Verminderen van mestcel-mediator gerelateerde klachten bij mastocytose
Uitgangsvraag
Welke behandeling is effectief bij het verminderen van mestcel-mediator gerelateerde klachten bij patiënten met mastocytose?
Aanbeveling
Volwassenen
Behandel mestcelmediator klachten bij volwassenen in eerste instantie met een combinatie van H1- en H2-antagonisten en overweeg stapsgewijze toevoeging van middelen aan de hand van individuele symptomen, zoals weergegeven in de appendix ‘behandeling mestcel mediator klachten ’ wanneer het gewenste effect uitblijft. Overweeg behandeling in studieverband indien onvoldoende symptoom reductie bereikt wordt.
Evalueer het behandeleffect met behulp van een symptoomscore instrument bijvoorbeeld het Mastocytosis symptom assesment form (zie appendix symptoomscore).
Kinderen
Behandel mestcelmediator klachten bij kinderen in eerste instantie met H1- en/of H2-antagonisten, overweeg stapsgewijze toevoeging van middelen zoals weergegeven in de appendix ‘behandeling mestcel mediator klachten’ wanneer het gewenste effect uitblijft.
Verwijs naar of consulteer een expertisecentrum voor indicatiestelling en behandeladvies voor omalizumab bij kinderen.
Overwegingen
Kwaliteit van bewijs
De kwaliteit van bewijs voor de meeste behandelopties is laag. Sommige middelen zijn placebo-gecontroleerd onderzocht maar in kleine populaties of met heterogene populaties. Wel is er een algehele consensus onder mastocytose experts van zowel deze richtlijn als van de NCCN richtlijn dat behandeling met deze middelen aangewezen is.
Professioneel perspectief
Mestcel mediator klachten kunnen een grote impact hebben op de kwaliteit van leven zowel bij cutane mastocytose als bij indolente systemische mastocytose. Studies laten zien dat verschillende middelen een positief effect kunnen hebben op mestcel-activatie symptomen bij patiënten met mastocytose. Omdat deze symptomen vaak uiteenlopend zijn qua aard, en fluctueren in ernst, pleiten de experts in de werkgroep voor kwantificeren van klachten met een symptoomscore om effect van de behandeling goed te kunnen volgen en retrogade bias te voorkomen. In de appendix ‘symptoomscore’ is het scoremodel ‘Mastocytosis Symptom Assesment Form’ opgenomen. Ook is het belangrijk om per individu de juiste combinatie van middelen te bepalen, vaak op een step-up manier, en dit bij elke controle te herevalueren. Indien onvoldoende symptoom reductie wordt bereikt dient behandeling in studie verband overwogen te worden, via één van de expertisecentra.
Kinderen
Mestcel mediator klachten kunnen een grote impact hebben op de kwaliteit van leven, ook bij kinderen. Tot nog toe kunnen mestcelactievatie-symptomen bij kinderen behandeld worden met dezelfde middelen die voor volwassenen gebruikt worden (H1/H2-antagonisten, montelukast en omalizumab). Doseringen kunnen worden aangepast volgens het kinderformularium. Ook bij kinderen is het belangrijk per individu de juiste combinatie van middelen te bepalen, vaak op een step-up manier, en dit bij elke controle te herevalueren.
Balans van gewenste en ongewenste effecten
Naast de genoemde medicatie, wordt een histamine-arm dieet ook nog wel eens geopperd als behandelmethode. Dit dieet sluit een groot aantal voedingsmiddelen uit vanuit de overtuiging dat biogene amines en histamine-rijke voeding mestcel-activatie symptomen kunnen veroorzaken of verergeren. Dit is echter nooit onderzocht en de onderbouwing voor een dergelijk dieet blijft dan ook hypothetisch (Vlieg-Boerstra et al., 2005). Wel is er zwak bewijs dat alcohol een rol speelt als trigger voor mestcel-activatie symptomen (Akin & Metcalfe, 2004; Zimatkin & Anichtchik, 1999). De werkgroep adviseert om patiënten die deze vraag hebben, naar een allergie diëtist te verwijzen om per individu eventuele specifieke triggers in voeding te onderzoeken. Een algemeen histamine arm dieet wordt in principe niet geadviseerd vanwege de grote belasting op de kwaliteit van leven en het beperkte, niet wetenschappelijk bewezen, effect.
Rationale van de aanbeveling
Gebaseerd op het beschikbare bewijs en aangevuld met klinische ervaring van experts uit de werkgroep is een voorstel gemaakt voor een stapsgewijze behandeling van mestcel-activatiesymptomen. Deze tabel is uitgewerkt voor volwassenen en voor kinderen met bijbehorende adviesdoseringen.
Onderbouwing
Achtergrond
Patiënten met alle vormen van mastocytose kunnen last hebben van verschillende mestcel mediator klachten. Deze symptomen worden toegeschreven aan de verhoogde aanwezigheid, of release, van mestcel mediatoren waaronder histamine, leukotriënen en prostaglandines, en cytokines. Deze klachten komen in verschillende organen voor, zie Tabel 1.
Tabel 1 Mestcel mediator klachten
|
Huid |
Pruritus, flushing, urticaria, angioedeem en dermografisme |
|
Gastro-intestinaal |
Diarree, krampen, pyrosis, nausea en vomitus |
|
Neurologisch |
Hoofdpijn, geheugen en concentratieproblemen, brain fog |
|
Cardiologisch |
(pre)syncope, tachycardie |
|
Musculoskeletaal |
Spierpijn, botpijn, osteopenie, osteoporose, fracturen, osteosclerose |
|
Respiratoir |
Dyspnoe, piepende ademhaling, (gevoel van) gezwollen keel |
Om mestcel mediator klachten te behandelen zijn er meerdere opties. De huidige behandelopties die in Nederland worden toegepast zijn antihistaminica (H1 en H2 blokkers), cromoglycaat, leukotriëenantagonisten (montelukast), aspirine, omalizumab en tyrosine-kinase remmers. Het is onduidelijk welke behandeling (het meest) effectief zijn.
Hierbij is gekeken naar het effect van deze middelen op ziektespecifieke symptoomscore.
Conclusies
|
Kwaliteit van bewijs: - |
Het is aannemelijk dat H1 en/of H2-antagonisten effectief zijn in het verminderen van huid, gastro-intestinale, neurologische, pulmonale, cardiologische mestcel mediator klachten en er geen voorkeur is tussen de vele varianten van deze middelen.
Referentie: NCCN Guidelines Systemic Mastocytosis, 2018; deze conclusie is gebaseerd op dubbelblind placebo-gecontroleerd onderzoek. |
|
Kwaliteit van bewijs: - |
Het is aannemelijk dat oraal cromoglycaat effectief is in het verminderen gastro-intestinale mestcel mediator klachten en zalf effectief is in het verminderen van mestcelmediator klachten in de huid.*
Referentie: NCCN Guidelines Systemic Mastocytosis, 2018; deze conclusie gebaseerd op twee dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies.
*zalf is niet leverbaar in nederland. |
|
Kwaliteit van bewijs: Redelijk |
Het is aannemelijk dat omalizumab een gunstig effect heeft op mestcel mediator klachten bij patiënten met mastocytose, met name anafylaxie.
Referentie: Jendoubi et al., 2020 en NCCN Guidelines Systemic Mastocytosis, 2018 |
|
Kwaliteit van bewijs: Laag |
Er zijn aanwijzingen dat midostaurin een gunstig effect heeft op mestcel mediator klachten bij patiënten met indolente systemische mastocytose, smoldering systemische mastocytose en gevorderde systemische mastocytose (ASM) met de D816V mutatie in KIT.
Referentie: van Anrooij et al., 2020; Hartmann et al., 2020 |
Samenvatting literatuur
a NCCN Systemic Mastocytosis Guideline
H1- en H2-antagonisten zijn effectief gebleken in het verminderen van huid, gastro-intestinale, neurologische, pulmonale, cardiologische en naso-oculaire mestcel mediator klachten (Cardet et al., 2013). Cromoglycaat is in twee dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies effectief gebleken n het verminderen van huid, gastro-intestinale en neurologische mestcel mediator klachten (Soter et al., 1979; Horan et al, 1990). In de studie van Horan et al., (1990) was het effect ten opzichte van placebo vooral gunstig bij de behandeling van gastro-intestinale symptomen en was het effect op neurologische symptomen niet significant. Cromoglycaat in de vorm van zalf of crème voor topicaal gebruik is effectief in het verminderen van opvlammingen van cutane symptomen als reactie op triggerfactoren (Cardet et al., 2013).
Leukotriënantagonisten zoals Montelukast kunnen worden toegepast voor de behandeling van cutane en pulmonale symptomen die refractair zijn gebleken voor behandeling met antihistaminica (Tolar et al., 2004; Turner et al., 2012).
Het monoklonale antilichaam tegen IgE, Omalizumab is met name effectief gebleken in het behandelen van therapieresistente anafylaxie en mestcel mediator klachten in de huid, maar leek in een recente observationele studie minder effectief voor gastro-intestinale, mucsuloskeletale en neurologische mestcel mediator klachten (Broesby-Olson et al., 2018).
b Aanvullende Literatuur uit Systematische zoekactie
In 2020 is door Jendoubi et al., een systematische review uitgevoerd naar het effect van Omalizumab op mestcel mediator klachten bij patiënten met mastocytose. Resultaten van in totaal 69 patiënten werden meegenomen in deze studie. De door NCCN beschreven studie van Broesby-Olsen et al. (2018) is hier ook in meegenomen. Omalizumab bleek uit deze data het meest effectief op cardiovasculaire (>60% complete resolutie), gastro-intestinale (29% complete resolutie) en huid symptomen (27% complete resolutie) en het minst effectief op neuropsychiatrische, respiratoire en musculoskeletale symptomen.
Van Anrooij et al. (2020) beschrijven de resultaten van een fase 2 clinical trial met midostaurin bij patiënten met ISM of SSM en D816V mutatie in KIT (n = 20). Mestcelactievatie-symptomen werden vastgelegd met een symptoomscore (MSAF). Na 12 weken bleek er een significante reductie de symptomen bij 75% van de patiënten en de symptoomscore nam na 24 weken behandeling gemiddeld 38% af. De sterkste verbetering werd gezien in symptomen van vermoeidheid en in musculoskeletale symptomen.
Eén studie beschrijft de effecten van midostaurin op mestcel mediator klachten bij 116 patiënten met gevorderde mastocytose (ASM) (Hartmann et al., 2020). Bij het grootste deel van de patiënten nemen mestcel mediator klachten na 3 tot 6 maanden op een dosis midostaurin van 2dd 100mg significant af, met uitzondering van neuropsychiatrische symptomen.
Zoeken en selecteren
Voor deze richtlijn is systematisch literatuuronderzoek verricht. De volledige zoekstrategie wordt gerapporteerd in de appendix ‘Systematisch literatuuronderzoek’ en de zoekmethode is beschreven in de module ‘Methode’.
|
Inclusie en exclusiecriteria |
|
|
Type studies |
|
|
Type patiënten |
|
|
Onderwerp |
|
|
Exclusiecriteria |
|
Omdat er over de behandeling van (systemische) mastocytose een recente richtlijn van het Amerikaanse National Comprehensive Cancer Network beschikbaar is, heeft de werkgroep ervoor gekozen deze richtlijn deels te adapteren. De deelvragen van deze richtlijn worden daarom in twee delen behandeld: één deel met bewijs en conclusies uit de NCCN Systemic Mastocytosis 2.0 (2018) en één deel met aanvullende literatuur uit de systematische zoekactie die voor deze richtlijn is uitgevoerd.
Van alle op basis van titel/abstract geïncludeerde resultaten zijn er (n = 20) gelabeld als relevant voor deze vraag. Van deze artikelen waren er (n = 6) geïncludeerd in de NCCN richtlijn, deze zijn daarom niet meer apart bekeken. Na het full tekst beoordelen van (n = 15) artikelen zijn er (n = 9) alsnog geëxcludeerd wegens het ontbreken van de gezochte uitkomstmaat (n = 3) of studiedesign (n = 6).
Evidence tabellen
|
Studie/ jaartal
|
Design |
Doel studie |
Aantal patiënten, Inclusiecriteria, follow-up en uitval |
Interventie
|
Relevante uitkomstmaten
|
Resultaten
|
Bijwerkingen
|
Opmerkingen |
|
Jendoubi (2020)
|
SR zonder meta-analyse |
Evalueren klinisch effect van Omalizumab op mestcelactivatiesymptomen |
N = 69 Patiënten uit 16 studies
Omalizumab studies onder adult patients met mastocytose volgens WHO criteria. |
Omalizumab subcutaan 300mg (n=35) 150mg(n=32) 75mg (n=1) 375mg(n=s) |
Klinisch effect op mestcel-activatie Symptomen op schaal 100% verbetering tot <0% (verslechtering)
|
Verschillende typen van mestcelactievatie-symptomen reageerden verschillend op behandeling met omalizumab. Totala resolutie van symptomen (100% verbetert) werd gezien bij: 43% cardiovaculaire sympt. 29% gastro-intestinale sympt. 27% cutane sympt. 11% neuropsychiatrische symp. 9% respiratoire sympt. 0% musculoskeletale sympt. |
N= 13 patiënten hadden bijwerkingen, n = 6 stopten hierdoor met behandeling. Ernstig larynx oedeem en Belangrijkste bijwerkingen: vermoeidheid (n=3), locale reactie na injectie (n = 3), misselijkheid (n =3), buikpijn(n=2), bloedingen (n=2) |
Systematic review is goed uitgevoerd maar de geïncludeerde studies zijn van lage kwaliteit. |
|
Hartmann 2020
|
Clinical trial |
Evalueren effect midostaurin op mestcelactivatiesymptomen |
n = 116
Patiënten met advanced systemic mastocytose |
Midostaurin tablet 100 mg 2xdd. In 6 cycli van 28 dagen |
Memorial symptom assessment scale (MSAS) |
Bij meer dan 80% van de patiënten was er een significante verbetering van alle symptomen, behalve de neuropsychiatrische symptomen, die verbeterden bij 67% van de patiënten. |
Midostaurin wordt geassocieerd met misselijkheid en braken, ondanks dit nam het aantal patiënten met deze klachten tussen cycles 3 en 6 af. |
Mogelijk financieringsbias |
|
Van Anrooij, 2017 |
Clinical trial open label |
Evalueren effect midostaurin op symptoomscore en kwaliteit van leven |
N = 20 Ouder dan 18. Diagnose ISM of SSM. Niet zwanger of borstvoedendexl. ASM en maligniteiten |
Midostaurin 10 mg 2 dd Premedicatie met andi-emetica |
Mastocytosis symptom assesment Form (MSAF) |
12 week mark: median 35% afname in symptomen (P <.01; interquartile range, 16% to 56%) – significante verbetering trad op bij 75% van de pt.
24 week mark: Gemiddeld 38% afname van symptomen
Duidelijkste daling in symnptomen van vermoeidheid en musculoskeletale symptomen. |
|
|
Risk of bias table – ROBIS for systematic reviews
|
|
1. study eligibility criteria |
2. identification and selection of studies |
3. Data collection and appraisal |
4. Synthesis and findings |
Risk of bias in the review |
|
Jendoubi et al., 2020 |
☹ kwaliteit van geïncludeerd bewijs is laag door de observationele designs en kleine patiëntaantallen. |
???? |
???? |
???? |
???? |
Risk of bias tabel - Newcastle-Ottawa Scale (NOS)
|
|
Selection |
Comparability |
Exposure |
|
van Anrooij, 2020
|
1.Case definition ⍟ |
1. Controls for most ⍟ important factor |
1.Ascertainment of |
|
2.Representetiveness ⍟ |
2.Controls for additional factors |
2.Same ascertainment for controls n.v.t |
|
|
3.Control selection |
|
3.Non-response rate or drop outs ⍟ |
|
|
4.Control definition |
|
|
|
|
|
|||
|
Hartmann, 2020 |
1.Case definition ⍟ |
1. Controls for most ⍟ important factor |
1.Ascertainment of |
|
2.Representetiveness ⍟ |
2.Controls for additional factors |
2.Same ascertainment for controls n.v.t |
|
|
3.Control selection |
|
3.Non-response rate or drop outs ⍟ |
|
|
4.Control definition |
|
|
|
Evidence profielen
Vraag 6.1 is beantwoord vanuit twee invalshoeken. Eerst is gekeken naar het bewijst uit een recente bestaande richtlijn van de NCCN. De NCCN is anders van opzet dan wat we in Nederlands gewoon zijn maar er is een grondige beoordeling van de geïncludeerde studies gedaan waarbij aan de hand van het bewijs één van deze scores per conclusie is toegekent:
|
Category 1: Based upon high-level evidence, there is uniform |
NCCN Categories of Evidence and Consensus
Alle conclusies die onder vraag 6.1 uit deze richtlijn zijn geadapteerd zijn gegradeerd als categorie 2A.
Naast de NCCN richtlijn is gekeken naar aanvullende literatuur uit systematisch literatuuronderzoek.
Omdat er voor vraag 6.1 alleen niet-vergelijkende observationele studies zijn geïncludeerd, kon de body of evidence voor deze vragen niet met GRADE worden beoordeeld. Bij de beoordeling van deze studies is wel vanuit een soortgelijk gedachtegoed gehandeld. Zo is er gekeken naar de methodologische kwaliteit (risk of bias), de heterogeniteit (inconsistentie) en de effectgrootte (imprecisie). Ook is er gescreend op tekenen van publicatiebias en is gekeken in hoeverre de data overeenkomstig is met de opgestelde vraag (indirect bewijs).
|
Aantal studies (Patiënten) |
Methodologische kwaliteit |
Heterogeneniteit |
Imprecisie |
Indirect bewijs |
Publicatie bias |
|
Uitkomstmaat: associatie midostaurin en vermindering mestcelactievatiesymptomen op symptoomscore Belang: 7 |
|||||
|
2 (136) |
In beide studies is niet beschreven of medicatie thuis of klinisch onder toezicht is genomen. Geen statement over gemiste doses |
Beide studies gebruiken verschillend model voor symptoomscore (MASF en MSAS) |
Niet belangrijk |
Niet belangrijk |
Niet gevonden |
|
Uitkomstmaat: associatie omalizumab en vermindering mestcelactievatiesymptomen op symptoomscore Belang: 7 |
|||||
|
1 (69) |
Lage kwaliteit geïncludeerde studies |
Uiteenlopende doseringen tussen geïncludeerde studies |
Klein totaal pt aantal |
Niet belangrijk |
Niet gevonden. |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 17-02-2022
Laatst geautoriseerd : 05-01-2022
Geplande herbeoordeling : 17-02-2022
Uiterlijk in 2026 bepaalt het bestuur van de NVvAKI of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De NvvAKI is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door Qualicura en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Het uiteindelijke doel is het geven van hoog kwalitatieve en gepersonaliseerde zorg voor patiënten met mastocytose. Hiervoor wordt in dit project een richtlijn ontwikkeld waarin indicatiestelling, diagnostiek, behandeling, symptoombestrijding, follow-up, werkverdeling en adviezen aan de patiënt bij mastocytose uniform belicht worden.
Doelgroep
Medisch specialisten en andere zorgverleners die te maken hebben met patiënten met mastocytose.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit:
- Dr. J. (Hanneke) Oude Elberink, Internist-allergoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. M. (Maud) Hermans, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. P. (Paul) van Daele, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. G. (Gerben) Ferwerda, internist-allergoloog/immunoloog, DC Klinieken & Radboud UMC, Nijmegen, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. F. (Floor) Heubels-Moenen, internist-hematoloog, MUMC, Maastricht, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. B. (Bart) Span, internist-hematoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. P. (Peter) te Boekhorst, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. R. (Rob) Fijnheer, internist-hematoloog, Meander ziekenhuis, Amersfoort, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. A. (Aline) Sprikkelman, kinderarts-allergoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), sectie Kinderallergologie (SKA)
- Dr. I (Inge) Bocca, kinderarts, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
- Dr. N. (Nicolette) Arends, kinderarts-allergoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), sectie Kinderallergologie (SKA)
- Dr. E. (Elise) Huismans, Kinderarts-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
- Dr. A. (André) Mulder, Arts Klinische Chemie/Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde (NVKC)
- Dr. V. (Vincent) van der Velden, Medisch Immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Immunologie (NVVI) en Nederlandse vereniging voor cytologie (NVC)
- Prof. Dr. S. (Suzanne) Pasmans, Dermatoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
- Dr. M. (Marja) Oldhoff, Dermatoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
- Dr. J. (Jeffrey) Damman, Dermato-Patholoog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
- Dr. A. (Arjan) Diepstra, Hemato-Patholoog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
- Dr. G. (Gilles) Diercks, Patholoog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
- Dr. J. (Joop) Lefrandt, Internist-Endocrinoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)
De werkgroep is geadviseerd door twee patiëntvertegenwoordigers vanuit de Mastocytose Vereniging Nederland, namelijk:
- Drs. B. (Brigit) Fokkinga, Patiëntvertegenwoordiger, Mastocytose Vereniging Nederland
- Mw. G. (Ghislaine) van de Zande, Patiëntvertegenwoordiger, Mastocytose Vereniging Nederland
Belangenverklaringen
De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NvvAKI.
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door twee patiëntvertegenwoordigers te includeren als leesgroep en uit te nodigen in de discussie voor de overwegingen.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld in overeenstemming met de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Met de voorzitter (Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog), vice-voorzitter (Dr. M.A.W. Hermans, internist-allergoloog/immunoloog) en een werkgroep van verschillende specialisten is een eerste inventarisatie van bestaande knelpunten gedaan. Vervolgens is in een schriftelijke invitational conference het conceptraamwerk met knelpunten voorgelegd aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen. Reacties en aanvullingen op de knelpunten uit deze inventarisatie zijn meegenomen in de definitieve knelpunten die uitgangspunt vormen voor deze richtlijn.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Een methodologisch adviseur heeft de werkgroep begeleid in het formuleren van uitgangsvragen en uitkomstmaten. De vastgestelde knelpunten zijn hiervoor als startpunt gebruikt zodanig dat de aanbeveling die volgt uit de uitgangsvraag, handvatten biedt voor de specialist om met het knelpunt om te gaan. De uitgangsvragen zijn vervolgens vertaald in zoekvragen voor literatuuronderzoek. Bij de zoekvragen zijn relevante uitkomstmaten gezocht om zo tot vragen in een PICO - format te komen.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in samenvattingstabellen (summary of findings). De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur die per module is uitgewerkt.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk* |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirect bewijs, imprecisie, en publicatiebias).
C) Voor bewijs uit niet-vergelijkend onderzoek.
Mastocytose is een zeldzaam ziektebeeld. Hierdoor was er voor sommige onderwerpen in de richtlijn een gebrek aan kwalitatief bewijs uit vergelijkende studies. In dit geval is de evidence-based approach toegepast door op zoek te gaan naar het best beschikbare bewijs. Voor een aantal onderwerpen zijn er daarom niet-vergelijkende studies geïncludeerd. Deze studies kunnen niet met GRADE beoordeeld worden, conclusies zijn in dit geval aangeduid met ‘kwaliteit van bewijs: - ‘. Bij de beoordeling van deze studies is wel vanuit een soortgelijk gedachtegoed gehandeld. Zo is er gekeken naar de methodologische kwaliteit (risk of bias), de heterogeniteit (inconsistentie) en de effectgrootte (imprecisie). Ook is er gescreend op tekenen van publicatiebias en is gekeken in hoeverre de data overeenkomstig is met de opgestelde vraag (indirect bewijs).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroep leden maakten de balans op van elke uitgangsvraag (overall conclusie). De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk om mee te wegen, zoals de expertise van de werkgroep leden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Hierbij zijn ook per uitgangsvraag gedefinieerd welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Patiëntenparticipatie
De Mastocytose Vereniging Nederland participeert in de werkgroep om de conceptrichtlijn te schrijven. Daarnaast is een vertegenwoordiger bij iedere vergadering aanwezig, net als de andere werkgroepleden. Ook wordt de conceptrichtlijn geaccordeerd door de Mastocytose Vereniging Nederland. Tevens wordt een patiënten samenvatting van de richtlijn via de website van de vereniging aangeboden aan patiënten.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.