Marfan Syndroom

Initiatief: VKGN Aantal modules: 17

Differentiaaldiagnose Marfan Syndroom

Uitgangsvraag

Welke alternatieve diagnoses dienen te worden overwogen en wat zijn de criteria hiervoor?

Aanbeveling

Overweeg indien er sprake is van een kenmerk dat niet past bij het Marfan syndroom (zoals in de tabel 'differentiaaldiagnostische overwegingen bij Marfan syndroom' (samenvatting literatuur) in oranje weergegeven, andere diagnoses. 

Onderbouwing

De diagnose Marfan syndroom wordt gesteld aan de hand van internationaal opgestelde criteria. De nieuwste criteria zijn in juli 2010 verschenen (Loeys et al., 2010; Dietz et al., 1993).

Op grond van een combinatie van cardiologische, oogheelkundige, systemische (inclusief skelet) kenmerken en moleculaire analyse wordt de diagnose Marfan syndroom gesteld.

Deze ’revised Ghent criteria’ (Gent II criteria) staan nog ter discussie en er is nog geen consensus over bereikt.

 

Aangezien geen enkel symptoom specifiek is voor het Marfan syndroom, dienen ook altijd andere diagnoses te worden overwogen. Dit geldt ook voor personen met Marfan syndroom, bij wie geen pathogene FBN1-mutatie gevonden wordt. De Gent II criteria incorporeren ook de criteria voor Ectopia Lentis syndroom (ELS), Myopia-Mitral valve prolapse-borderline and non-progressive Aortic root dilatation-Skeletal findings-Striae (MASS) en Mitral Valve Prolaps syndroom (MVPS) (zie tabel Differentieeldiagnostische overwegingen onder kopje 'samenvatting literatuur'). Daarnaast dienen, in geval van een aortaworteldilatatie en ectopia lentis of aortaworteldilatatie en een hoge systemische score, aanwijzingen voor andere syndromen afwezig te zijn om de diagnose Marfan syndroom te kunnen stellen.

Dit onderscheid dient ook een klinisch belang, omdat de verschillende diagnoses een andere overerving, prognose en begeleiding hebben. Kennis van differentiaal diagnostische overwegingen is dus van essentieel belang.

Voor het beschrijven van aandoeningen die betrokken moeten worden in de differentiaal diagnose is een alternatieve literatuursearch gedaan omdat wetenschappelijke onderbouwing bij dit onderdeel niet zozeer op de voorgrond staat.

Er is gebruik gemaakt van twee kernartikelen, namelijk van Loeys et al. (2010) en Dietz et al. (1993) om een tabel op te stellen, waarin in de eerste kolom de kenmerken van het Marfan syndroom worden weergegeven. Daarnaast zijn voor de andere syndromen de specifieke kenmerken weergegeven (en zijn kernartikelen gezocht over deze syndromen). Meestal is uitgegaan van genereviews.org (ook via Pubmed beschikbaar).

 

De tabel 'differentieeldiagnostische overwegingen' beoogt voor de belangrijkste kenmerken bij het Marfan syndroom, namelijk de aortaworteldilatatie en ectopia lentis, een overzicht te geven van de alternatieve diagnoses. Aangezien de meeste verwijzingen naar de marfanpolikliniek - met de vraag of er sprake is van Marfan syndroom - zijn op basis van het bestaan van een aortaworteldilatatie of -dissectie, ectopia lentis en opvallende habitus (meestal lange gestalte), is ook marfanoïde habitus als item opgenomen in de tabel, met bijbehorende differentiaaldiagnose. In blauw worden de kenmerken gegeven passend bij Marfan syndroom. In oranje worden kenmerken gegeven passend bij (één van de) differentiaaldiagnoses. Bij aanwezigheid van een oranje kenmerk is heroverweging van de diagnose Marfan syndroom nodig.

 

Tabel differentiaaldiagnostische overwegingen bij Marfan syndroom

 

Marfan

ELS

MASS

MVPS

SGS

LDS

AOS

CCA

FTAAD

WMS

EDS-KT

EDS HT

EDS-VT

EDS -KST

HHC

Stickler

FraX

Lujan-Fryns

AT

Cutis Laxa

Aorta dilatatie en/of dissectie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

&

&

 

 

 

 

 

 

 

 

Ectopia lentis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Marfanoïde habitus^

(lange gestalte, lange benen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mitralisklepprolaps

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeletkenmerken#

alle

 

 

pe,

sc,

ar

pe,

sc,

ar

pe,

sc, 

ar,

pl

pe,

Sc,

ar,

pl

sc,

ar

 

 

 

 

 

sc

pe, sc

 

 

 

 

pe, ar

Myopie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Faciale kenmerken*

alle

 

 

 

d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

m

 

m

 

m, r

Huidafwijkingen@

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Contracturen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypermobiliteit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Craniosynostose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ontwikkelingsachterstand

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Chiari malformatie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rib anomalieën

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klompvoet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypertelorisme

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bifide uvula/ gehemeltespleet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blauwe sclerae

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Arteriële tortuositas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Orgaanruptuur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gehoorsproblemen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeletdysplasie/arthritis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


ELS                         : Ectopia Lentis Syndrome.

MASS                   : Myopia, Mitral valve prolaps, borderline Aortic root dilatation, Striae, Skeletal features.

MVPS                   : Mitral Vave Prolapse syndrome.

SGS                       : Sprintzen-Goldberg syndroom.

AOS                       : Aneurysms-Osteoarthritis syndrome

LDS                        : Loeys-Dietz syndroom.

CCA                       : Congenital Contractural Arachnodactyly.

FTAAD                  : Familiaire Thoracale Aorta Aneurysma’s Dissectie.

WMS                    : Weill-Marchesani syndroom

EDS-KT                 : Ehlers-Danlos Syndroom, klassieke type.

EDS-HT                 : Ehlers-Danlos Syndroom, hypermobiele type.              

EDS-VT                 : Ehlers-Danlos Syndroom, vasculaire type.

EDS-KST               : Ehlers-Danlos Syndroom, kyphoscoliose type.

HHC                       : Hyperhomocysteinurie.

FraX                      : Fragiele-X syndroom

AT                          : Arteriële Tortuositas

 

^ Overweeg ook MEN2B, Cohen, en sommige genen betrokken bij X-linked mentale retardatie (SMS, ZDHHC9)

* faciale kenmerken: d=dolicocephalie, e=enophthalmos, pf=downslant ooglidspleten, m= hypoplasia malae, r=retrognatie

# Skeletkenmerken: pd=pols/duimteken, pe=pectus, pl=platvoeten, sc=scoliose/kyfose, ar=arachnodactylie

& McDonnell et al (2006) beschrijft een mild gedilateerde aortawortel bij EDS klassiek type en EDS hypermobiliteitstype patiënten; het is echter een klein cohort, aortadiameters werden niet genormaliseerd naar BSA, en het Marfan syndroom is niet uitgesloten in de patiënten met een aortaworteldilatatie. Bovendien, deze publicatie lijkt de enige te zijn die een aortaworteldilatatie beschrijft. 

 

Donkergrijs: frequent/uitgesproken.

Lichtgrijs: minder frequent/minder uitgesproken.

 

Van elk syndroom worden de kenmerken zo mogelijk geclassificeerd als overlappend met Marfan syndroom, of specifiek voor dit syndroom.

 

Ectopia Lentis syndroom (ELS) (Ades et al., 2004; Aragon-Martin et al., 2010)

Autosomaal dominante en recessieve overerving (dominant: soms FBN1, die niet geassocieerd is met aortaworteldilatatie/recessief: LTBP2 en ADAMTSL4 mutaties).

Overlappende kenmerken: lensluxatie, skeletkenmerken.

Specifieke kenmerken: geen, de lensluxatie is doorgaans bilateraal en congenitaal, zonder ectopia pupillae. N.B. of er op lange termijn in geval van FBN1 mutatie toch een risico bestaat op aortaworteldilatatie is onduidelijk.

 

Myopia-Mitral valve prolapse-borderline and non-progressive Aortic root dilatation-Skeletal findings-Striae (MASS) (Loeys et al., 2010)

Autosomaal dominante overerving.

Overlappende kenmerken: Myopie, Mitralisklepprolaps, Borderline en niet-progressieve Aortaworteldilatatie, huid (Skin) en Skeletkenmerken.

Specifieke kenmerken: geen.

 

Mitralisklep prolaps syndroom (MVPS) (Loeys et al.,  2010)

Autosomaal dominante overerving.

Overlappende kenmerken: Mitralisklepprolaps, (subtiele) skeletkenmerken.

Specifieke kenmerken: geen.

 

Shprintzen Goldberg syndroom (SGS) (Greally, 2010)

Overerving onzeker (enkele maal FBN1- of TGFBR2-mutatie beschreven).

Overlappende kenmerken: fenotype: dolichostenomelia, arachnodactylie, pectus, scoliose, aortaworteldilatatie(zelden), hoog palatum.

Specifieke kenmerken: Craniosynostose, mentale retardatie, Chiari malformatie, hypertelorisme, proptose, rib anomalieën, klompvoet.

 

Loeys-Dietz syndroom (LDS) (Loeys & Dietz, 2008)

Type 1

Autosomaal dominante overerving (mutaties TGFBR1, TGFBR2).

Overlappende kenmerken: lang gelaat, aflopende ooglidspleet, hoog palatum, malar hypoplasie, micrognatie, retrognatie, pectus, scoliose, arachnodactylie, hypermobiliteit, durale ectasie, aortaworteldilatatie of -dissectie.

Specifieke kenmerken: hypertelorisme, brede, bifide uvula, gehemeltespleet, leerproblemen, hydrocephalus, chiari malformatie, blauwe sclerae, exotropie, craniosynostosis, cervicale wervelkolom instabiliteit, talipes, zachte pasteuze huid, doorschijnende huid, snel blauwe plekken, gegeneraliseerde arteriele tortusoiteit en aneurysmata en/of -dissectie.

Type 2 (vroeger: Marfan syndroom type 2)

Autosomaal dominante overerving (mutaties TGFBR1, TGFBR2).

Afwezige LDS type 1 kenmerken: arteriele tortuositeit en bijna alle andere specifieke kenmerken, behalve aneurysmata en/of dissectie van aorta en andere arteriën.

Overlappende kenmerken met Marfan syndroom: soms marfanoide habitus en arachnodactylie.

Afwezige marfan kenmerken: ectopia lentis.

 

Aneurysms-Osteoarthritis Syndrome (van de Laar et al., 2011)

Autosomaal dominante overerving (mutaties SMAD3).

Overlappende kenmerken: aortadilatatie, mitralisklepprolaps, hypermobiliteit, marfanoide habitus, pectus afwijkingen, scoliose.

Specifieke kenmerken: hypertelorisme, gespleten palatum/uvula, uitgesproken osteoarthritisklachten.

 

Congenitale Contracturen en Arachnodactylie (Godfrey, 2012)

Autosomaal dominante overerving (heterozygote mutaties in FBN2).

Overlappende kenmerken: lang, dunne vingers en tenen, kyphose, scoliose, aortaworteldilatatie (soms).

Specifieke kenmerken: vormafwijking oren (‘crumpled ears’, ‘folded upper helix’), contracturen knieën en enkels, flexiecontracturen in de proximale interphalangeale gewrichten van vingers en tenen, heupcontracturen, adductie duimen, klompvoeten, spierhypoplasie.

 

(Familiaire) thoracale aorta aneurysmata en dissecties ((F)TAAD) (Milewicz & Regalado, 2012)

Autosomaal dominante overerving (mutaties MYH11, ACTA2, TGFBR1/2, MYLK en nog onontdekte genen). (F)TAAD geassocieerd met mutaties in TBFBR1/2 zonder LDS kenmerken wordt ook wel LDS type 2 of Marfan syndroom type 2 genoemd.

Overlappende kenmerken: aortadilatatie (maar doorgaans van aorta ascendens en niet van de aortawortel).

Specifieke kenmerken: geen.

 

Weill-Marchesani syndroom (WMS) (Tsilou & MacDonald, 2007)

Autosomaal dominante en recessieve overerving (mutaties ADAMTS10).

Overlappende kenmerken: lensluxatie, myopie, contracturen.

Specifieke kenmerken: kleine gestalte, microspherophakie, brachydactylie.

 

Ehlers-Danlos syndroom (EDS) klassiek type, type 1 (Malfait et al., 2011)

Autosomaal dominante overerving (mutaties COL5A1, COL5A2).

Overlappend kenmerken: hypermobiliteit (echter meer op de voorgrond bij EDS).

Specifieke kenmerken: hyperelastische huid, abnormale wondheling, zachte pasteuze huid.

 

EDS hypermobiele type, type III (Levy, 2010)

Autosomaal dominante overerving.

Overlappende kenmerken: hypermobiliteit.

Specifieke kenmerken: Geen, er is overlap met familiare en fysiologische hypermobiliteit.

 

EDS vascular type, type IV (Pepin & Byers 2011)

Autosomaal dominante overerving (mutaties COL3A1).

Overlappende kenmerken: hypermobiliteit (echter beperkt tot distale vingergewrichten), Ao aneurysma/dissectie.

Specifieke kenmerken: dunne huid (donker onder de ogen), snel blauwe plekken, wijde dystrofische littekens, Faciaal: prominente ogen, spitse gelaatstrekken, orgaanrupturen, arterie dilatatie/dissectie, met name aorta abdominalis (gegeneraliseerd).

Afwezige marfankenmerken: Marfanoide habitus.

 

EDS kyphoscoliotic type, type VI (Yeowell et al., 2008)

Autosomaal recessieve overerving (mutaties PLOD1, CHST14).

Overlappende kenmerken: kyphoscoliosis, hypermobiliteit, hypotonie, soms oogproblemen (sclerae zwakte met ruptuur globe, myopie), MVP.

Specifieke kenmerken: ruptuur middelgrote arteriën.

 

Homocysteinurie (HHC) (Picker & Levy, 2011)

Autosomaal recessieve overerving (mutaties CBS).

Overlappende kenmerken: myopie, ectopia lentis, skeletafwijkingen, lichaamsbouw, pectus excavatum/carinatum, scoliose, mitralisklepprolaps, hoog palatum, hernia inguinalis.

Specifieke kenmerken: mentale retardatie, intravasculaire trombose, tromboembolie.

 

Stickler syndroom (Robin et al., 2011)

Autosomaal recessieve overerving (mutaties COL2A1, COL11A1, COL11A2).

Overlappende kenmerken: myopie, retina loslating, hypoplasie middengelaat.

Specifieke kenmerken: gehoorsverlies, gehemeltespleet, spondyloepiphyseale dysplasie, premature arthritis, congenitaal afwijkend glasvocht.

 

Fragiele X syndroom (Saul & Tarleton, 2012)

Geslachtsgebonden overerving (mutaties FMR1).

Overlappende kenmerken: lang gelaat, hypermobiliteit.

Specifieke kenmerken: milde/matige mentale retardatie, groot hoofd, prominent voorhoofd en kin, grote oren, grote testes, gedragsproblemen.

 

Lujan-Fryns syndroom (van Buggenhout & Fryns, 2006)

Geslachtsgebonden overerving, vooral bij mannen tot uiting.

Overlappende kenmerken: lang smal gelaat, maxillaire hypoplasie, kleine onderkaak,

lange gestalte, marfanoide habitus.

Specifieke kenmerken: prominent voorhoofd, mentale retardatie, gedragsproblemen.

 

Arteriële Tortuositas (Canadas et al., 2010; Callewaert et al., 2008)

Autosomaal dominante overerving (mutaties GLUT10).

Overlappende kenmerken: lang gelaat, verwijde arteriën en aorta, hypermobiliteit.

Specifieke kenmerken: tortuositeit van aorta en grote arterien.

 

Cutis Laxa (Loeys B, 2011 ; Callewaert et al., 2012)

Autosomaal recessieve overerving (mutaties FBNL4/EFEMP2), autosomaal dominante overerving (mutaties ELN)

Overlappende kenmerken: aorta aneurysmata, hypermobliteit, retrognatie, arachnodactylie, pectus, malae hypoplasie, hoog palatum.

Specifieke kenmerken: huidfenotype, arteriële tortuositeit, longemfyseem.

 

 

  1. Ades, L.C., Holman, K.J., Brett, M.S., Edwards, M.J., & Bennetts, B. (2004). Ectopia lentis phenotypes and the FBN1 gene. Am J Med Genet A, 126A, 284-9.
  2. Aragon-Martin, J.A., Ahnood, D., Charteris, D.G., Saggar, A., Nischal, K.K., & Comeglio, P. (2010). Role of ADAMTSL4 mutations in FBN1 mutation-negative ectopia lentis patients. Hum Mutat, 31, E1622-E1631.
  3. van Buggenhout, G., & Fryns, J.P. (2006). Lujan-Fryns syndrome (mental retardation, X-linked, marfanoid habitus). Orphanet J Rare Dis, 1, 26.
  4. Callewaert, B.L., Willaers, A., Kerstjens-Frederikse, W.S., De Backer, J, Devriendt, K, Albrecht, B, Ramos-Arroyo, M.A., Doco-Fenzy, M, Hennekam, R.C.M., Pyeritz, R.E., Krogmann, O.N., Gillessen-Kaesbach, G, Wakeling, E.L., Nik-Zainal, S, Francannet, C, Mauran, P, Booth, C, Barrow, M, Dekens, R, Loeys, B.L., Coucke, P.J., De Paepe, A.M. (2008). Arterial TOrtuosity Syndrome: Clinical and molecular findings in 12 newly identified families. Human Mutation, 29, 150-158.
  5. Callewaert, B., Su, C.T., van Damme, T., Vlummens, P., Malfait, F., Vanakker, O., Schulz, B., Mac Neal, M., Davis, E.C., Lee, J.G.H., Slahi, A., Unger, S., Heimdal, K., De Almeida, S., Kornak, U., Gaspar, H., Bresson, J., Prescott, K., Gosendi, M.E., Mansour, S., Pierard, G.E., Madan-Khetarpal, S.M., Sciurba, F.C., Symoens, S., Coucke, P.J., Van Maldergem, L., Urban, Z., De Paepe, A. (2012). Comprehensive Clinical and Molecular Analysis of 12 families with Type 1 Recessive Cutis Laxa. Human Mutation, 0, 1-12
  6. Canadas, V., Vilacosta, I., Bruna, I., & Fuster, V. (2010). Marfan syndrome. Part 1: pathophysiology and diagnosis. Nat Rev Cardiol, 7, 256-65.
  7. Dietz, H.C. (1993). Marfan Syndrome. www genereviews.org
  8. Greally, M.T. Shprintzen-Goldberg Syndrome. www.genereviews.org 2006; Last Update: November 16, 2010.
  9. Godfrey, M. Congenital Contractural Arachnodactyly. www.genereviews.org 2001; Last Update: February 23, 2012.
  10. Van de Laar, I.M.B.H., van der linde, D., Oei, E.H.G., Bos, P.K., Bessems, J.H., Bierma-Zeinstra ,S.M., van Meer, B.L, Pals, G., Oldenburg, R.A., Bekker, J.A., Moelker, A., De Graaf, B.M., Matyas, G., Frohn-Mulder, I.M.E., Timmermans, J., Hilhorst-Hofstee, Y., Cobben, J.M., Bruggenwirth, H.T., van Laer, L., Loeys, B., De Backer, J., Coucke, P.J., Dietz, H.C., Willems, P.J., Oostra, B.A., De Paepe, A., Roos-Hesselink, J.W., Bertoli-Avella, A.M., Wessels, M.W. (2011). Phenotypic spectrum of the SMAD3-related aneurysms-osteoarthritis syndrome. J Med Genetics. 49, 47-57
  11. Levy, H.P. Ehlers-Danlos Syndrome, Hypermobility Type. www.genereviews.org 2004; Last Revision: December 14, 2010.
  12. Loeys, B.L., Dietz, H.C., Braverman, A.C., Callewaert, B.L., De, B.J., & Devereux, R.B. (2010). The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet, 47, 476-85.
  13. Loeys, B.L., Dietz, H.C. Loeys-Dietz Syndrome. www.genereviews.org 2008; Last Revision: April 29, 2008.
  14. Loeys, B.L., de Paepe, A.D., & Urban, Z. (2011). EFEMP2-Related Cutis Laxa. www.genereviews.org
  15. Malfait, F., Wenstrup, R., & De Paepe, A. Ehlers-Danlos Syndrome, Classic Type. www.genereviews.org 2007; Last Update: August 18, 2011.
  16. McDonnell, N.B., Gorman, B.L., Mandel, K.W., Schurman, S.H., Ssanah-Carroll, A., & Mayer, S.A. (2006). Echocardiographic findings in classical and hypermobile Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet A, 140, 129-36.
  17. Milewicz, D.M., & Regalado, E. Thoracic Aortic Aneurysms and Aortic Dissections. www.genereviews.org 2003; Last Revision: January 12, 2012.
  18. Pepin, M.G., & Byers, P.H. Ehlers-Danlos Syndrome, Type IV (Vascular Type). www.genereviews.org 1999; Last Update: May 3, 2011.
  19. Picker, J.D., & Levy, H.L. Homocystinuria Caused by Cystathionine Beta-Synthase Deficiency. www.genereviews.org 2004; Last Update: April 26, 2011.
  20. Robin, N.H., Moran, R.T., Warman, M., & Ala-Kokko, L. Stickler Syndrome. www.genereviews.org 2000; Last Update: November 3, 2011.
  21. Saul, R.A., & Tarleton, J.C. FMR1-Related Disorders (Fragile X). www.genereviews.org 1998; Last Revision: April 26, 2012.
  22. Tsilou, E., & MacDonald, I.M. (2007). Weill-Marchesani Syndrome. www.genereviews.org 2007.
  23. Yeowell, H.N., & Steinmann, B. Ehlers-Danlos Syndrome, Kyphoscoliotic Form. www.genereviews.org 2000; Last Update: February 19, 2008.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-01-2013

Laatst geautoriseerd  : 01-01-2013

Uiterlijk in 2017 bepaalt het bestuur van de VKGN of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn geeft aanbevelingen voor verwijzers ten aanzien van verwijsbeleid, waarin onder andere richtlijnen worden gegeven bij welke kenmerken een verwijzing naar een marfanpolikliniek geïndiceerd is. Daarnaast worden aanbevelingen gegeven voor zorgverleners van de marfanpoliklinieken ten aanzien van de diagnostische procedure en de logistiek daarvan, controles en behandeling van marfanpatiënten en familieonderzoek. Ook worden specifieke aanbevelingen gedaan ten aanzien van prenatale diagnostiek, zwangerschap en bevalling. Voor de behandeling van afwijkingen of problemen die vaker dan in de normale populatie bij Marfan syndroom voor kunnen komen, maar die geen andere behandeling behoeven dan wanneer het probleem voorkomt bij een niet marfanpatiënt, worden geen aanbevelingen gedaan.

De patiënten met Marfan syndroom, georganiseerd in de Contactgroep Marfan Nederland, zijn betrokken bij het tot stand komen van deze richtlijn en hebben aanbevelingen gedaan ten aanzien van de organisatie van de zorg.

Met deze richtlijn hoopt de werkgroep een handvat te bieden voor uniforme zorg op het gebied van de zorg voor marfanpatiënten.

 

Doelgroep

De richtlijn is primair bedoeld voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de herkenning, de diagnostiek, controles en behandeling van patiënten met Marfan syndroom: huisartsen, (kinder)cardiologen, kinderartsen, thoraxchirurgen, klinisch genetici, oogartsen, gynaecologen, orthopedisch chirurgen, verloskundigen, jeugdartsen en consultatiebureauartsen. De richtlijn is dus niet alleen bedoeld voor specialisten die betrokken zijn bij een marfanpolikliniek. De secundaire doelgroep betreft de patiënten met Marfan syndroom.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2010 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met de indicatiestelling en zorg van Marfan syndroom te maken hebben. De werkgroep bestond uit klinisch genetici, cardiologen, een cardiothoracaal chirurg, oogartsen, een gynaecoloog, een kinderarts/-cardioloog, orthopedisch chirurgen, een moleculair geneticus en een anesthesioloog (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep). Daarnaast is samengewerkt met Patiëntenvereniging Contactgroep Marfan Nederland.

De werkgroepleden werden door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KiMS), een overzicht vindt u hieronder:

 

Werkgroeplid

Belangen afgelopen vijf jaar en/of gedurende looptijd van het project

Cobben, J.M. dr.

nee

Hilhorst-Hofstee, drs. Y.

nee

Kempers, dr. M.J.E.

nee

Lind, dr. J.

nee

Mulder, prof.dr. B.J.

nee

Pals, dr. G.

nee

Rijlaarsdam, drs. M.E.B.

nee

Sminia, drs. M.L.

nee

Struijs, dr. P.A.A.

nee

Swart-Van den Berg, drs. M.

nee

Versteegh, drs. M.I.M.

nee

               

 

Klankbordgroeplid        

 

Berg, van den, prof.dr. M.P.

nee

Royen, dr. B.J. Van

nee

Reimer, dr. A.

niet bekend

Tintelen, van, drs. J.P.

niet bekend

 

 

Inbreng patiƫntenperspectief

Gedurende de ontwikkeling van de richtlijn is nadrukkelijk aandacht besteed aan het in kaart brengen van het patiëntenperspectief. In de werkgroep heeft een vertegenwoordiger van de patiëntenvereniging Contactgroep Marfan Nederland zitting genomen. Daarnaast is een patiëntenfocusgroep georganiseerd. Van de bespreking met de focusgroep is een verslag gemaakt en aan de leden voorgelegd ter verifiëring en eventuele aanvulling. Een samenvatting van dit verslag is opgenomen als bijlage ('Bijlage: Samenvatting focusgroepbijeenkomst' onder aanverwante producten) en is door de werkgroep gebruikt bij het opstellen van de richtlijn. Tot slot zijn de leden van de focusgroep gevraagd om commentaar te leveren op de conceptrichtlijn.

 

Samenvatting focusgroepbijeenkomst

Vijf mensen hebben deel genomen aan de focusgroep voor de richtlijn Marfan. Drie hadden zelf Marfan syndroom, twee hadden een kind met Marfan syndroom; een patiënt met Marfan syndroom had ook een kind met Marfan syndroom. Drie patiënten hebben op basis van vooraf gestuurde vragen een ervaringsrapportage ingestuurd. De leeftijd waarop Marfan syndroom werd ontdekt varieerde van de leeftijd van 3 tot 60 jaar. Meerdere patiënten hebben voorafgaand aan de diagnose directe familieleden verloren aan waarschijnlijk de symptomen van Marfan syndroom. De snelheid van de diagnose varieerde derhalve sterk, en leek met name af te hangen van de bekendheid met Marfan syndroom van de behandelend arts. In de bekendheid met Marfan syndroom bij artsen is ruimte voor verbetering.

 

De volgende punten zijn aan bod gekomen:

 

Communicatie over Marfan syndroom – is duidelijk verteld wat het inhoudt?

Alle deelnemers uiten hun ontevredenheid over dit aspect. Er is duidelijk uitgelegd wat de consequenties zijn op cardiologisch gebied, en ook de oogafwijkingen zijn even aangetipt. Echter, de andere afwijkingen als gewrichts/spierklachten, durale ectasie, longafwijking en gevolgen voor het dagelijks leven wordt weinig tot niet belicht. De meeste informatie halen zij van de website van de patiëntenvereniging en uit gesprekken met andere mensen met Marfan syndroom.

 

Hebben jullie beperkingen gehoord wat bij het Marfan syndroom wel en niet mag?

Sommige patiënten hebben geen adviezen meegekregen, anderen dat ze geen zware inspanningen mogen verrichten, en geen duursporten doen. Ze geven allemaal aan dat ze wel inlichting krijgen over de theoretische risico’s, maar dat de vertaalslag naar praktische adviezen voor het dagelijks leven mist. Echter, de individualiteit van de patiënt mag niet uit het oog worden verloren. De grenzen van het kunnen zullen van persoon tot persoon verschillen.

 

Hoe ervaren jullie de organisatie van zorg – samenwerking tussen disciplines?

De patiënten zijn tevreden over de marfanklinieken in Nederland, en worden daar ook het liefst behandeld. Ze geven wel aan een centraal persoon te missen. Specialisten geven tegengestelde adviezen over wat wel of juist niet te doen.

 

Hoe is de overgang kinderarts – meerdere specialisten bij volwassene?

De overgang van de warme omgeving van kinderafdeling naar een anonieme, afstandelijke omgeving van de volwassenenafdeling is enorm. Bij de kinderpoli wordt je opgeroepen wanneer het nodig is, als volwassene moet je alles ineens zelf doen. Ze missen een transitieperiode waarin kinderen worden begeleid naar zelfstandigheid als patiënt. Graag zien ze dat transitie verpleegkundigen geïntegreerd worden in de marfanpolikliniek.

 

Wat zijn typische symptomen bij de oudere marfanpatiënt?

Het is zowel artsen als patiënten onbekend wat een ouderdomskwaal is en wat gerelateerd is aan Marfan syndroom. Dit is een aandachtspunt waar zij graag onderzoek naar gedaan zien worden.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Tijdens de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De richtlijn is verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en instellingen. Van deze richtlijn zal een elektronische versie worden gepubliceerd. De elektronische versie is te downloaden vanaf de website van de VKGN en andere participerende verenigingen en van de Kwaliteitskoepel: www.kwaliteitskoepel.nl. Er wordt een samenvatting van de richtlijn aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en in relevante vaktijdschriften. Om de richtlijn onder de aandacht van de doelgroep te brengen wordt een symposium georganiseerd.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld aan de hand van het “Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II” (AGREE II) instrument (www.agreecollaboration.org). Dit is een internationaal breed geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase zijn in samenwerking met de voorzitter van de werkgroep de knelpunten geïnventariseerd. De knelpunten zijn met de werkgroep besproken en op basis hiervan zijn er uitgangsvragen geformuleerd.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Aan de hand van de knelpunten werden door de werkgroep uitgangsvragen geformuleerd. Indien mogelijk werden per uitgangsvraag de belangrijkste en voor de patiënt relevante uitkomstmaten vastgesteld.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De onderbouwing van de richtlijn is gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Voor de oriënterende search werd gezocht in de Cochrane Library en werd specifiek gezocht naar al bestaande richtlijnen in online raadpleegbare (inter)nationale guideline clearinghouses.

Omdat niet alle uitgangsvragen zich leenden voor een systematische literatuursearch is afgesproken om alleen de vragen met betrekking tot behandeling en met betrekking tot zwangerschap en bevalling aan de hand van een systematische literatuursearch te beantwoorden.

Voor deze uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases Medline en Embase. Indien nodig werd aanvullend gezocht naar studies. In eerste instantie werd gezocht naar (systematische reviews of meta-analyses van) gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCTs). In afwezigheid van RCTs werd verder gezocht naar prospectieve vergelijkende gecontroleerde onderzoeken en prospectieve niet-vergelijkende onderzoeken. De taal werd gelimiteerd tot Nederlands, Engels en Duits. Onder zoekverantwoording vindt u de gebruikte zoekstrategieën.

De werkgroepleden selecteerden artikelen op relevantie. Daarnaast werden artikelen geëxtraheerd uit referentielijsten van opgevraagde literatuur. Dit leverde bij enkele uitgangsvragen nog aanvullende artikelen op. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden.

Voor de overige uitgangsvragen bleek onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing voorhanden. Voor het beantwoorden van deze uitgangsvragen is gebruik gemaakt van de expertise van de werkgroepleden, ondersteund door wetenschappelijke literatuur waar beschikbaar. Omdat het Marfan syndroom een zeldzame aandoening is, is de beschikbare literatuur vaak beperkt tot case series en kleine patiëntengroepen.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de methodologische checklijsten.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Beoordeling van literatuur werd gedaan aan de hand van de EBRO methodiek. Individuele studies werden beoordeeld op onderzoeksopzet/design. Naar aanleiding van deze beoordeling werd het bewijsniveau van studies bepaald volgens de classificatie in tabel 2.1 en tabel 2.2. Een samenvatting van de literatuur en het bewijsniveau van de relevante studies zijn in de richtlijntekst terug te vinden onder de kopjes ‘samenvatting van de literatuur’ en ‘conclusie’.

 

Tabel 2.1. EBRO indeling van de kwaliteit van individuele studies

Bewijs niveau

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade of bijwerkingen, etiologie, prognose

A1

Meta-analyse van min. 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Onderzoek t.o.v. een referentietest (‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van resultaten, met voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Onderzoek t.o.v. een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

 

Tabel 2.2: Niveau van bewijs van de conclusie

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

Eén onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

Eén onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Formuleren van de conclusies

Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusie, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs nog andere aspecten van belang, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische facetten. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op zowel het beschikbare wetenschappelijke bewijs als op de belangrijkste overwegingen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er indicatoren ontwikkeld (te vinden onder aanverwante producten). Een indicator is een meetbaar kenmerk van de gezondheidszorg met een signaalfunctie voor (een aspect van) de kwaliteit van zorg. Indicatoren maken het de zorgverleners mogelijk om te meten of zij de gewenste zorg leveren en om onderwerpen voor verbeteringen te identificeren.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoeken waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor onderzoek staat onder aanverwante producten in 'Bijlage: Kennislacunes'.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de besturen van de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen verstuurd voor autorisatie.

 

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Behandeling skeletafwijkingen Marfan syndroom