Mastocytose

Initiatief: NVvAKI Aantal modules: 27

Indicatieve factoren voor prognose cutane mastocytose bij kinderen

Uitgangsvraag

Welke factoren zijn indicatief voor de prognose van kinderen met cutane mastocytose?

Aanbeveling

Monitor kinderen met cutane mastocytose minimaal eens per jaar en controleer dan ten minste het basaal tryptase, het volledig bloedbeeld en doe een lichamelijk onderzoek, met uitzondering van kinderen met een mastocytoom (minder frequente follow-up voldoet).

 

Informeer ouders van kinderen met cutane mastocytose over wat bekend is ten aanzien van tryptase, de D816V mutatie en uitgebreidheid van de ziekte in de relatie tot prognose.

 

Verwijs een kind naar een expertisecentrum in geval van maculopapuleuze cutane mastocytose, diffuse cutane mastocytose, >1 mastocytoom, tekenen van gevorderde systemische mastocytose, een verhoogd tryptase en/of aantoonbare KIT mutatie.

Adviseer een consult in een van de expertisecentra ter informatie wanneer ouders ongerust zijn of specifieke vragen hebben over het ziekteverloop bij hun kind.

Overwegingen

Kwaliteit van bewijs

Het best beschikbare bewijs is meegenomen in de analyse. Omdat de gevonden bewijzen wel in dezelfde richting wijzen en het antwoord van op de uitgangsvraag gebruik van prognostische en observationele studies impliceert, is hieruit toch een conclusie geformuleerd. Het studiedesign van de geïncludeerde studies brengt het risico van ongecontroleerde confounding met zich mee waardoor de resultaten met voorzichtigheid geïnterpreteerd dienen te worden.

 

Professioneel perspectief

In het onderzoek van Ertugrul (2019) werd bij geen van de kinderen een KIT mutatie gevonden, hierdoor kan geen uitspraak worden gedaan ten aanzien van de associatie tussen D816V mutatie in KIT en het ziekteverloop bij kinderen met cutane mastocytose. Twee andere onderzoeken onder kinderen met mastocytose wezen wel uit dat een D816V mutatie in KIT indicatief kan zijn voor systemische mastocytose (Carter et al., 2018; Czarny et al., 2020). Het hebben van SM heeft vanzelfsprekend veel consequenties voor het ziektebeloop, de kans op spontaan verdwijnen in de puberteit is dan verwaarloosbaar, en het kind heeft waarschijnlijk hoger risico op complicaties zoals anafylaxie en osteoporose.

Dit geldt ook voor een hoog tryptase, het is aannemelijk dat een (sterk) verhoogd of stijgend tryptase bij kinderen met MPCM indicatief is voor systemische ziekte.

 

Experts in de werkgroep herkennen dat de ziektelast en de hoeveelheid mestcelactivatiesymptomen samen kan hangen met de uitgebreidheid van de ziekte. Follow-up van kinderen met een enkel mastocytoom is daardoor minder frequent nodig dan follow-up van kinderen met uitgebreide cutane mastocytose. Kinderen met DCM of met een uitgebreide MPCM worden jaarlijks teruggezien voor follow-up bij voorkeur in een expertisecentrum. Bij de follow-up zal naast het lichamelijk onderzoek waarbij de huidlaesies goed in kaart worden gebracht, aanvullend bloedonderzoek verricht worden (volledig bloedbeeld, tryptase en op indicatie een perifere c-kit mutatie). Experts in de werkgroep zijn van mening dat dat een verhoogde frequentie van de controles (eens per drie maanden) en een multidisciplinair overleg met één van de expertisecentra op zijn plaats is bij kinderen met een stijgend serum tryptase, bij forse klachten of bij een toename van klachten of huidlaesies.

 

Rationale van de aanbeveling

Prognostische factoren bij kinderen met cutane mastocytose zijn nog maar weinig onderzocht. De werkgroep is van mening dat het daarom van belang is kinderen te monitoren en ouders te informeren over dat wat wel bekend is.

Onderbouwing

Cutane mastocytose(CM) is de meest voorkomende vorm van mastocytose bij kinderen. Het verloop kan mild zijn, met vooral huidverschijnselen of uitgebreider door bijkomen van mestcelactivatiesymptomen. Bij de meeste kinderen verdwijnt cutane mastocytose vanzelf voor de puberteit. Bij een substantieel deel van de kinderen persisteren de cutane laesies echter, of vordert de ziekte naar systemische mastocytose. Het is onbekend bij hoeveel patiënten precies de ziekte persisteert na de puberteit en/of systemisch is. Om adequate follow-up te verzorgen van een kind met mastocytose is het wenselijk om een zo goed mogelijke inschatting te maken van diens prognose. Welke factoren een rol spelen in het beloop van de ziekte en hoe, is echter grotendeels onduidelijk.

 

In verband met de verwachting dat er weinig bewijs beschikbaar is over dit onderwerp, is gezocht naar een brede groep uitkomstmaten die informatie kunnen geven over de prognose van cutane mastocytose bij kinderen, bijvoorbeeld factoren in relatie tot remissie, mestcelactivatiesymptomen en progressie naar systemische ziekte.

Kwaliteit van Bewijs: - 

Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat een serum tryptasewaarde >20 µg/L gerelateerd is aan een langere ziekteduur en een ernstiger beloop met hogere ziektelast bij kinderen met cutane mastocytose.

 

Referentie: Lange et al., 2013; Lange et al., 2017 en Wiechers et al., 2015

 

Kwaliteit van Bewijs: - 

Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat een herhaaldelijk stijgende tryptasespiegel bij kinderen met cutane mastocytose een indicator is voor progressie naar systemische ziekte. 

 

Referentie: Lange et al., 2013 

 

Kwaliteit van Bewijs: - 

Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat er een positieve correlatie bestaat tussen de uitgebreidheid van de huidmastocytose (percentage aangedane huid en aantal laesies) en de ziekteduur en ziektelast (hoeveelheid mestcelactivatie symptomen). 

 

Referentie: Lange et al., 2013; Heinze et al., 2017; Ben-Amitai et al., 2005

 

Kwaliteit van Bewijs: - 

Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat kinderen met MPCM met kleine monomorfe laesies een significant langere ziekteduur hebben dan kinderen met grotere laesies.

 

Referentie: Ertugrul et al. (2019) 

Lange et al. (2013) voerden een retrospectieve dossieranalyse uit bij 101 patiënten. De patiënten werden gediagnosticeerd en behandeld tussen 2002 en 2009. Alle kinderen zijn gediagnosticeerd op basis van een positief teken van Darier, bij 78% van dit sample werd aanvullend een huidbiopt gedaan. In deze analyse werd de relatie tussen het type mastocytose, de tryptase waarde en de SCORMA-index score geanalyseerd. De SCORMA Index (Scoring Mastocytosis Index) is een klinisch scoresysteem gebaseerd op een semi-kwantitatieve analyse van de mate en intensiteit van de huid mastocytose en subjectieve symptomen (C). In de analyse bleek de gemiddelde SCORMA Index hoger bij kinderen met diffuse cutane mastocytose (DCM) vergeleken met respectievelijk maculopapulaire cutane mastocytose (MPCM) (p = <0.01) en mastocytoom (p = <0.01). Ook was de SCORMA Index voor MPCM significant hoger dan die van mastocytoom (p = <0.01). Een hogere SCORMA-index bleek niet voorspellend voor orgaanafwijkingen, anafylaxie en mestcelactivatie symptomen. Een significant hoger tryptase (p = <0.01) werd gezien bij kinderen met flushing, hypotensie, diarree, extensieve bulleuze laesies en osteoporose of osteopenie, vergeleken met kinderen zonder deze klachten. Het is niet duidelijk op bij de kinderen met deze symptomen ook een beenmergbiopsie is afgenomen. In de analyse zat één patiënt waarbij CM vorderde in systemische mastocytose (bevestigd met beenmergbiopsie). Het eerste symptoom was een steeds stijgende tryptase spiegel. 

 

Lange et al. (2017) voerden een retrospectieve dossieranalyse uit bij kinderen met CM (n = 104). Deze patiënten werden allen gediagnosticeerd in 2014. In de studie werd de relatie onderzocht tussen tryptasewaarde, mestcelactivatiesymptomen, het percentage aangedane huid en het type cutane mastocytose. Kinderen met tryptase waarden van >20 µg/L bleken significant vaker ernstiger mestcelactivatie symptomen te hebben zoals bullae en flushing. Mestcelactivatiesymptomen kwamen in deze analyse meer voor bij kinderen met diffuse cutane mastocytose (DCM). Bij 3 kinderen met een persisterend verhoogd tryptase (>20 µg/L) werd beenmergonderzoek gedaan maar er werden bij deze kinderen geen mestcelinfiltraten in het beenmerg gezien.

 

Heinze et al. (2017) volgden kinderen (n = 43) met CM (type urticaria pigmentosa; UP) gedurende gemiddeld 8.1 jaar om prognostische factoren te kunnen identificeren. Uit de analyse bleek dat de kinderen met remissie van de ziekte voor het twaalfde levensjaar gemiddeld veel minder laesies (mediaan 6 laesies) hadden, dan kinderen waarbij de ziekte na het twaalfde levensjaar nog actief was (mediaan 41 laesies). Eerste symptomen voor de leeftijd van 2 jaar, minder aangedane huid, kleinere en minder laesies en minder mestcelactivatiesymptomen lijken in deze analyse in verband te staan met remissie van de ziekte voor de leeftijd van 12 jaar. 

 

Ben-Amitai et al. (2005) volgden een groep van 180 kinderen met CM. Kinderen met minimaal 3 mastocytomen met positief Darrier sign, MPCM of DCM werden geïncludeerd voor de analyse. Er werd gekeken naar de relatie tussen het verloop van de ziekte, demografische factoren en het type CM. De meeste kinderen in deze groep hadden een gunstige prognose met remissie van de ziekte binnen twee jaar. Bij kinderen met mastocytoom was er vaker sprake van een volledige remissie dan bij kinderen met UP. 

 

Wiechers et al. (2015) onderzochten onder kinderen (n = 144) met cutane mastocytose (typen MPCM, DCM en mastocytoom) bij wie de eerste symptomen optraden voor de leeftijd van 17 jaar, de relatie tussen ziektetype en ziekteverloop. Bij kinderen met MPCM was er sprake van heterogeniteit in het laesiepatroon. Voor de analyse is deze groep daarom verdeeld in drie subgroepen: MPCM Small (laesies <1cm), MPCM Large (laesies>1cm) en MPCM atypisch. Kinderen met MPCM Small hadden een significant langere ziekteduur dan kinderen met MPCM Large (p = <0.001) (Small [24.7 ± 17.9 jaar]); Large ([5.9±4.8 jaar]).

Ook werd er een positieve correlatie gevonden tussen tryptase waarden en ziekteduur. In de groep DCM viel een tweedeling op tussen sporadische cases en familiaire cases. De kinderen met sporadische DCM hadden een significant hogere tryptase waarde (p = <0.001) dan kinderen met familiaire DCM (sporadisch [93.2 ± 50.5 µg/L]; familiair [46.7 ± 14.1 µg/L]). Kinderen met familiaire DCM bleven qua laesies echter vaak stabiel terwijl bij sporadische gevallen een geleidelijke afname van laesies werd waargenomen.

 

Ertugrul et al. (2019) voerden een retrospectieve analyse uit met resultaten van kinderen met cutane mastocytose (n=32) om de relatie tussen klinische en laboratorium parameters en remissie te onderzoeken. Bij alle kinderen werd een perifere D816V kit mutatie analyse gedaan, bij geen enkel kind was deze positief. Van de kinderen die volledige remissie bereikten (laesies waren geheel verdwenen) had 80% een atopische aanleg (eczeem en of astma), in de non-remissiegroep was dat slechts 22.7%. Uit een risicofactor analyse bleek dat een concomitante allergische ziekte het risico op non-remissie verminderde in deze groep (OR 0.074 [95%CI 0.012-0.465]; p = 0.005). 

 

Carter et al. (2018) onderzocht de aanwezigheid van de D816V mutatie in KIT bij kinderen (n = 65) met een vorm van mastocytose. De sensitiviteit en specificiteit van de D816V mutatie in KIT als indicator voor SM gescreend met allel-specific quantitative PCR (ASO-qPCR) in perifeer bloed waren 85.2% respectievelijk 100%. 

 

Czarny et al. (2020) onderzocht eveneens de aanwezigheid van de D816V mutatie in KIT bij kinderen (n = 32) met DCM (n= 16) of een uitgebreide vorm van MPCM (n=16) waarbij meer dan 50 % van het totale huidoppervlak is aangedaan. Bij 5 kinderen met verdenking op SM werd een beenmerg onderzoek verricht; hiervan bleken 4 kinderen te voldoen aan de criteria van SM (ISM n=3 en SSM n=1). De D816V mutatie in perifeer bloed werd gevonden bij alle kinderen met SM (100%) en bij 25% van de kinderen met cutane mastocytose. Bij de kinderen met cutane mastocytose en de D816V mutatie is SM niet uitgesloten met beenmergonderzoek.

Tot slot werd in een studie van Greenberger et al. (2019) onder 25 kinderen met cutane mastocytose onderzocht of er een relatie was tussen het immunofenotype (expressie van CD2, CD25 en CD30 op mestcellen in huidbiopt, gemeten door immunohistochemische kleuring) en het verloop van de ziekte. Een dergelijke relatie kon in dit sample niet worden vastgesteld.

Voor deze richtlijn is systematisch literatuuronderzoek verricht. De volledige zoekstrategie wordt gerapporteerd in de appendix ‘Systematisch literatuuronderzoek’ en de zoekmethode is beschreven in de module ‘Methode’.

 

Inclusie en exclusiecriteria

Type studies

  •  Originele studies
  •  Systematische Reviews

Type patiënten

  •  Kinderen <18 jaar met cutane mastocytose

Onderwerp

  •  Remissie, progressie naar systemische ziekte, prognose cutane mastocytose

Exclusiecriteria

  • Originele studies met < 10 geïncludeerde patiënten
  • Artikelen gepubliceerd vóór 2008
  • Onderzoek buiten niet-westerse landen
  • Case reports
  • Brieven
  • Editorials
  • Publicaties met uitsluitend expert opinion

 

Van alle op basis van titel/abstract geïncludeerde resultaten zijn er (n = 19) gelabeld als relevant voor deze vraag. Na het full tekst beoordelen van deze artikelen zijn er (n = 10) alsnog geëxcludeerd wegens design (n = 1) of ontbreken van uitkomstmaten met prognostische waarde (n = 9).

  1. Ben-Amitai, D., Metzker, A., & Cohen, H. A. (2005). Pediatric cutaneous mastocytosis: a review of 180 patients. Isr Med Assoc J, 7(5), 320-322.
  2. Carter, M. C., Bai, Y., Ruiz‐Esteves, K. N., Scott, L. M., Cantave, D., Bolan, H., Eisch, R., Sun, X., Hahn, J., Maric, I., & Metcalfe, D. D. (2018). Detection of KIT D816V in peripheral blood of children with manifestations of cutaneous mastocytosis suggests systemic disease. British Journal of Haematology, 183(5), 775–782. https://doi.org/10.1111/bjh.15624
  3. Czarny, J., Żuk, M., Zawrocki, A., Plata-Nazar, K., Biernat, W., Niedoszytko, M., Ługowska-Umer, H., Nedoszytko, B., Wasąg, B., Nowicki, R., & Lange, M. (2020). New Approach to Paediatric Mastocytosis: Implications of KIT D816V Mutation Detection in Peripheral Blood. Acta Dermato Venereologica, 100(10), adv00149. https://doi.org/10.2340/00015555-3504
  4. Ertugrul, A., Bostanci, I., Ozmen, S., Kaymak, A. O., & Gurkan, A. (2019, March). Pediatric cutaneous mastocytosis and c-KIT mutation screening. In Allergy & Asthma Proceedings (Vol. 40, No. 2).
  5. Greenberger, S., Landov, H., Confino, Y., Vaknine, H., Avivi, C., Baum, S., & Barzilai, A. (2019). Immunophenotype of pediatric‐onset mastocytosis does not correlate with clinical course. Pediatric dermatology, 36(4), 477-481.
  6. Heinze, A., Kuemmet, T. J., Chiu, Y. E., & Galbraith, S. S. (2017). Longitudinal study of pediatric urticaria pigmentosa. Pediatric dermatology, 34(2), 144-149.
  7. Kiszewski, A. E., Alvarez-Mendoza, A., Rios-Barrera, V. A., Hernández-Pando, R., & Ruiz-Maldonado, R. (2007). Mastocytosis in children: clinicopathological study based on 35 cases. Histology and histopathology.
  8. Lange, M., Niedoszytko, M., Renke, J., Gleń, J., & Nedoszytko, B. (2013). Clinical aspects of paediatric mastocytosis: a review of 101 cases. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 27(1), 97-102.
  9. Lange, M., Zawadzka, A., Schrörs, S., Słomka, J., Ługowska-Umer, H., Nedoszytko, B., & Nowicki, R. (2017). The role of serum tryptase in the diagnosis and monitoring of pediatric mastocytosis: a single-center experience. Advances in Dermatology and Allergology/Postȩpy Dermatologii i Alergologii, 34(4), 306.
  10. Wiechers, T., Rabenhorst, A., Schick, T., Preussner, L. M., Förster, A., Valent, P.,... & Hartmann, K. (2015). Large maculopapular cutaneous lesions are associated with favorable outcome in childhood-onset mastocytosis. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 136(6), 1581-1590.

Studie/ jaartal

 

 

Design

Doel studie

Aantal patiënten, inclusiecriteria, follow-up en uitval

Interventie

 

 

 

Relevante uitkomstmaten

 

 

 

Resultaten

 

 

 

Opmerkingen

Lange, 2017

 

Retrospectieve data analyse

Onderzoeken van een relatie tussen ziektefactoren en ziektebeloop

Kinderen (n=104) met cutane mastocytose.

Dossier analyse

Correlatie ziekte factoren en ziektebeloop / prognose

Kinderen met tryptase >20 bleken vaker ernstigere mestcelactivatie symptomen te hebben zoals bullae (p = 0.002) en flushing (p = 0.03) vergeleken met tryptase <20.

Mestcelactivatie symptomen kwamen in deze analyse meer voor bij kinderen met diffuse cutane mastocytose, deze patiënten hadden grotere opp. aangedane

huid

 

Lange, 2013

Retrospectieve data analyse

Karakteriseren van ziektekenmerken en onderzoeken waarde van de SCORMA index

Kinderen (n = 101) met de diagnose mastocytose Mastocytose

Dossier analyse

Correlatie ziekte factoren en ziektebeloop / prognose

Gemiddelde SCORMA Index was hoger bij DCM vergeleken met
MPCM (P = 0.00005) en mastocytoma (P = 0.0014). Ook was de SCORMA van MPCM significant hoger dan die van mastocytoom
(P = 0.00023).

Hogere SCORMA index bleek niet voorspellend voor oorgaanafwijkingen, anafylaxie en mestcelactivatie symptomen

Bij kinderen met ernstige mestcelacftivatiesymptomen werd vaker een verhoogd tryptase gevonden:

flushing (P =0.000002), hypotension (P = 0.00016), diarrhoea (P = 0.0078),
extensive bullous lesions (P = 0.0000001) and osteoporosis ⁄
osteopenia (P = 0.00025)

In de analyse zat (n=1) patiënt met SM, het eerste symptoom was een steeds stijgende tryptase spiegel.

 

Heinze, 2017

Longtitudinale studie

identificeren.prognostische factoren bij kinderen met CM

Kinderen (n=43) met CM. Minimaal 3 mastocytomen met positief darrier sign

Kinderen met diffuse cutane mastocytose werden geëxcludeerd.

Follow up gemideld 8.1 jaar

Longtitudinal follow up

Relatie tussen verloop ziekte en klinische/genetische factoren.

Positieve correlatie tussen aantal laesies en ziekteduur (r = onbekend)

 

De kinderen met ‘early resolution of disease’ hadden een mediaan van 6 laesies en de kinderen met ‘late resolution of disease’ hadden een mediaan van 41 leasies

Vroege onset, minder aangedane huid, kleinere leasies en minder laesies en minder mestcelactivatiesymptomen lijken verband te hebben met resolutie van de ziekte op kinderleeftijd (<12jaar).

 

 

Ben-Amitai, 2005

Cohort

In kaart brengen prognose

Kinderen (n=180) met cutane mastocytose Minimaal 3 mastocytomen met positief darriers sign, Urticaria pigmentosa of Diffuse cutane mastocytose

Follow up + observatie

 Relatie tussen verloop ziekte en demografische factoren/type

Over het algemeen goede prognose, met verdwijnen van de ziekte binnen twee jaar.

Prognose voor complete resolutie of duidelijke verbetering beter bij mastocytoom dan bij UP.

 

Wiechers, 2015

Cohort

Onderzoeken of specifieke classificatie typen van CM gerelateerd zijn aan een ander beloop of ziektefactoren

Kinderen met mastocytose (n=144)

MPCM
DCM
Mastocytoom Onset <17 jarige leeftijd

Analyse van ziektefactoren en classificatie

Relatie tussen ziektetype en outcome gemeten met systemische dermatologische analyse.

MPCM is in de analyse verdeeld in 3 groepen:

Small (leasies <1cm)
Large (leasies>1cm)
atypisch

Kinderen met MPCM Small hadden een significant langere ziekteduur dan kinderen met MPCM large (p=<0.001)

Small (24.7 ± 17.9 jaar) vs Large (5.9±4.8 jaar)

 

Ook werd er een positieve correlatie gevonden tussen tryptase waarden en ziekteduur.

In de groep DCM werd een tweedeling gevonden tussen sporadisch en familiair.

De kinderen met sporadische DCM hadden een signifiact hogere tryptase waarde (P=<0.001) dan kinderen met familiaire DCM sporadisch (mean, 93.2 ± 50.5 µg/L), familiair (mean 46.7 ± 14.1 µg/L). Kinderen met familiaire DCM bleven gelijk qua leasies, bij sporadische gevallen was een geleidelijke afname van leasies te zien in ernst en aantal

Type laesies en tryptase (bij MPCM) zijn prognostische factoren voor ziekteduur.

 

Ertugrul (2019) zag in de analyse juist hogere tryptase waarden bij familiaire cases van CM.

Ertugrul (2019)

Mixed methods

Onderzoeken van de rol van kitmutaties en persoonsfactoren bij remissie of persisteren van de ziekte

Kinderen met cutane mastocytose (n=32)

Data analyse
Kit mutatie in PB onderzoeken

Relaties tussen ziektefactoren en remissie

Bij geen enkel kind in dit sample werden KIT mutaties aangetroffen.

Kinderen die intratuterien waren blootgesteld aan medicatie bereikten significant minder remissie dan kinderen die niet aan medicatie waren blootgesteld (p=0.017) (paracetamol, antibiotica, nifedipine, levothyroxine). Ook bleek het aantal kinderen met ouders die roken hoger nonremissie groep (59.1%vs20%; p=0.040)

80% van de kinderen die complete remissie bereikten (leasies waren geheel verdwenen) had een concommitante allergische ziekte (eczeem en of asthma) (OR 0.074 [95%CI 0.012-0.465]; p=0.005)

 

 

Greenberger, 2019

Observationeel onderzoek

Onderzoeken van relatie tussen immunofenotype en klinische verloop

 (n = 25) kinderen met CM – mastocytoom of MPCM

Huidbiopt analyse

Relatie tussen CD30, CD25 en CD2 en klinische verloop van de ziekte

Er kon geen relatie worden geduid tussen immunofenotype en klinisch verloop van de ziekte

 

 

Risk of bias tabel - Newcastle-Ottawa Scale (NOS)

 

Selection

Comparability

Exposure

Lange, 2017

1. Representativeness of exposed
 cohort ⍟

1. Controls for most
 important factor ⍟

1. Outcome assessment ⍟

2. selection the non-exposed
 cohort n.v.t

2.Controls for additional
factors

2.Follow up length ⍟

3. Ascertainment of
exposure ⍟

 

3.Adequacy of follow-up ⍟

4. Demonstration outcome
was not present at start

 

 

 

 

 

 

Lange, 2013

1. Representativeness of exposed
 cohort ⍟

1. Controls for most
 important factor ⍟

1. Outcome assessment ⍟

2. selection the non-exposed
 cohort n.v.t

2.Controls for additional
factors

2.Follow up length ⍟

3. Ascertainment of
exposure ⍟

 

3.Adequacy of follow-up ⍟

4. Demonstration outcome
was not present at start

 

 

 

Heinze, 2017

1. Representativeness of exposed
 cohort ⍟

1. Controls for most
 important factor ⍟

1. Outcome assessment ⍟

2. selection the non-exposed
 cohort n.v.t

2.Controls for additional
factors ⍟

2.Follow up length ⍟

3. Ascertainment of
exposure n.v.t

 

3.Adequacy of follow-up ⍟

4. Demonstration outcome
was not present at start ⍟

 

 

 

Ben Amitai, 2005

1. Representativeness of exposed
 cohort ⍟

1. Controls for most
 important factor ⍟

1. Outcome assessment

2. selection the non-exposed
 cohort n.v.t

2.Controls for additional
factors

2.Follow up length ⍟

3. Ascertainment of
exposure n.v.t

 

3.Adequacy of follow-up

4. Demonstration outcome
was not present at start ⍟

 

 

 

Wiechers, 2015

 

1. Representativeness of exposed
 cohort ⍟

1. Controls for most
 important factor ⍟

1. Outcome assessment ⍟

2. selection the non-exposed
 cohort n.v.t

2.Controls for additional
factors ⍟

2.Follow up length ⍟

3. Ascertainment of
exposure n.v.t

 

3.Adequacy of follow-up ⍟

4. Demonstration outcome
was not present at start ⍟

 

 

 

Ertugrul (2019)

 

1. Representativeness of exposed
 cohort ⍟

1. Controls for most
 important factor ⍟

1. Outcome assessment

2. selection the non-exposed
 cohort n.v.t

2.Controls for additional
factors ⍟

2.Follow up length ⍟

3. Ascertainment of
exposure n.v.t

 

3.Adequacy of follow-up ⍟

4. Demonstration outcome
was not present at start

 

 

 

Greenberger, 2019

1.Case definition ⍟

1. Controls for most
 important factor

1.Ascertainment of
exposure ⍟

2.Representetiveness ⍟

2.Controls for additional
factors

2.Same ascertainment
for controls ⍟

3.Control selection ⍟

 

3.Non-response rate or
drop outs (n.v.t)

4.Control definition

 

 

 

Evidence Profielen

Het grootste deel van de body of evidence bestaat uit niet-vergelijkende studies. De conclusies in deze module zijn daarom niet met GRADE beoordeeld. Omdat er ook niet naar specifieke uitkomstmaten is gekeken maar er een verkenning is gedaan van alle mogelijke prognostische factoren konden er tevens geen alternatieve evidence profielen worden opgesteld. Het studiedesign van de geïncludeerde studies brengt het risico van ongecontroleerde confounding met zich mee waardoor de resultaten met voorzichtigheid geïnterpreteerd dienen te worden.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 17-02-2022

Laatst geautoriseerd  : 05-01-2022

Geplande herbeoordeling  : 17-02-2022

Uiterlijk in 2026 bepaalt het bestuur van de NVvAKI of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NvvAKI is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door Qualicura en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het uiteindelijke doel is het geven van hoog kwalitatieve en gepersonaliseerde zorg voor patiënten met mastocytose. Hiervoor wordt in dit project een richtlijn ontwikkeld waarin indicatiestelling, diagnostiek, behandeling, symptoombestrijding, follow-up, werkverdeling en adviezen aan de patiënt bij mastocytose uniform belicht worden.

 

Doelgroep

Medisch specialisten en andere zorgverleners die te maken hebben met patiënten met mastocytose.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit:

  • Dr. J. (Hanneke) Oude Elberink, Internist-allergoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
  • Dr. M. (Maud) Hermans, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
  • Dr. P. (Paul) van Daele, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
  • Dr. G. (Gerben) Ferwerda, internist-allergoloog/immunoloog, DC Klinieken & Radboud UMC, Nijmegen, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
  • Dr. F. (Floor) Heubels-Moenen, internist-hematoloog, MUMC, Maastricht, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
  • Dr. B. (Bart) Span, internist-hematoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
  • Dr. P. (Peter) te Boekhorst, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
  • Dr. R. (Rob) Fijnheer, internist-hematoloog, Meander ziekenhuis, Amersfoort, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
  • Dr. A. (Aline) Sprikkelman, kinderarts-allergoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), sectie Kinderallergologie (SKA)
  • Dr. I (Inge) Bocca, kinderarts, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
  • Dr. N. (Nicolette) Arends, kinderarts-allergoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), sectie Kinderallergologie (SKA)
  • Dr. E. (Elise) Huismans, Kinderarts-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
  • Dr. A. (André) Mulder, Arts Klinische Chemie/Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde (NVKC)
  • Dr. V. (Vincent) van der Velden, Medisch Immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Immunologie (NVVI) en Nederlandse vereniging voor cytologie (NVC)
  • Prof. Dr. S. (Suzanne) Pasmans, Dermatoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
  • Dr. M. (Marja) Oldhoff, Dermatoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
  • Dr. J. (Jeffrey) Damman, Dermato-Patholoog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
  • Dr. A. (Arjan) Diepstra, Hemato-Patholoog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
  • Dr. G. (Gilles) Diercks, Patholoog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
  • Dr. J. (Joop) Lefrandt, Internist-Endocrinoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)

 

De werkgroep is geadviseerd door twee patiëntvertegenwoordigers vanuit de Mastocytose Vereniging Nederland, namelijk:

  • Drs. B. (Brigit) Fokkinga, Patiëntvertegenwoordiger, Mastocytose Vereniging Nederland
  • Mw. G. (Ghislaine) van de Zande, Patiëntvertegenwoordiger, Mastocytose Vereniging Nederland

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NvvAKI.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door twee patiëntvertegenwoordigers te includeren als leesgroep en uit te nodigen in de discussie voor de overwegingen.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld in overeenstemming met de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Met de voorzitter (Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog), vice-voorzitter (Dr. M.A.W. Hermans, internist-allergoloog/immunoloog) en een werkgroep van verschillende specialisten is een eerste inventarisatie van bestaande knelpunten gedaan. Vervolgens is in een schriftelijke invitational conference het conceptraamwerk met knelpunten voorgelegd aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen. Reacties en aanvullingen op de knelpunten uit deze inventarisatie zijn meegenomen in de definitieve knelpunten die uitgangspunt vormen voor deze richtlijn.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Een methodologisch adviseur heeft de werkgroep begeleid in het formuleren van uitgangsvragen en uitkomstmaten. De vastgestelde knelpunten zijn hiervoor als startpunt gebruikt zodanig dat de aanbeveling die volgt uit de uitgangsvraag, handvatten biedt voor de specialist om met het knelpunt om te gaan. De uitgangsvragen zijn vervolgens vertaald in zoekvragen voor literatuuronderzoek. Bij de zoekvragen zijn relevante uitkomstmaten gezocht om zo tot vragen in een PICO - format te komen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in samenvattingstabellen (summary of findings). De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur die per module is uitgewerkt.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • Er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • De literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirect bewijs, imprecisie, en publicatiebias).

 

C) Voor bewijs uit niet-vergelijkend onderzoek.

Mastocytose is een zeldzaam ziektebeeld. Hierdoor was er voor sommige onderwerpen in de richtlijn een gebrek aan kwalitatief bewijs uit vergelijkende studies. In dit geval is de evidence-based approach toegepast door op zoek te gaan naar het best beschikbare bewijs. Voor een aantal onderwerpen zijn er daarom niet-vergelijkende studies geïncludeerd. Deze studies kunnen niet met GRADE beoordeeld worden, conclusies zijn in dit geval aangeduid met ‘kwaliteit van bewijs: - ‘. Bij de beoordeling van deze studies is wel vanuit een soortgelijk gedachtegoed gehandeld. Zo is er gekeken naar de methodologische kwaliteit (risk of bias), de heterogeniteit (inconsistentie) en de effectgrootte (imprecisie). Ook is er gescreend op tekenen van publicatiebias en is gekeken in hoeverre de data overeenkomstig is met de opgestelde vraag (indirect bewijs).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroep leden maakten de balans op van elke uitgangsvraag (overall conclusie). De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk om mee te wegen, zoals de expertise van de werkgroep leden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Hierbij zijn ook per uitgangsvraag gedefinieerd welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Patiëntenparticipatie

De Mastocytose Vereniging Nederland participeert in de werkgroep om de conceptrichtlijn te schrijven. Daarnaast is een vertegenwoordiger bij iedere vergadering aanwezig, net als de andere werkgroepleden. Ook wordt de conceptrichtlijn geaccordeerd door de Mastocytose Vereniging Nederland. Tevens wordt een patiënten samenvatting van de richtlijn via de website van de vereniging aangeboden aan patiënten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Botproblemen