Medicamenteuze behandeling van osteoporose bij systemische mastocytose
Uitgangsvraag
Welke medicamenteuze behandeling moet als eerste voorkeur worden toegepast voor de behandeling van osteoporose bij patiënten met systemische mastocytose?
Aanbeveling
Behandel met bisfosfonaten als eerste keus bij patiënten met osteoporose en systemische mastocytose en volg daarbij het behandeladvies zoals genoemd in de Richtlijn ‘Osteoporose en fractuurpreventie’.
Wees terughoudend met bisfosfonaten bij kinderen. Behandel bij afwijkende DEXA-scan met hoge dosering vitamine D of calciumcarbonaat.
Overwegingen
Kwaliteit van bewijs
De kwaliteit van bewijs van de gevonden studies is te beoordelen met GRADE omdat beide studies geen vergelijkend onderzoek hebben verricht. Er is sprake van heterogeniteit tussen beide studies onder andere door verschillen in interventie en follow-up. Echter is dit het best beschikbare bewijs over effectiviteit van anti-osteoporotica onderzocht onder een mastocytose populatie. Anti-osteoporotica zijn wel uitgebreid onderzocht in andere populaties. Er is hoge kwaliteit bewijs dat Alendronaat, Risedronaat en Zoledronaat effectief zijn ter preventie van fracturen in de wervelkolom, niet-wervelkolom en heup bij postmenopauzale vrouwen (Nederlandse vereniging voor Reumatologie, 2011).
Balans van gewenste en ongewenste effecten
De belangrijkste gemelde bijwerkingen (Farmacotherapeutisch Kompas, 2020) van bisfosfonaten zijn:
Frequent
- Maag-darmklachten (zuurbranden, oesofageale irritatie, oesofagitis, buikpijn, diarree); met name bij toediening per os
- Griepachtige symptomen; met name na de eerste toediening intraveneus
Zeldzaam
- Osteonecrose van de kaak; Met name bij hoge doseringen intraveneus en wanneer gecombineerd toegepast met cytostatica.
- Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang
- Atypische subtrochantaire en femurschachtfracturen.
Er zijn uit de geanalyseerde studies geen aanwijzingen dat bisfosfonaten bij mastocytosepatiënten een ander bijwerkingenprofiel kennen.
Als medicamenteuze behandeling voor osteoporose (niet specifiek gerelateerd aan mastocytose) adviseert het Farmacotherapeutisch Kompas alendronaat en risedronaat als eerste keus en zoledronaat (intraveneus) of denosumab (subcutaan) als alternatief bij contra-indicaties of intolerantie voor orale bisfosfonaten.
Professionele perspectief
Naast behandeling met medicatie is bekend dat inname van voldoende vitamine D en calcium een beperkt effect kan hebben bij fractuurpreventie.
Experts in de werkgroep zijn van mening dat het raadzaam is bij het stellen van de diagnose systemische mastocytose is het raadzaam de patiënt te wijzen op inname van voldoende calcium en vitamine D via de voeding. Het bepalen van een spiegel van deze waarden en suppletie bij aangetoonde deficiëntie behoort ook tot de mogelijkheden.
Omdat nagenoeg alle trials naar bisfosfonaten zijn gedaan onder populaties waar gesuppleerd werd met Vitamine D en Calcium, wordt suppletie met vitamine D en calcium bij behandeling met bisfosfonaten aangeraden, alsook bij patiënten die nog niet behandeld worden maar wel osteopenie hebben (Nederlandse vereniging voor Reumatologie, 2011).
Ook bij patiënten met fragiliteitsfracturen zonder osteoporose, is behandeling vaak gewenst. Hiervoor is het echter onduidelijk wat de beste behandeling is. Onnes et al.(2020) beschrijft dat het risico op nieuwe fragiliteitsfracturen bij patiënten met mastocytose en eerdere fragiliteitsfracturen, hoog blijft wanneer zij behandeld worden met bisfosfonaten. De behandeling ter preventie van nieuwe fragiliteitsfracturen is dan ook te identificeren als kennislancune.
Kosten en middelen
Alendronaat en Risedronaat zijn beschikbaar vanaf €0,04 per dag (generieke film omhulde tabletten) en zijn daarmee veruit de voordeligste optie.
Rationale van de aanbeveling
Bisfosfonaten lijken effectief in de behandeling van mastocytose gerelateerde osteoporose. Er zijn momenteel geen aanwijzingen dat mastocytosepatiënten meer baat zouden hebben bij een ander type behandeling dan osteoporosepatiënten zonder mastocytose.
Onderbouwing
Achtergrond
Bij patiënten met systemische mastocytose kan het botmetabolisme worden verstoord. Mestcelproducten zoals histamine, tryptase, heparine, IL-6 en RANKL interfereren met het botmetabolisme op verschillende manieren. Het exacte onderliggende mechanisme is nog niet duidelijk. Bij patiënten met systemische mastocytose (SM) resulteert dit afwijkend botmetabolisme een relatieve overactiviteit van osteoclasten, waardoor osteoporose kan ontstaan. Bisfosfonaten zijn het eerste keus geneesmiddel voor de behandeling van osteoporose en het voorkomen van toekomstige fragiliteits-fracturen en zijn ruimschoots onderzocht bij patiënten met postmenopauzale osteoporose. Als alternatief voor bisfosfonaten bestaat medicamenteuze behandeling met denosumab of teriparatide. Vanwege de verschillende pathofysiologie van mastocytose-gerelateerde botafwijkingen is het de vraag of het voorschrijven van bisfosfonaten in de mastocytose-populatie ook de voorkeursbehandeling zou moeten zijn.
De gezochte uitkomstmaten zijn effectiviteit van anti-osteoporose medicatie op de botdichtheid, de serumwaarden van botresorptiemarkers en het fractuurrisico bij behandeling met bisfosfonaten, teriparatide of denosumab.
Conclusies
|
Kwaliteit van bewijs: - |
Er is onvoldoende data over teriparatide en denosumab om de effectiviteit te beoordelen. |
|
Kwaliteit van bewijs: - |
Er zijn aanwijzingen dat behandeling met bisfosfonaten een gunstig effect heeft op de botdichtheid en serumwaarden van botresorptiemarkers bij patiënten met mastocytose-gerelateerde osteoporose.
Referentie: Rossini et al. (2016); Onnes et al. (2016) |
Samenvatting literatuur
Er zijn binnen de gestelde in- en exclusiecriteria geen studies gevonden over de effectiviteit van teriparatide en denosumab voor osteoporose bij patiënten met SM.
Er zijn twee studies gevonden waarin onderzoek is gedaan naar de effecten van behandeling met bisfosfonaten op osteoporose bij patiënten met SM. In een studie van Onnes et al. (2016) werden mastocytose patiënten (n = 58) onderzocht die behandeld werden met verschillende bisfosfonaten. In de studie van Rossini et al. (2016) werden de effecten van Zoledroninezuur bij patiënten (n = 20) met osteoporose en systemische mastocytose onderzocht. Beide studies vonden een significante toename van de botdichtheid (beide p < 0.001) en een significante afname van de botresorptiemarker c-telopeptide (CTX). In de studie van Rossini et al. (2016) werden in de follow up geen nieuwe fracturen gezien. In de follow-up van Onnes et al. bleven fragiliteitsfracturen wel voorkomen, met name patiënten met eerdere fragiliteitsfracturen bleven een hoog risico houden.
Zoeken en selecteren
Voor deze richtlijn is systematisch literatuuronderzoek verricht. De volledige zoekstrategie wordt gerapporteerd in de appendix ‘Systematisch literatuuronderzoek’ en de zoekmethode is beschreven in de module ‘Methode’.
|
Inclusie en exclusiecriteria |
|
|
Type studies |
|
|
Type patiënten |
|
|
Onderwerp |
|
|
Exclusiecriteria |
|
Na screening van titel en abstract zijn (n = 3) artikelen gelabeld als relevant voor deze vraag. Na full tekst beoordelen van deze artikelen is (n = 1) artikel alsnog geëxcludeerd wegens studiedesign. Omdat er geen artikelen werden gevonden over behandeling met teriparatide of denosumab zijn de referentielijsten van de full tekst beoordeelde artikelen doorlopen. Hiermee konden geen extra studies worden geïncludeerd.
Referenties
- Nederlandse Vereniging voor Reumatologie. (2011, januari). Richtlijn Osteoporose en Fractuurpreventie. Via Richtlijnendatabase.nl: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/osteoporose_en_fractuurpreventie/osteoporose_en_fractuurpreventie_-_startpagina.html
- Onnes, M. C., van Doormaal, J. J., van der Veer, E., Versluijs, J. B., Arends, S., & Elberink, H. N. O. (2020). Fracture Risk Reduction by Bisphosphonates in Mastocytosis?. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 8(10), 3557-3564.
- Rossini, M., Zanotti, R., Viapiana, O., Tripi, G., Idolazzi, L., Biondan, M.,... & Gatti, D. (2014). Zoledronic acid in osteoporosis secondary to mastocytosis. The American journal of medicine, 127(11), 1127-e1.
Evidence tabellen
|
Studie/ jaartal
|
Design |
Doel studie |
Aantal patiënten, Inclusiecriteria, follow-up en uitval |
Interventie
|
Relevante uitkomstmaten
|
Resultaten
|
Bijwerkingen
|
Opmerkingen |
|
Rossini, 2016 |
Cohort |
Onderzoeken werkzaamheid zeledroninezuur bij mastocytose related osteoporose |
Volwassenen (n = 25) met osteoporose secundair aan systemische mastocytose Geen eerdere osteoporose behandeling. 1 jr follow up, uitval niet bekend |
Zeledronine zuur 5 mg in 100ml 0.9% saline inlooptijd 1 uur. |
Effect op BMD en Bone turnover marker |
BMD toename van 6.0% ±4.4% in de wervelkolom en 2.4%± |
Acute response bij 5 patiënten, bij vier kon dit voorkomen worden door toedienen acetaminophen systemisch
|
Volgens dit artikel is een jaarlijks infuus met zeledronine zuur een therapeuische optie om botdichtheid te verbeteren en bone turnover markers te verminderen bij mastocytose patiënten. |
|
Onnes, 2020 |
Retrospectieve analyse |
Evalueren effecten bisfosfonaten op mastocytose gerelateerde osteoporose en fractuurrisico |
Volwassenen met ISM en osteoporose die behandeld worden met anti-osteoporose medicatie (n=58)
Exclusie criterium: gebruik van andere medicatie die interferreert met botmechanismen Lost to follow-up voor 5 jaars analyse n=28 |
Bisphosfonaat Dosering onbekend |
BMD Bone turnover marker |
Tijdens de follow-up (gemiddeld 7,3 jaar) werden 40 FFX bij 14 patiënten geteld. Vijf- en 10-jaars FFx-vrije overleving waren respectievelijk 81,9% (SD 5,5%) en 67,0% (SD 7,7%). Het risico op FFx was significant hoger bij patiënten met eerdere vertebrale FFx's (P =0.004), lagere femorale BMD bij aanvang (P=0.042) en een voorgeschiedenis van anafylaxie (P=0.028). Er kon geen 5-jarige FFx-risicoreductie worden aangetoond, mogelijk vanwege de kleine steekproefomvang. De lumbale BMD Z-score nam significant toe van [IQR L2.20 (L2.80 tot L1.50) naar L1.50 (L2.30 tot L0.60) (P <0.001, gemeten bij n=27). De sCTx Z-score daalde van 0,71 (IQR, L0,59 naar 2,39) naar L0,95 (L1,30 tot L0,16) (P =0.008), n=15 |
Er zijn geen bijwerkingen gemeld in deze studie. |
- |
Risk of bias tabel - Newcastle-Ottawa Scale (NOS)
|
|
Selection |
Comparability |
Exposure |
|
Rossini, 2016
|
1. Representativeness of exposed |
1. Controls for most |
1. Outcome assessment ⍟ |
|
2. selection the non-exposed |
2.Controls for additional |
2.Follow up length |
|
|
3. Ascertainment of |
|
3.Adequacy of follow-up ⍟ |
|
|
4.Control definition |
|
|
|
|
|
|||
|
Onnes, 2020
|
1. Representativeness of exposed |
1. Controls for most |
1. Outcome assessment ⍟ |
|
2. selection the non-exposed |
2.Controls for additional |
2.Follow up length ⍟ |
|
|
3. Ascertainment of |
|
3.Adequacy of follow-up ⍟ |
|
|
4.Control definition |
|
|
|
Evidence profielen
Omdat er geen observationele studies geïncludeerd konden worden kon de body of evidence niet met GRADE worden beoordeeld. Bij de beoordeling van deze studies is wel vanuit een soortgelijk gedachtegoed gehandeld. Zo is er gekeken naar de methodologische kwaliteit (risk of bias), de heterogeniteit (inconsistentie) en de effectgrootte (imprecisie). Ook is er gescreend op tekenen van publicatiebias en is gekeken in hoeverre de data overeenkomstig is met de opgestelde vraag (indirect bewijs).
|
Aantal studies (Patiënten) |
Methodologische kwaliteit |
Heterogeneniteit |
Imprecisie |
Indirect bewijs |
Publicatie bias |
|
Uitkomstmaat: Effect bisfosfonatentherapie op botdichtheid Belang: 6 |
|||||
|
2(86) |
Mogelijke bias door ontbreken van een controlegroep en onduidelijkheid over blootstelling aan het medicijn in een van de studies |
Heterogene data door verschillende bisfosfonaten als therapie en niet overal duidelijk welk middel in welke dosering is gebruikt en verschillen in follow-up lengte |
Niet belangrijk |
Niet belangrijk |
Niet gevonden
|
|
Uitkomstmaat: Effect bisfosfonatentherapie op serumwaarden botresorptiemarkers Belang: 6 |
|||||
|
2(86) |
Mogelijke bias door ontbreken van een controlegroep en onduidelijkheid over blootstelling aan het medicijn in een van de studies |
Heterogene data door verschillende bisfosfonaten als therapie en niet overal duidelijk welk middel in welke dosering is gebruikt en verschillen in follow-up lengte |
Niet belangrijk |
Niet belangrijk |
Niet gevonden
|
|
Uitkomstmaat: Effect bisfosfonatentherapie op fractuurrisico Belang: 6 |
|||||
|
2(86) |
Mogelijke bias door ontbreken van een controlegroep en onduidelijkheid over blootstelling aan het medicijn in een van de studies |
Heterogene data door verschillende bisfosfonaten als therapie en niet overal duidelijk welk middel in welke dosering is gebruikt en verschillen in follow-up lengte |
Bij fractuurrisico zijn lange termijn data van belang en een studie volgt slechts 1 jaar, andere studie kent zeer grote lost to follow up (28 uit 58) en kon daardoor het 5 jaars risico niet goed bepalen. |
Niet belangrijk |
Niet gevonden
|
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 17-02-2022
Laatst geautoriseerd : 05-01-2022
Geplande herbeoordeling : 17-02-2022
Uiterlijk in 2026 bepaalt het bestuur van de NVvAKI of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De NvvAKI is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door Qualicura en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Het uiteindelijke doel is het geven van hoog kwalitatieve en gepersonaliseerde zorg voor patiënten met mastocytose. Hiervoor wordt in dit project een richtlijn ontwikkeld waarin indicatiestelling, diagnostiek, behandeling, symptoombestrijding, follow-up, werkverdeling en adviezen aan de patiënt bij mastocytose uniform belicht worden.
Doelgroep
Medisch specialisten en andere zorgverleners die te maken hebben met patiënten met mastocytose.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit:
- Dr. J. (Hanneke) Oude Elberink, Internist-allergoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. M. (Maud) Hermans, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. P. (Paul) van Daele, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. G. (Gerben) Ferwerda, internist-allergoloog/immunoloog, DC Klinieken & Radboud UMC, Nijmegen, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. F. (Floor) Heubels-Moenen, internist-hematoloog, MUMC, Maastricht, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. B. (Bart) Span, internist-hematoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. P. (Peter) te Boekhorst, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. R. (Rob) Fijnheer, internist-hematoloog, Meander ziekenhuis, Amersfoort, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. A. (Aline) Sprikkelman, kinderarts-allergoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), sectie Kinderallergologie (SKA)
- Dr. I (Inge) Bocca, kinderarts, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
- Dr. N. (Nicolette) Arends, kinderarts-allergoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), sectie Kinderallergologie (SKA)
- Dr. E. (Elise) Huismans, Kinderarts-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
- Dr. A. (André) Mulder, Arts Klinische Chemie/Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde (NVKC)
- Dr. V. (Vincent) van der Velden, Medisch Immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Immunologie (NVVI) en Nederlandse vereniging voor cytologie (NVC)
- Prof. Dr. S. (Suzanne) Pasmans, Dermatoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
- Dr. M. (Marja) Oldhoff, Dermatoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
- Dr. J. (Jeffrey) Damman, Dermato-Patholoog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
- Dr. A. (Arjan) Diepstra, Hemato-Patholoog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
- Dr. G. (Gilles) Diercks, Patholoog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
- Dr. J. (Joop) Lefrandt, Internist-Endocrinoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)
De werkgroep is geadviseerd door twee patiëntvertegenwoordigers vanuit de Mastocytose Vereniging Nederland, namelijk:
- Drs. B. (Brigit) Fokkinga, Patiëntvertegenwoordiger, Mastocytose Vereniging Nederland
- Mw. G. (Ghislaine) van de Zande, Patiëntvertegenwoordiger, Mastocytose Vereniging Nederland
Belangenverklaringen
De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NvvAKI.
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door twee patiëntvertegenwoordigers te includeren als leesgroep en uit te nodigen in de discussie voor de overwegingen.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld in overeenstemming met de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Met de voorzitter (Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog), vice-voorzitter (Dr. M.A.W. Hermans, internist-allergoloog/immunoloog) en een werkgroep van verschillende specialisten is een eerste inventarisatie van bestaande knelpunten gedaan. Vervolgens is in een schriftelijke invitational conference het conceptraamwerk met knelpunten voorgelegd aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen. Reacties en aanvullingen op de knelpunten uit deze inventarisatie zijn meegenomen in de definitieve knelpunten die uitgangspunt vormen voor deze richtlijn.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Een methodologisch adviseur heeft de werkgroep begeleid in het formuleren van uitgangsvragen en uitkomstmaten. De vastgestelde knelpunten zijn hiervoor als startpunt gebruikt zodanig dat de aanbeveling die volgt uit de uitgangsvraag, handvatten biedt voor de specialist om met het knelpunt om te gaan. De uitgangsvragen zijn vervolgens vertaald in zoekvragen voor literatuuronderzoek. Bij de zoekvragen zijn relevante uitkomstmaten gezocht om zo tot vragen in een PICO - format te komen.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in samenvattingstabellen (summary of findings). De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur die per module is uitgewerkt.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk* |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirect bewijs, imprecisie, en publicatiebias).
C) Voor bewijs uit niet-vergelijkend onderzoek.
Mastocytose is een zeldzaam ziektebeeld. Hierdoor was er voor sommige onderwerpen in de richtlijn een gebrek aan kwalitatief bewijs uit vergelijkende studies. In dit geval is de evidence-based approach toegepast door op zoek te gaan naar het best beschikbare bewijs. Voor een aantal onderwerpen zijn er daarom niet-vergelijkende studies geïncludeerd. Deze studies kunnen niet met GRADE beoordeeld worden, conclusies zijn in dit geval aangeduid met ‘kwaliteit van bewijs: - ‘. Bij de beoordeling van deze studies is wel vanuit een soortgelijk gedachtegoed gehandeld. Zo is er gekeken naar de methodologische kwaliteit (risk of bias), de heterogeniteit (inconsistentie) en de effectgrootte (imprecisie). Ook is er gescreend op tekenen van publicatiebias en is gekeken in hoeverre de data overeenkomstig is met de opgestelde vraag (indirect bewijs).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroep leden maakten de balans op van elke uitgangsvraag (overall conclusie). De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk om mee te wegen, zoals de expertise van de werkgroep leden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Hierbij zijn ook per uitgangsvraag gedefinieerd welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Patiëntenparticipatie
De Mastocytose Vereniging Nederland participeert in de werkgroep om de conceptrichtlijn te schrijven. Daarnaast is een vertegenwoordiger bij iedere vergadering aanwezig, net als de andere werkgroepleden. Ook wordt de conceptrichtlijn geaccordeerd door de Mastocytose Vereniging Nederland. Tevens wordt een patiënten samenvatting van de richtlijn via de website van de vereniging aangeboden aan patiënten.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.