Inleiding mastocytose

Beoordeeld: 17-02-2022

Mastocytose is een zeldzame ziekte waarbij er een toename is van abnormale mestcellen in één of meerdere orgaansystemen. De ziekte wordt gekenmerkt door een abnormale groei en stapeling van afwijkende mestcellen in 1) de huid, of 2) interne organen, of 3) in zowel huid als interne organen. Daardoor is mastocytose een ziekte waarbij er veel en bovendien afwijkende mestcellen in het lichaam aanwezig zijn. Als de stapeling van abnormale mestcellen beperkt blijft tot de huid spreekt men van cutane mastocytose. Als de stapeling van abnormale mestcellen in de interne organen plaats vindt spreekt men van systemische mastocytose.

Bij mastocytose-patiënten zijn de mestcellen monoclonaal van aard, dus allemaal afkomstig van één enkele abnormale cel. Dit blijkt uit de aanwezigheid van een heel kleine afwijking (puntmutatie) in het kernmateriaal (DNA) van de mestcellen, deze mutatie wordt de D816V mutatie van het KIT proto-oncogen genoemd. In de meerderheid van de patiënten met systemische mastocytose wordt deze KIT mutatie aangetoond in het beenmerg, en vaak ook in de aangedane huid. In een aantal patiënten met systemische mastocytose kan de mutatie ook worden gevonden in witte bloedcellen in het bloed.

Een deel van de patiënten hebben kenmerkende huidafwijkingen. In het geval een patiënt geen huidafwijkingen heeft, kan het een lange tijd duren voordat de artsen denken aan mastocytose en kan het daarom dus lang duren voordat de uiteindelijke diagnose van systemische mastocytose wordt vastgesteld.

Het natuurlijke beloop van mastocytose is wisselend en hangt af van de leeftijd, de bij de ziekte betrokken organen, het subtype van de ziekte, eventuele andere bijkomende aandoeningen zoals allergieën of andere bloedziekten, en de reactie op behandeling. De overgrote meerderheid van de patiënten heeft een normale levensverwachting; wel kunnen er beperkingen zijn door diverse klachten en verschijnselen, die meestal kunnen worden verklaard door de uitstoot van mediatoren. Bij veel volwassen patiënten met systemische mastocytose neemt op middelbare leeftijd het aantal mestcellen niet meer toe en daalt soms het aantal mestcellen weer. Zowel volwassenen als kinderen kunnen mastocytose ontwikkelen. Bij mastocytose op de kinderleeftijd waarbij in de meeste gevallen alleen sprake is van huid mastocytose kan de ziekte kort voor, tijdens of kort na de pubertijd verdwijnen.

Agressieve varianten van de ziekte worden zelden vastgesteld. Deze varianten omvatten de mestcelleukemie en agressieve systemische mastocytose. Bij patiënten met deze aandoening is de prognose veel slechter. Vooral bij patiënten met een mestcelleukemie, waarbij mestcellen worden gevonden in het bloed, is de uitkomst van de ziekte ongunstig. In bijna al deze patiënten zijn er geen huidafwijkingen. Wanneer systemische mastocytose samengaat met een bloedziekte, bepaalt de bijkomende bloedziekte meestal het beloop en de prognose. Mestcelgezwellen buiten de huid (de goedaardige mastocytomen, de kwaadaardige mestcelsarcomen) zijn zeer zeldzaam. Het natuurlijk beloop en de prognose van de goedaardige mastocytomen is goed. Daarentegen is het kwaadaardige mestcelsarcoom een extreem zeldzame tumor die vaak overgaat in een mestcelleukemie en net zo’n ongunstige prognose heeft als de mestcelleukemie zelf.

In de komende paragrafen worden de subtypen van mastocytose en hun classificatie uitgewerkt. Het doel van deze module is het opstellen van een duidelijk overzicht van de verschillende typen van mastocytose en hun classificatie, zoals deze wordt geïnterpreteerd door de werkgroep. In deze module wordt geen interventie of diagnostiekvraagstuk uitgewerkt en er is geen gebruik gemaakt van systematisch literatuuronderzoek.

Classificatie

In 2017 verscheen de laatste update in de WHO classificatie van mastocytose. Vergeleken met de eerdere classificaties, zijn in deze meest recente classificatie een aantal belangrijke dingen veranderd. Ten eerste wordt mastocytose niet langer geclassificeerd als myeloproliferatieve ziekte. De aandoening heeft nu een eigen hoofdstuk in de ICD waarin alle subtypen worden beschreven[1]. De tweede verandering is de benaming van een van de subtyperingen van cutane mastocytose. Voorheen werd hiervoor voornamelijk de term urticaria pigmentosa (UP) gebruikt, in de update van de WHO-classificatie is dit veranderd in Maculopapulaire cutane mastocytose (MPCM). Deze term wordt aangehouden in deze richtlijn. Ook het subtype systemische mastocytose gepaard met klonale niet-mestcel hematologische neoplasmata kreeg een nieuwe benaming. Dit type werd voorheen afgekort met AHNMD. In de meest recente classificatie is de afkorting SM-AHM hiervoor in de plaats gekomen, afkomstig van ‘Systemic Mastocytosis with Associated Hematologic Neoplasm’. De vierde verandering in de laatste classificatie is het onderscheiden van meerdere subtypen van Mestcel Leukemie.

Mastocytose kan worden verdeeld in drie hoofdtypen: cutane mastocytose (CM), systemische mastocytose (SM) en lokale mestcel tumor (mestcel sarcoom). De subtypen en classificatie van cutane mastocytose zijn uitgewerkt in Tabel 1a. De subtypen en classificatie van systemische mastocytose zijn uitgewerkt in Tabel 1b. De subtypen en classificatie van mestcel leukemie zijn uitgewerkt in Tabel 1c.

Type

Subtype

Criteria

Classificatie voor diagnose

Cutane mastocytose

Maculopapulaire cutane mastocytose (MPCM) (voorheen Urticaria Pigmentosa/UP)

Monomorf: kleine ronde diffuse laesies van eenzelfde grootte en kleur. Veelal bij volwassenen.
Polymorf: grotere laesies die verschillen van vorm en kleur, veelal bij kinderen.

Major Criterium:

Presentatie met typische huidafwijkingen

met positief teken van Darier

Minor Criteria

Verhoogd aantal mestcellen in biopt(en) van aangedane huid
KIT D816V

mutatie in cellen van aangedane huid

Aanwezigheid van major criterium en minimaal 1 van de minor criteria.

Lokaal huid mastocytoom

Rood/bruine verdikte laesie met of zonder blaarvorming.

Diffuse cutane mastocytose (DCM)

Diffuus erytheem, verdikte huid, papels, dermografisme. Bij kinderen <2 jaar mogelijk grote blaren

Tabel 1a: Cutane mastocytose Referentie: Hartman et al. 2016

Type	Subtype	Classificatie voor diagnose
Systemische mastocytose	Indolente systemische mastocytose (ISM)	Minimaal 1 major en 1 minor criterium of minimaal 3 minor criteria*.	< 2 B-findings* en géén C-findings**
	Smoldering systemische mastocytose (SSM)		≥ 2 B-findings* en géén C-findings**
	Systemische mastocytose gepaard met hematologisch non–mast cell-lineage neoplasma (SM-AHN)		Mogelijk met B-findings* en/of C-findings** én alle criteria voor hematologisch neoplasma
	Agressieve systemische mastocytose (ASM)		≥1 C-findings** met of zonder B-findings* en <20% mestcellen in beenmerg
	Mestcel Leukemie (MCL) * zie tabel 1c		≥1 C-findings** met of zonder B-findings* en ≥ 20% mestcellen in beenmerg.
Major criterium: a. Multifocale mestcelaggregaten met ≥15 mestcellen per aggregaat in beenmergbiopt of biopt van ander orgaan anders dan de huid. Minor criteria: a. >25% van alle mestcellen in beenmergaspiraat is atypisch (vergroot, spoelvormig en ontkorreld) of met onrijp aspect, of >25% van de mestcellen in beenmergbiopt of weefsel van andere viscerale organen is spoelvormig of kent een atypische morfologie. b. D816V mutatie in KIT in het beenmerg aantoonbaar, in bloed of in andere organen (behalve de huid). c. Mestcellen in beenmerg, bloed of organen behalve de huid tonen CD25 of CD2+CD25 expressie d. Serum tryptase level >20 µg/L (bij aanwezigheid van een geassocieerde niet-mestcel hematologische maligniteit is dit item niet geldig als minor SM-criterium). *B-Findings: Deze bevindingen indiceren een hogere ziektelast door mestcelinfiltraten en uitbreiding van het neoplastisch proces naar multiple hematopoietic lineages. Dit gaat echter niet gepaard met beperkingen van de orgaanfuncties. 1. Infiltratie van mestcellen in het beenmerg is >30% en serum tryptase is > 200 µg/L 2. Hypercellulair beenmerg met verlies van vetcellen, discrete tekenen van dysplasie of myeloproliferatie maar zonder substantiële cytopenie of het WHO-criterium voor MDS of MPN. 3. Organomegalie: palpabele hepatomegalie, palpabele splenomegalie of palpabele lymfadenopathie. Wanneer gezien met CT/echografie zijn deze organen >2 cm vergroot. Er zijn geen tekenen beperkingen van de orgaanfuncties. C-Findings: Indicatoren van orgaanschade door mestcelinfiltratie 1. Beenmergdisfunctie gekarakteriseerd door 1 of meer cytopenieën: absoluut aantal neutrofiele granulocyten <1,0 10^9/L of Hb <6 mmol/L of aantal trombocyten <10010^9/L, maar geen aanwijizngen voor een geassocieerde niet-mestcel hematologische maligniteit. 2. Hepatomegalie met of zonder ascites en met beperking van de leverfunctie 3. Palpabele splenomegalie gepaard met hypersplenisme 4. Malabsorptie met hypoalbuminemie en gewichtsverlies 5. Skelet laesies: grote osteolytische haarden met pathologische fracturen 6. Levensbedreigende orgaanschade door mestcel infiltratie in een aangedaan orgaan.
Tabel 1b: Systemische mastocytose Referentie: Horny et al. (2004), Pardanani (2016), Valent et al.(2017)

Subtype	Classificatie voor diagnose
Klassieke Mestcel Leukemie	≥1 C-finding met of zonder B-findings en ≥ 20% mestcellen in beenmerg.	≥10% van de circulerende leukocyten zijn mestcellen.
Aleukemische Mestcel Leukemie		< 10% van de circulerende leukocyten zijn mestcellen
Acute Mestcel Leukemie		Voornamelijk immature mestcellen in bloed en beenmerg
Chronische Mestcel Leukemie	Meestal geen C-Findings, maar wel >20% mestcellen in beenmerg, voornamelijk mature mestcellen in bloed en beenmerg. Meestal een minder agressief verloop dan andere typen.
Primaire Mestcel Leukemie	Patiënt was eerder niet bekend met (systemische) mastocytose of ander myeloide neoplasma.
Secondaire Mestcel Leukemie	Mestcel Leukemie die zich heeft ontwikkeld uit eerder bestaande vorm van mestcelziekte, meestal ASM of Mestcel Sarcoom.
Tabel 1c: Mestcel leukemie Referentie: Valent et al. (2014)

Overige typen van mastocytose en aanpalende ziektebeelden

Naast cutane en systemische mastocytose wordt het mestcel sarcoom (MCS) als apart type mastocytose beschreven. Deze zeer zeldzame vorm van mastocytose wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een of meer maligne tumoren bestaande uit atypische mestcellen (Monnier et at., 2016). De mestcellen in een MCS hebben niet de karakteristieken die mestcellen in andere vormen van mastocytose hebben. Ze zijn te herkennen als middel- tot zeer grote pleomorfe of soms epithelioïde cellen met ovale kernen en soms zelfs als meerkernige cel. Er werd geen specifieke diagnostische classificatie voor MCS gevonden in de literatuur.

MCS manifesteert zich meestal als nieuw ziektebeeld bij de patiënt maar kan ook ontstaan uit een eerder bestaande variant van mastocytose (voornamelijk beschreven bij ASM). De prognose is slecht (overleving gemiddeld <18 maanden) en MCS kan overgaan in een mestcel leukemie (MCL). MCS wordt vooral gezien in botten (78% van de gevallen), gastro-intestinaal weefsel (35%), lymfe (30%), huid (30%), milt (26%) en lever (22%) (Monnier et al., 2016). Er zijn gevallen gerapporteerd waarbij een MCS zich manifesteerde in baarmoeder, testikels, oropharyngaal weefsel of ogen. Bij alle beschreven gevallen van MCS bij kinderen was de tumor gelokaliseerd in het bot (88% in de schedel). Aangezien MCS zeer zeldzaam is, wordt in deze richtlijn verder niet ingegaan op MCS.

Goed gedifferentieerde systemische mastocytose, in het engels ook Well Differentiated Systemic Mastocytosis (WDSM) is een zeldzame variant van systemische mastocytose (SM) die wordt gekarakteriseerd door beenmerginfiltratie door volwassen lijkende mestcellen (MC's) die vaak exon 17 KIT-mutaties missen. Vanwege de zeldzaamheid blijven de klinische en biologische kenmerken van WDSM slecht gedefinieerd. Het is (nog) geen onderdeel van de WHO classificatie. Om deze redenen is er in deze richtlijn niet apart aandacht besteed aan dit ziektebeeld.

Het idiopathisch mestcelactivatie syndroom (iMCAS) is een recentelijk beschreven ziekte-entiteit die gekenmerkt wordt door episodisch optredende symptomen van mestcelactivatie. Bij deze patienten zijn geen major of minor criteria aanwezig voor mastocytose. IMCAS dient niet verward te worden met monoclonaal mestcelactivatie syndroom (MMAS) waarbij wel 1 of 2 minor criteria (meestal een positieve KITD816V mutatie en/of aanwezige CD25) aanwezig zijn. Alhoewel iMCAS vaak in relatie tot mastoctytose genoemd word, is het een ander ziektebeeld dat niet geclassificeerd kan worden als een subtype van mastocytose. De werkgroep van deze richtlijn heeft dan ook besloten dat iMCAS een diagnose is dat buiten de scope van deze richtlijn valt. De aanbevelingen in deze richtlijn zijn derhalve niet van toepassing op patienten met (een vermoeden van) iMCAS. Voor verdere informatie over diagnostiek en behandeling verwijzen wij naar deze recente publicatie over het onderwerp namelijk:

Valent et al. (2020): Proposed Diagnostic Algorithm for Patients with Suspected Mast Cell Activation Syndrome

Begrippenkader

De belangrijkste begrippen en afkortingen voor de richtlijn worden hier gedefinieerd. De definities zoals hier gegeven worden in de hele richtlijn gehanteerd.

*Afkortingen*
CM	Cutane Mastocytose
MPCM	Maculopapulaire Cutane Mastocytose. Verschijningsvorm van cutane mastocytose. Eerder werd deze vorm van cutane mastocytose Urticaria Pigmentosa genoemd, echter is in deze richtlijn gekozen voor de nieuwe benaming: MPCM
UP	Urticaria Pigmentosa. Deze afkorting is verouderd maar wordt in de literatuur nog veel gebruikt. In deze richtlijn is gekozen voor de benaming MPCM.
SM	Systemische Mastocytose.
ISM	Indolente Systemische Mastocytose
SSM	Smoldering Systemische Mastocytose
ASM	Agressieve Systemische Mastocytose
SM-AHN	Systemische Mastocytose met geassocieerd hematologisch neoplasma
SM-AHNMD	Systemische mastocytose met geassocieerde hematologische niet-mestcel ziekte. Deze afkorting is verouderd. In deze is gekozen voor de term Systemische mastocytose met geassocieerd hematologisch neoplasma.
MCL	Mestcel Leukemie
MCS	Mestcelsarcoom
SCORMA-index	Scoring Mastocytosis index.
MastFx	Mastocytose fractuurrisico score
SIgE	Serumspecifiek Immunoglobuline E
IDT	Interdermale test
VIT	Venom immunotherapie
MH	Methylhistamine
MIMA	Methylimidazol-azijnzuur

*Begrippen*
KIT D816V mutatie	Genmutatie geassocieerd met mastocytose. Deze kan worden aangetoond in beenmerg, darm, huid en bloed.
Tryptase	Protease dat vrijkomt uit mestcellen tijdens degranulatie. Wanneer in deze richtlijn tryptase wordt benoemd, wordt gerefereerd aan het basaal serum tryptase.
Mestcel mediator klachten	Symptomen die worden veroorzaakt door de verhoogde gehaltes van mestcel mediatoren in bloed, waaronder histamine, leukotriënen, prostaglandines, en cytokines. Deze klachten ontstaan door het vrijkomen van mestcel mediatoren en komen in verschillende organen voor.
Darier’s Sign Teken van Darier	Het fenomeen dat er een kwaddel ontstaat (een urtica) als men over een huidlaesie wrijft bij patiënten met een cutane mastocytose.
Gevorderd subtype mastocytose	In deze richtlijn komt deze term meerdere malen voor. Het is een vertaling van de Engelse term ‘advanced mastocytosis’. Hieronder vallen 3 subtypen van systemische mastocytose: agressieve systemische mastocytose, systemische mastocytose met geassocieerd hematologisch neoplasma en mestcel leukemie
Fragiliteitsfracturen	Pathologische botbreuk als gevolg van verzwakking van het bot. Deze fracturen ontstaan bij normale belasting of een licht trauma dat normaliter geen botbreuk zou veroorzaken.
Hymenoptera	Vliesvleugelige insecten, o.a. wesp en hoornaar (Vespidae), bij en vuurmier (Formicidae).

Referenties

Hartmann, K., Escribano, L., Grattan, C., Brockow, K., Carter, M. C., Alvarez-Twose, I.,... & Valent, P. (2016). Cutaneous manifestations in patients with mastocytosis: consensus report of the European Competence Network on Mastocytosis; the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; and the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 137(1), 35-45.
Horny, H. P., Sotlar, K., Sperr, W. R., & Valent, P. (2004). Systemic mastocytosis with associated clonal haematological non-mast cell lineage diseases: a histopathological challenge. Journal of clinical pathology, 57(6), 604-608.
Monnier, J., Georgin-Lavialle, S., Canioni, D., Lhermitte, L., Soussan, M., Arock, M.,... & Damaj, G. (2016). Mast cell sarcoma: new cases and literature review. Oncotarget, 7(40), 66299.
Pardanani, A. (2016). Systemic mastocytosis in adults: 2017 update on diagnosis, risk stratification and management. American journal of hematology, 91(11), 1146-1159.
Valent, P., Sotlar, K., Sperr, W. R., Escribano, L., Yavuz, S., Reiter, A.,... & Horny, H. P. (2014). Refined diagnostic criteria and classification of mast cell leukemia (MCL) and myelomastocytic leukemia (MML): a consensus proposal. Annals of oncology, 25(9), 1691-1700.
Valent, P., Akin, C., Hartmann, K., Nilsson, G., Reiter, A., Hermine, O.,... & Metcalfe, D. D. (2017). Advances in the classification and treatment of mastocytosis: current status and outlook toward the future. Cancer research, 77(6), 1261-1270.
Valent, P., Akin, C., Bonadonna, P., Hartmann, K., Brockow, K., Niedoszytko, M.,... & Metcalfe, D. D. (2019). Proposed diagnostic algorithm for patients with suspected mast cell activation syndrome. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 7(4), 1125-113

[1] ICD – 11 2A21

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 17-02-2022

Laatst geautoriseerd : 05-01-2022

Geplande herbeoordeling : 17-02-2022

Uiterlijk in 2026 bepaalt het bestuur van de NVvAKI of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De NvvAKI is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door Qualicura en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het uiteindelijke doel is het geven van hoog kwalitatieve en gepersonaliseerde zorg voor patiënten met mastocytose. Hiervoor wordt in dit project een richtlijn ontwikkeld waarin indicatiestelling, diagnostiek, behandeling, symptoombestrijding, follow-up, werkverdeling en adviezen aan de patiënt bij mastocytose uniform belicht worden.

Doelgroep

Medisch specialisten en andere zorgverleners die te maken hebben met patiënten met mastocytose.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit:

Dr. J. (Hanneke) Oude Elberink, Internist-allergoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
Dr. M. (Maud) Hermans, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
Dr. P. (Paul) van Daele, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
Dr. G. (Gerben) Ferwerda, internist-allergoloog/immunoloog, DC Klinieken & Radboud UMC, Nijmegen, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
Dr. F. (Floor) Heubels-Moenen, internist-hematoloog, MUMC, Maastricht, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
Dr. B. (Bart) Span, internist-hematoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
Dr. P. (Peter) te Boekhorst, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
Dr. R. (Rob) Fijnheer, internist-hematoloog, Meander ziekenhuis, Amersfoort, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
Dr. A. (Aline) Sprikkelman, kinderarts-allergoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), sectie Kinderallergologie (SKA)
Dr. I (Inge) Bocca, kinderarts, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
Dr. N. (Nicolette) Arends, kinderarts-allergoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), sectie Kinderallergologie (SKA)
Dr. E. (Elise) Huismans, Kinderarts-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
Dr. A. (André) Mulder, Arts Klinische Chemie/Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde (NVKC)
Dr. V. (Vincent) van der Velden, Medisch Immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Immunologie (NVVI) en Nederlandse vereniging voor cytologie (NVC)
Prof. Dr. S. (Suzanne) Pasmans, Dermatoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Dr. M. (Marja) Oldhoff, Dermatoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Dr. J. (Jeffrey) Damman, Dermato-Patholoog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
Dr. A. (Arjan) Diepstra, Hemato-Patholoog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
Dr. G. (Gilles) Diercks, Patholoog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
Dr. J. (Joop) Lefrandt, Internist-Endocrinoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)

De werkgroep is geadviseerd door twee patiëntvertegenwoordigers vanuit de Mastocytose Vereniging Nederland, namelijk:

Drs. B. (Brigit) Fokkinga, Patiëntvertegenwoordiger, Mastocytose Vereniging Nederland
Mw. G. (Ghislaine) van de Zande, Patiëntvertegenwoordiger, Mastocytose Vereniging Nederland

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NvvAKI.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door twee patiëntvertegenwoordigers te includeren als leesgroep en uit te nodigen in de discussie voor de overwegingen.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld in overeenstemming met de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Met de voorzitter (Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog), vice-voorzitter (Dr. M.A.W. Hermans, internist-allergoloog/immunoloog) en een werkgroep van verschillende specialisten is een eerste inventarisatie van bestaande knelpunten gedaan. Vervolgens is in een schriftelijke invitational conference het conceptraamwerk met knelpunten voorgelegd aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen. Reacties en aanvullingen op de knelpunten uit deze inventarisatie zijn meegenomen in de definitieve knelpunten die uitgangspunt vormen voor deze richtlijn.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Een methodologisch adviseur heeft de werkgroep begeleid in het formuleren van uitgangsvragen en uitkomstmaten. De vastgestelde knelpunten zijn hiervoor als startpunt gebruikt zodanig dat de aanbeveling die volgt uit de uitgangsvraag, handvatten biedt voor de specialist om met het knelpunt om te gaan. De uitgangsvragen zijn vervolgens vertaald in zoekvragen voor literatuuronderzoek. Bij de zoekvragen zijn relevante uitkomstmaten gezocht om zo tot vragen in een PICO - format te komen.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in samenvattingstabellen (summary of findings). De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur die per module is uitgewerkt.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk*	Er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; Het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; Er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; De literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirect bewijs, imprecisie, en publicatiebias).

C) Voor bewijs uit niet-vergelijkend onderzoek.

Mastocytose is een zeldzaam ziektebeeld. Hierdoor was er voor sommige onderwerpen in de richtlijn een gebrek aan kwalitatief bewijs uit vergelijkende studies. In dit geval is de evidence-based approach toegepast door op zoek te gaan naar het best beschikbare bewijs. Voor een aantal onderwerpen zijn er daarom niet-vergelijkende studies geïncludeerd. Deze studies kunnen niet met GRADE beoordeeld worden, conclusies zijn in dit geval aangeduid met ‘kwaliteit van bewijs: - ‘. Bij de beoordeling van deze studies is wel vanuit een soortgelijk gedachtegoed gehandeld. Zo is er gekeken naar de methodologische kwaliteit (risk of bias), de heterogeniteit (inconsistentie) en de effectgrootte (imprecisie). Ook is er gescreend op tekenen van publicatiebias en is gekeken in hoeverre de data overeenkomstig is met de opgestelde vraag (indirect bewijs).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroep leden maakten de balans op van elke uitgangsvraag (overall conclusie). De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk om mee te wegen, zoals de expertise van de werkgroep leden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Hierbij zijn ook per uitgangsvraag gedefinieerd welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Patiëntenparticipatie

De Mastocytose Vereniging Nederland participeert in de werkgroep om de conceptrichtlijn te schrijven. Daarnaast is een vertegenwoordiger bij iedere vergadering aanwezig, net als de andere werkgroepleden. Ook wordt de conceptrichtlijn geaccordeerd door de Mastocytose Vereniging Nederland. Tevens wordt een patiënten samenvatting van de richtlijn via de website van de vereniging aangeboden aan patiënten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.