Medicamenteuze therapie Marfan syndroom
Uitgangsvraag
Wat is het effect van medicamenteuze behandeling op de verwijding van de aortawortel?
Aanbeveling
Continueer vooralsnog profylactisch gebruik van bètablokkers bij volwassen patiënten met Marfan syndroom.
Schrijf bij kinderen met Marfan syndroom bètablokkers niet routinematig voor, maar weeg voor- en nadelen zorgvuldig af op individueel niveau. Bij kinderen met evidente aortaworteldilatatie is het gebruikelijk om wel bètablokkers voor te schrijven.
Betracht vooralsnog terughoudendheid bij het voorschrijven van Losartan.
Overwegingen
Hoewel de studie van Brooke aanwijzingen geeft dat Losartan een gunstig effect kan hebben op de aortagroei, dient dit gunstige effect bevestigd te worden door middel van prospectief gerandomiseerde trials voordat definitieve conclusies getrokken kunnen worden. Meerdere trials met verschillende variaties in het design zijn momenteel wereldwijd gaande. Zolang er geen duidelijkheid is over de effecten van Losartan op het beloop van het Marfan syndroom, dient vooralsnog terughoudendheid te worden betracht met het voorschrijven van Losartan.
Ook andere potentieel gunstige medicamenten, zoals doxycycline (Chung, 2008) en pravastatine worden momenteel in muismodellen onderzocht.
Bètablokkers kunnen bijwerkingen hebben zoals bronchospasme, vermoeidheid, depressie, slapeloosheid en gedragsproblemen, die met name bij kinderen onacceptabel zijn als het nuttige effect van deze medicatie op de remming van de aortagroei niet onomstotelijk bewezen is.
Omdat in de huidige internationale richtlijnen een aanbeveling omtrent het profylactisch gebruik van bètablokkers bij kinderen met Marfan syndroom ontbreekt, lijkt het verstandig de voor- en nadelen van het gebruik van bètablokkers voor individuele patiënten zorgvuldig af te wegen, en niet routinematig voor te schrijven. Bij kinderen met evidente aortaworteldilatatie is het in Nederland algemeen gebruikelijk om wel bètablokkers voor te schrijven.
Medicatie met Losartan is in Nederland bij kinderen met Marfan syndroom niet gebruikelijk. Bovendien is Losartan in ons land niet geregistreerd als bloeddrukverlagend middel bij kinderen <6 jaar. Omdat ook het effect van Losartan op het beloop van het Marfan syndroom onbewezen is, dient vooralsnog terughoudendheid te worden betracht met het voorschrijven van Losartan aan kinderen.
Onderbouwing
Achtergrond
De huidige medicamenteuze therapie bij Marfan syndroom is gericht op het vertragen van aortaworteldilatatie door verlaging van hemodynamische stress in de aorta, voornamelijk met behulp van bètablokkers. Er zijn echter steeds meer aanwijzingen dat het renine-angiotensine-systeem (RAAS) een rol speelt bij het ontstaan van aneurysma’s. Blokkade van het RAAS systeem verlaagt niet alleen de bloeddruk, maar grijpt ook aan op de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan aneurysma ontwikkeling, zoals de TGF-β cascade en de zogenaamde extracellular-signal-regulated kinases (ERKs).
Conclusies
|
Niveau 3 |
Er zijn aanwijzingen dat bij marfanpatiënten boven de 12 jaar bètablokkers een remmende invloed hebben op de groei van de aortadiameter.
B Shores et al, 1994 D Baumgartner et al, 2010; Hiratzka, 2010; Silversides et al, 2010; Regitz-Zagrosek et al, 2011 |
|
Niveau 2 |
Resultaten met betrekking tot het effect van bètablokkers op aortagroei bij kinderen zijn tegenstrijdig.
B Selamet Tierney, 2007; Ladouceur et al., 2007 |
|
Niveau 3 |
Er zijn aanwijzingen dat Losartan bij kinderen met Marfan syndroom de groei van de aortawortel vertraagt.
C Brooke et al., 2008 |
Samenvatting literatuur
Het eerste open label gerandomiseerde onderzoek naar het effect van medicamenteuze therapie bij marfanpatiënten werd gepubliceerd in 1994 (Shores et al,. 1994). Zeventig marfanpatiënten tussen 12 and 50 jaar werden behandeld met de bètablokker propranolol. Na 4 jaar follow-up had de behandelde groep een 73% lagere snelheid van aortaworteldilatatie en een lagere mortaliteit. Mechanische gevolgen van de bètablokkade werden beschouwd als oorzaak van het gunstige effect van bètablokkers. Verlaging van bloeddruk en een verminderde contractiliteit van de linker ventrikel leiden tot een afname van de hemodynamische stress in de aorta. Hoewel het nut van bètablokkers nooit onomstotelijk is bewezen in prospectief dubbelblind gerandomiseerd onderzoek, is het gebruik van bètablokkade momenteel standaardtherapie bij patiënten met Marfan syndroom en wordt het in alle richtlijnen aanbevolen (Baumgartner et al., 2010; Hiratzka, 2010; Silversides et al., 2010; Regitz-Zagrosek et al, 2011).
Cysteuze mediadegeneratie in de aortawand bij aneurysma’s gaat gepaard met apoptose en verlies van gladde spiercellen, degeneratie van elastische vezels en ophoping van proteoglycaan, een belangrijk bestanddeel van de extracellulaire matrix. Angiotensine II draagt hieraan bij via angiotensine II type 1 of 2 (AT1- en/of AT2)-receptoren. De laatste jaren zijn er meerdere onderzoeken gepubliceerd over het effect van verschillende antihypertensiva. In twee kleine studies werd het effect van ACE-remmers en bètablokkers vergeleken. ACE-remmers verlaagden arteriële stijfheid, verbeterden aortadistensibiliteit en vertraagden de groeisnelheid van de aorta meer dan een bètablokker (Ahimastos, 2007; Yetman, 2005).
In 2006 werd een gunstig effect van Losartan, een AT1-receptor blokker, gevonden op de structuur van de aortawand en op aortagroei bij muizen met een FBN1 mutatie (Habashi & Loeys, 2006). In een kleine retrospectieve cohortstudie bij 18 kinderen met een ernstige vorm van Marfan syndroom en snelle aortagroei bij wie een AT1 blokker aan de bestaande medicatie was toegevoegd werd de groei van de aorta gevolgd gedurende 12-47 maanden. Na behandeling met Losartan werd een significante vertraging van aortagroei gezien, gecorrigeerd voor leeftijd en BSA (Brooke et al., 2008).
Bij kinderen met Marfan syndroom is het profylactisch gebruik van bètablokkers nog steeds thema van discussie. In de meeste gepubliceerde studies is steeds slechts een gering aantal kinderen geïncludeerd, op grond waarvan geen uitspraak gedaan kan worden over het effect van bètablokkers bij kinderen met Marfan syndroom. In een retrospectief onderzoek van Selamet Tierney (2007) bij 63 kinderen tot en met 18 jaar met Marfan syndroom kon het gunstig effect van bètablokkers op snelheid van aortaworteldilatatie na 6 jaar follow-up niet aangetoond worden (Selamet Tierney, 2007). Het retrospectieve design met mogelijke selectiebias en de kleine patiëntenaantallen maken het trekken van definitieve conclusies onmogelijk. Daarentegen liet de eveneens retrospectieve studie van Ladouceur et al. (2007) bij 115 kinderen jonger dan 12 jaar, van wie 77 behandeld werden met bètablokkade, een afname zien in de snelheid van aortaworteldilatatie van 0,16 mm/jaar in de behandelde groep vergeleken met de niet behandelde groep (Ladouceur et al., 2007). De auteurs concluderen dat het raadzaam is bètablokkade te starten op het moment van het stellen van de diagnose. Selectiebias lijkt aannemelijk, omdat de behandelde groep meer aortaworteldilatatie had dan de niet-behandelde groep.
Referenties
- Ahimastos, A.A. (2007). Effect of perindopril on large artery stiffness and aortic root diameter in patients with Marfan syndrome: a randomized controlled trial. JAMA, 298, 1539-1547.
- Baumgartner, H., Bonhoeffer, P., De Groot, N.M., de Haan, F., Deanfield, J.E., Galie, N., Gatzoulis, M.A., Gohlke-Baerwolf, C., Kaemmerer, H., Kilner, P., Meijboom, F., Mulder, B.J., Oechslin, E., Oliver, J.M., Serraf, A., Szatmari, A., Thaulow, E., Vouhe, P.R., Walma, E. (2010). ESC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease (new version 2010). Eur Heart J., 31(23), 2915-57.
- Brooke, B.S., Habashi, J.P., Judge, D.P., Patel, N., Loeys, B., & Dietz, III H.C. (2008). Angiotensin II blockade ans aortic root dilation in Marfans syndrome. N Engl J Med, 358, 2787-2795.
- Chung, A.W. (2008). Long-term doxycycline is more effective than atenolol to prevent thoracic aortic aneurysm in marfan syndrome through the inhibition of matrix metalloproteinase-2 and -9. Circ Res, 102, e73-85.
- Habashi, J.P., & Loeys, B.L. (2006). Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science, 312, 117-121.
- Hiratzka, L.F. (2010). Guidelines for the diagnosis and management of patients with Thoracic Aortic Disease. Circulation, 121, e266-369.
- Ladouceur, M., Fermanian, C., Lupoglazoff, J., Edouard, T., Dulac, Y., Acar, P., Magnier, S., & Jondeau, G. (2007). Effect of beta-blockade on ascending aortic dilatation in children with the Marfan syndrome. Am J Cardiol, 99, 406-409.
- Regitz-Zagrosek V, Blomstrom Lundqvist C, Borghi C, et al. (2011). ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy: the Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J;32(24), 3147-97.
- Selamet Tierney, E.S., Feingold, B., Printz, B.F., Park, S.C., Graham, D., Kleinman, C.S., Mahnke, C.B., Timchak, D.M., Neches, W.H., Gersony, W.M. (2007). Beta-blocker therapy does not alter the rate of aortic root dilation in pediatric patients with Marfan syndrome. J Pediatr., 150(1), 77-82.
- Shores, J., Berger, K.R., Murphy, E.A., & Pyeritz, R.E. (1994). Progression of aortic dilatation and the benefit of long-term beta-adrenergic blockade in Marfan's syndrome. N Engl J Med, 12;330(19), 1335-41.
- Silversides, C.K., Kiess, M., Beauchesne, L., Bradley, T., Connelly, M., Niwa, K., Mulder, B., Webb, G., Colman, J., & Therrien, J. (2010). Canadian Cardiovascular Society 2009 Consensus Conference on the management of adults with congenital heart disease: outflow tract obstruction, coarctation of the aorta, tetralogy of Fallot, Ebstein anomaly and Marfan's syndrome. Can J Cardiol., 26(3), e80-97.
- Yetman, A.T. (2005). Usefulness of enalapril versus propranolol or atenolol for prevention of aortic dilation in patients with the Marfan syndrome. Am J Cardiol, 95, 1125-1127.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-01-2013
Laatst geautoriseerd : 01-01-2013
Geplande herbeoordeling : 01-01-2018
Uiterlijk in 2017 bepaalt het bestuur van de VKGN of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
De richtlijn geeft aanbevelingen voor verwijzers ten aanzien van verwijsbeleid, waarin onder andere richtlijnen worden gegeven bij welke kenmerken een verwijzing naar een marfanpolikliniek geïndiceerd is. Daarnaast worden aanbevelingen gegeven voor zorgverleners van de marfanpoliklinieken ten aanzien van de diagnostische procedure en de logistiek daarvan, controles en behandeling van marfanpatiënten en familieonderzoek. Ook worden specifieke aanbevelingen gedaan ten aanzien van prenatale diagnostiek, zwangerschap en bevalling. Voor de behandeling van afwijkingen of problemen die vaker dan in de normale populatie bij Marfan syndroom voor kunnen komen, maar die geen andere behandeling behoeven dan wanneer het probleem voorkomt bij een niet marfanpatiënt, worden geen aanbevelingen gedaan.
De patiënten met Marfan syndroom, georganiseerd in de Contactgroep Marfan Nederland, zijn betrokken bij het tot stand komen van deze richtlijn en hebben aanbevelingen gedaan ten aanzien van de organisatie van de zorg.
Met deze richtlijn hoopt de werkgroep een handvat te bieden voor uniforme zorg op het gebied van de zorg voor marfanpatiënten.
Doelgroep
De richtlijn is primair bedoeld voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de herkenning, de diagnostiek, controles en behandeling van patiënten met Marfan syndroom: huisartsen, (kinder)cardiologen, kinderartsen, thoraxchirurgen, klinisch genetici, oogartsen, gynaecologen, orthopedisch chirurgen, verloskundigen, jeugdartsen en consultatiebureauartsen. De richtlijn is dus niet alleen bedoeld voor specialisten die betrokken zijn bij een marfanpolikliniek. De secundaire doelgroep betreft de patiënten met Marfan syndroom.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2010 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met de indicatiestelling en zorg van Marfan syndroom te maken hebben. De werkgroep bestond uit klinisch genetici, cardiologen, een cardiothoracaal chirurg, oogartsen, een gynaecoloog, een kinderarts/-cardioloog, orthopedisch chirurgen, een moleculair geneticus en een anesthesioloog (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep). Daarnaast is samengewerkt met Patiëntenvereniging Contactgroep Marfan Nederland.
De werkgroepleden werden door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.
Belangenverklaringen
De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KiMS), een overzicht vindt u hieronder:
|
Werkgroeplid |
Belangen afgelopen vijf jaar en/of gedurende looptijd van het project |
|
Cobben, J.M. dr. |
nee |
|
Hilhorst-Hofstee, drs. Y. |
nee |
|
Kempers, dr. M.J.E. |
nee |
|
Lind, dr. J. |
nee |
|
Mulder, prof.dr. B.J. |
nee |
|
Pals, dr. G. |
nee |
|
Rijlaarsdam, drs. M.E.B. |
nee |
|
Sminia, drs. M.L. |
nee |
|
Struijs, dr. P.A.A. |
nee |
|
Swart-Van den Berg, drs. M. |
nee |
|
Versteegh, drs. M.I.M. |
nee |
|
|
|
|
Klankbordgroeplid |
|
|
Berg, van den, prof.dr. M.P. |
nee |
|
Royen, dr. B.J. Van |
nee |
|
Reimer, dr. A. |
niet bekend |
|
Tintelen, van, drs. J.P. |
niet bekend |
Inbreng patiëntenperspectief
Gedurende de ontwikkeling van de richtlijn is nadrukkelijk aandacht besteed aan het in kaart brengen van het patiëntenperspectief. In de werkgroep heeft een vertegenwoordiger van de patiëntenvereniging Contactgroep Marfan Nederland zitting genomen. Daarnaast is een patiëntenfocusgroep georganiseerd. Van de bespreking met de focusgroep is een verslag gemaakt en aan de leden voorgelegd ter verifiëring en eventuele aanvulling. Een samenvatting van dit verslag is opgenomen als bijlage ('Bijlage: Samenvatting focusgroepbijeenkomst' onder aanverwante producten) en is door de werkgroep gebruikt bij het opstellen van de richtlijn. Tot slot zijn de leden van de focusgroep gevraagd om commentaar te leveren op de conceptrichtlijn.
Samenvatting focusgroepbijeenkomst
Vijf mensen hebben deel genomen aan de focusgroep voor de richtlijn Marfan. Drie hadden zelf Marfan syndroom, twee hadden een kind met Marfan syndroom; een patiënt met Marfan syndroom had ook een kind met Marfan syndroom. Drie patiënten hebben op basis van vooraf gestuurde vragen een ervaringsrapportage ingestuurd. De leeftijd waarop Marfan syndroom werd ontdekt varieerde van de leeftijd van 3 tot 60 jaar. Meerdere patiënten hebben voorafgaand aan de diagnose directe familieleden verloren aan waarschijnlijk de symptomen van Marfan syndroom. De snelheid van de diagnose varieerde derhalve sterk, en leek met name af te hangen van de bekendheid met Marfan syndroom van de behandelend arts. In de bekendheid met Marfan syndroom bij artsen is ruimte voor verbetering.
De volgende punten zijn aan bod gekomen:
Communicatie over Marfan syndroom – is duidelijk verteld wat het inhoudt?
Alle deelnemers uiten hun ontevredenheid over dit aspect. Er is duidelijk uitgelegd wat de consequenties zijn op cardiologisch gebied, en ook de oogafwijkingen zijn even aangetipt. Echter, de andere afwijkingen als gewrichts/spierklachten, durale ectasie, longafwijking en gevolgen voor het dagelijks leven wordt weinig tot niet belicht. De meeste informatie halen zij van de website van de patiëntenvereniging en uit gesprekken met andere mensen met Marfan syndroom.
Hebben jullie beperkingen gehoord wat bij het Marfan syndroom wel en niet mag?
Sommige patiënten hebben geen adviezen meegekregen, anderen dat ze geen zware inspanningen mogen verrichten, en geen duursporten doen. Ze geven allemaal aan dat ze wel inlichting krijgen over de theoretische risico’s, maar dat de vertaalslag naar praktische adviezen voor het dagelijks leven mist. Echter, de individualiteit van de patiënt mag niet uit het oog worden verloren. De grenzen van het kunnen zullen van persoon tot persoon verschillen.
Hoe ervaren jullie de organisatie van zorg – samenwerking tussen disciplines?
De patiënten zijn tevreden over de marfanklinieken in Nederland, en worden daar ook het liefst behandeld. Ze geven wel aan een centraal persoon te missen. Specialisten geven tegengestelde adviezen over wat wel of juist niet te doen.
Hoe is de overgang kinderarts – meerdere specialisten bij volwassene?
De overgang van de warme omgeving van kinderafdeling naar een anonieme, afstandelijke omgeving van de volwassenenafdeling is enorm. Bij de kinderpoli wordt je opgeroepen wanneer het nodig is, als volwassene moet je alles ineens zelf doen. Ze missen een transitieperiode waarin kinderen worden begeleid naar zelfstandigheid als patiënt. Graag zien ze dat transitie verpleegkundigen geïntegreerd worden in de marfanpolikliniek.
Wat zijn typische symptomen bij de oudere marfanpatiënt?
Het is zowel artsen als patiënten onbekend wat een ouderdomskwaal is en wat gerelateerd is aan Marfan syndroom. Dit is een aandachtspunt waar zij graag onderzoek naar gedaan zien worden.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
Tijdens de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De richtlijn is verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en instellingen. Van deze richtlijn zal een elektronische versie worden gepubliceerd. De elektronische versie is te downloaden vanaf de website van de VKGN en andere participerende verenigingen en van de Kwaliteitskoepel: www.kwaliteitskoepel.nl. Er wordt een samenvatting van de richtlijn aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en in relevante vaktijdschriften. Om de richtlijn onder de aandacht van de doelgroep te brengen wordt een symposium georganiseerd.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld aan de hand van het “Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II” (AGREE II) instrument (www.agreecollaboration.org). Dit is een internationaal breed geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase zijn in samenwerking met de voorzitter van de werkgroep de knelpunten geïnventariseerd. De knelpunten zijn met de werkgroep besproken en op basis hiervan zijn er uitgangsvragen geformuleerd.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Aan de hand van de knelpunten werden door de werkgroep uitgangsvragen geformuleerd. Indien mogelijk werden per uitgangsvraag de belangrijkste en voor de patiënt relevante uitkomstmaten vastgesteld.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
De onderbouwing van de richtlijn is gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Voor de oriënterende search werd gezocht in de Cochrane Library en werd specifiek gezocht naar al bestaande richtlijnen in online raadpleegbare (inter)nationale guideline clearinghouses.
Omdat niet alle uitgangsvragen zich leenden voor een systematische literatuursearch is afgesproken om alleen de vragen met betrekking tot behandeling en met betrekking tot zwangerschap en bevalling aan de hand van een systematische literatuursearch te beantwoorden.
Voor deze uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases Medline en Embase. Indien nodig werd aanvullend gezocht naar studies. In eerste instantie werd gezocht naar (systematische reviews of meta-analyses van) gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCTs). In afwezigheid van RCTs werd verder gezocht naar prospectieve vergelijkende gecontroleerde onderzoeken en prospectieve niet-vergelijkende onderzoeken. De taal werd gelimiteerd tot Nederlands, Engels en Duits. Onder zoekverantwoording vindt u de gebruikte zoekstrategieën.
De werkgroepleden selecteerden artikelen op relevantie. Daarnaast werden artikelen geëxtraheerd uit referentielijsten van opgevraagde literatuur. Dit leverde bij enkele uitgangsvragen nog aanvullende artikelen op. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden.
Voor de overige uitgangsvragen bleek onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing voorhanden. Voor het beantwoorden van deze uitgangsvragen is gebruik gemaakt van de expertise van de werkgroepleden, ondersteund door wetenschappelijke literatuur waar beschikbaar. Omdat het Marfan syndroom een zeldzame aandoening is, is de beschikbare literatuur vaak beperkt tot case series en kleine patiëntengroepen.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de methodologische checklijsten.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
Beoordeling van literatuur werd gedaan aan de hand van de EBRO methodiek. Individuele studies werden beoordeeld op onderzoeksopzet/design. Naar aanleiding van deze beoordeling werd het bewijsniveau van studies bepaald volgens de classificatie in tabel 2.1 en tabel 2.2. Een samenvatting van de literatuur en het bewijsniveau van de relevante studies zijn in de richtlijntekst terug te vinden onder de kopjes ‘samenvatting van de literatuur’ en ‘conclusie’.
Tabel 2.1. EBRO indeling van de kwaliteit van individuele studies
|
Bewijs niveau |
Diagnostisch accuratesse onderzoek |
Schade of bijwerkingen, etiologie, prognose |
|
A1 |
Meta-analyse van min. 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau |
|
|
A2 |
Onderzoek t.o.v. een referentietest (‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van resultaten, met voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad |
Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten. |
|
B |
Onderzoek t.o.v. een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd |
Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek |
|
C |
Niet-vergelijkend onderzoek |
|
Tabel 2.2: Niveau van bewijs van de conclusie
|
Conclusie gebaseerd op |
|
|
1 |
Onderzoek van niveau A1 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2 |
|
2 |
Eén onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B |
|
3 |
Eén onderzoek van niveau B of C |
|
4 |
Mening van deskundigen |
Formuleren van de conclusies
Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusie, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.
Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.
Overwegingen
Voor een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs nog andere aspecten van belang, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische facetten. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘overwegingen’.
De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op zowel het beschikbare wetenschappelijke bewijs als op de belangrijkste overwegingen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er indicatoren ontwikkeld (te vinden onder aanverwante producten). Een indicator is een meetbaar kenmerk van de gezondheidszorg met een signaalfunctie voor (een aspect van) de kwaliteit van zorg. Indicatoren maken het de zorgverleners mogelijk om te meten of zij de gewenste zorg leveren en om onderwerpen voor verbeteringen te identificeren.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoeken waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor onderzoek staat onder aanverwante producten in 'Bijlage: Kennislacunes'.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de besturen van de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen verstuurd voor autorisatie.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.