Cytoreductieve behandeling bij gevorderde mastocytose (ASM, SM-AHN, MCL)
Uitgangsvraag
Welke cytoreductieve behandeling heeft een gunstig effect op patiënten met gevorderde mastocytose (ASM, SM-AHN, MCL)?
Aanbeveling
Start mestcel-reductieve medicatie wanneer de patiënt orgaan dysfunctie door mestcelinfiltratie heeft. Mestcel-reductieve therapie wordt bij voorkeur (in samenspraak met) een expertisecentrum voorgeschreven.
Start bij agressieve mastocytose met midostaurin, cladribine of interferon - α, afhankelijk van de ernst/uitgebreidheid van de ziekte en gewenste respons snelheid. Indien mogelijk dient inclusie in een medicijnstudie overwogen te worden.
Schrijf imatinib alleen voor bij patiënten zónder KIT D816V mutatie.
Bepaal bij Systemische Mastocytose met geassocieerd hematologisch neoplasma (SM-AHN) behandelindicatie en modaliteit voor de mastocytose en de geassocieerde hematologische aandoening apart van elkaar. Overleg met een hematoloog met expertise op gebied van mastocytose is aangewezen.
Evalueer het behandeleffect aan de hand van de ‘International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) & European Competence Network on Mastocytosis (ECNM) consensus response criteria’.
Overwegingen
Kwaliteit van bewijs
Het bewijs voor cytoreductieve therapie bij mastocytose is over het algemeen van lage kwaliteit. De body of evidence bestaat uit niet-placebo gecontroleerde studies met kleine patiëntengroepen. De meeste studies zijn wel prospectief uitgevoerd waardoor ongecontroleerde confounding zoveel mogelijk kon worden beperkt.
Professioneel perspectief
Ondanks dat meerdere middelen in de studies een gunstig effect laten zien, zijn er in de praktijk nog altijd veel patiënten voor wie bestaande middelen niet afdoende werken. Combinaties van middelen zijn daarom geoorloofd en het proberen waard. De nood aan nieuwe, effectievere medicijnen voor deze patiëntengroep is hoog. Er worden op dit moment trials gedaan met avapritinib, een selectieve tyrosine-kinase remmer gericht op D816V gemuteerd KIT, die is ontwikkeld voor patiënten met stromale gastro-intestinale tumoren, solide tumoren en systemische mastocytose. De eerste trial met avapritinib (BLU-285) onder mastocytose patiënten (DeAngelo et al., 2017) laat veel belovende resultaten zien, zie tabel 1. Naast de gepresenteerde resultaten in tabel 1 wordt vermeld dat bij 10 van de 12 patiënten met huidbetrokkenheid van de mastocytose in deze trial een volledige resolutie van de cutane laesies is gezien.
Tabel 1 Resultaten avapritinib trial gevorderde systemische mastocytose.
|
|
Aantal geëvalueerde patiënten (n) |
Mediaan (range) bij nulmeting |
Mediaan (range) bij beste respons |
Verbetering met >50% (>35% voor afname milt volume) n(%) |
|
Serum tryptase (µg/L) |
30 |
124 (14-1414) |
11 (3-251) |
28 (93%) |
|
BM mestcel aantal (%) |
23 |
20 (2-95) |
5 (0-60) |
17 (74%) |
|
Milt volume (ml)
|
24 |
1014 (295-3069) |
505 (143-1757) |
13 (54%) |
|
Bloed/BM allel frequentie D816V (%) |
23 |
4.5 (0.1-47) |
1.1 (BLQ – 41) |
15 (63%) |
Dosering
Experts van de werkgroep zijn van menig dat voor de middelen die nu veelal in de praktijk worden gebruikt (Midostaurin, imatinib, Cladribine en Interferon-α) de volgende doseringen aangewezen zijn:
|
Midostaurin |
Start met 2dd75mg, verhoog na 2 weken naar 2dd 100mg als het goed verdragen wordt. |
|
Imatinib |
1dd 100-400 mg |
|
Cladribine |
0,10-0,14 mg/kg/dag gedurende 5 dagen. Totaal maximaal 6 keer in totaal met interval van 4-8 weken. |
|
Gepegyleerd interferon-α |
Dosis opbouwen afhankelijk van respons en bijwerkingen naar maximaal 90ug/wk bij normaal gewicht. |
Een uitgebreid overzicht van de adviesdoseringen en te verwachten bijwerkingen voor alle behandelopties is te vinden in de appendix E ‘Behandeling van mestcelactievatie-symptomen’.
Cytoreductieve behandeling bij kinderen
Het gebruik van cytoreductie bij kinderen is zeer zelden nodig. Mocht er toch sprake zijn van hoog symptomatische- of gevorderde systemische mastocytose dan zijn de hierna volgende cytoreductieve therapieën mogelijk ook voor kinderen geschikt. Er is echter voor deze middelen weinig tot geen bewijs. Onderstaande berust dus op casuistiek, expert opinie en hypotheses. Behandeling met dergelijke middelen dient daarom in een expertisecentrum plaats te vinden. Voor Imatinib en interferon- α is anecdotisch bewijs.
De uiteindelijke keuze zal afhangen van het bijwerkingen profiel, de klinische impact van de ziekte en locatie van de KIT-mutatie:
- Interferon-α. De toepassing van dit middel is een keer beschreven bij een kind met ISM (Torun et al., 2016)) in combinatie met prednison en montelukast. Er is verder pediatrische ervaring met dit middel bij kinderen met een chronische hepatitis. Doseringen zijn terug te vinden in het kinderformularium. Helaas geeft dit middel op kinderleeftijd zeer frequent bijwerkingen van groeivertraging en angst of depressieve klachten. Het is om deze redenen niet de eerste voorkeur.
- Sirolimus. Dit middel is nog niet beschreven als gebruikt bij kinderen met CM/SM. Er is ervaring met dit middel bij meerdere andere pediatische ziektebeelden zoals overgrowth syndrome (PIK3C mutaties, ook MAPKinase pathway stimulerend) of hemato-immunologische stoornissen. Het middel wordt relatief goed verdragen. Misselijkheid wordt frequent gemeld. Aangeraden wordt spiegelgeleid te doseren. De dosering is niet vastgesteld in het kinderformularium en dient te gebeuren in overleg met een kinderhematoloog of kinderimmunoloog.
- Hydrea. Dit is een chemotherapeuticum. Dit middel is in case-reports als effectief aangemerkt voor mastocytose. Bij kinderen is er veel ervaring mee. Het wordt doorgaans goed verdragen. Dosering is 20-30mg/kg in 1dosis. Controle 6 en 12 weken na opstarten van de Hydrea is gewenst ivm mogelijkheid van kreatinine stijging of trombopenie/neutropenie. Dit middel moet worden voorgeschreven door een kinderhematoloog.
- Cladribine. Dit cytostaticum dient te worden voorgeschreven door een kinderoncoloog.
- Tyrosine kinase remmers (TKI’s). Het effect van de TKI zal afhangen van de locatie van de KIT-mutatie.
1e en 2e generatie TKI’s zijn mogelijk geschikt voor pathogene extracellulaire (domein 1-5)-mutaties. Dat is grofweg elke pathogene mutatie van exon 1 tot en met 9. Dat zijn bij kinderen de volgende opties:
-
- Imatinib (1e generatie). Imatinib is tweemaal gegeven aan kinderen met DCM (Morren et al., 2013). De kinderen hadden beiden een mutatie in exon 8. De kinderen waren resp. 3 en 11 maanden oud. Het middel was effectief en werd goed verdragen. Beiden kregen een dosis van 1dd 100mg. Bij goed effect werd elke 3 maanden afgebouwd met stappen van 25mg. Doseringen voor oudere kinderen zijn nog niet beschreven.
- Dasatinib (2e generatie). Dit middel leek voor volwassenen met SM wel enige effectiviteit te hebben met een respons ratio van 37% (Verstovsek, ASH-poster 2006). In theorie is het voor kinderen met andere KIT mutaties dan D816V nog effectiever. De dosis voor gebruik voor deze indicatie is voor kinderen niet bekend.
- Sunitinib (2e generatie). Kan effectief zijn voor mutaties in exon KIT exon 9, 11, 13, and 17. Dosis voor gebruik voor
deze indicatie zijn niet bekend.
Exon 10 en 11 zijn het transmembraneuze en juxtamembraneuze deel van de KIT-receptor.
- Imatinib is met name effectief in mutaties in exon 11. Zie hierboven.
Vanaf exon 12 bevindt de KIT-receptor zich intracellulair en dan zijn 3e en 4e generatie TKI’s mogelijk effectief. Dat zijn bij kinderen de volgende opties:
- Midostaurin: In geval van de D816V mutatie zijn deze middelen het best bestudeerd in volwasenen en lijken zij vooralsnog het meest effectief. Ook hier zijn geen studies onder kinderen verricht. Er is een case-report waarin bij een 1 maand oude zuigeling met lymfadenopathie als B-symptoom bij een bulleuze, systemische mastocytose. Midostaurin is gegeven (o.b.v compassionate use) met goed effect. De dosering is opgehoogd van 30mg/m2 in twee etappes naar 60mg/m2 en hierop verdween de lymfadenopathie, verbeterde de bullae en daalde de tryptase-waarden. Follow-up was tot 3 maanden met goed effect. De totale duur van de midostaurin is niet beschreven (Liu et al., 2019).
- Avapritinib: Vooralsnog is er geen bewijs van de werkzaamheid bij kinderen.
Balans van gewenste en ongewenste effecten
Gebruik van cladribine gaat gepaard met een sterk verhoogd risico op opportunistische infecties. Om die reden is profylactische behandeling met antibacteriele, antivirale en antifungale therapie aangewezen. Interferon-α behandeling kan gepaard gaan met griepachtige klachten, vermoeidheid, thrombocytopenie en depressie. Experts in de werkgroep zijn van mening dat het belangrijk is voorlichting aan de patiënt te geven over de te verwachten bijwerkingen en waar mogelijk persoonlijke wensen en voorkeuren van de patiënt te laten meewegen in de keuze voor een behandeling.
Midostaurin is momenteel het enige geneesmiddel dat geregistreerd is voor de behandeling van gevorderde systemische mastocytose. Het kent een vrij hoge respons frequentie als het in de juiste dosering wordt toegepast. Misselijkheid is een veel voorkomende bijwerking van Midostaurin en soms een reden tot staken zijn van dit, in potentie effectieve, middel. Toepassing van een granisetronpleister kan de misselijkheid verminderen in de ervaring van de werkgroepleden.
Aanvaardbaarheid en haalbaarheid van de aanbeveling(en)
Omdat de trials met Avapritinib nog niet zijn afgerond, wordt dit middel voor nu niet meegenomen in de aanbevelingen. Er wordt opnieuw gekeken naar de aanbevelingen rond dit medicijn bij de revisie van deze richtlijn.
Rationale van de aanbeveling
Gebaseerd op het beschikbare bewijs en aangevuld met klinische ervaring van experts uit de werkgroep is een voorstel gemaakt voor een stepwise treatment van mestcel-mediator gerelateerde klachten. Deze tabel is uitgewerkt voor volwassenen en voor kinderen met bijbehorende adviesdoseringen.
Onderbouwing
Achtergrond
Agressieve systemische mastocytose (ASM), mastocytose met geassocieerd heamatologisch neoplasma (SM-AHN) en mestcelleukemie (MCL), zijn ernstige en (potentieel) levensbedreigende aandoeningen. De term gevorderde systemische mastocytose omvat alle drie genoemde subtypes. Bij jonge(re) en fitte patienten moet altijd een allogene stamcel transplantatie in het behandelingstraject worden overwogen en moet cytoreductieve behandeling gezien worden als overbruggingstherapie hiernaar toe. Vroegtijdig overleg met een ervaren hematoloog betreffende de strategie in deze is daarom gewenst. Op dit moment wordt hiervoor in Nederland behandeld met cytoreductieve behandelingen zoals cladribine, interferons en proteïne-kinase remmers (midostaurin, imatinib). Het is echter onduidelijk welk van deze behandelingen als eerste keus kan worden aangewezen.
Hierbij wordt gekeken naar de effectiviteit van Cladribine, Interferons en Proteïne-kinase remmers uitgedrukt in klinische respons. Voor een klinische respons worden hierbij de ‘International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) & European Competence Network on Mastocytosis (ECNM) consensus response criteria’ voor gevorderde systemische mastocytose aangehouden (Gotlib et al., 2013).
Conclusies
|
Kwaliteit van bewijs: - |
Er zijn aanwijzingen dat patiënten met (gevorderde) systemische mastocytose een gunstige klinische respons laten zien op behandeling met midostaurin.
Bronnen NCCN Guidelines Systemic Mastocytosis, 2018; conclusie gebaseerd op niet gerandomiseerde op klinische studies zonder placebocontrolegroep. |
|
Kwaliteit van bewijs: - |
Er zijn aanwijzingen dat patiënten met (gevorderde) systemische mastocytose een gunstige klinische respons laten zien op behandeling met cladribine. Gezien het toxiciteitsprofiel is behandeling met cladribine met name aangewezen voor patiënten waarbij ‘rapid debulking of disease’ gewenst is.
Bronnen NCCN Guidelines Systemic Mastocytosis, 2018; conclusie gebaseerd niet gerandomiseerde op klinische studies zonder placebocontrolegroep. |
|
Kwaliteit van bewijs: - |
Er zijn aanwijzingen dat patiënten met (gevorderde) mastocytose een gunstige klinische respons laten zien op behandeling met interferon-α (met of zonder aanvullend prednison). Gezien het werkingsmechanisme is het middel mogelijk meer aangewezen voor patiënten met langzaam progressieve ziekte.
Bronnen NCCN Guidelines Systemic Mastocytosis, 2018; conclusie niet gerandomiseerde op klinische studies zonder placebocontrolegroep en casestudies. |
|
Kwaliteit van bewijs: - |
Er zijn aanwijzingen dat patiënten met (gevorderde) mastocytose zonder D816V mutatie in KIT een gunstige klinische respons laten zien op behandeling met imatinib.
Bronnen NCCN Guidelines Systemic Mastocytosis, 2018; conclusie niet gerandomiseerde op klinische studies zonder placebocontrolegroep en casestudies. |
|
Kwaliteit van bewijs: Zeer laag |
Er zijn geen aanwijzingen dat CD30+ patiënten met (gevorderde) mastocytose een gunstige klinische respons laten zien op monotherapie met Brentuximab.
Bronnen: Gotlib et al., 2019 |
Samenvatting literatuur
a NCCN Systemic Mastocytosis Guideline
Midostaurin
Midostaurin, een multikinaseremmer, heeft een gunstig effect laten zien op de overall en progressie vrije overleving van patiënten met ASM, SM-AHN en MCL (Gotlieb et al, 2016; DeAngelo et al., 2018; Chandesris et al,. 2016)., waarbij ASM het het beste doet (mediane OS: ASM NR, SH-AHN 20 mnd. en MCL 9 mnd.).De respons volgens internationale criteria is geëvalueerd in een open-label studie onder patiënten met gevorderde SM (n = 116), waaronder (n = 89) patiënten met mastocytose gerelateerde orgaanschade. Na behandeling met 2dd 100mg midostaurin was de overall respons rate 60% (Gotlieb et al., 2016). In deze studies waren de responspercentages vergelijkbaar tussen subtypen van gevorderde mastocytose, ongeacht KIT-mutatiestatus. Misselijkheid en braken waren de meest voorkomende bijwerkingen, hetgeen leidde tot dosisreductie en stoppen van de behandeling in 50% tot 25% van de patienten, respectievelijk. Antimisselijkheidsmedicatie is zodoende een must en moet worden opgestart alvorens te starten met midostaurin. Behandeling met midostaurin wordt daarom bij voorkeur uitgevoerd door artsen met ervaring met dit middel en met mastocytose, of in ieder geval in overleg met een specialist op dit gebied.
Cladribine
Gevorderde systemische mastocytose is geen officiële indicatie voor cladribine maar het middel wordt off-label voorgeschreven. Twee studies toonden een klinische respons aan bij patiënten met ASM, SM-AHN en MCL. In de analyse van Lim et al. (2009) met 108 patiënten met SM die werden behandeld met cytoreductieve therapie, resulteerde cladribine in een overall respons van 56% respectievelijk 50% en 55% bij patiënten met ISM, ASM en SM-AHN. De aanwezigheid van circulerende onrijpe myeloïde cellen was een voorspeller voor een inferieure reactie. In een recentere studie die de veiligheid en werkzaamheid van cladribine op lange termijn rapporteerde bij 68 patiënten met SM (Barete et al., 2015), was de overall respons 72%, onderverdeeld in 92% voor patiënten met ISM (major response/ partial response, 56% / 36%) en 50% voor mensen met gevorderde mastocytose (major response / partial response, 38% / 13%). De gemiddelde duur van respons was 4 jaar respectievelijk 3 jaar voor ISM en ASM.
Interferon
Standaard en gepegyleerde formuleringen van interferon-α (met of zonder aanvullend prednison) zijn geassocieerd met een positieve klinische respons voor alle subtypes van SM (Lim et al., 2009; Delaporte et al., 1995; Cassasus et al., 2002; Houswirth et al., 2004; Simon et al., 2004). In een retrospectieve studie waarin de werkzaamheid van verschillende cytoreductieve therapieën bij SM werd onderzocht (Lim et al., 2009), bedroeg de respons rate 47% respectievelijk 57% bij patiënten behandeld met interferon alfa met respectievelijk zonder prednison. De overall respons was per subtype was 60% voor ISM, 60% voor ASM en 45% voor SM-AHN. Vermoeidheid, depressie en trombocytopenie waren de meest voorkomende bijwerkingen. Vanwege het werkingsmechanisme kan het langer duren voordat de respons optreedt, hierdoor is het middel mogelijk meer geschikt voor patiënten met langzaam progressieve ziekte. Langwerkend interferon moet niet te hoog gedoseerd worden gestart en geleidelijk in de tijd worden verhoogd. Het vereist enige ervaring van de behandelend arts om maximale effectiviteit te bewerkstellingen voor de langere termijn.
Imatinib
Tyrosine-kinase remmer imatinib is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderde mastocytose zónder de D816V mutatie in KIT. In verschillende studies is activiteit gezien van imatinib tegen de KIT F522C transmembraan mutatie, V560G juxtamembraan mutatie, kiemlijn K509I-mutatie, deletie van codon 419 in exon 8, en p.A502_Y503dup-mutatie in exon 9 (Frost et al., 2002; Akin et al., 2003; Zhang et al., 2006; Heinrich et al., 2008; Vega-Ruiz et al., 2009; Mital et al., 2011). In een kleine studie onder patiënten zonder de D816V mutatie in KIT (n = 10) werd gekeken naar het klinisch effect van imatinib (Alvarez-Twose et al., 2017). Behandeling met imatinib resulteerde in dit onderzoek in een overall respons van 50%, waarbij 4 patiënten zelfs een vroege en aanhoudende respons lieten zien.
b Aanvullende Literatuur uit Systematische zoekactie
Brentuximab
In literatuur na de publicatiedatum van de ‘NCCN Guidelines Systemic Mastocytosis’ is nog een Phase II trial gevonden waarbij Brentuximab Vedotin wordt toegepast bij patiënten met systemische mastocytose. Brentuximab valt in de groep monoklonale antilichamen en grijpt voornamelijk in op CD30. In deze trial is niet gekeken naar progressievrije- en overall overleving, maar bleek wel dat bij geen van de patiënten (n = 10) een klinische respons optrad bij mono-behandeling met Brentuximab Vedotin intraveneus.
Zoeken en selecteren
Voor deze richtlijn is systematisch literatuuronderzoek verricht. De volledige zoekstrategie wordt gerapporteerd in de appendix ‘Systematisch literatuuronderzoek’ en de zoekmethode is beschreven in de module ‘Methode’.
|
Inclusie en exclusiecriteria |
|
|
Type studies |
|
|
Type patiënten |
|
|
Onderwerp |
|
|
Exclusiecriteria |
|
Omdat er over de behandeling van (systemische) mastocytose een recente richtlijn van het Amerikaanse National Comprehensive Cancer Network beschikbaar is, heeft de werkgroep ervoor gekozen deze richtlijn deels te adapteren. De deelvragen van deze richtlijn worden daarom in twee delen behandeld: één deel met evidence en conclusies uit de NCCN Systemic Mastocytosis 2.0 (2018) en één deel met aanvullende literatuur uit de systematische zoekactie die voor deze richtlijn is uitgevoerd.
Van alle op basis van titel/abstract geïncludeerde resultaten zijn er (n = 20) gelabeld als relevant voor deze vraag. Van deze artikelen waren er (n = 13) geïncludeerd in de NCCN richtlijn, deze zijn daarom niet meer apart bekeken. Na het full tekst beoordelen van (n = 7) artikelen zijn er (n = 4) alsnog geëxcludeerd wegens studiedesign (n = 2), verkeerde studiepopulatie (n = 1) of uitkomsten in vitro (n = 1).
Evidence tabellen
|
Studie/ jaartal
|
Design |
Doel studie |
Aantal patiënten, Inclusiecriteria, follow-up en uitval |
Interventie
|
Relevante uitkomstmaten
|
Resultaten
|
Bijwerkingen
|
Opmerkingen |
|
Gotlib, 2019 |
Clinical trial |
Evalueren werkzaamheid van brentuximab |
N = 10
CD30+ met ASM, SM-AHN of MCL met minimaal SM gerelateerde orgaanschade in 1 orgaan |
Brentuximab IV 1.8mg/kg lichaamsgewicht eens per 3 weken, maximaal 8 doses of tot toxiciteit optrad. |
Patient reported total symptom score, beenmerg histopathologie en mestcelbelasting. |
Bij geen van de pt.trad verbetering op, 1 was niet evalueerbaar, 8 bleven stabiel en bij 1 gedroeg de ziekte zich progressief. Ook bleken er geen significante of duurzame verbeteringen in beenmerg histopathologie en mestcelbelasting op te treden. |
Voornamelijk graad 1 en 2 bijwerkingen, niet heamatologisch. Gemeld werden vermoeidheid, huiduitslag en maagdarmklachten. |
Auteurs concluderen dat brentuximab als single treatment niet effectief is bij patiënten met mastocytose. |
Risk of bias tabel - Newcastle-Ottawa Scale (NOS)
|
|
Selection |
Comparability |
Exposure |
|
Gotlieb, 2019
|
1.Case definition ⍟ |
1. Controls for most ⍟ |
1.Ascertainment of ⍟ |
|
2.Representetiveness ⍟ |
2.Controls for additional factors |
2.Same ascertainment nvt |
|
|
3.Control selection |
|
3.Non-response rate or |
|
|
4.Control definition |
|
|
Evidence profielen
De uitgangsraag is beantwoord vanuit twee invalshoeken. Eerst is gekeken naar het bewijst uit een recente bestaande richtlijn van de NCCN. De NCCN is anders van opzet dan wat we in Nederlands gewoon zijn maar er is een grondige beoordeling van de geïncludeerde studies gedaan waarbij aan de hand van het bewijs één van deze scores per conclusie is toegekend:
NCCN Categories of Evidence and Consensus
|
Category 1: Based upon high-level evidence, there is uniform |
Alle conclusies die onder uitgangsvraag uit deze module zijn geadapteerd, zijn gegradeerd als categorie 2A.
Naast de NCCN richtlijn is gekeken naar aanvullende literatuur uit systematisch literatuuronderzoek.
Voor de uitgangsvraag is alleen nog één niet-vergelijkende observationele studie aanvullend geïncludeerd, Het gaat om een trial met een zeer kleine patiëntengroep (n = 10). Omdat het slechts één studie betreft kon daar geen GRADE profiel en geen alternatief evidence profiel voor worden opgesteld.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 17-02-2022
Laatst geautoriseerd : 05-01-2022
Geplande herbeoordeling : 17-02-2022
Uiterlijk in 2026 bepaalt het bestuur van de NVvAKI of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De NvvAKI is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door Qualicura en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Het uiteindelijke doel is het geven van hoog kwalitatieve en gepersonaliseerde zorg voor patiënten met mastocytose. Hiervoor wordt in dit project een richtlijn ontwikkeld waarin indicatiestelling, diagnostiek, behandeling, symptoombestrijding, follow-up, werkverdeling en adviezen aan de patiënt bij mastocytose uniform belicht worden.
Doelgroep
Medisch specialisten en andere zorgverleners die te maken hebben met patiënten met mastocytose.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit:
- Dr. J. (Hanneke) Oude Elberink, Internist-allergoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. M. (Maud) Hermans, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. P. (Paul) van Daele, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. G. (Gerben) Ferwerda, internist-allergoloog/immunoloog, DC Klinieken & Radboud UMC, Nijmegen, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. F. (Floor) Heubels-Moenen, internist-hematoloog, MUMC, Maastricht, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. B. (Bart) Span, internist-hematoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. P. (Peter) te Boekhorst, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. R. (Rob) Fijnheer, internist-hematoloog, Meander ziekenhuis, Amersfoort, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. A. (Aline) Sprikkelman, kinderarts-allergoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), sectie Kinderallergologie (SKA)
- Dr. I (Inge) Bocca, kinderarts, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
- Dr. N. (Nicolette) Arends, kinderarts-allergoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), sectie Kinderallergologie (SKA)
- Dr. E. (Elise) Huismans, Kinderarts-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
- Dr. A. (André) Mulder, Arts Klinische Chemie/Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde (NVKC)
- Dr. V. (Vincent) van der Velden, Medisch Immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Immunologie (NVVI) en Nederlandse vereniging voor cytologie (NVC)
- Prof. Dr. S. (Suzanne) Pasmans, Dermatoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
- Dr. M. (Marja) Oldhoff, Dermatoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
- Dr. J. (Jeffrey) Damman, Dermato-Patholoog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
- Dr. A. (Arjan) Diepstra, Hemato-Patholoog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
- Dr. G. (Gilles) Diercks, Patholoog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
- Dr. J. (Joop) Lefrandt, Internist-Endocrinoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)
De werkgroep is geadviseerd door twee patiëntvertegenwoordigers vanuit de Mastocytose Vereniging Nederland, namelijk:
- Drs. B. (Brigit) Fokkinga, Patiëntvertegenwoordiger, Mastocytose Vereniging Nederland
- Mw. G. (Ghislaine) van de Zande, Patiëntvertegenwoordiger, Mastocytose Vereniging Nederland
Belangenverklaringen
De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NvvAKI.
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door twee patiëntvertegenwoordigers te includeren als leesgroep en uit te nodigen in de discussie voor de overwegingen.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld in overeenstemming met de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Met de voorzitter (Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog), vice-voorzitter (Dr. M.A.W. Hermans, internist-allergoloog/immunoloog) en een werkgroep van verschillende specialisten is een eerste inventarisatie van bestaande knelpunten gedaan. Vervolgens is in een schriftelijke invitational conference het conceptraamwerk met knelpunten voorgelegd aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen. Reacties en aanvullingen op de knelpunten uit deze inventarisatie zijn meegenomen in de definitieve knelpunten die uitgangspunt vormen voor deze richtlijn.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Een methodologisch adviseur heeft de werkgroep begeleid in het formuleren van uitgangsvragen en uitkomstmaten. De vastgestelde knelpunten zijn hiervoor als startpunt gebruikt zodanig dat de aanbeveling die volgt uit de uitgangsvraag, handvatten biedt voor de specialist om met het knelpunt om te gaan. De uitgangsvragen zijn vervolgens vertaald in zoekvragen voor literatuuronderzoek. Bij de zoekvragen zijn relevante uitkomstmaten gezocht om zo tot vragen in een PICO - format te komen.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in samenvattingstabellen (summary of findings). De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur die per module is uitgewerkt.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk* |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirect bewijs, imprecisie, en publicatiebias).
C) Voor bewijs uit niet-vergelijkend onderzoek.
Mastocytose is een zeldzaam ziektebeeld. Hierdoor was er voor sommige onderwerpen in de richtlijn een gebrek aan kwalitatief bewijs uit vergelijkende studies. In dit geval is de evidence-based approach toegepast door op zoek te gaan naar het best beschikbare bewijs. Voor een aantal onderwerpen zijn er daarom niet-vergelijkende studies geïncludeerd. Deze studies kunnen niet met GRADE beoordeeld worden, conclusies zijn in dit geval aangeduid met ‘kwaliteit van bewijs: - ‘. Bij de beoordeling van deze studies is wel vanuit een soortgelijk gedachtegoed gehandeld. Zo is er gekeken naar de methodologische kwaliteit (risk of bias), de heterogeniteit (inconsistentie) en de effectgrootte (imprecisie). Ook is er gescreend op tekenen van publicatiebias en is gekeken in hoeverre de data overeenkomstig is met de opgestelde vraag (indirect bewijs).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroep leden maakten de balans op van elke uitgangsvraag (overall conclusie). De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk om mee te wegen, zoals de expertise van de werkgroep leden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Hierbij zijn ook per uitgangsvraag gedefinieerd welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Patiëntenparticipatie
De Mastocytose Vereniging Nederland participeert in de werkgroep om de conceptrichtlijn te schrijven. Daarnaast is een vertegenwoordiger bij iedere vergadering aanwezig, net als de andere werkgroepleden. Ook wordt de conceptrichtlijn geaccordeerd door de Mastocytose Vereniging Nederland. Tevens wordt een patiënten samenvatting van de richtlijn via de website van de vereniging aangeboden aan patiënten.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.