Marfan Syndroom

Initiatief: VKGN Aantal modules: 17

Diagnostiek Marfan Syndroom

Uitgangsvraag

Wat zijn de diagnostische kenmerken van het Marfan syndroom?

En wat is het beleid bij een pasgeborene met 50% risico op Marfan syndroom?

Aanbeveling

I.          Verwijs in elk geval patiënten met de volgende kenmerken voor diagnostiek naar Marfan syndroom naar een specialist verbonden aan een marfanpoli  of een specialist met expertise op het gebied van Marfan syndroom (bijvoorbeeld een klinisch geneticus of kinderarts met aandachtsgebied erfelijke en aangeboren aandoeningen (EAA)):

             -     Aortaworteldilatatie of dissectie van de thoracale aorta zonder duidelijke oorzaak, óf

             -     (Sub)luxatie van de ooglens, of

             -     Eerstegraads familielid met Marfan syndroom.

 

II.         Verwijs patiënten met minder specifieke kenmerken van Marfan syndroom naar een specialist met expertise op het gebied van Marfan syndroom, die op geleide van de kenmerken bepaalt welk diagnostisch traject gevolgd wordt.

 

III.       Criteria die worden gehanteerd om de diagnose Marfan syndroom te stellen:

             De Gent II criteria worden gehanteerd met de volgende kanttekeningen:

             -     Striae op het midden van de rug, op de heupen en de lumbale regio worden niet meegeteld als systemisch criterium. Striae op de schouders, bovenarmen en rond de oksels tellen wel mee indien niet geassocieerd met gewichtsverandering.

             -     Bij de volwassen populatie worden de absolute waarden gebruikt voor diagnose van aortaworteldilatatie. Zie hiervoor de module 'Beeldvormorming van aortaworteldilatatie bij Marfan Syndroom'.

 

IV.       Aangewezen diagnostisch onderzoek bij verdenking Marfan syndroom:

             Doe bij voldoende verdenking op Marfan syndroom de volgende onderzoeken:

             -     Volledig lichamelijk onderzoek en familieanamnese;

             -     Cardiologisch onderzoek inclusief echocardiografie van hart en thoracale aorta;

             -     Oogheelkundig onderzoek, inclusief spleetlamponderzoek in volledige mydriasis en meting van de refractieafwijking;

             -     DNA-analyse.

 

V.        Diagnostiek bij kinderen:

             -     Doe bij een kind met 50% kans op Marfan syndroom, bij wie de FBN1-mutatie bij vader of moeder bekend is, in het eerste levensjaar DNA-onderzoek om de diagnose Marfan syndroom uit te sluiten of aan te tonen.

                   Dit kan via de klinisch geneticus of kinderarts al dan niet betrokken bij een marfanpoli.

                   Verwijs een kind met een bewezen FBN1-mutatie in het eerste levensjaar naar een marfanpoli voor de eerste onderzoeken en controles.

             -     Indien bij een kind met 50% kans op Marfan syndroom de diagnose niet met zekerheid aangetoond of uitgesloten kan worden, onderzoek dan het kind rond de leeftijd van 5, 12 en 17 jaar nogmaals.

             -     Een neonaat met uitgesproken uiterlijke kenmerken van Marfan syndroom moet bij eerste gelegenheid door een kindercardioloog onderzocht worden vanwege verdenking op neonataal Marfan syndroom.

Overwegingen

Voor de diagnostiek naar Marfan syndroom wordt in deze richtlijn uitgegaan van de Gent II criteria. Daarbij worden de volgende overwegingen meegenomen:

 

  1. Algemeen

Om onnodige diagnostiek te voorkomen kan overwogen worden om mensen met aspecifieke kenmerken van Marfan syndroom eerst door een klinisch geneticus betrokken bij een marfanpoli te laten onderzoeken. Deze kan beoordelen of aanvullende diagnostiek noodzakelijk is. Bij specifieke kenmerken zoals een aortaworteldilatatie of -dissectie zonder duidelijke oorzaak, of een lens(sub)luxatie is uitgebreid onderzoek geïndiceerd.

 

2. Lichamelijk onderzoek

Het lichamelijk onderzoek vindt bij voorkeur plaats door een specialist met ervaring op het gebied van Marfan syndroom. De meeste uiterlijke kenmerken van Marfan syndroom zijn aspecifiek en alleen subjectief vast te stellen. In 'Bijlage: Kenmerken van Marfan syndroom', onder aanverwante producten, worden de lichamelijke kenmerken van Marfan syndroom beschreven.

Voor het vaststellen van relatief lange benen wordt in Gent II uitgegaan van de upper/lower segment ratio maar deze is moeilijk te meten. De voorkeur van de werkgroep gaat uit naar het meten van de zithoogte/lengte ratio, waarvoor goede normaalwaarden beschikbaar zijn (Talma, 2010).

Striae komen volgens de werkgroep in de normale populatie veelvuldig voor in het midden van de rug, op de heupen en de lumbale regio. De werkgroep plaatst daarom een kanttekening bij de hantering van dit criterium in de Gent II criteria en adviseert om striae te laten gelden als een systemisch criterium indien aanwezig op plekken anders dan op bovengenoemde locaties en niet geassocieerd met gewichtsverandering. Bij Marfan syndroom komen striae vooral voor op de schouders, bovenarmen en rond de oksels.

 

3. Oogheelkundig onderzoek

Volgens de Gent II criteria scoren slechts 2 oogheelkundige afwijkingen punten voor de diagnose, namelijk lens(sub)luxatie en een myopie van meer dan drie dioptrieën.

Het beoordelen van de positie van de lens dient in maximale mydriasis te gebeuren met spleetlamponderzoek. Alleen dan is met zekerheid vast te stellen of er sprake is van een lens(sub)luxatie, die zich zeer discreet kan manifesteren. Soms is er slechts sprake van een onregelmatige lensrand (notching) als gevolg van slechts een enkele uitgerekte zonulavezel.

Bij alle patiënten dient een refractieonderzoek plaats te vinden. De sterkte van bestaande bril of contactlenzen dient hierbij vaak als uitgangspunt. Bij jonge kinderen, waar subjectief visus en refractie meten niet mogelijk is, dient skiaskopie in cycloplegie te worden verricht om de objectieve refractie vast te stellen. Om de mate van myopie te bepalen wordt het sferisch equivalent van de gevonden cylinder bij de sferische waarde van de refractie opgeteld.

 

  1. DNA-onderzoek

De pathogene effecten van mutaties en dus het oorzakelijk zijn van een mutatie bij Marfan syndroom, wordt onvolledig besproken in de Gent II criteria.

Indien de aanwezigheid van een FBN1 mutatie van belang is voor de diagnostiek, dan kan dit alleen worden meegewogen als het, naar het oordeel van een ter zake kundig klinisch moleculair geneticus, een pathogene mutatie betreft. Bij twijfel over de pathogeniciteit van de mutatie wordt deze niet meegewogen in de diagnostische criteria. Bij niet duidelijk pathogene mutaties kan aanvullend onderzoek worden overwogen, zoals analyse van mRNA of eiwit uit gekweekte fibroblasten, of DNA-onderzoek van de mutatie in de familie.

Als er geen duidelijk pathogene mutatie in FBN1 wordt gevonden, dan dient in de eerste plaats de diagnose Marfan syndroom sterk betwijfeld te worden en kan differentiaal diagnostisch worden bekeken of er aanleiding is om andere genen te onderzoeken.

 

  1. Röntgendiagnostiek

Röntgendiagnostiek naar protrusio acetabuli en scoliose is meestal niet noodzakelijk in het kader van diagnostiek, maar kan bij klachten of ten behoeve van therapie wel geïndiceerd zijn.

 

  1. Diagnostiek bij kinderen

Het uitsluiten van de diagnose Marfan syndroom bij kinderen op alleen klinische gronden is niet mogelijk of moeilijk, zeker bij jonge kinderen, omdat symptomen nog later in het leven kunnen ontstaan.

  • Kind met ouder met Marfan syndroom en mutatie in FBN1

Bij kinderen van wie één van de ouders een pathogene mutatie in het FBN1-gen heeft, kan door middel van DNA-onderzoek bepaald worden of zij Marfan syndroom zullen ontwikkelen. Het DNA-onderzoek kan aangeboden worden in het eerste levensjaar zodat na een aangetoonde mutatie een eerste kindercardiologisch onderzoek kan plaatsvinden ter uitsluiting van zeldzame aorta- of klepproblemen die al in het eerste levensjaar zorg behoeven. Indien mogelijk kan dan ook het eerste lichamelijk en oogheelkundige onderzoek plaatsvinden op de marfanpoli.

Medisch gezien is een eerste oogheelkundig onderzoek in het eerste levensjaar geïndiceerd om een ernstige lensluxatie met gevaar voor amblyopie in een vroeg stadium op te sporen. Afhankelijk van de bevindingen zal het kind meer of minder frequent gecontroleerd worden.

  • Kind met ouder met Marfan syndroom zonder bekende mutatie in FBN1

Bij kinderen die 50% kans hebben op Marfan syndroom maar waarbij geen mutatie in het FBN1 gen is gevonden bij de aangedane ouder, wordt geadviseerd om het eerste onderzoek te laten plaatsvinden in het eerste levensjaar (lichamelijk, kindercardiologisch en oogheelkundig onderzoek). Als daarbij geen aanwijzingen worden gevonden wordt geadviseerd om het kind rond de leeftijd van 5, 12, en 17 jaar nogmaals te onderzoeken (Canadas et al., 2010). Zijn er dan nog geen aanwijzingen voor Marfan syndroom, dan wordt het kind na multidisciplinair overleg uit de controles ontslagen of kan besloten worden om afhankelijk van de presentatie in de familie, deze persoon elke 5 jaar door een perifeer cardioloog te laten controleren. Worden er rond de eerste verjaardag wel aanwijzingen gevonden voor Marfan syndroom, dan worden frequentere controles afgesproken afhankelijk van de bevindingen.

  • Kind met negatieve familieanamnese

In niet-familiaire gevallen van kinderen die verdacht worden van Marfan syndroom en bij wie geen DNA-afwijking gevonden wordt, wordt geadviseerd om, bij voldoende klinische verdenking, het klinisch onderzoek te herhalen op de leeftijd van 5, 12 en 17 jaar. Gezien de hoge sensitiviteit van de DNA-analyse bij het stellen van de diagnose Marfan syndroom, zal dit dus een zeer kleine groep kinderen betreffen. Indien een FBN1 mutatie wordt vastgesteld wordt het kind gecontroleerd als hebbende Marfan syndroom ook al voldoet het (nog) niet aan de klinische criteria. In de Gent II wordt dit ‘potential Marfan syndroom’ genoemd, een verwarrende term. 

Onderbouwing

Het Marfan syndroom is een multisysteem aandoening met een zeer wisselende expressie. Dit maakt herkenning en het stellen van de diagnose gecompliceerd. De diagnose Marfan syndroom wordt gesteld aan de hand van klinische en genetische bevindingen. Er wordt daarbij uitgegaan van de Gent II criteria (Loeys et al., 2010). Deze criteria zijn een revisie van de Gent I criteria (De Paepe et al., 1996). De Gent II criteria zijn samengevat onder aanverwante producten. Op grond van deze criteria en de kritische kanttekeningen daarbij, worden aanbevelingen gedaan op basis waarvan de diagnose Marfan syndroom gesteld kan worden. 

Vanuit de vraag welk diagnostisch onderzoek is aangewezen komt de vraag voort bij welke kenmerken op zijn minst diagnostiek geïndiceerd is. Ook hiervoor worden aanbevelingen gedaan evenals voor welk diagnostische traject gevolgd moet worden.

 

Niveau 4

De klinisch diagnostische criteria voor Marfan syndroom bevatten afwijkingen van het gelaat, het skelet, het cardiovasculaire systeem, de ogen, de longen, de huid en de dura. Hiernaast zijn DNA-afwijkingen (pathogene mutaties in FBN1) en de familieanamnese van belang.

 

Aortaworteldilatatie, lens(sub)luxatie, een eerstegraads familielid met Marfan syndroom en een pathogene mutatie zijn de belangrijkste items waarop de diagnose gesteld kan worden.

 

D Loeys et al., 2010

 

Wat zijn de diagnostische kenmerken van het Marfan syndroom?

De kenmerken die voor kunnen komen bij Marfan syndroom worden opgesomd in 'Bijlage Kenmerken van Marfan syndroom' onder aanverwante producten. In deze tabel wordt aangegeven welke kenmerken gebruikt worden in de Gent I (De Paepe et al, 1996) en in de Gent II criteria (Loeys et al, 2010). De lijst beoogt niet volledig te zijn. Niet alle kenmerken worden gebruikt in de Gent criteria, echter deze kunnen wel bijdragen aan de herkenning van het Marfan syndroom.

Sponseller et al. (2010) heeft de frequentie van voorkomen van een aantal Gent-criteria (m.n. gelaat- en skeletafwijkingen) bij genetisch bevestigde marfanpatiënten (n=183) en een controlegroep (n=1257) met elkaar vergeleken en op basis daarvan sensitiviteit en specificiteit van de verschillende kenmerken bepaald.

  1. Gelaatskenmerken

Alle gelaatskenmerken zijn subjectief en worden vrijwel nooit geobjectiveerd in maat of getal. Desondanks zijn faciale kenmerken wel sensitief. Een hoog palatum met irregulaire dentitie komt als diagnostisch criterium niet meer voor in de Gent II criteria vanwege een te lage specificiteit.

 

2. Skeletkenmerken

Skeletkenmerken zijn voor een deel objectief vast te stellen door middel van metingen en röntgenonderzoek. Dat geldt voor arachnodactylie waarbij gebruik gemaakt wordt van het pols- en duimteken. Het duimteken is positief als de distale phalanx van de duim voorbij de ulnaire rand van de hand steekt bij maximale adductie. Het polsteken wordt positief bevonden als de top van de duim de gehele nagel van de pink overlapt bij het omvatten van de pols.

Lichaamsproporties kunnen worden gemeten waarbij een spanwijdte/lengte ratio van 1,05 of meer wordt beschouwd als afwijkend in afwezigheid van scoliose. In de Gent II criteria worden voor het vaststellen van relatief lange benen normaalwaarden voor de upper en lower ratio gegeven echter zonder literatuurreferentie. Voor protrusio acetabuli en scoliose worden gestandaardiseerde metingen gebruikt op een röntgenopname van het bekken respectievelijk de wervelkolom (Sponseller et al., 2006).

 

3. Cardiovasculaire kenmerken

In de nieuwste criteria wordt aan een verwijding van de aortawortel of een aortadissectie type A het meeste gewicht toegekend. De combinatie van een verwijde aortawortel en een verwijding van de arteria pulmonalis is sterk verdacht voor Marfan syndroom (Nollen et al., 2002). Mitralisprolaps wordt in de systemische score meegeteld. In een studie van 52 relatief jonge patiënten met Marfan syndroom met een leeftijd tussen 3 en 28 jaar werd in 43 patiënten (83%) aortaworteldilatatie en bij 46 (88%) mitralisprolaps vastgesteld (van Karnebeek et al., 2001).

Voor de uitvoering en interpretatie van de cardiovasculaire beeldvorming wordt verwezen naar module 'Beeldvorming van aortaworteldilatatie Marfan Syndroom'.

 

4. Oogheelkundige kenmerken

Tot voor kort vond de diagnostiek plaats aan de hand van Gent I criteriavolgens de major en minor criteria score waarin diverse oogheelkundige afwijkingen diagnostische waarde hadden. In de Gent II criteria is het aantal oogheelkundige afwijkingen dat bijdraagt aan de diagnostiek van het Marfan syndroom sterk verminderd. Uitsluitend lens(sub)luxatie en myopie meer dan drie dioptriën worden hierin genoemd. In zowel de Gent I als Gent II criteria is lens(sub)luxatie het enige major oogheelkundig criterium.

Nemet et al. (2006) beschrijft in een literatuurreview de belangrijkste oculaire kenmerken van het Marfan syndroom. Maumenee (1981) beschrijft oogafwijkingen in een populatie van 160 marfanpatiënten van 0-60 jaar. Lens(sub)luxatie of ectopia lentis is een bekend kenmerk van het Marfan syndroom. De gerapporteerde incidentie varieert van 50 tot 87% (Nemet et al., 2006)De luxatie is meestal (maar niet altijd) bilateraal en naar temporaal-boven (Maumenee, 1981; Nemet et al., 2006). In zeldzame gevallen (2-3%) is er sprake van een volledige luxatio lentis, waarbij de lens in het glasvocht ligt en er een (niet iatrogene) afakie bestaat (Nemet et al., 2006). Dureau (2008) beschrijft in een literatuurreview de pathofysiologie van de lens(sub)luxatie en geeft aan dat deze het gevolg is van de slechte kwaliteit van de zonulavezels. Bij het Marfan syndroom zijn deze uitgerekt of zelfs gebroken, waardoor de lens kan luxeren (Dureau, 2008).

Myopie van meer dan 3D is weinig kenmerkend en wordt in de Gent II criteria als een minder belangrijk criterium gebruikt in de systemische score. Er wordt aangenomen dat myopie voorkomt bij 34-44% van marfanpatiënten, in vergelijking met 4,8% in de normale populatie (Nemet et al., 2006). In een studie naar de hoogte van de myopie bij patiënten met Marfan syndroom werd bij 50% van de patiënten een myopie van meer dan 3D of meer gemeten (Nemet et al., 2006).

Andere oogheelkundige kenmerken die vaak voorkomen in ogen van patiënten met het Marfan syndroom zijn irishypoplasie, irisdiafanie en iridodonesis. Een vlak hoornvlies is ook beschreven in ogen van patiënten met het Marfan syndroom. Heur (2008) vergeleek uitkomsten van keratometrie en centrale corneadikte (CCT) tussen 62 marfanpatiënten (gemiddelde leeftijd 22,3 jaar) en 98 controles (gemiddelde leeftijd 19,3 jaar). Marfanpatiënten hadden een significant lagere uitkomst van de keratometrie en CCT dan de controles. Perifere retinadegeneraties en netvliesloslatingen komen voor bij 5-25,6% van de patiënten met Marfan syndroom. Deze complicatie komt meer voor in ogen met een lens(sub)luxatie en/of een lange aslengte (Nemet et al., 2006).

 

5. Longen

Spontane pneumothorax telt mee in de systemische score. In een retrospectieve studie van 166 patiënten van 13 jaar of ouder had 4,8% één of meerdere malen een pneumothorax doorgemaakt. Twee van deze 8 patiënten hadden twee keer of meerdere malen een pneumothorax doorgemaakt (Karpman et al., 2011).

 

6. Huid:

Opvallende striae op bijzondere plaatsen worden in de systemische score meegeteld. Voorwaarde is dat de striae niet het gevolg zijn van significante gewichtsverandering of zwangerschap. In de Gent II criteria worden als bijzondere plaatsen aangemerkt het midden van de rug, de lumbale regio, bovenarm, oksel regio en heupen (Loeys et al., 2010).

 

7. Dura:

Lumbosacrale durale ectasieën worden in de nieuwste criteria meegeteld in de systemische score. De in Nederland veel gebruikte methode om durale ectasieën vast te stellen is die van Oosterhof (Oosterhof et al., 2001) die een hoge sensitiviteit en specificiteit vond van respectievelijk 95% en 98%. Gouden standaard was de aan- (n=44) of afwezigheid (n=44) van Marfan syndroom gebaseerd op klinische en genetische criteria. Echter bij vergelijking van de methode van Oosterhof met 2 andere methodes werden opvallend veel durale ectasieën in de controle groep gevonden. Met de methode van Oosterhof werd door Weigang een sensitiviteit van 94% en een specificiteit van 57% gevonden (Weigang et al., 2006). Sheikzadeh vond in een observationele studie bij 33 patiënten met kenmerken van Marfan of Loeys-Dietz maar zonder genetische afwijkingen ook veel durale ectasieën bij personen met aspecifieke bindweefselkenmerken zonder Marfan syndroom (Sheikhzadeh et al., 2010).

 

8. Andere orgaansystemen:

Recidiverende lies- of navelbreuken, littekenbreuken, verminderde vet- en spieropbouw zijn niet specifiek maar komen wel veelvuldig voor bij Marfan syndroom. Deze kenmerken maken echter geen onderdeel meer uit van de diagnostische criteria.

 

9. Familie:

Het hebben van een eerstegraads familielid met Marfan syndroom telt significant mee in de Gent II criteria.

 

10. DNA:

Marfan syndroom wordt meestal veroorzaakt door mutaties in het FBN1 gen, dat codeert voor het eiwit fibrilline-1. In een recente publicatie van Sheikzadeh wordt een FBN1 mutatie vastgesteld bij 80% van de patiënten die voldoen aan de originele ofwel de nieuwe ofwel beide Gentse criteria (Sheikhzadeh et al., 2011). In de Gent II criteria wordt veel gewicht toegekend aan oorzakelijke mutaties in het FBN1 gen.

 

Neonataal Marfan syndroom

In de literatuur is de discussie nog niet gesloten of het neonatale Marfan syndroom als aparte entiteit moet worden gezien of als een zeer ernstige vorm van Marfan syndroom. Hennekam geeft argumenten om de term neonataal Marfan syndroom te reserveren voor de pasgeborenen met ernstige mitralisklep en/of tricuspidalisklep insufficiëntie en infantiel longemfyseem (Hennekam, 2005). Door progressieve klepdysfunctie en hartfalen overlijden deze kinderen vrijwel altijd voor het 2e levensjaar. Kinderen met een ernstige expressie van Marfan syndroom kunnen net als kinderen met neonataal Marfan syndroom ernstige skeletafwijkingen, lens(sub)luxatie, aortaworteldilatatie en een elastische huid hebben, maar bijna nooit de levensbedreigende klepdysfuncties. Neonataal Marfan syndroom (zoals gedefinieerd door Hennekam) is vrijwel altijd de novo (Stheneur et al., 2011).

 

Wat is het beleid bij een pasgeborene met 50% risico op Marfan syndroom?

Uit deze vraag komt de vraag voort wat de vroegste leeftijd is waarop Marfan syndroom zich kan uiten met kenmerken die al behandeling behoeven. Uit de literatuur blijkt dat het zeer uitzonderlijk is dat een kind met klassiek Marfan syndroom een cardiovasculaire operatie moet ondergaan in het eerste levensjaar. Everitt et al. (2009) deden een retrospectieve studie bij kinderen met het Marfan syndroom. Van 196 kinderen met het Marfan syndroom werden 18 (9%) geopereerd op de kinderleeftijd. De jongste leeftijd ten tijde van de eerste cardiovasculaire operatie was 8 jaar. Dit in tegenstelling tot 1 jaar bij neonataal Marfan syndroom en Loeys-Dietz syndroom (Everitt et al., 2009).

  1. Canadas, V., Vilacosta, I., Bruna, I., & Fuster, V. (2010). Marfan syndrome. Part 1: pathophysiology and diagnosis. Nat Rev Cardiol, 7, 256-265.
  2. De Paepe, A., Devereux, R.B., Dietz, H.C., Hennekam, R.C., & Pyeritz, R.E. (1996). Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am J Med Genet, 62, 417-426.
  3. Dureau, P. (2008). Pathophysiology of zonular diseases. Curr Opin Ophthalmol, 19, 27-30.
  4. Everitt, M.D., Pinto, N., Hawkins, J.A., Mitchell, M.B., Kouretas, P.C., & Yetman, A.T. (2009). Cardiovascular surgery in children with Marfan syndrome or Loeys-Dietz syndrome. J Thorac Cardiovasc Surg, 137, 1327-1332.
  5. Hennekam, R.C. (2005). Severe infantile Marfan syndrome versus neonatal Marfan syndrome. Am J Med Genet A, 139:1.
  6. Heur, M., Costin, B., Crowe, S., Grimm, R.A., Moran, R., Svensson, L.G., & Traboulsi, E.I. (2008). The value of keratometry and central corneal thickness measurements in the clinical diagnosis of Marfan syndrome. Am J Ophthalmol, 145, 997-1001.
  7. Karpman, C., Aughenbaugh, G.L., & Ryu, J.H. (2011). Pneumothorax and bullae in Marfan syndrome. Respiration, 82, 219-224.
  8. Loeys, B.L., Dietz, H.C., Braverman, A.C., Callewaert, B.L., De, B.J., Devereux, R.B., Hilhorst-Hofstee, Y., Jondeau, G., Faivre, L., Milewicz, D.M., Pyeritz, R.E., Sponseller, P.D., Wordsworth, P., De Paepe, A.M. (2010). The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet, 47, 476-485.
  9. Maumenee, I.H. (1981). The eye in the Marfan syndrome. Trans Am Ophthalmol Soc, 79, 684-733.
  10. Nemet, A.Y., Assia, E.I., Apple, D.J., & Barequet, I.S. (2006). Current concepts of ocular manifestations in Marfan syndrome. Surv Ophthalmol, 51, 561-575.
  11. Nollen, G.J., Groenink, M., van der Wall, E.E., & Mulder, B.J. (2002). Current insights in diagnosis and management of the cardiovascular complications of Marfan's syndrome. Cardiol Young, 12, 320-327.
  12. Oosterhof, T., Groenink, M., Hulsmans, F.J., Mulder, B.J., van der Wall, E.E., Smit, R., & Hennekam, R.C. (2001). Quantitative assessment of dural ectasia as a marker for Marfan syndrome. Radiology, 220, 514-518.
  13. Sheikhzadeh, S., Kade, C., Keyser, B., Stuhrmann, M., Arslan-Kirchner, M., Rybczynski, M., Bernhardt, A.M., Habermann, C.R., Hillebrand, M., Mir, T., Robinson, P.N., Berger, J., Detter, C., Blankenberg, S., Schmidtke, J., von, K.Y. (2011). Analysis of Phenotype and Genotype Information for the Diagnosis of Marfan Syndrome. Clin Genet. Epub ahead of print.
  14. Sheikhzadeh, S., Rybczynski, M., Habermann, C.R., Bernhardt, A.M., Arslan-Kirchner, M., Keyser, B., Kaemmerer, H., Mir, T.S., Staebler, A., Oezdal, N., Robinson, P.N., Berger, J., Meinertz, T., von, K.Y. (2010). Dural ectasia in individuals with Marfan-like features but exclusion of mutations in the genes FBN1, TGFBR1 and TGFBR2. Clin Genet., 79, 568-74.
  15. Sponseller, P.D., Erkula, G., Skolasky, R.L., Venuti, K.D., Dietz, & H.C., III. (2010). Improving clinical recognition of Marfan syndrome. J Bone Joint Surg Am, 92, 1868-1875.
  16. Sponseller, P.D., Jones, K.B., Ahn, N.U., Erkula, G., Foran, J.R., Dietz, & H.C., III. (2006). Protrusio acetabuli in Marfan syndrome: age-related prevalence and associated hip function. J Bone Joint Surg Am, 88, 486-495.
  17. Stheneur, C., Faivre, L., Collod-Beroud, G., Gautier, E., Binquet, C., Bonithon-Kopp, C., Claustres, M., Child, A.H., Arbustini, E., Ades, L.C., Francke, U., Mayer, K., Arslan-Kirchner, M., De, P.A, Chevallier, B., Bonnet, D., Jondeau, G., Boileau, C. (2011). Prognosis factors in probands with an FBN1 mutation diagnosed before the age of 1 year. Pediatr Res, 69, 265-270.
  18. Talma, H. (2010). Groeidiagrammen - 2010. Handleiding bij het meten en wegen van kinderen en het invullen van groeidiagrammen. TNO.
  19. van Karnebeek, C.D., Naeff, M.S., Mulder B.J., Hennekam, R.C., & Offringa, M. (2001). Natural history of cardiovascular manifestations in Marfan syndrome. Arch Dis Child, 84, 129-137.
  20. Weigang, E., Ghanem, N., Chang, X.C., Richter, H., Frydrychowicz, A., Szabo, G., Dudeck, O., Knirsch, W., von, S.P., Langer, M., Beyersdorf, F. (2006). Evaluation of three different measurement methods for dural ectasia in Marfan syndrome. Clin Radiol, 61, 971-978.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-01-2013

Laatst geautoriseerd  : 01-01-2013

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2018

Uiterlijk in 2017 bepaalt het bestuur van de VKGN of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn geeft aanbevelingen voor verwijzers ten aanzien van verwijsbeleid, waarin onder andere richtlijnen worden gegeven bij welke kenmerken een verwijzing naar een marfanpolikliniek geïndiceerd is. Daarnaast worden aanbevelingen gegeven voor zorgverleners van de marfanpoliklinieken ten aanzien van de diagnostische procedure en de logistiek daarvan, controles en behandeling van marfanpatiënten en familieonderzoek. Ook worden specifieke aanbevelingen gedaan ten aanzien van prenatale diagnostiek, zwangerschap en bevalling. Voor de behandeling van afwijkingen of problemen die vaker dan in de normale populatie bij Marfan syndroom voor kunnen komen, maar die geen andere behandeling behoeven dan wanneer het probleem voorkomt bij een niet marfanpatiënt, worden geen aanbevelingen gedaan.

De patiënten met Marfan syndroom, georganiseerd in de Contactgroep Marfan Nederland, zijn betrokken bij het tot stand komen van deze richtlijn en hebben aanbevelingen gedaan ten aanzien van de organisatie van de zorg.

Met deze richtlijn hoopt de werkgroep een handvat te bieden voor uniforme zorg op het gebied van de zorg voor marfanpatiënten.

 

Doelgroep

De richtlijn is primair bedoeld voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de herkenning, de diagnostiek, controles en behandeling van patiënten met Marfan syndroom: huisartsen, (kinder)cardiologen, kinderartsen, thoraxchirurgen, klinisch genetici, oogartsen, gynaecologen, orthopedisch chirurgen, verloskundigen, jeugdartsen en consultatiebureauartsen. De richtlijn is dus niet alleen bedoeld voor specialisten die betrokken zijn bij een marfanpolikliniek. De secundaire doelgroep betreft de patiënten met Marfan syndroom.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2010 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met de indicatiestelling en zorg van Marfan syndroom te maken hebben. De werkgroep bestond uit klinisch genetici, cardiologen, een cardiothoracaal chirurg, oogartsen, een gynaecoloog, een kinderarts/-cardioloog, orthopedisch chirurgen, een moleculair geneticus en een anesthesioloog (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep). Daarnaast is samengewerkt met Patiëntenvereniging Contactgroep Marfan Nederland.

De werkgroepleden werden door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KiMS), een overzicht vindt u hieronder:

 

Werkgroeplid

Belangen afgelopen vijf jaar en/of gedurende looptijd van het project

Cobben, J.M. dr.

nee

Hilhorst-Hofstee, drs. Y.

nee

Kempers, dr. M.J.E.

nee

Lind, dr. J.

nee

Mulder, prof.dr. B.J.

nee

Pals, dr. G.

nee

Rijlaarsdam, drs. M.E.B.

nee

Sminia, drs. M.L.

nee

Struijs, dr. P.A.A.

nee

Swart-Van den Berg, drs. M.

nee

Versteegh, drs. M.I.M.

nee

               

 

Klankbordgroeplid        

 

Berg, van den, prof.dr. M.P.

nee

Royen, dr. B.J. Van

nee

Reimer, dr. A.

niet bekend

Tintelen, van, drs. J.P.

niet bekend

 

 

Inbreng patiƫntenperspectief

Gedurende de ontwikkeling van de richtlijn is nadrukkelijk aandacht besteed aan het in kaart brengen van het patiëntenperspectief. In de werkgroep heeft een vertegenwoordiger van de patiëntenvereniging Contactgroep Marfan Nederland zitting genomen. Daarnaast is een patiëntenfocusgroep georganiseerd. Van de bespreking met de focusgroep is een verslag gemaakt en aan de leden voorgelegd ter verifiëring en eventuele aanvulling. Een samenvatting van dit verslag is opgenomen als bijlage ('Bijlage: Samenvatting focusgroepbijeenkomst' onder aanverwante producten) en is door de werkgroep gebruikt bij het opstellen van de richtlijn. Tot slot zijn de leden van de focusgroep gevraagd om commentaar te leveren op de conceptrichtlijn.

 

Samenvatting focusgroepbijeenkomst

Vijf mensen hebben deel genomen aan de focusgroep voor de richtlijn Marfan. Drie hadden zelf Marfan syndroom, twee hadden een kind met Marfan syndroom; een patiënt met Marfan syndroom had ook een kind met Marfan syndroom. Drie patiënten hebben op basis van vooraf gestuurde vragen een ervaringsrapportage ingestuurd. De leeftijd waarop Marfan syndroom werd ontdekt varieerde van de leeftijd van 3 tot 60 jaar. Meerdere patiënten hebben voorafgaand aan de diagnose directe familieleden verloren aan waarschijnlijk de symptomen van Marfan syndroom. De snelheid van de diagnose varieerde derhalve sterk, en leek met name af te hangen van de bekendheid met Marfan syndroom van de behandelend arts. In de bekendheid met Marfan syndroom bij artsen is ruimte voor verbetering.

 

De volgende punten zijn aan bod gekomen:

 

Communicatie over Marfan syndroom – is duidelijk verteld wat het inhoudt?

Alle deelnemers uiten hun ontevredenheid over dit aspect. Er is duidelijk uitgelegd wat de consequenties zijn op cardiologisch gebied, en ook de oogafwijkingen zijn even aangetipt. Echter, de andere afwijkingen als gewrichts/spierklachten, durale ectasie, longafwijking en gevolgen voor het dagelijks leven wordt weinig tot niet belicht. De meeste informatie halen zij van de website van de patiëntenvereniging en uit gesprekken met andere mensen met Marfan syndroom.

 

Hebben jullie beperkingen gehoord wat bij het Marfan syndroom wel en niet mag?

Sommige patiënten hebben geen adviezen meegekregen, anderen dat ze geen zware inspanningen mogen verrichten, en geen duursporten doen. Ze geven allemaal aan dat ze wel inlichting krijgen over de theoretische risico’s, maar dat de vertaalslag naar praktische adviezen voor het dagelijks leven mist. Echter, de individualiteit van de patiënt mag niet uit het oog worden verloren. De grenzen van het kunnen zullen van persoon tot persoon verschillen.

 

Hoe ervaren jullie de organisatie van zorg – samenwerking tussen disciplines?

De patiënten zijn tevreden over de marfanklinieken in Nederland, en worden daar ook het liefst behandeld. Ze geven wel aan een centraal persoon te missen. Specialisten geven tegengestelde adviezen over wat wel of juist niet te doen.

 

Hoe is de overgang kinderarts – meerdere specialisten bij volwassene?

De overgang van de warme omgeving van kinderafdeling naar een anonieme, afstandelijke omgeving van de volwassenenafdeling is enorm. Bij de kinderpoli wordt je opgeroepen wanneer het nodig is, als volwassene moet je alles ineens zelf doen. Ze missen een transitieperiode waarin kinderen worden begeleid naar zelfstandigheid als patiënt. Graag zien ze dat transitie verpleegkundigen geïntegreerd worden in de marfanpolikliniek.

 

Wat zijn typische symptomen bij de oudere marfanpatiënt?

Het is zowel artsen als patiënten onbekend wat een ouderdomskwaal is en wat gerelateerd is aan Marfan syndroom. Dit is een aandachtspunt waar zij graag onderzoek naar gedaan zien worden.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Tijdens de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De richtlijn is verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en instellingen. Van deze richtlijn zal een elektronische versie worden gepubliceerd. De elektronische versie is te downloaden vanaf de website van de VKGN en andere participerende verenigingen en van de Kwaliteitskoepel: www.kwaliteitskoepel.nl. Er wordt een samenvatting van de richtlijn aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en in relevante vaktijdschriften. Om de richtlijn onder de aandacht van de doelgroep te brengen wordt een symposium georganiseerd.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld aan de hand van het “Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II” (AGREE II) instrument (www.agreecollaboration.org). Dit is een internationaal breed geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase zijn in samenwerking met de voorzitter van de werkgroep de knelpunten geïnventariseerd. De knelpunten zijn met de werkgroep besproken en op basis hiervan zijn er uitgangsvragen geformuleerd.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Aan de hand van de knelpunten werden door de werkgroep uitgangsvragen geformuleerd. Indien mogelijk werden per uitgangsvraag de belangrijkste en voor de patiënt relevante uitkomstmaten vastgesteld.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De onderbouwing van de richtlijn is gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Voor de oriënterende search werd gezocht in de Cochrane Library en werd specifiek gezocht naar al bestaande richtlijnen in online raadpleegbare (inter)nationale guideline clearinghouses.

Omdat niet alle uitgangsvragen zich leenden voor een systematische literatuursearch is afgesproken om alleen de vragen met betrekking tot behandeling en met betrekking tot zwangerschap en bevalling aan de hand van een systematische literatuursearch te beantwoorden.

Voor deze uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases Medline en Embase. Indien nodig werd aanvullend gezocht naar studies. In eerste instantie werd gezocht naar (systematische reviews of meta-analyses van) gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCTs). In afwezigheid van RCTs werd verder gezocht naar prospectieve vergelijkende gecontroleerde onderzoeken en prospectieve niet-vergelijkende onderzoeken. De taal werd gelimiteerd tot Nederlands, Engels en Duits. Onder zoekverantwoording vindt u de gebruikte zoekstrategieën.

De werkgroepleden selecteerden artikelen op relevantie. Daarnaast werden artikelen geëxtraheerd uit referentielijsten van opgevraagde literatuur. Dit leverde bij enkele uitgangsvragen nog aanvullende artikelen op. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden.

Voor de overige uitgangsvragen bleek onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing voorhanden. Voor het beantwoorden van deze uitgangsvragen is gebruik gemaakt van de expertise van de werkgroepleden, ondersteund door wetenschappelijke literatuur waar beschikbaar. Omdat het Marfan syndroom een zeldzame aandoening is, is de beschikbare literatuur vaak beperkt tot case series en kleine patiëntengroepen.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de methodologische checklijsten.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Beoordeling van literatuur werd gedaan aan de hand van de EBRO methodiek. Individuele studies werden beoordeeld op onderzoeksopzet/design. Naar aanleiding van deze beoordeling werd het bewijsniveau van studies bepaald volgens de classificatie in tabel 2.1 en tabel 2.2. Een samenvatting van de literatuur en het bewijsniveau van de relevante studies zijn in de richtlijntekst terug te vinden onder de kopjes ‘samenvatting van de literatuur’ en ‘conclusie’.

 

Tabel 2.1. EBRO indeling van de kwaliteit van individuele studies

Bewijs niveau

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade of bijwerkingen, etiologie, prognose

A1

Meta-analyse van min. 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Onderzoek t.o.v. een referentietest (‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van resultaten, met voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Onderzoek t.o.v. een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

 

Tabel 2.2: Niveau van bewijs van de conclusie

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

Eén onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

Eén onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Formuleren van de conclusies

Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusie, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs nog andere aspecten van belang, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische facetten. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op zowel het beschikbare wetenschappelijke bewijs als op de belangrijkste overwegingen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er indicatoren ontwikkeld (te vinden onder aanverwante producten). Een indicator is een meetbaar kenmerk van de gezondheidszorg met een signaalfunctie voor (een aspect van) de kwaliteit van zorg. Indicatoren maken het de zorgverleners mogelijk om te meten of zij de gewenste zorg leveren en om onderwerpen voor verbeteringen te identificeren.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoeken waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor onderzoek staat onder aanverwante producten in 'Bijlage: Kennislacunes'.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de besturen van de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen verstuurd voor autorisatie.

 

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Beeldvorming aortaworteldilatatie Marfan