Afkapwaardes bij huidtesten en SIgE metingen voor hymenoptera gif bij mastocytose

Beoordeeld: 17-02-2022

Uitgangsvraag

Welke afkapwaardes dienen te worden gebruikt bij (1) intracutane huidtesten en (2) meting van specifiek IgE (SIgE) in het bloed om sensibilisatie voor hymenoptera gif bij patiënten met mastocytose te bevestigen of uit te sluiten?

Aanbeveling

Test patiënten met een systemische reactie op een Hymenoptera sensibilisatie d.m.v. serum IgE meting. Hanteer bij mastocytose patiënten een afkapwaarde van >0.10 kU/L.

Vraag bij elke controle of de patiënt sinds de vorige controle nog gestoken is door een insect uit de Hymenoptera familie en of hij/zij hierop een systemische reactie heeft gehad. Herhaal IgE meting wanneer de patiënt is gestoken.

Overwegingen

Kwaliteit van bewijs

De richtlijn die is geanalyseerd in deze module is niet geschikt om te beoordelen in het GRADE systeem. Bij de beoordeling van deze studies is wel vanuit een soortgelijk gedachtegoed gehandeld. Zo is er gekeken naar de methodologische kwaliteit (risk of bias), de heterogeniteit (inconsistentie) en de effectgrootte (imprecisie). Ook is er gescreend op tekenen van publicatiebias en is gekeken in hoeverre de data overeenkomstig is met de opgestelde PICO (indirect bewijs).

Balans van gewenste en ongewenste effecten

Wanneer wordt uitgegaan van de SIgE, bestaat het met de klinische referentiewaarde van ≥0.35 kU/L het risico op een hoog aantal vals negatieven bij gesensibiliseerde mastocytosepatiënten. Patiënten worden hierdoor niet gediagnosticeerd en komen dan ook niet in aanmerking voor immunotherapie, terwijl juist bij mastocytose patiënten het risico op een zeer ernstige systemische reactie bij een nieuwe steek hoog is.

Professioneel perspectief:

Experts in de werkgroep geven de voorkeur aan SIgE sensibilisatietesten omdat de uitslagen hiervan makkelijker objectiveerbaar en kwantificeerbaar zijn. De werkgroep is van mening dat het oppikken van een sensibilisatie (dus sensitiviteit) is in deze belangrijker is dan specificiteit. Ondanks dat de ROC-curve uit de studie van Vos et al., (2017) de hoogste accuratesse aangeeft bij een afkapwaarde van 0.17 kU/L, zijn experts in de werkgroep van mening dat de gewenste klinische referentiewaarde lager dient te liggen. Om geen patiënten met een sensibilisatie voor Hymenoptera gif te missen, adviseert de werkgroep naar de conclusies van de studie van Michel et al., (2016) een afkapwaarde van 0.1kU/L aan te houden als klinische referentiewaarde voor mastocytose patiënten. Het bepalen van SIgE tegen wespengif totaal plus de componenten Ves v1 en Ves v5 geeft de hoogste sensitiviteit, zoals ook in de studie van Michel et al., (2016) wordt aangetoond. Indien één van de bepalingen positief is, wordt immunotherapie met wespengif geadviseerd. Alhoewel er momenteel nog geen studies zijn naar de sensitiviteit van SIgE metingen voor bijengif bij mastocytose, wordt pragmatisch gezien hier hetzelfde geadviseerd.

Rationale van de aanbeveling

Nauwkeurig identificeren van patiënten met een Hymenoptera sensibilisatie is van belang. De werkgroep is van mening dat een lagere afkapwaarde voor IgE sensibilisatietesten het risico op vals-negatieven verkleind.

Onderbouwing

Achtergrond

Patiënten met mastocytose hebben een verhoogd risico op anafylaxie door steken van wespen of andere insecten van de hymenoptera familie, bijvoorbeeld bijen, hommels, vuurmieren en horzels.

Wanneer patiënten met mastocytose een systemische overgevoeligheidsreactie op een hymenoptera steek hebben doorgemaakt, bestaat altijd het risico dat dit nogmaals gebeurt. Om dit risico te kunnen inschatten en af te wegen of deze patiënt mogelijk een kandidaat is voor immunotherapie, is diagnostiek naar sensibilisatie voor hymenoptera gif van belang. Er zijn verschillende testen waarmee dit kan worden onderzocht, maar de afkapwaardes die gehanteerd dienen te worden specifiek voor mastocytose patiënten zijn onduidelijk.

Er is in de literatuur gezocht naar sensitiviteit en specificiteit van beide testen voor het vaststellen van hymenoptera sensibilisatie en de bijbehorende afkapwaarde voor hoogste accuratesse.

Conclusies

Kwaliteit van bewijs: -

Er zijn aanwijzingen dat zowel IDT als SIgE een hoge sensitiviteit kent voor het opsporen van sensibilisatie voor Hymenoptera gif en dat SIgE een hoge sensitiviteit en specificiteit kent voor het opsporen van sensibilisatie voor Hymenoptera gif.

Referentie: BSACI guidelines on Hymonoptera Venom allergy, 2011

Kwaliteit van bewijs: -

Er zijn aanwijzingen dat toename van de 3 mm van de grootte van de reactie op de injectieplek bij IDT en SIgE van ≥0.35 kU/L representatief zijn voor een positieve test op Hymenoptera venom sensibilisatie. Toepassing van de test specifiek bij patiënten met mastocytose is niet beschreven.

Ref: BSACI guidelines on Hymonoptera Venom allergy, 2011

Kwaliteit van bewijs: Laag

Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat mastocytose patiënten lagere SIgE waarden hebben dan niet-mastocytose patiënten met sensibilisatie voor Hymenoptera gif. De optimale afkapwaarde van SIgE ligt daardoor bij mastocytose patiënten lager dan de klinische referentiewaarde van ≥0.35 kU/L.

Referentie: Vos et al. (2017); Michel et al.(2016).

Samenvatting literatuur

De BSACI heeft in 2011 een richtlijn gepubliceerd over diagnose en behandeling van Hymenoptera gif allergie. In deze richtlijn worden zowel de intracutane huidtesten als de specifiek IgE meting beschreven. Tabel 1 geeft weer welke gegevens over diagnostische accuratesse zijn meegenomen in de richtlijn.

Tabel 1 Performance van intradermale huidtesten (IDT) en serum specifiek IgE (SIgE) voor Hymenoptera gif allergie

	Sensitiviteit		Specificiteit
Studie	IDT	SIgE	IDT	SIgE
Ebo et al. 2007	81,80%	86.4%	Niet vermeld	100%
Sturm et al. 2004	93,00%	91.2%	Niet bepaald	91.2%
Erdmann et al. 2004	100,00%	76,00%	Niet vermeld	85%
Sainte-Laudy et al. 2000	85,00%	88,00%	Niet vermeld	Niet genoemd

Het advies uit deze richtlijn is om bij IDT gebruik te maken van 0.001 tot 1
mg/ml gif in een oplossing met een volume van 0.03 ml. Wanneer de patiënt na 20 minuten een zogenaamde ‘wheal and flare’ reactie heeft op de injectieplaats met een diameter van minimaal toename van de 3 mm van de grootte van de reactie op de injectieplek heeft, mag de test als positief worden beschouwd. Er zijn in deze richtlijn geen specifieke afkapwaarden benoemd voor mastocytose patiënten, wel wordt beschreven dat het bij patiënten met een hoog anafylaxie risico raadzaam is om met een lagere concentratie te starten.

Voor de SIgE meting wordt ≥0.35 kU/L in het algemeen als positief beschouwd. De BSACI-experts zijn van mening dat de SIgE een additief moet zijn van de IDT omdat vals negatieven en dubbel positieven relatief vaak voorkomen waardoor een onduidelijk beeld kan ontstaan van welke sensibilisatie nu echt speelt bij de patiënt. Interpretatie van de test specifiek bij mastocytose patiënten wordt in deze richtlijn niet beschreven.

Vos et al. (2017) onderzochten in een cohort van 153 patiënten met mastocytose die ooit gestoken zijn door een insect uit de Hymenoptera familie, op (1) systemische reacties na een steek en (2) sensibilisatie voor Hymenoptera op basis van SIgE. De uitkomsten werden vergeleken met een controlegroep van niet-mastocytose patiënten met een systemische allergische reactie op een Hymenoptera steek. Uit de analyse bleek dat de serum SIgE waarden in de niet-mastocytose groep, significant hoger was dan in de mastocytose groep met systemische reacties. Met de veelal gehanteerde klinische referentiewaarde van ≥0.35 kU/L voor sensibilisatie was de sensitiviteit en specificiteit 77.6% en 87.5% voor de mastocytose groep. Dit terwijl de sensitiviteit in de niet-mastocytose groep bij deze referentiewaarde 94.8% is. De optimale referentiewaarde voor mastocytose patiënten bleek lager te liggen, met een klinische referentiewaarde van ≥0.17 kU/L steeg de sensitiviteit en specificiteit naar 83.6% en 85.0%.

Michel et al., (2016) onderzochten de toegevoegde waarde van component-resolved diagnostiek. De analyse werd uitgevoegd onder patiënten met systemische mastocytose of een verhoogd basaal tryptase (n = 53). In deze studiegroep bleek de sensitiviteit van SIgE testen voor Hymenoptera sensibilisatie bij component-resolved diagnostiek en een afkapwaarde van >0.10 kU/L op 100% te liggen.

Zoeken en selecteren

Voor deze richtlijn is systematisch literatuuronderzoek verricht. De volledige zoekstrategie wordt gerapporteerd in de appendix ‘Systematisch literatuuronderzoek’ en de zoekmethode is beschreven in de module ‘Methode’.

Inclusie en exclusiecriteria
Type studies	Originele studies Systematische Reviews
Type patiënten	Patiënten met mastocytose
Onderwerp	Diagnostiek hymenoptera sensibilisatie
Exclusiecriteria	Originele studies met < 10 geïncludeerde patiënten Artikelen gepubliceerd vóór 2008 Onderzoek buiten niet-westerse landen Case reports Brieven Editorials Publicaties met uitsluitend expert opinion

Van alle op basis van titel/abstract geïncludeerde resultaten zijn er (n = 4) gelabeld als relevant voor deze vraag. Door het ontbreken van de gezochte uitkomstmaat (diagnostische accuratesse IDT of IgE) werd (n = 1) artikel alsnog geëxcludeerd na beoordelen van de volledige tekst.

Referenties

Krishna, M. T., Ewan, P. W., Diwakar, L., Durham, S. R., Frew, A. J., Leech, S. C., & Nasser, S. M. (2011). Diagnosis and management of hymenoptera venom allergy: British Society for Allergy and Clinical Immunology (BSACI) guidelines. Clinical & Experimental Allergy, 41(9), 1201-1220.
Michel, J., Brockow, K., Darsow, U., Ring, J., Schmidt‐Weber, C. B., Grunwald, T.,... & Ollert, M. (2016). Added sensitivity of component‐resolved diagnosis in hymenoptera venom‐allergic patients with elevated serum tryptase and/or mastocytosis. Allergy, 71(5), 651-660.
Vos, B. J., van Anrooij, B., van Doormaal, J. J., Dubois, A. E., & Elberink, J. N. O. (2017). Fatal anaphylaxis to yellow jacket stings in mastocytosis: options for identification and treatment of at-risk patients. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 5(5), 1264-1271.

Evidence tabellen

Studie/ jaartal	Design	Doel studie	Aantal patiënten, Inclusiecriteria, follow-up en uitval	Interventie	Relevante uitkomstmaten	Resultaten	Bijwerkingen	Opmerkingen
BSACI guidelines on Hymonoptera Venom allergy, 2011	Richtlijn	-	-	-	-	-	-	-
Vos, 2017	Case-control	Onderzoeken van diagnostische accuratesse en therapeutische consequence of YJ venom SIgE bok patienten met ISM.	Mastocytose en yellow jacket allergie (n = 58) en pt. met yellow jacket allergie zonder mastocytose waren controlegroep (n = 313) Alle mastocytosepatiënten hadden ISM diagnose volgens WHO criteria.	IgE sensibilisatieonderzoek.	Sensitiviteit specificiteit IgE sensibilisatieonderzoek	optimale referentiewaarde voor mastocytose patiënten ≥0.17 kU/L hiermee sensitiviteit en specificiteit naar 83.6% en 85.0%. Optimale referentiewaarde ligt significant lager dan bij niet-mastocytose populatie.	-	-
Michel, 2016	Case control	Diagnostische sensitiviteit bij hymenoptera venom-allergische patiënten	Mastocytose volgens WHO of tryptase >11.4 (n = 53) met vastgestelde hymenoptera allergie based on a combination of a clinical history of an anaphylactic sting reaction, a positive intradermal skin test, and/or positive SIgE levels to hymenoptera venom extracts Controlegroep n = 26 van	IgE sensibilisatieonderzoek	Sensitiviteit specificiteit IgE sensibilisatieonderzoek	Sensitiviteit yellow jacket venom allergie met de testcombinatie of Ves v 1 and Ves v 5 was 100% bij afkapwaarde >0.1 ku/L.. Als er een hogere afkapwaarde werd gehandteerd (tot 0.35) zou bijna 8% van de patiënten met een hoog risico op anafyalxie door YJ allergie gemist worden.	-	-

Risk of bias tabel - Newcastle-Ottawa Scale (NOS)

De methodologische kwaliteit van de BSACI lijkt in orde, daar deze richtlijn is aangemerkt als ‘NICE accredited’. Dit betekent dat de richtlijn evidene-based opgebouwd en voldoen aan de kwaliteitsbeoordeling van de NICE (National Instuture of healthCare Excellence). Data met betrekking op de relevante uitkomstmaat voorzien echter alleen in indirect bewijs, daar zij niet specifiek zijn voor mastocytose- patiënten. Hierdoor is de kwaliteit van bewijs gewaardeerd als laag.

	Selection	Comparability	Exposure
Vos, 2017	1.Case definition ⍟	1. Controls for most ⍟ important factor	1.Ascertainment of ⍟ exposure
	2.Representetiveness ⍟	2.Controls for additional factors	2.Same ascertainment for controls ⍟
	3.Control selection ⍟		3.Non-response rate or drop outs ⍟
	4.Control definition ⍟

Michel, 2016	1.Case definition ⍟	1. Controls for most ⍟ important factor	1.Ascertainment of ⍟ exposure
	2.Representetiveness ⍟	2.Controls for additional factors ⍟	2.Same ascertainment for controls ⍟
	3.Control selection ⍟		3.Non-response rate or drop outs ⍟
	4.Control definition ⍟

Evidence procfielen

Quality assessment							Summary of findings			Quality	Importance
Quality assessment							No of patients		Effect
No. of studies	Design	Risk of bias	Inconsistency	Indirectness	Imprecision	Other	Case	Control
Uitkomstmaat: Diagnostische accuratesse SIgE voor hymenoptera allergie bij patiënten met mastocytose.
2	Diagnostische studie	Laag	Serieus: één van de studies heeft component diagnostiek toegepast, de andere totaal diagnostiek.	Serieus: één van de studies heeft patiënten enkel obv tryptase boven normaalwaarde tot mastocytose groep gerekend.	Niet serieus	Geen publicatiebias ontdekt.	N = 111	N = 339	Sens: 83.8 – 100% Spec: onbekend Afkapwaarde 0.10-0.17 ku/L	Laag	8

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 17-02-2022

Laatst geautoriseerd : 05-01-2022

Geplande herbeoordeling : 17-02-2022

Uiterlijk in 2026 bepaalt het bestuur van de NVvAKI of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De NvvAKI is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door Qualicura en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het uiteindelijke doel is het geven van hoog kwalitatieve en gepersonaliseerde zorg voor patiënten met mastocytose. Hiervoor wordt in dit project een richtlijn ontwikkeld waarin indicatiestelling, diagnostiek, behandeling, symptoombestrijding, follow-up, werkverdeling en adviezen aan de patiënt bij mastocytose uniform belicht worden.

Doelgroep

Medisch specialisten en andere zorgverleners die te maken hebben met patiënten met mastocytose.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit:

Dr. J. (Hanneke) Oude Elberink, Internist-allergoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
Dr. M. (Maud) Hermans, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
Dr. P. (Paul) van Daele, internist-allergoloog/immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
Dr. G. (Gerben) Ferwerda, internist-allergoloog/immunoloog, DC Klinieken & Radboud UMC, Nijmegen, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie (NVvAKI)
Dr. F. (Floor) Heubels-Moenen, internist-hematoloog, MUMC, Maastricht, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
Dr. B. (Bart) Span, internist-hematoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
Dr. P. (Peter) te Boekhorst, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
Dr. R. (Rob) Fijnheer, internist-hematoloog, Meander ziekenhuis, Amersfoort, Nederlandse Verenging voor Haematologie (NVvH)
Dr. A. (Aline) Sprikkelman, kinderarts-allergoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), sectie Kinderallergologie (SKA)
Dr. I (Inge) Bocca, kinderarts, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
Dr. N. (Nicolette) Arends, kinderarts-allergoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), sectie Kinderallergologie (SKA)
Dr. E. (Elise) Huismans, Kinderarts-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
Dr. A. (André) Mulder, Arts Klinische Chemie/Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde (NVKC)
Dr. V. (Vincent) van der Velden, Medisch Immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Immunologie (NVVI) en Nederlandse vereniging voor cytologie (NVC)
Prof. Dr. S. (Suzanne) Pasmans, Dermatoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Dr. M. (Marja) Oldhoff, Dermatoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Dr. J. (Jeffrey) Damman, Dermato-Patholoog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
Dr. A. (Arjan) Diepstra, Hemato-Patholoog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
Dr. G. (Gilles) Diercks, Patholoog, UMCG, Groningen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
Dr. J. (Joop) Lefrandt, Internist-Endocrinoloog, UMCG, Groningen, Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)

De werkgroep is geadviseerd door twee patiëntvertegenwoordigers vanuit de Mastocytose Vereniging Nederland, namelijk:

Drs. B. (Brigit) Fokkinga, Patiëntvertegenwoordiger, Mastocytose Vereniging Nederland
Mw. G. (Ghislaine) van de Zande, Patiëntvertegenwoordiger, Mastocytose Vereniging Nederland

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NvvAKI.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door twee patiëntvertegenwoordigers te includeren als leesgroep en uit te nodigen in de discussie voor de overwegingen.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld in overeenstemming met de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Met de voorzitter (Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog), vice-voorzitter (Dr. M.A.W. Hermans, internist-allergoloog/immunoloog) en een werkgroep van verschillende specialisten is een eerste inventarisatie van bestaande knelpunten gedaan. Vervolgens is in een schriftelijke invitational conference het conceptraamwerk met knelpunten voorgelegd aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen. Reacties en aanvullingen op de knelpunten uit deze inventarisatie zijn meegenomen in de definitieve knelpunten die uitgangspunt vormen voor deze richtlijn.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Een methodologisch adviseur heeft de werkgroep begeleid in het formuleren van uitgangsvragen en uitkomstmaten. De vastgestelde knelpunten zijn hiervoor als startpunt gebruikt zodanig dat de aanbeveling die volgt uit de uitgangsvraag, handvatten biedt voor de specialist om met het knelpunt om te gaan. De uitgangsvragen zijn vervolgens vertaald in zoekvragen voor literatuuronderzoek. Bij de zoekvragen zijn relevante uitkomstmaten gezocht om zo tot vragen in een PICO - format te komen.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in samenvattingstabellen (summary of findings). De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur die per module is uitgewerkt.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk*	Er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; Het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; Er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; De literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirect bewijs, imprecisie, en publicatiebias).

C) Voor bewijs uit niet-vergelijkend onderzoek.

Mastocytose is een zeldzaam ziektebeeld. Hierdoor was er voor sommige onderwerpen in de richtlijn een gebrek aan kwalitatief bewijs uit vergelijkende studies. In dit geval is de evidence-based approach toegepast door op zoek te gaan naar het best beschikbare bewijs. Voor een aantal onderwerpen zijn er daarom niet-vergelijkende studies geïncludeerd. Deze studies kunnen niet met GRADE beoordeeld worden, conclusies zijn in dit geval aangeduid met ‘kwaliteit van bewijs: - ‘. Bij de beoordeling van deze studies is wel vanuit een soortgelijk gedachtegoed gehandeld. Zo is er gekeken naar de methodologische kwaliteit (risk of bias), de heterogeniteit (inconsistentie) en de effectgrootte (imprecisie). Ook is er gescreend op tekenen van publicatiebias en is gekeken in hoeverre de data overeenkomstig is met de opgestelde vraag (indirect bewijs).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroep leden maakten de balans op van elke uitgangsvraag (overall conclusie). De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk om mee te wegen, zoals de expertise van de werkgroep leden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Hierbij zijn ook per uitgangsvraag gedefinieerd welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Patiëntenparticipatie

De Mastocytose Vereniging Nederland participeert in de werkgroep om de conceptrichtlijn te schrijven. Daarnaast is een vertegenwoordiger bij iedere vergadering aanwezig, net als de andere werkgroepleden. Ook wordt de conceptrichtlijn geaccordeerd door de Mastocytose Vereniging Nederland. Tevens wordt een patiënten samenvatting van de richtlijn via de website van de vereniging aangeboden aan patiënten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.