Uitgangsvraag

Veiligheid van transdermaal estradiol bij patiënten met een verhoogd risicoprofiel op VTE

 

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  1. Welke plaats heeft transdermaal estradiol als behandeling van patiënten met overgangsklachten en een veneuze trombo-embolie (VTE) in de voorgeschiedenis in vergelijking met geen behandeling?
  2. Welke plaats heeft transdermaal estradiol als behandeling van patiënten met overgangsklachten en een verhoogd trombo-embolisch risicoprofiel in vergelijking met geen behandeling?

Aanbeveling

Overweeg bij vrouwen met BMI >30 transdermaal estradiol (met progestageen) in plaats van oraal estradiol voor de behandeling van overgangsklachten.

 

Overweeg bij vrouwen met prothrombine mutatie transdermaal estradiol (met progestageen of met een levonorgestrel IUD) in plaats van oraal estradiol met orale gestagenen voor de behandeling van overgangsklachten.

Inleiding

Het VTE-risico stijgt o.a. met de leeftijd en BMI. De incidentie stijgt van 0.25 per 1000 vrouwen per jaar van 30-34 tot 0.93 per 1.000 voor vrouwen van 60-64 jaar.

Uit observationeel onderzoek bij postmenopauzale vrouwen in de algemene populatie lijkt er een verdubbeling te zijn van het risico op VTE bij oraal oestrogeen ten opzichte van vrouwen zonder HST. Bij transdermaal estradiol lijkt het VTE-risico gelijk te blijven ten opzichte van vrouwen zonder HST (NICE 2015). Indien transdermaal estradiol bij risicogroepen voor VTE niet leidt tot meer VTE ten opzichte van vrouwen zonder HST zou dit aanleiding zijn voor een verandering van voorschrijfbeleid.

 

Voor een beschrijving van het risico op VTE van orale suppletie wordt verwezen naar de module ‘HST of OAC bij vrouwen boven de 45 jaar‘.

Voor een beschrijving van het risico op endometriumcarcinoom wordt verwezen naar de module ‘IVB endometriumhyperplasie/-carcinoom bij HST‘.

Conclusies

Conclusie zoekvraag 1

zeer laag GRADE

Het gebruik van transdermaal estradiol verhoogt waarschijnlijk het risico op een recidief veneuze trombo-embolie bij vrouwen met een veneuze trombo-embolie in de anamnese niet.

 

Olié, 2011

 

Conclusies zoekvraag 2

zeer laag GRADE

Het gebruik van transdermaal estradiol lijkt geen verhoogd risico te geven op een eerste veneuze trombo-embolie bij vrouwen met overgewicht of obesitas vergeleken met vrouwen met overgewicht of obesitas die geen hormoontherapie gebruiken.

 

Canonico 2006, Sweetland, 2012

 

zeer laag GRADE

Het gebruik van transdermaal estradiol lijkt geen verhoogd risico te geven op een eerste veneuze trombo-embolie bij vrouwen met protrombine mutatie vergeleken met vrouwen met een protrombine mutatie die geen hormoontherapie gebruiken.

 

Straczek, 2005

Samenvatting literatuur

Zoekvraag 1: wat is de veiligheid (risico op een recidief VTE) van transdermaal estradiol als behandeling van patiënten met overgangsklachten en een VTE in de voorgeschiedenis in vergelijking met geen behandeling?

 

Beschrijving studies

Slechts één studie gaf antwoord op zoekvraag 1.

Olié, 2011, onderzocht retrospectief de invloed van transdermaal estradiolgebruik ten aanzien van het risico op een recidief VTE bij postmenopauzale vrouwen van 45-70 jaar. Vrouwen werden geïncludeerd na de eerste VTE en werden gevolgd in de periode tussen het beëindigen van de anticoagulantia en het optreden van een recidief of het invullen van de follow-up vragenlijst (gemiddeld na 79 maanden). De interventiegroep bestond uit patiënten die in de drie maanden voor de datum van het recidief transdermaal estradiol hadden gebruikt. De diagnose proximale diepe veneuze trombose of een longembolie werd gesteld met behulp van beeldvormende technieken (spiraal-CT of VQ scan resp. echo-doppler). Onder de 1.023 deelnemende vrouwen waren 893 niet gebruiksters en 130 gebruiksters van hormoontherapie: 103 vrouwen gebruikten transdermaal estradiol, 10 vrouwen oraal oestrogeen en voor de overige 17 vrouwen was de hormoontherapie niet verder gespecificeerd. De indicatie voor het gebruik van hormoontherapie werd niet vermeld. Deze studie is gedeeltelijk gefinancierd door een farmaceutisch bedrijf.

 

Resultaten

Olié, 2011, rapporteerde dat de gebruiksters van hormoontherapie (n=130) in vergelijking met de vrouwen die geen hormoontherapie gebruikten gemiddeld jonger waren ten tijde van de eerste VTE (49,4 versus 54,7 jaar, p<0,001) en dat zij een lager BMI (23,7 versus 25,2, p<0,001), een langere follow-up duur (105,0 versus 75,2 maanden, p<0,001) en minder vaak trombofilie (15,4% versus 27,6%, p=0,003) hadden. Verder hadden zij minder vaak een proximale diepe veneuze trombose of een longembolie gehad (27,7%, versus 45.6%, p<0,001) en was de eerste VTE ook vaker idiopathisch (er was geen sprake van tijdelijke risicofactoren (zoals immobilisatie) in de maand voorafgaand aan de VTE; 11,7 versus 24,0, p=0,002).

Zevenenzeventig vrouwen, waarvan 6 in de interventiegroep, hadden een recidief doorgemaakt. Van deze 77 vrouwen was er bij 36 sprake van een proximale diepe veneuze trombose en/of longembolie en in 41 vrouwen sprake van een distale diepe veneuze trombose. Het gebruik van transdermaal estradiol was, ten opzichte van niet gebruik van hormoontherapie, niet geassocieerd met een recidief VTE (HR=0,9, 95%BI=0,4 tot 2,1; HR gecorrigeerd voor leeftijd, de karakteristieken van de eerste VTE (idiopathisch ja/nee), overgewicht en obesitas =1.0, 95%BI=0,4 tot 2,4). Er was geen sprake van effectmodificatie door leeftijd ten tijde van de eerste VTE, het hebben van obesitas, een idiopathisch eerste VTE en de locatie van de VTE.

 

Bewijskracht van de literatuur

Observationele studies starten laag in bewijskracht. Gezien de beperkingen in de onderzoeksopzet (zie bijvoorbeeld de verschillen in de follow-up duur; risk of bias) en het beperkte aantal cases (77 in totaal, 6 in de interventiegroep, imprecisie) is de bewijskracht voor de uitkomstmaat recidief VTE zeer laag.

 

Zoekvraag 2: wat is de veiligheid van transdermaal estradiol als behandeling van patiënten met overgangsklachten en een verhoogd trombo-embolisch risicoprofiel in vergelijking met geen behandeling op een eerste VTE?

 

Beschrijving studies

Drie studies onderzochten het risico van transdermaal estradiolgebruik bij vrouwen met verhoogd risico op een VTE (Sweetland, 2012, Canonico 2006, Straczek, 2005). Het aantal geïncludeerde vrouwen dat transdermaal estradiol gebruikte varieerde in deze studies van 235 tot 51.853. Geen van de studies was gerandomiseerd; Sweetland, 2012 betreft een prospectieve cohortstudie, Canonico, 2006, en Straczek, 2005, beschreven beiden dezelfde case-controle populatie. Deelnemers werden niet specifiek geselecteerd op basis van de indicatie voor hormoontherapie. De studies van Canonico, 2006 en Straczek, 2005 zijn gedeeltelijk gefinancierd door farmaceutische bedrijven.

Canonico, 2006, onderzocht in een multicenter case-controle onderzoek de invloed van transdermaal estrogeengebruik op de relatie tussen overgewicht (25<BMI≤30kg/m2) en obesitas (BMI>30kg/m2) en het risico op een eerste idiopathische VTE. In totaal participeerden 253 vrouwen met een eerste VTE (191 ziekenhuispatiënten en 62 poliklinische patiënten; = cases) en 597 gematchte vrouwen zonder VTE (416 ziekenhuispatiënten en 181 vrouwen uit het register met stemgerechtigden; = controles) in de studie. Van de 253 cases hadden 117 een diepe veneuze trombose en 136 een pulmonale embolie doorgemaakt. Vrouwen met VTE in de voorgeschiedenis, een contra-indicatie voor gebruik van hormoontherapie en/of met een predisponerende factor voor een VTE (bijvoorbeeld recente chirurgische interventie, trauma met immobilisatie voor >8 dagen) werden geëxcludeerd. De poliklinische patiënten en de bijbehorende controles werden ook geëxcludeerd wanneer zij doorverwezen waren voor advies omtrent estradiol na een VTE of in het geval van een bekende protrombine mutatie. De diagnose VTE werd gesteld met behulp van beeldvorming (longembolie: spiraal-CT of VQ scan resp. echo-doppler). De analyses werden gecorrigeerd voor de variabelen: ‘belaste familiegeschiedenis voor VTE’ en ‘geschiedenis van spataderen’.

Straczek, 2005, betreft een tweede publicatie van deze multicenter case-control studie. Ditmaal werd de invloed van transdermaal estrogeengebruik op de relatie tussen de aanwezigheid van een protrombine mutatie (Factor V Leiden en/of Prothrombine G20210A mutatie) en het risico op een eerste VTE onderzocht. Het aantal geïncludeerde vrouwen in deze studie week echter licht af: 235 vrouwen met een eerste VTE (179 ziekenhuispatiënten en 56 poliklinische patiënten; = cases) en 554 vergelijkbare vrouwen zonder VTE (362 ziekenhuispatiënten en 192 vrouwen uit het register met stemgerechtigden; = controles) participeerden in deze studie. Het verschil in het aantal ziekenhuispatiënten kan mogelijk verklaard worden door het verschil in looptijd van de studie (inclusieperiode Straczek, 2005: 1999-2004; Canonico, 2006: 1999-2005), het verschil in het aantal poliklinische patiënten wordt niet verder verklaard (hiervan betrof de inclusieperiode Straczek, 2005: 1999-2002, Canonico, 2006: 1999-2002). Van de 235 cases hadden er 107 een diepe veneuze trombose en 128 een pulmonale embolie doorgemaakt. De analyses werden gecorrigeerd voor leeftijd, centrum en BMI.

Sweetland, 2012 was een studie waarin de prospectief verzamelde data uit The Million Women study werden gelinkt aan de data uit de kankerregistratie en gegevens over overlijden, emigratie en ziekenhuisopnamen. Het doel van de studie was de relatie tussen het type hormoontherapie en de incidentie van VTE in kaart te brengen. Er was in deze studie sprake van een VTE wanneer de diagnose longembolie (ICD-10: I26) of diepe veneuze tromboze (ICD-10:I80-I82) als reden voor een ziekenhuis-/dag-opname was opgegeven of als onderliggende doodsoorzaak werd vermeld. In totaal werden 1.058.259 postmenopauzale vrouwen zonder VTE in de voorgeschiedenis gemiddeld 3,1 jaar gevolgd. In deze studie werd onder andere de veiligheid van transdermaal estradiol- gebruik bij vrouwen met overgewicht en obesitas bepaald.

 

Resultaten

Canonico, 2006, rapporteerde dat patiënten met VTE een hoger BMI hadden (26,8 versus 24,5 kg/m2, p<0,01), waarbij overgewicht (25≤BMI<30) en obesitas (BMI≥30) ook meer voorkwam in deze groep. Tevens hadden patiënten met VTE vaker een familielid met een VTE in de voorgeschiedenis (30,8 versus 20,7%, p<0,01) en spataderen (55,3 versus 45,0%, p<0,01). Van alle deelneemsters hadden 169 (59 cases en 110 controles) niet-gebruiksters overgewicht en 89 (35 cases en 54 controles) niet-gebruiksters obesitas versus 65 (23 cases en 42) gebruiksters van transdermaal estradiol overgewicht en 26 (10 cases en 16 controles) gebruiksters van transdermaal estradiol obesitas. Er werd geen verschil gevonden in het risico op een VTE voor gebruiksters van transdermaal estradiol met overgewicht en niet-gebruiksters met overgewicht (voor de variabelen ‘belaste familiegeschiedenis voor VTE’ en ‘geschiedenis van spataderen’ gecorrigeerde OR=1.1, 95%BI=0,5 tot 2,1) en voor obese transdermaal estradiol- gebruiksters en obese niet-gebruiksters (voor de variabelen ‘belaste familiegeschiedenis voor VTE’ en ‘geschiedenis van spataderen’ gecorrigeerde OR=1,4, 95%BI=0,5 tot 3,5).

Straczek, 2005, rapporteerde dat patiënten met VTE een hoger BMI (26,7 versus 24,6, p<0,01) en vaker spataderen (54,9% versus 45,5%, p=0,02) hadden. Bij 56 niet- gebruiksters (31 cases en 25 controles) en 27 transdermaal estradiolgebruiksters (14 cases en 13 controles) werd een protrombine mutatie vastgesteld. Er werd geen verschil in risico op een VTE tussen gebruiksters van transdermaal estrogeen met een mutatie en niet-gebruiksters met een mutatie gevonden (voor leeftijd, plaats van inclusie en BMI gecorrigeerde OR=1,1, 95%BI=0,4 tot 2,8).

Sweetland, 2012, rapporteerde dat van de deelnemers, 66 vrouwen die transdermaal estradiol hebben gebruikt en 965 vrouwen die geen hormoontherapie hebben gebruikt een VTE hebben gehad. Ten opzichte van vrouwen met overgewicht of obesitas die geen hormoontherapie hebben gebruikt was het relatieve risico niet verhoogd voor respectievelijk gebruiksters van transdermaal estradiol met overgewicht (RR=0,80, 95%BI=0,51 tot 1,25) of met obesitas (RR=0,81, 95%BI=0,52 tot 1,26).

Gezien het kleine aantal geïncludeerde studies kon er geen subgroepanalyse of meta-analyse worden uitgevoerd.

 

Bewijskracht van de literatuur

Bij GRADE beginnen observationele studies op een laag niveau van bewijskracht. Gezien de beperkingen in studieopzet met betrekking tot de geïncludeerde studiepopulatie in de studie van Canonico, 2006, de lost to follow-up in de studie van Sweetland, 2012, (risk of bias) en de aanwezige imprecisie (<300 cases) is de bewijskracht voor de uitkomstmaat VTE bij vrouwen met overgewicht of obesitas en transdermaal estradiol gebruikt ten opzichte van vrouwen met overgewicht of obesitas die geen hormoontherapie gebruikte met één niveau verlaagd tot zeer laag.

 

Gezien de beperkingen in de studieopzet met betrekking tot de geïncludeerde studiepopulatie (risk of bias) en de aanwezige imprecisie (<300 cases) is de bewijskracht voor de uitkomstmaat VTE in vrouwen met een protrombine mutatie en transdermaal estradiol gebruikten ten opzichte van vrouwen met een protrombine mutatie die geen hormoontherapie gebruikte met één niveau verlaagd tot zeer laag.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

  1. Wat is de veiligheid (risico op recidief VTE) van transdermaal estradiol als behandeling van patiënten met overgangsklachten en een VTE in de voorgeschiedenis in vergelijking met geen behandeling?
  2. Wat is de veiligheid (risico op een eerste VTE) van transdermaal estradiol als behandeling van patiënten met overgangsklachten en een verhoogd trombo-embolisch risicoprofiel in vergelijking met geen behandeling?

 

PICO 1

P Patiënten met overgangsklachten met VTE in de voorgeschiedenis

I Transdermale estradiolbehandeling

C Geen hormonale behandeling

O Recidief VTE

 

PICO 2

P Patiënten met overgangsklachten met een verhoogd risico op VTE

I Transdermale estradiolbehandeling

C Geen hormonale behandeling

O VTE

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte een (recidief) VTE een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat. De werkgroep hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), EMBASE (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is met relevante zoektermen in februari 2016 gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerde studies en observationeel onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 184 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • studiepopulatie bestaande uit vrouwen met veneuze trombo-embolie in de anamnese of verhoogd risico hierop, zoals VTE in de voorgeschiedenis of in de familie, overgewicht of bewezen trombofilie;
  • vergelijking tussen transdermaal estradiol en geen hormonale behandeling;
  • (recidief) VTE als uitkomstmaat.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 17 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 13 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en vier studies definitief geselecteerd.

 

Vier studies zijn opgenomen in de literatuuranalyse; één studie beantwoord PICO 1, de overige drie studies beantwoorden PICO 2. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias-tabellen.

Referenties

  1. NICE guideline [NG23] Menopause: diagnosis and managementPublished date: November 2015 page 134-135 / https://www.nice.org.uk/guidance/ng23/chapter/Recommendations#long-term-benefits-and-risks-of-hormone-replacement-therapy
  2. Canonico M, Canonico M. Obesity and risk of venous thromboembolism among postmenopausal women: differential impact of hormone therapy by route of estrogen administration. The ESTHER Study. Journal of Thrombosis & Haemostasis. 2006;4(6):1259-65
  3. Olie V, Plu B. Hormone therapy and recurrence of venous thromboembolism among postmenopausal women. Menopause. 2011;18(5):488-93.
  4. Richtlijnendatabase › antitrombotisch beleid 2016 › Hormonale suppletietherapie en VTE https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/antitrombotisch_beleid/hormonale_suppletie_therapie_en_vte.html#overwegingen
  5. Straczek C, Oger E, Yon de Jonage-Canonico MB, Plu-Bureau G, Conard J, et al. Prothrombotic mutations, hormone therapy, and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration. Circulation. 2005;112(22):3495-500.
  6. Sweetland S, Beral V, Balkwill A, Liu B, Benson VS, Canonico M, Green J, Reeves GK, onon behalf of the Million Women Study Collaboration. Venous thromboembolism risk in relation to use of different types of postmenopausal hormone therapy in a large prospective study. Journal of Thrombosis & Haemostasis. 2012;10(11):2277-86

Evidence tabellen

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Study reference

 

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

 

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Olié, 2011

Unlikely

Likely, Follow-up was longer for the HT users

Unclear, (partly) based on self-report and documentation provided by the patient.

Unclear, it remains unclear whether the analyses were adjusted for thrombophilia

Canonico, 2006

Likely, not clear how outpatient cases were identified, were all cases included? Furthermore, inclusion of hospital controls. BMI was based on self-report, and matching not completely successful.

Not applicable

Unlikely

Unclear, the characteristics are not specified by HT. No adjustment for thrombophilia or cardiovascular risk factors.

Straczek, 2005

Likely, not clear how outpatient cases were identified, and outpatients with known prothrombotic mutations were excluded. Furthermore, inclusion of hospital controls.

Not applicable

Unlikely

Unclear, the characteristics are not specified by HT. No adjustment for family history of VTE and varicose veins.

Sweetland, 2012

Unlikely

Likely, follow-up questionnaire had a response rate of ~65%, but no reasons for the loss of follow-up provided.

Unlikely

Unclear, known risk factors as family history and thrombophilia were not recorded.

  1. Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
  2. 2 Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
  3. Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

 

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1=

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Canonico, 2006

Type of study:

Multicenter case-control

 

Setting: 8 hospitals, 3 outpatient hematology clinics and hospital and community controls.

 

Country: France

 

Source of funding: commercial and non-commercial

Inclusion criteria:

All:

  • Postmenopausal (amenorrhea for more than 12 months, bilateral ovariectomy or hysterectomy and age>52 years)
  • aged 45-70 years.

 

Hospital and outpatient cases:

  • first documented episode of idiopathic VTE

 

Hospital controls:

  • admitted to same hospital with diagnosis unrelated to estrogen use.

cases were matched on age and admission date.

Community controls: selected from electoral rolls and matched by age and residence.

Patients with vascular risk factors were matched with control with also a vascular risk factor.

 

Exclusion criteria: All cases:

  • personal history of VTE
  • contra-indication for HT
  • predisposing factor for VTE

Outpatient cases:

  • referral for estrogen advice after a VTE

or known thrombophilia.

Controls:

same criteria as cases.

 

N total at baseline:

Intervention: 61 cases and 178 controls;

Control: 136 cases and 372 controls.

 

Of the non-users, 59 cases and 110 controls were overweight, while 35 cases and 54 controls were obese.

 

Of the transdermal estrogen users, 23 cases and 42 controls were overweight, while 10 cases and 16 controls were obese.

 

Important prognostic factors2

These are only provided for all cases and controls together, not specified to HT use.

 

Age (SD):

cases: 61.6 (6.7)

control: 61.4 (6.6)

 

BMI (SD)):

Cases: 26.8 (5.4)

Control: 24.5 (4.8)

 

Family history of VTE, n(%):

Cases: 78 (30.8)

Control: 124 (20.7)

 

History of varicose veins, n(%):

Cases: 140 (55.3)

Control: 269 (45.0)

 

Hypertension, obesity and/or diabetes, n(%):

Cases: 79 (31.4)

Control: 149 (25)

 

Groups comparable at baseline?

There are differences between cases and controls.

 

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Use of transdermal estrogen at any time in the 3 months prior admission date

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Past (>3months) or never usage of HT.

Length of follow-up:

Not applicable

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: Not applicable

 

Control: Not applicable

 

Incomplete outcome data:

Intervention: None reported

 

Control: None reported

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

The odds ratio (95%CI) for documented VTE in overweight and obese women in women using transdermal estrogen, with overweight and obese non-users as reference, respectively, and adjusted for family history of VTE and varicose veins:

- Overweight: OR=1.1, 95%CI=0.5;2.1.

- Obese: OR=1.4, 95%CI=1.4 (0.5;3.5)

.

Never users and past-users were merged as there was no association between past use of HT and VTE risk.

 

The results of the users of oral HT are omitted here.

 

BMI and other cardiovascular risk factors were based on self-report.

 

Most current users received 17B-estradiol, in a dose of 50 µg/day.

 

 

Olié, 2006

Type of study: retrospective cohort

 

Setting: hemostasis unit of a hospital

 

Country: France

 

Source of funding: Study was partially sponsored by Pierre Fabre Santé.

Inclusion criteria:

  • Postmenopausal (≥12 months without menstrual periods (unless due to hysterectomy) or after bilateral oophorectomy or had used HT)
  • between 45-70 years
  • diagnosed with a first VTE, established using a imaging procedure.

 

Exclusion criteria:

  • Superficial vein thrombosis, DVT of the upper extremity or central retinal vein obstruction.

 

N:

Total in study: 1023

Intervention: 103

Control: 893

 

Important prognostic factors2

These are not specified separately for women using transdermal HT. (Intervention: Oral + transdermal HT)

 

Age in years at inclusion (SD):

I: 55.4 (5.5)

C: 58,3 (5.4)

 

Age in years at time first VTE (SD):

I: 49.4 (10.1)

C: 54.7 (9.2)

 

BMI (SD):

I: 23.7 (4.1)

C: 25.2 (4.5)

 

Duration of follow-up (SD) in months:

I: 105 (104.7)

C: 75.2 (78.6)

 

Idiopathic first event n (%):

I: 15 (11.7)

C: 212 (24.0)

 

Proximal DVT or and PE (first event), n(%):

I: 36 (27.7)

C: 405 (45.6)

 

Thrombophilia n(%):

I: 20 (15,4)

C: 246 (27,6)

 

Groups comparable at baseline?

No, in general the intervention group has less known risk factors for VTE.

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

 

Use of transdermal estrogen at any time during the three months before the recurrent VTE.

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

 

Nu use of HT during the three months before the recurrent VTE.

Length of follow-up: on average 79 months (6667 person-years)

 

Follow-up period: from the discontinuation of anticoagulation therapy to the (first) documented recurrent VTE or the follow-up questionnaire.

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: Unknown

Control: Unknown

 

Nine women were not included in the Cox models because of ongoing anticoagulant therapy or because of missing data, more specified information about these women was not provided.

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

There were 6 documented recurrent VTEs in 458 person-years in the intervention group.

 

There were 68 documented recurrent VTE’s in 6064 person-year in the control group.

 

When the control condition (non-users) was taken as reference, the use of transdermal estrogen did not lead to a significant difference in risk on recurrent VTE:

HR=0.9, 95%CI=0.4;2.1 When adjusted for age, idiopathic first VTE event, overweight and obesity: HR=1.0, 95%CI=0.4;2.4

 

No significant interaction was found between transdermal estrogen use and age at first event, obesity, idiopathic first VTE, and localisation of the first VTE on the risk on recurrent VTE.

 

The results of the users of oral HT are omitted here.

 

A VTE was considered idiopathic when certain transient risk factors (surgery, trauma, plaster, prolonged immobilization (>10d), oral contraceptive or HT use, pregnancy, venous sclerosis or air travel) for a VTE were absent in the month preceding the VTE

 

Women filled out a follow-up questionnaire, in which they were asked on potential recurrent events, diseases, treatments and hormone use.

 

Straczek, 2005

Type of study: multicentre case-control

 

Setting: 8 hospitals, 3 outpatient hematology clinics and community controls.

 

Country: France

 

Source of funding: commercial and non-commercial

Inclusion criteria:

All:

  • Postmenopausal (amenorrhea for more than 12 months, bilateral ovariectomy or hysterectomy and age>52 years)
  • women aged 45-70 years.

 

Hospital and outpatient cases:

  • first documented episode of idiopathic VTE

 

Hospital controls:

  • Submitted to same hospital with diagnosis unrelated to estrogen use.

Controls were matched on age and admission date.

 

Community controls

were selected from electoral rolls.

Patients with vascular risk factors were matched with control with also a vascular risk factor.

 

Exclusion criteria: All cases:

  • personal history of VTE
  • contra-indication for HT
  • predisposing factor for VTE.

Outpatient cases:

  • referral for estrogen advice known prothrombotic multations.

Controls: same criteria as cases.

 

N total at baseline:

Intervention: 60 cases and 169 controls;

Control: 124 cases and 341 controls.

 

Of the non-users 31 cases and 25 controls had a prothrombotic mutation. Of the transdermal estrogen users this was 14 and 13 respectively.

 

Important prognostic factors2

These are only provided for all cases and controls together, not specified to HT use.

 

Age (SD):

cases: 61.8 (68)

control: 61.3 (6.6)

 

BMI (SD):

Cases: 26.7 (5.4)

Control: 24.6 (4.7)

 

History of varicose veins, n(%):

Cases: 129 (54.9)

Control: 252 (45.5)

 

Hypertension, obesity and/or diabetes, n(%):

Cases: 72 (30.8)

Control: 141 (25.5)

 

Groups comparable at baseline? No, there are differences between cases and controls.

 

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Use of transdermal estrogen at any time in the 3 months prior admission date

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Past (>3 months) or never usage of HT.

Length of follow-up:

Not applicable

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: Not applicable

 

Control: Not applicable

 

Incomplete outcome data:

For 9% of the participants data was missing, not further specification provided.

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

The odds ratio (95%CI) for documented VTE for transdermal estrogen users with a prothrombotic mutation, with non-users with a prothrombotic mutation as reference and adjusted for age, center and BMI:

OR=1.1 95%CI=0.4;2.8.

 

Further adjustment for confounding factors and stratified analyses made little difference.

Never users and past-users were merged as there was no association between past use of HT and VTE risk.

 

The results of the users of oral HT are omitted here.

 

Cardiovascular risk factors were based on self-report.

 

Most users received 17B-estradiol, with a dose of ≤50πg

Sweetland, 2012

Type of study: prospective cohort

 

Setting: population based

 

Country: England and Scotland

 

Source of funding: non-commercial

Inclusion criteria:

  • Aged 50-64
  • participation to the The Million Women Study.

 

Exclusion criteria:

Throughout the study:

  • being premonopausal or perimenopausal.

At the study recruitment:

  • a history of cancer, history of blood clots or treatment for clotting problems
  • hospital record of VTE
  • surgery in the 12 weeks before recruitment
  • unknown HT use.

 

N total at baseline:

All: 1,058,259

Intervention: 51,853

Control: 678,226

 

965 never-users and 66 current users of transdermal estrogen were diagnosed with a VTE during the follow-up period. Of the estrogen users, 20 cases had a BMI<25kg/m2, 21 cases a BMI between 25 and 29kg/m2 and 21 cases a BMI>30kg/m2.

 

Important prognostic factors2:

These are not specified separately for women using transdermal HT

 

Groups comparable at baseline? Unknown.

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

 

Current uses of transdermal HT

Describe control (treatment/procedure/test):

 

 

Past of never users of HT

Length of follow-up:

Women were followed from recruitment or from first record of being postmenopausal to the date of a hospital admission for VTE, date of first cancer registration, date of death, date of emigration, date of their first inpatient/day-case operation, or last day of the defined follow-up period (31 December 2002 or 48 months after the last recording of HT use).

Totally, women were followed for 3.3 million person-years, on average 3.1 year per women.

 

 

Loss-to-follow-up/Incomplete outcome data:

The follow-up questionnaire at 3 years was filled out by 65% of the women.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

RR (95%CI) on the diagnosis of a VTE (pulmonary embolism or deep vein thrombosis) as cause of death or inpatient or day-case hospital admission in overweight or obese

 current transdermal estrogen-only users at time of last contact compared with never users:

- BMI >25 &<29: RR=0.80, 95%CI=0.51;1.25.

- BMI>30: RR=0.81, 955CI=0.52;1.26.

The data of The Million Women Study was linked to data of the cancer registration, and information on deaths, emigration and NHS hospital admission.

 

Analyses were stratified by geographical region of residence socioeconomic status and BMI.

 

HT classification was done using data from recruitment and the second study questionnaire (3 years after recruitment).

 

 

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

Overwegingen

Bij gebruik van oraal oestradiol in HST is het VTE-risico verhoogd, met name in het eerste jaar van gebruik. Dit geldt niet voor vrouwen die al goed zijn ingesteld op antistolling. Na het stoppen van antistolling wordt gebruik van oraal estradiol afgeraden. Bij transdermaal oestradiol lijkt er geen verhoogd risico te zijn op VTE. Dit kan worden verklaard doordat er bij transdermale toediening geen first-pass effect in de lever is (Richtlijn Antitrombotisch beleid 2016).

 

De bewijskracht voor de conclusies ten aanzien van de veiligheid van transdermaal estradiol bij hoog risico op VTE is zeer laag, omdat tot op heden studies met grotere aantallen ontbreken.

Er zijn aanwijzingen dat bepaalde progestagenen bijdragen aan een hoger VTE-risico (in de Million Women Study medroxyprogesteronacetaat en Franse studies norpregnanen (progestagenen met anti-oestrogeen effect)). Zie voor de resultaten de module ‘Behandelingen bij overgangsklachten’.

Gemicroniseerd progesteron lijkt neutraal op VTE-risico (zie ook de module ‘Behandelingen bij overgangsklachten’). In de Million Women Study zijn diverse soorten progestagenen gebruikt, ook de gecombineerd transdermaal estradiol en norethisteronacetaat. De huidige studies geven niet precies weer welke progestagenen aan transdermaal estradiol worden toegevoegd.

 

De werkgroep acht het belangrijk om de richtlijn Antitrombotisch_beleid 2016/ hormonale suppletietherapie en VTE te raadplegen indien HST wordt overwogen bij postmenopauzale vrouwen met overgangsklachten en een hoog VTE-risico vanwege sterke familiare belasting of trombofilie. Transdermaal estradiol kan worden overwogen bij aanhoudende ernstige overgangsklachten die niet verbeteren met een niet-hormonale behandeling.

 

De werkgroep is van mening dat het belangrijk is, bij vrouwen die HST overwegen, te wijzen op de risicofactoren voor VTE (leeftijd, verhoogd BMI, roken, trombofilie, positieve familie-anamnese) en waar mogelijk deze te beïnvloeden.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 15-06-2018

Laatst geautoriseerd : 15-06-2018

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Patiëntenfederatie Nederland

Samenstelling werkgroep

  • C.A.H. Janssen, gynaecoloog Groene Hart Ziekenhuis, Gouda (voorzitter)
  • D.K.E. van Dijken, gynaecoloog OLVG West, Amsterdam
  • M.M.A. Brood-Van Zanten, arts endocrinologische gynaecologie VUmc/AMC,
     Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis, Amsterdam
  • M. Hemelaar, gynaecoloog Westfriesgasthuis, Hoorn
  • L. Jaspers, seksuoloog, Erasmus MC, Rotterdam
  • M.A.A. van Trotsenburg, gynaecoloog VUmc, Amsterdam
  • E. van den Boogaard, AIOS AMC, Amsterdam
  • N.M.P. Daan, AIOS St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
  • M.M. van Dijk, AIOS LUMC, Leiden
  • A. Rozeboom, junior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • E.M.E. den Breejen, senior adviseur, teamleider Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

C.A.H. Janssen

gynaecoloog

Geen

geen

geen

D.K.E. van Dijken

gynaecoloog

Voorzitter DMS (onbetaald)
Bestuur VPG pijler NVOG (onbetaald)
Redactieraad Vrouwen in de overgang.nl (onbetaald)

geen

geen

M.M.A. Brood-van Zanten

Arts, endocrinologische gynaecologie menopauze

Geen

geen

geen

M. Hemelaar

gynaecoloog

Geen

geen

geen

L. Jaspers

Seksuoloog

Coördinator kamer wetenschap NVvS (onbetaald)
Student lid visitatiecie opleidingen seksuologie (onbetaald)

geen

geen

M.A.A. van Trotsenburg

gynaecoloog

Bestuurslid DMS (onbetaald)

geen

geen

N.M.P. Daan

AIOS gynaecologie/ verloskunde

Geen

geen

geen

M.M. van Dijk

AIOS gynaecologie/ verloskunde

Arts-onderzoeker T4-life studie

geen

geen

E. van den Boogaard

AIOS gynaecologie/ verloskunde

Geen

geen

geen

Methode ontwikkeling

Evidence based

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.