Mastocytose patiënten met verhoogd risico op anafylaxie
Uitgangsvraag
Welke klinische patiënt karakteristieken zijn geassocieerd met een verhoogd risico op anafylaxie bij kinderen en volwassenen met mastocytose?
Aanbeveling
Volwassenen
Informeer patiënten met systemische mastocytose dat zij een verhoogd risico op anafylaxie hebben ten opzichte van mensen zonder mastocytose.
Schrijf altijd twee adrenaline auto-injectoren voor bij mastocytose patiënten met een vastgestelde insecten gif anafylaxie die (nog) geen immunotherapie krijgen. Na afronden van de instelfase van immunotherapie volstaat één auto-injector.
Overweeg een adrenaline auto-injector voor te schrijven aan elke volwassene met ISM maar beslis in samenspraak met de patiënt of voorschrijven van een adrenaline auto-injector gewenst is. Schrijf altijd twee adrenaline auto-injectoren voor bij deze patiënten.
Kinderen
Informeer de ouders en het kind over het risico op anafylaxie maar benadruk daarbij dat kinderen slechts een gering verhoogd risico lopen ten opzichte van de gezonde populatie.
Schrijf altijd twee adrenaline auto-injectoren voor bij kinderen met een eerdere anafylactische reactie.
Overweeg adrenaline auto-injector bij kinderen met diffuse cutane mastocytose, zeer uitgebreide MPCM of tryptase boven de normaalwaarde (11,4 µg/L). Beslis in samenspraak met ouders (en het kind) of voorschrijven van een adrenaline auto-injector gewenst is. Gebruik hierbij de principes van shared decision making. Wanneer de keuze valt op het dragen van een auto-injector schrijf dan altijd twee injectoren voor.
Alle patiënten
Voorzie een patiënt bij voorschrijven van een adrenaline auto-injector altijd van de juiste informatie en instructie voor gebruik en biedt de optie aan te oefenen met een injector dummy.
Overwegingen
Kwaliteit van bewijs
Het best beschikbare bewijs is meegenomen in de analyse, echter is de bewijskracht van de geïncludeerde studies is zeer gering. Omdat de uitgangsvraag gebruik van prognostische en observationele studies impliceert, is hieruit toch een conclusie geformuleerd. Het studiedesign van de geïncludeerde studies brengt het risico van ongecontroleerde confounding met zich mee waardoor de resultaten met voorzichtigheid geïnterpreteerd dienen te worden.
Professioneel perspectief:
Experts in de werkgroep herkennen in de praktijk het hogere risico bij patiënten met systemische mastocytose vergeleken met patiënten met enkel cutane mastocytose. De werkgroep is van mening dat patiënten die geen vastgestelde insecten gif anafylaxie hebben, goed geïnformeerd moeten worden over de risico’s van anafylaxie, de voordelen en de nadelen van een adrenaline auto-injector. De keuze om een adrenaline auto-injector voor te schrijven kan dan in samenspraak met de patiënt worden gemaakt.
Bij kinderen is het risico slechts mild verhoogd ten opzichte van de gezonde populatie. Ook bij hen is het zorgvuldig afwegen van voor- en nadelen van belang. De experts in de werkgroep zijn van mening dat een adrenaline auto-injector met name van belang is bij kinderen die al eens een anafylactische reactie hebben doorgemaakt, bij kinderen met een verhoogd tryptase en bij kinderen met een DCM of een uitgebreide MPCM. Bij andere kinderen dienen de voor- en nadelen van een adrenaline auto-injector zorgvuldig te worden afgewogen in overleg met ouders.
Balans van gewenste en ongewenste effecten
Van Anrooij et al. (2014) deden onderzoek naar de kwaliteit van leven bij patiënten met indolente systemische mastocytose (n = 163). Uit de analyse bleek dat de angst voor anafylaxie de kwaliteit van leven van deze doelgroep negatief kan beïnvloeden.
In een RCT waarin patiënten met een wespengif allergie werden toegewezen aan ofwel wespengif immunotherapie ofwel een adrenaline auto-injector, bleek het voorschrijven van de adrenaline auto-injector gerelateerd aan een afname van de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven (Oude Elberink et al., 2009). Deze auteurs adviseren daarom om bij een vastgestelde allergie immunotherapie te starten en niet alleen de adrenaline auto-injector als lange termijnoptie in te zetten. Verder wordt geadviseerd om minimaal twee adrenaline auto-injectoren voor te schrijven aangezien er soms een hogere dosis nodig is in geval van anafylaxie bij mastocytose.
Waarden en voorkeuren van patiënten:
Volgens patiënten is adequate informatie van belang wanneer een adrenaline auto-injector wordt voorgeschreven. Niet alleen de patiënt zelf moet anafylaxie kunnen herkennen en de pen kunnen gebruiken, ook is het wenselijk dat mensen in de directe omgeving zoals partner, gezin en ouders weten wat zij moeten doen. Patiënten onderschrijven het nut van oefenen met een injector dummy. De patiëntenvereniging organiseert hiervoor jaarlijks oefenbijeenkomsten.
Rationale van de aanbeveling
Er is onvoldoende kwalitatief bewijs over welke subgroep een adrenaline auto-injector mee moet krijgen, behalve de patiënten met een vastgestelde wespengif allergie. Daarom is het van belang zorgvuldig en samen met de patiënt af te wegen of een adrenaline auto-injector wordt voorgeschreven of niet.
Onderbouwing
Achtergrond
Het is bekend dat patiënten met mastocytose een grotere kans hebben op een anafylactische reactie. Wanneer anafylaxie optreedt, is het zo snel mogelijk toedienen van adrenaline cruciaal. Patiënten die dit hebben gehad of waarvan bekend is dat ze risico lopen op anafylaxie dragen vaak een auto-injector[1] bij zich. Daarmee kunnen zij zichzelf injecteren met adrenaline bij een (beginnende) anafylactische reactie. Het dragen van een adrenaline auto-injector kan voor patiënten belastend zijn. Niet zozeer de injector zelf, maar wel de angst om de injector te vergeten of het zich steeds bewust zijn van het risico op anafylaxie spelen hierin een rol. Daarom is het belangrijk zorgvuldig af te wegen bij welke patiënten een adrenaline auto-injector wordt voorgeschreven. Het is echter onduidelijk bij welke subgroep van mastocytose-patiënten het risico op anafylaxie dusdanig hoog is dat de nadelen van een adrenaline auto-injector opwegen tegen de voordelen.
Om een subpopulatie met verhoogd risico op anafylaxie binnen de mastocytose patiënten te kunnen identificeren, is in de literatuurgezocht naar uitkomstmaten die het verband duiden tussen karakteristieken zoals geslacht, aanwezigheid en uitgebreidheid mastocytose in de huid, tryptase, IgE, positieve skin prick test of ImmunoCAP test en leeftijd en het voorkomen van anafylaxie bij mastocytosepatiënten, uitgedrukt in bijvoorbeeld Odds Ratio (OR) of Hazard Ratio (HR).
[1] Waar auto-injector staat kan in de inleiding en literatuursamenvatting ook meervoud worden gelezen aangezien voor patiënten die nog geen immunotherapie ondergaan wordt aangeraden altijd twee injectoren voor te schrijven, zodat een tweede dosis kan worden toegediend indien noodzakelijk. Het is daarom van belang dat de patiënt de auto-injectoren beide bij zich draagt. In de aanbevelingen staan de juiste aantallen vermeld.
Conclusies
|
Kwaliteit van Bewijs: -
|
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat patiënten met indolente systemische mastocytose een hoger risico hebben op anafylaxie vergeleken met patiënten met mastocytose in de huid of patiënten met gevorderde vormen van systemische mastocytose.
Referentie: de Olano et al., 2007; Broesby-Olsen et al., 2016 |
|
Kwaliteit van Bewijs: -
|
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat binnen de populatie patiënten met indolente systemische mastocytose, patiënten met huidbetrokkenheid een grote risico hebben op anafylaxie, dan patiënten zonder huidbetrokkenheid..
Referentie: Brockow et al., 2008; Gülen et al., 2017 |
|
Kwaliteit van Bewijs: -
|
Het is onduidelijk of er een correlatie is tussen de serum tryptasewaarde en het risico op anafylaxie
Referentie: de Olano et al., 2007; Brockow et al., 2008; Gülen et al., 2017 |
|
Kwaliteit van Bewijs: -
|
Er zijn aanwijzingen dat anafylaxie bij patiënten met mastocytose vaker voorkomt bij mannen dan bij vrouwen.
Referentie: de Olano et al., 2007; Broesby-Olsen et al., 2016; Gülen et al., 2017 |
|
Kwaliteit van Bewijs: -
|
Er zijn aanwijzingen dat anafylaxie bij patiënten met mastocytose vaker voorkomt bij volwassenen dan bij kinderen.
Referentie: de Olano et al., 2007; Brockow et al., 2008; Broesby-Olsen et al., 2016 |
Samenvatting literatuur
Gülen et al, 2017 onderzochten een groep patiënten met SM (n = 122) waarvan een deel bekend was met anafylaxie (n = 55) en een deel niet (n = 67), om te kijken welke risicofactoren of voorspellers voor anafylaxie te identificeren zijn uit klinische kenmerken. Uit een multivariate analyse met verschillende klinische variabelen bleek dat patiënten met SM en anafylaxie significant minder vaak mastocytose in de huid hadden, significant vaker last hadden van atopie, significant hogere totaal IgE levels hadden waarbij >15 kU/L werd geïdentificeerd als risico indicator en significant lagere basale tryptase waarden (27 µg/L Vs. 42 µg/L; waarbij <40 µg/L werd geïdentificeerd als risico indicator. Op basis van deze variabelen ontwikkelden de auteurs een risico-score model. Dit model werd getest in de doelgroep en bleek een hoge sensitiviteit te hebben (0.86) voor het onderscheiden van patiënten met hoog risico op anafylaxie en laag risico op anafylaxie.
Tabel 1
Bron: Gülen et al., 2017
Brockow et al. (2008) onderzochten een groep kinderen (n = 46) en volwassenen (n = 74) met mastocytose om te kijken welke risicofactoren of voorspellers voor anafylaxie te identificeren zijn op basis van klinische kenmerken. Bij alle kinderen in het sample is de diagnose CM aangenomen zonder SM uit te sluiten middels beenmergbiopsie. Anafylaxie bleek significant vaker voor te komen bij volwassenen dan bij kinderen (49% vs. 9%). Volwassenen met anafylaxie hadden significant minder vaak mastocytose in de huid en anafylactische reacties kwamen ook significant vaker voor bij volwassenen met systemische (56%) vergeleken met cutane mastocytose (13%). Patiënten met anafylaxie hadden in tegenstelling dan tot de populatie in het onderzoek van Gülen et al. (2017), significant hogere basale tryptasewaarden in vergelijking met patiënten zonder anafylaxie.
In een groot vergelijkend cohort onderzoek in Denemarken (Broesby-Olsen, 2016) is de prevalentie en incidentie onderzocht van onder andere anafylaxie onder patiënten met SM (n = 687) en een controle cohort zonder SM uit de Deense populatie (n = 68.700). Uit de analyse bleek dat het risico op anafylaxie significant hoger was in de SM populatie, maar binnen de SM populatie nog hoger was bij mannelijke dan bij vrouwelijke SM patiënten vergeleken met het controle cohort. Verder werd er een significant lager risico op anafylaxie berekend voor patiënten met gevorderde SM dan voor patiënten met indolente SM vergeleken met het controle cohort.
De Olano et al. (2017) onderzochten de prevalentie van allergie en anafylactische symptomen in een sample van volwassenen en kinderen met mastocytose (mastocytose in de huid, systemische mastocytose of beide (Volwassenen: n = 157; Kinderen: n = 47). Anafylaxie kwam voor bij 22% van de volwassenen en slechts 6% van de kinderen. Onder de volwassen patiënten met anafylaxie in dit sample (n = 36) bleek anafylaxie significant vaker voor te komen bij mannen dan bij vrouwen. Anafylaxie werd in deze studie niet gezien bij patiënten met gevorderde mastocytose en er werd geen relatie gevonden tussen mestcelbelasting (% mestcellen in beenmerg) of tryptase waarden en anafylaxie.
Zoeken en selecteren
Voor deze richtlijn is systematisch literatuuronderzoek verricht. De volledige zoekstrategie wordt gerapporteerd in de appendix ‘Systematisch literatuuronderzoek’ en de zoekmethode is beschreven in de module ‘Methode’.
|
Inclusie en exclusiecriteria |
|
|
Type studies |
|
|
Type patiënten |
|
|
Onderwerp |
|
|
Exclusiecriteria |
|
Van alle op basis van titel/abstract geïncludeerde resultaten zijn er (n = 6) gelabeld als relevant voor deze vraag. Na full tekst beoordeling zijn (n = 2) artikelen alsnog geëxcludeerd wegens het ontbreken van de gezochte uitkomstmaat.
Referenties
- Broesby‐Olsen, S., Farkas, D. K., Vestergaard, H., Hermann, A. P., Møller, M. B., Mortz, C. G.,... & Frederiksen, H. (2016). Risk of solid cancer, cardiovascular disease, anaphylaxis, osteoporosis and fractures in patients with systemic mastocytosis: a nationwide population‐based study. American journal of hematology, 91(11), 1069-1075.
- Gonzalez de Olano, D., De La Hoz Caballer, B., Nunez Lopez, R., Sanchez Munoz, L., Cuevas Agustin, M., Diéguez,M. C.,... & Escribano Mora, L. (2007). Prevalence of allergy and anaphylactic symptoms in 210 adult and pediatric patients with mastocytosis in Spain: a study of the Spanish network on mastocytosis
- Brockow, K., Jofer, C., Behrendt, H., & Ring, J. (2008). Anaphylaxis in patients with mastocytosis: a study onhistory, clinical features and risk factors in 120 patients. Allergy, 63(2), 226-232.
- Gülen, T., Ljung, C., Nilsson, G., & Akin, C. (2017). Risk factor analysis of anaphylactic reactions in patients with systemic mastocytosis. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 5(5), 1248-1255.
- Oude Elberink, J. N. G., Van Der Heide, S., Guyatt, G. H., & Dubois, A. E. J. (2009). Immunotherapy improves health‐related quality of life of adult patients with dermal reactions following yellow jacket stings. Clinical & Experimental Allergy, 39(6), 883-889.
Evidence tabellen
Risk of bias tabel - Newcastle-Ottawa Scale (NOS)
|
|
Selection |
Comparability |
Exposure |
|
Gülen, 2017
|
1.Case definition ⍟ |
1. Controls for most ⍟ |
1.Ascertainment of ⍟ |
|
2.Representetiveness ⍟ |
2.Controls for additional factors |
2.Same ascertainment |
|
|
3.Control selection ⍟ |
|
3.Non-response rate or |
|
|
4.Control definition ⍟ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Brockow, 2008
|
1. Representativeness of exposed |
1. Controls for most |
1. Outcome assessment ⍟ |
|
2. selection the non-exposed |
2.Controls for additional |
2.Follow up length n.v.t |
|
|
3. Ascertainment of |
|
3.Adequacy of follow-up n.v.t |
|
|
4.Control definition n.v.t |
|
|
|
|
|
|||
|
Broesby-Olsen, 2016 |
1. Representativeness of exposed |
1. Controls for most |
1. Outcome assessment ⍟ |
|
2. selection the non-exposed |
2.Controls for additional |
2.Follow up length ⍟ |
|
|
3. Ascertainment of |
|
3.Adequacy of follow-up |
|
|
4.Control definition ⍟ |
|
|
|
|
|
|||
|
Olano, 2007 |
1. Representativeness of exposed |
1. Controls for most |
1. Outcome assessment ⍟ |
|
2. selection the non-exposed |
2.Controls for additional |
2.Follow up length ⍟ |
|
|
3. Ascertainment of |
|
3.Adequacy of follow-up ⍟ |
|
|
4.Control definition n.v.t |
|
|
|
Evidence profielen
Het grootste deel van de body of evidence bestaat uit niet-vergelijkende studies. De conclusies in deze module zijn daarom niet met GRADE beoordeeld. Omdat er ook niet een specifieke uitkomstmaat is gekeken maar er een verkenning is gedaan van alle mogelijke factoren die geassocieerd zijn met een hoger risico op anafylaxie bij patiënten met mastocytose, konden er tevens geen alternatieve evidence profielen worden opgesteld. De onderzoeksmethode van Brockow et al., (2008) kent het risico op recall bias, en daarbij is in deze studie niet duidelijk welke kinderen moglijk onderliggende systemische mastocytose hebben. Bij geen enkel kind is SM uitgesloten middels beenmerg. Ook brengt het studiedesign van de geïncludeerde studies brengt het risico van ongecontroleerde confounding met zich mee waardoor de resultaten met voorzichtigheid geïnterpreteerd dienen te worden.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 17-02-2022
Laatst geautoriseerd : 05-01-2022
Geplande herbeoordeling : 17-02-2022
Uiterlijk in 2026 bepaalt het bestuur van de NVvAKI of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De NvvAKI is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door Qualicura en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Het uiteindelijke doel is het geven van hoog kwalitatieve en gepersonaliseerde zorg voor patiënten met mastocytose. Hiervoor wordt in dit project een richtlijn ontwikkeld waarin indicatiestelling, diagnostiek, behandeling, symptoombestrijding, follow-up, werkverdeling en adviezen aan de patiënt bij mastocytose uniform belicht worden.
Doelgroep
Medisch specialisten en andere zorgverleners die te maken hebben met patiënten met mastocytose.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit:
- Dr. J. (Hanneke) Oude Elberink, Internist-allergoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. M. (Maud) Hermans, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. P. (Paul) van Daele, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. G. (Gerben) Ferwerda, internist-allergoloog/immunoloog, DC Klinieken & Radboud UMC, Nijmegen, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
- Dr. F. (Floor) Heubels-Moenen, internist-hematoloog, MUMC, Maastricht, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. B. (Bart) Span, internist-hematoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. P. (Peter) te Boekhorst, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. R. (Rob) Fijnheer, internist-hematoloog, Meander ziekenhuis, Amersfoort, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
- Dr. A. (Aline) Sprikkelman, kinderarts-allergoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), sectie Kinderallergologie (SKA)
- Dr. I (Inge) Bocca, kinderarts, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
- Dr. N. (Nicolette) Arends, kinderarts-allergoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), sectie Kinderallergologie (SKA)
- Dr. E. (Elise) Huismans, Kinderarts-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
- Dr. A. (André) Mulder, Arts Klinische Chemie/Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde (NVKC)
- Dr. V. (Vincent) van der Velden, Medisch Immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Immunologie (NVVI) en Nederlandse vereniging voor cytologie (NVC)
- Prof. Dr. S. (Suzanne) Pasmans, Dermatoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
- Dr. M. (Marja) Oldhoff, Dermatoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
- Dr. J. (Jeffrey) Damman, Dermato-Patholoog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
- Dr. A. (Arjan) Diepstra, Hemato-Patholoog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
- Dr. G. (Gilles) Diercks, Patholoog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
- Dr. J. (Joop) Lefrandt, Internist-Endocrinoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)
De werkgroep is geadviseerd door twee patiëntvertegenwoordigers vanuit de Mastocytose Vereniging Nederland, namelijk:
- Drs. B. (Brigit) Fokkinga, Patiëntvertegenwoordiger, Mastocytose Vereniging Nederland
- Mw. G. (Ghislaine) van de Zande, Patiëntvertegenwoordiger, Mastocytose Vereniging Nederland
Belangenverklaringen
De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NvvAKI.
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door twee patiëntvertegenwoordigers te includeren als leesgroep en uit te nodigen in de discussie voor de overwegingen.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld in overeenstemming met de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Met de voorzitter (Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog), vice-voorzitter (Dr. M.A.W. Hermans, internist-allergoloog/immunoloog) en een werkgroep van verschillende specialisten is een eerste inventarisatie van bestaande knelpunten gedaan. Vervolgens is in een schriftelijke invitational conference het conceptraamwerk met knelpunten voorgelegd aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen. Reacties en aanvullingen op de knelpunten uit deze inventarisatie zijn meegenomen in de definitieve knelpunten die uitgangspunt vormen voor deze richtlijn.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Een methodologisch adviseur heeft de werkgroep begeleid in het formuleren van uitgangsvragen en uitkomstmaten. De vastgestelde knelpunten zijn hiervoor als startpunt gebruikt zodanig dat de aanbeveling die volgt uit de uitgangsvraag, handvatten biedt voor de specialist om met het knelpunt om te gaan. De uitgangsvragen zijn vervolgens vertaald in zoekvragen voor literatuuronderzoek. Bij de zoekvragen zijn relevante uitkomstmaten gezocht om zo tot vragen in een PICO - format te komen.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in samenvattingstabellen (summary of findings). De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur die per module is uitgewerkt.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk* |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirect bewijs, imprecisie, en publicatiebias).
C) Voor bewijs uit niet-vergelijkend onderzoek.
Mastocytose is een zeldzaam ziektebeeld. Hierdoor was er voor sommige onderwerpen in de richtlijn een gebrek aan kwalitatief bewijs uit vergelijkende studies. In dit geval is de evidence-based approach toegepast door op zoek te gaan naar het best beschikbare bewijs. Voor een aantal onderwerpen zijn er daarom niet-vergelijkende studies geïncludeerd. Deze studies kunnen niet met GRADE beoordeeld worden, conclusies zijn in dit geval aangeduid met ‘kwaliteit van bewijs: - ‘. Bij de beoordeling van deze studies is wel vanuit een soortgelijk gedachtegoed gehandeld. Zo is er gekeken naar de methodologische kwaliteit (risk of bias), de heterogeniteit (inconsistentie) en de effectgrootte (imprecisie). Ook is er gescreend op tekenen van publicatiebias en is gekeken in hoeverre de data overeenkomstig is met de opgestelde vraag (indirect bewijs).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroep leden maakten de balans op van elke uitgangsvraag (overall conclusie). De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk om mee te wegen, zoals de expertise van de werkgroep leden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Hierbij zijn ook per uitgangsvraag gedefinieerd welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Patiëntenparticipatie
De Mastocytose Vereniging Nederland participeert in de werkgroep om de conceptrichtlijn te schrijven. Daarnaast is een vertegenwoordiger bij iedere vergadering aanwezig, net als de andere werkgroepleden. Ook wordt de conceptrichtlijn geaccordeerd door de Mastocytose Vereniging Nederland. Tevens wordt een patiënten samenvatting van de richtlijn via de website van de vereniging aangeboden aan patiënten.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.