoloog) en een werkgroep van verschillende specialisten is een eerste inventarisatie van bestaande knelpunten gedaan. Vervolgens is in een schriftelijke invitational conference het conceptraamwerk met knelpunten voorgelegd aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen. Reacties en aanvullingen op de knelpunten uit deze inventarisatie zijn meegenomen in de definitieve knelpunten die uitgangspunt vormen voor deze richtlijn.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Een methodologisch adviseur heeft de werkgroep begeleid in het formuleren van uitgangsvragen en uitkomstmaten. De vastgestelde knelpunten zijn hiervoor als startpunt gebruikt zodanig dat de aanbeveling die volgt uit de uitgangsvraag, handvatten biedt voor de specialist om met het knelpunt om te gaan. De uitgangsvragen zijn vervolgens vertaald in zoekvragen voor literatuuronderzoek. Bij de zoekvragen zijn relevante uitkomstmaten gezocht om zo tot vragen in een PICO - format te komen.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in samenvattingstabellen (summary of findings). De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur die per module is uitgewerkt.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk* |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirect bewijs, imprecisie, en publicatiebias).
C) Voor bewijs uit niet-vergelijkend onderzoek.
Mastocytose is een zeldzaam ziektebeeld. Hierdoor was er voor sommige onderwerpen in de richtlijn een gebrek aan kwalitatief bewijs uit vergelijkende studies. In dit geval is de evidence-based approach toegepast door op zoek te gaan naar het best beschikbare bewijs. Voor een aantal onderwerpen zijn er daarom niet-vergelijkende studies geïncludeerd. Deze studies kunnen niet met GRADE beoordeeld worden, conclusies zijn in dit geval aangeduid met ‘kwaliteit van bewijs: - ‘. Bij de beoordeling van deze studies is wel vanuit een soortgelijk gedachtegoed gehandeld. Zo is er gekeken naar de methodologische kwaliteit (risk of bias), de heterogeniteit (inconsistentie) en de effectgrootte (imprecisie). Ook is er gescreend op tekenen van publicatiebias en is gekeken in hoeverre de data overeenkomstig is met de opgestelde vraag (indirect bewijs).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroep leden maakten de balans op van elke uitgangsvraag (overall conclusie). De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk om mee te wegen, zoals de expertise van de werkgroep leden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Hierbij zijn ook per uitgangsvraag gedefinieerd welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Patiëntenparticipatie
De Mastocytose Vereniging Nederland participeert in de werkgroep om de conceptrichtlijn te schrijven. Daarnaast is een vertegenwoordiger bij iedere vergadering aanwezig, net als de andere werkgroepleden. Ook wordt de conceptrichtlijn geaccordeerd door de Mastocytose Vereniging Nederland. Tevens wordt een patiënten samenvatting van de richtlijn via de website van de vereniging aangeboden aan patiënten.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.